JPS631950B2 - - Google Patents
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Description
本発明は半合成アミノ配糖体抗生物質として、
新規で有用な化合物である1−N−(L−4−ア
ミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは1−N
−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBに関し、またそれらの化合物を製造する方
法に関する。 本発明者らは、本発明者らによつて明らかにし
たアミノ配糖体抗生物質の種々の不活化酵素によ
る耐性機構の研究に基ずいて得られた知見を基礎
にして、種々の酸性菌に有効な半合成アミノ配糖
体抗生物質の合成研究を進め、3′−デオキシカナ
マイシンB(特開昭49−80038号、米国特許第
392762号)または3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンB(特公昭50−7595号、特許第794612号、米国
特許第3753973号)から発展してさらにこれらの
6′−C−アルキル化誘導体の合成に成功し、それ
らの誘導体が6′−アセチル転移酵素を有する耐性
菌のみならず、種々の感受性菌および耐性菌の発
育を低濃度で阻止することを見出した(特願昭53
−119088号)。続いて、本発明者らはこれらの
3′−デオキシカナマイシンBまたは3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの6′−C−アルキル化誘導
体が無効である2″−ヌクレオチジル転移酵素によ
る耐性菌(例えばエシエリヒア・コリK−
12LA290R55、JR66/W677)にも有効で、アミ
ノ配糖体抗生物質の耐性菌をさらに広く且つ強く
阻止する新規誘導体、1−N−(L−4−アミノ
−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C−アルキル
−3′−デオキシカナマイシンBまたは1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBの合成を今般達成して本発明を完成した。
すなわち、本発明の目的はアミノ配糖体抗生物質
の耐性菌に広く分布する3′−燐酸転移酵素のみな
らず、6′−アセチル転移酵素および2″−ヌクレオ
チジル転移酵素によつて不活化されず、それらの
耐性菌に有効であり、しかも有用な化学療法剤と
してカナマイシンB新規誘導体を提供せんとする
にある。 第一の本発明の要旨とするところは、次の一般
式() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1〜6
のアルキル基特にメチル基又はエチル基を示す〕
で表わされるカナマイシンB誘導体、すなわち1
−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリ
ル)−6′−C−アルキル−3′−デオキシカナマイ
シンBまたは1−N−(L−4−アミノ−2−ヒ
ドロキシブチリル)−6′−C−アルキル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンBおよびそれらの酸付加
塩にある。 第一の本発明の一般式()で表わされる新規
化合物の例として6′位の立体異性体を含めて次の
化合物が挙げられる。すなわち、1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)
−C−メチル−3′−デオキシカナマイシンB(式
中、Rは水酸基、R2は水素原子、R1はメチル基
を示す)、1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロ
キシブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオ
キシカナマイシンB(式中、Rは水酸基、R1は水
素原子、R2はメチル基を示す)、1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)
−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B(式中、R、R2は水素原子、R1はメチル基を示
す)および1−N−(L−4−アミノ−2−ヒド
ロキシブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′
−
ジデオキシカナマイシンB(式中、R、R1は水素
原子、R2はメチル基を示す)並びにこれらに対
応の6′−C−エチル体である。これらの化合物の
理化学的および生物学的性状は次のとおりであ
る。 (i) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′−デオキ
シカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末で、
分解点140−148℃で、〔α〕26 D=+80゜(c0.5、水)
を示す。元素分析値はC43.36%、H7.40%、
N12.16%を示し、C23H46N6O11・3/2H2CO3の
理論値(C43.55%、H7.31%、N12.44%)に合
致した。シリカゲルの薄層クロマトグラフイー
で、ブタノール・エタノール・クロロホルム・
28%アンモニア水(4:5:2:8容)を展開
溶媒としてRf0.22に単一スポツト(ニンヒドリ
ン)を示す。また、セルロースの薄層クロマト
グラフイーで、ブタノール・エタノール・クロ
ロホルム・17%アンモニア水(4:5:2:5
容)を展開溶媒としてRf0.27を示す。 (ii) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキ
シカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末で、
分解点151−157℃で、〔α〕23 D=+72゜(c0.5、水)
を示す。元素分析値はC43.58%、H7.25%、
N11.82%を示し、C23H46N6O11・3/2H2CO3の
理論値に合致した。前述のシリカゲルの薄層ク
ロマトグラフイーで、Rf0.20を示す。またセル
ロースの薄層クロマトグラフイーで、Rf0.24を
示す。 (iii) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末
で、分解点156−166℃で、〔α〕25 D=+76゜(c1、
水)を示す。元素分析値はC44.94%、H7.66
%、N12.64%を示し、C23H46N6O10・3/2
H2CO3の理論値(C44.61%、H7.49%、N12.74
%)に合致した。前述のシリカゲルの薄層クロ
マトグラフイーでRf0.34を示し、セルロースの
薄層クロマトグラフイーでRf0.38を示す。 (iv) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの2炭酸塩は白色粉末で
分解点156−164℃で、〔α〕25 D=+70゜(c0.6、水)
を示す。元素分析値はC43.84%、H7.35%、
N11.89%を示し、C23H46N6O10・2H2CO3の理
論値(C43.47%、H7.30%、N12.17%)に合致
した。前述のシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーで、Rf0.35を示し、セルロースの薄層クロ
マトグラフイーでRf0.42を示す。 本発明における1−N−(L−4−アミノ−2
−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンB(R−AMMと略
す)、1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB(S−AMMと略す)、1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンB(R−AMDと略す)および1−N−(L
−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンB(S−AMDと略す)の抗菌スペクトル
を第1表に示した。比較のため、6′(S)−C−メ
チル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB(S−
MDと略す)、6′(R)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB(R−MM)、3′・4′−ジデオキシ
カナマイシンB(DKB)の抗菌スペクトルも第1
表に示す。
新規で有用な化合物である1−N−(L−4−ア
ミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは1−N
−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBに関し、またそれらの化合物を製造する方
法に関する。 本発明者らは、本発明者らによつて明らかにし
たアミノ配糖体抗生物質の種々の不活化酵素によ
る耐性機構の研究に基ずいて得られた知見を基礎
にして、種々の酸性菌に有効な半合成アミノ配糖
体抗生物質の合成研究を進め、3′−デオキシカナ
マイシンB(特開昭49−80038号、米国特許第
392762号)または3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンB(特公昭50−7595号、特許第794612号、米国
特許第3753973号)から発展してさらにこれらの
6′−C−アルキル化誘導体の合成に成功し、それ
らの誘導体が6′−アセチル転移酵素を有する耐性
菌のみならず、種々の感受性菌および耐性菌の発
育を低濃度で阻止することを見出した(特願昭53
−119088号)。続いて、本発明者らはこれらの
3′−デオキシカナマイシンBまたは3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの6′−C−アルキル化誘導
体が無効である2″−ヌクレオチジル転移酵素によ
る耐性菌(例えばエシエリヒア・コリK−
12LA290R55、JR66/W677)にも有効で、アミ
ノ配糖体抗生物質の耐性菌をさらに広く且つ強く
阻止する新規誘導体、1−N−(L−4−アミノ
−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C−アルキル
−3′−デオキシカナマイシンBまたは1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBの合成を今般達成して本発明を完成した。
すなわち、本発明の目的はアミノ配糖体抗生物質
の耐性菌に広く分布する3′−燐酸転移酵素のみな
らず、6′−アセチル転移酵素および2″−ヌクレオ
チジル転移酵素によつて不活化されず、それらの
耐性菌に有効であり、しかも有用な化学療法剤と
してカナマイシンB新規誘導体を提供せんとする
にある。 第一の本発明の要旨とするところは、次の一般
式() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1〜6
のアルキル基特にメチル基又はエチル基を示す〕
で表わされるカナマイシンB誘導体、すなわち1
−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリ
ル)−6′−C−アルキル−3′−デオキシカナマイ
シンBまたは1−N−(L−4−アミノ−2−ヒ
ドロキシブチリル)−6′−C−アルキル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンBおよびそれらの酸付加
塩にある。 第一の本発明の一般式()で表わされる新規
化合物の例として6′位の立体異性体を含めて次の
化合物が挙げられる。すなわち、1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)
−C−メチル−3′−デオキシカナマイシンB(式
中、Rは水酸基、R2は水素原子、R1はメチル基
を示す)、1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロ
キシブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオ
キシカナマイシンB(式中、Rは水酸基、R1は水
素原子、R2はメチル基を示す)、1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)
−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B(式中、R、R2は水素原子、R1はメチル基を示
す)および1−N−(L−4−アミノ−2−ヒド
ロキシブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′
−
ジデオキシカナマイシンB(式中、R、R1は水素
原子、R2はメチル基を示す)並びにこれらに対
応の6′−C−エチル体である。これらの化合物の
理化学的および生物学的性状は次のとおりであ
る。 (i) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′−デオキ
シカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末で、
分解点140−148℃で、〔α〕26 D=+80゜(c0.5、水)
を示す。元素分析値はC43.36%、H7.40%、
N12.16%を示し、C23H46N6O11・3/2H2CO3の
理論値(C43.55%、H7.31%、N12.44%)に合
致した。シリカゲルの薄層クロマトグラフイー
で、ブタノール・エタノール・クロロホルム・
28%アンモニア水(4:5:2:8容)を展開
溶媒としてRf0.22に単一スポツト(ニンヒドリ
ン)を示す。また、セルロースの薄層クロマト
グラフイーで、ブタノール・エタノール・クロ
ロホルム・17%アンモニア水(4:5:2:5
容)を展開溶媒としてRf0.27を示す。 (ii) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキ
シカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末で、
分解点151−157℃で、〔α〕23 D=+72゜(c0.5、水)
を示す。元素分析値はC43.58%、H7.25%、
N11.82%を示し、C23H46N6O11・3/2H2CO3の
理論値に合致した。前述のシリカゲルの薄層ク
ロマトグラフイーで、Rf0.20を示す。またセル
ロースの薄層クロマトグラフイーで、Rf0.24を
示す。 (iii) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの3/2炭酸塩は白色粉末
で、分解点156−166℃で、〔α〕25 D=+76゜(c1、
水)を示す。元素分析値はC44.94%、H7.66
%、N12.64%を示し、C23H46N6O10・3/2
H2CO3の理論値(C44.61%、H7.49%、N12.74
%)に合致した。前述のシリカゲルの薄層クロ
マトグラフイーでRf0.34を示し、セルロースの
薄層クロマトグラフイーでRf0.38を示す。 (iv) 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンBの2炭酸塩は白色粉末で
分解点156−164℃で、〔α〕25 D=+70゜(c0.6、水)
を示す。元素分析値はC43.84%、H7.35%、
N11.89%を示し、C23H46N6O10・2H2CO3の理
論値(C43.47%、H7.30%、N12.17%)に合致
した。前述のシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーで、Rf0.35を示し、セルロースの薄層クロ
マトグラフイーでRf0.42を示す。 本発明における1−N−(L−4−アミノ−2
−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンB(R−AMMと略
す)、1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB(S−AMMと略す)、1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンB(R−AMDと略す)および1−N−(L
−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンB(S−AMDと略す)の抗菌スペクトル
を第1表に示した。比較のため、6′(S)−C−メ
チル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB(S−
MDと略す)、6′(R)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB(R−MM)、3′・4′−ジデオキシ
カナマイシンB(DKB)の抗菌スペクトルも第1
表に示す。
【表】
【表】
第一の本発明による一般式()のカナマイシ
ンB誘導体は、通常、遊離塩基または水和物また
は炭酸塩として得られるが、通常の方法により薬
学的に許容できる酸と反応させて任意の無毒性の
酸付加塩とすることができる。付加すべき酸とし
ては塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機
酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられ
る。また、6′位の立体異性体を互に(R)体およ
び(S)体に分離せずにそれらの混合物としても
用いられる。 第二の本発明の要旨とするところは、一般式
() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1〜6
のアルキル基を示す〕で表わされる6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C
−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B、若しくはその1位のアミノ基以外の4個のア
ミノ基のすべてまたは一部を公知のアミノ保護基
で保護され且つ水酸基の一部を所望ならば公知の
ヒドロキシル保護基で保護された化合物()の
保護誘導体、すなわち次の一般式() 〔式中R、R1、R2およびGは前記と同じ意味で
あり、Dは水素原子でEは少くとも一個がアミノ
保護基で残余のEが水素原子であるかまたはDお
よびEの少くとも一対が共同して一個の2価のア
ミノ保護基で残余のD、Eが水素原子であり、ま
たGは水素原子であるかまたはGの少くとも一個
がヒドロキシル保護基であるかまたはGの二個が
共同して一個の2価のヒドロキシル保護基であ
る〕で表わされる保護誘導体の1位アミノ基に対
して、L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸又は
これのアミノ保護体またはこれらの反応性誘導体
を既知のペプチド合成法で縮合させて、アシル化
し、そのアシル化生成物から残存する保護基を常
法で脱離して一般式()の化合物を生成し、さ
らに所望ならば、これを通常の酸と常法で反応さ
せて酸付加塩を形成することを特徴とする前記一
般式()で表わされる6′−C−アルキル−3′−
デオキシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル
−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)誘
導体およびそれらの酸付加塩の製造法にある。 なお、本発明の方法において、化合物()を
L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸のアミノ保
護体でアシル化して得られるアシル化生成物は次
式() 〔式中、R、R1、R2、G、DおよびEは前記と
同じ意味をもつ〕で表わされる。 次に本発明の方法について詳しく述べる。本法
の出発物質として用いられる一般式()の6′−
C−アルキル−3′−デオキシカナマイシンB(式
中、Rが水酸基で、R1、R2のいずれか一方がア
ルキル基特にメチル基で他方が水素原子である場
合)または6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキ
シカナマイシンB(式中、Rが水素原子で、R1、
R2のいずれか一方がアルキル基特にメチル基で
他方が水素原子である場合)は本出願人の出願に
係る特願昭53−119088号明細書に記載されてあ
り、これの製造法については後述する。この一般
式()の化合物の1位のアミノ基以外の4個の
アミノ基のすべてまたは一部を公知のアミノ基で
保護した部分保護体すなわち一般式()の保護
誘導体は、カナマイシンBのデオキシ誘導体の合
成に際して用いられているような種々の既知の保
護方法で一般式()の化合物に保護基を導入す
ることにより得ることができる。例えば、米国特
許第3781268号明細書(1973年12月25日)又は米
国特許第3929762号明細書に述べられているカナ
マイシンBの6′−N−ベンジルオキシカルボニル
体、また英国特許第1426908号明細書(1973年10
月4日)および米国特許第3939143号明細書
(1976年2月17日)に述べられているカナマイシ
ンBの2′・6′−ジ−N−第三ブトキシカルボニル
体、6′−N−ベンジルオキシカルボニル体のモノ
またはジ−N−第三ブトキシカルボニル体、およ
びモノ、ジまたはトリ−N−第三ブトキシカルボ
ニル体の混合物、およびベルギー特許第817546号
明細書(1975年1月13日)に述べられている2′・
3・3″・6′−テトラ−N−ホルミル体の調製に当
つて用いられたアミノ保護法を利用することがで
きる。 一般的には、素原料としての一般式()の化
合物のアミノ基のうちの一部を保護するアミノ保
護基としては、通常のアミノ保護基が使用され
る。第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基、
トリフロロアセチル基、o−ニトロフエノキシア
セチル基などのアシル基、ジフエニルホスフイノ
チオイル基、ジメチルホスフイノチオイル基など
のホスフイノチオイル基、ジフエニルホスフイニ
ル基などのホスフイニル基などがあげられ、また
二価のアミノ保護基としてフタロイル基を用いる
ことができ、またシツフ塩基の形にして保護する
こともできる。これらのアミノ保護基の導入はペ
プチド合成等で公知の方法により、例えば酸ハラ
イド、酸アジド、活性エステル、酸無水物などの
形で公知のアミノ保護基導入剤を用いることがで
きる。これらのアミノ保護基導入剤を0.5−6モ
ル当量比の範囲で用いることにより、化合物
()の各アミノのの反応性の差異により種々の
部分アミノ保護誘導体を任意の比率で製造するこ
とができる。 本発明の方法においては、1位のアミノ基以外
のアミノ基がすべてまたは一部分保護されたアミ
ノ保護誘導体、例えば3・2′・6′・3″−テトラ−
N−保護体、3・2′・6′−および2′・6′・3″−ト
リ−N−保護体、2′・6′−ジ−N−保護体および
6′−モノ−N−保護体が使用できる。さらにこれ
らの部分アミノ保護体の混合物も精製することな
く1位のアミノ基のアシル化のために用いられ
る。なお:6′−C−アルキル−3′−デオキシカナ
マイシンBおよび6′−C−アルキル−3′・4′−ジ
デオキシカナマイシンBの合成(特願昭53−
119088号)の際に中間体として得られた1・3・
2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシカルボニル−
4″・6″−O−イソプロピリデン体〔前記の一般式
()においてRが水素原子または水酸基、R1、
R2のいずれか一方がアルキル基で他方が水素原
子であり、6′位アミノ基のD及びEが共に水素原
子で残余のDが水素原子で残余のEが第三ブトキ
シカルボニル基であり、しかも2個のGが共同し
てイソプロピリデン基である場合〕を用いて、こ
れの遊離の6′位のアミノ基を公知のアミノ保護基
例えばベンジルオキシカルボニル基で保護したの
ち、90%トリフロロ酢酸、稀塩酸などの酸で処理
することにより1位、3位、2′位、3″位のアミノ
基上のN−第三ブトキシキシカルボニル基および
4″・6″−O−イソプロピリデン基を同時に脱離す
ると、6′−N−ベンジルオキシカルボニル体が高
収率で得られた。この6′−N−保護体は本法で出
発物質として好適に使用できる。 本発明の方法において一般式()の目的化合
物を高い収率で製造できるためには一般式()
の化合物、すなわち6′−C−アルキル−3′−デオ
キシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの1位のアミ
ノ基のみを選択的にL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化すれば良いのであるから、1
位アミノ基以外のすべてのアミノ基が保護基で閉
塞されている化合物()の保護誘導体、すなわ
ち3・2′・6′・3″−テトラ−N−保護誘導体の本
法の出発物質として用いるのが最も好ましいこと
は明らかであろう。 一般式()の化合物の3・2′・6′・3″−テト
ラ−N−保護誘導体を調製するには、例えば次の
方法を利用できる。すなわち、カナマイシンBを
二価遷移金属例えば銅()、ニツケル()、コ
バルト()等のカチオンと反応させて金属錯体
を形成させ、この錯体にアミノ保護基導入剤とし
てのアシル化剤を作用させてカナマイシンB金属
錯体のカナマイシンB部分の1位と3″位の2個の
アミノ基(これらは二価金属イオンと錯結合して
閉塞されている)以外のすべてのアミノ基を保護
基で保護し、その後に二価金属カチオンを例えば
硫化水素処理又はアンモニア水処理で脱除するこ
とによつてカナマイシンBの3・2′・6′−トリ−
N−アシル化保護誘導体を作る特開昭52−153944
号の既知方法、若しくは前記の二価遷移金属カチ
オンに代えて亜鉛イオンを用い以後は前記既知方
法と同様に処理してカナマイシンBの3・2′・
6′−トリ−N−アシル化保護誘導体を作る本出願
人の特願昭53−138402号の方法を応用することに
よつて、先づ化合物()の3・2′・6′−トリ−
N−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、本
発明者らが最近開発した特願昭54−73064号によ
る1位以外のアミノ基が選択的に保護されたアミ
ノグリコシド抗生物質保護誘導体の製造法の応用
によつて、前記3・2′・6′−トリ−N−保護誘導
体の3″位のアミノ基を選択的にアシル化して保護
すると、化合物()の3・2′・6′・3″−テトラ
−N−保護誘導体を高収率で製造できるのであ
る。この特願昭54−73064号の方法においては、
前記3・2′・6′−トリ−N−保護誘導体にギ酸エ
ステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化アル
カン酸エステル、ホルミルイミダゾール、あるい
はN−アルカノイルイミダゾールをアシル化剤と
して作用せしめることによつて、1位のアミノ基
をアシル化することなく、3″位のアミノ基を選択
的に高収率にアシル化して保護できるのである。
これらの方法を適用して得られる6′−C−アルキ
ル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C−
アルキル−3′・4′−ジオキシカナマイシンBの、
例えば3・2′・6′−トリ−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−3″−N−トリフロロアセチル体は、本
発明の方法においてL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸で選択的に1位アミノ基をアシル化する
のに最も好ましい材料である。 第二の本発明の方法においては、アミノ基を保
護した又はしてないL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸で、上記の化合物()又はその部分ア
ミノ保護誘導体()のそれぞれ、または混合物
の1位のアミノ基をアシル化するのである。この
アシル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル
法など、あらゆる既知のペプチド合成法により、
L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸をこのまゝ
又はこれの反応誘導体(官能的均等物)の形で作
用させて実施できる。L−4−アミノ−2−ヒド
ロキシ酪酸のアミノ基を保護するアミノ保護基と
しては、化合物()のアミノ保護基に用いられ
たと同じ又は異なるアミノ保護基が用いられる。
特に、トリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液または
塩酸などの希薄溶液中で処理して容易に脱保護で
きる第三ブトキシカルボニル基は、好ましく用い
られる保護基である。また、パラジウム、酸化白
金などを触媒として使用する通常の接触還元で脱
保護できるベンジルオキシカルボニル基も便利な
保護基である。 本法でのアシル化反応は含水溶媒中で活性エス
テル法を用いて行われることが好ましい。例え
ば、通常の方法で得られる活性エステルとしてL
−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ酪酸のN−ヒドロキシコハク酸イミドを
0.5−3モル当量、好ましくは1−1.5モル当量の
範囲で使用し、また水と混合しうる溶媒として、
好ましくはジオキサン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリエ
チルアミンなどが使用される。 なお、一般式()の保護誘導体のうち、6′−
N−保護体のように1位アミノ基以外のアミノ基
の一部のみが保護された誘導体を本法でアシル化
される出発物質として用いた場合には、1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの合成(特公
昭52−33629号公報参照)の場合と同様に、アシ
ル化反応生成物を通常用いるシリカゲルなどの塔
クロマトグラフイーによつて精製し、未反応の原
料を除去してアシル化生成物の混合物を得ること
ができる。しかし、一般には、この混成アシル化
生成物は精製することなしに脱保護して後に精製
して目的物を採取することができる。 本法においては、こうして生成されたアシル化
反応生成物に保護基が残存する場合に、これら保
護基を脱離せしめるが、この脱離は常法で行なわ
れる。すなわち、上記のアルキルオキシカルボニ
ル基型のアミノ保護基はトリフロロ酢酸、酢酸な
どの水溶液、または塩酸などの希薄溶液中で加水
分解により処理して脱離される。またベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボ
ニル基の場合には通常の接触還元(水添分解)に
よつて容易に脱離できる。また保護基にフタロイ
ル基を有する場合は抱水ヒドラジンのアルコール
溶液中で加熱により除去できる。 脱保護をしたアシル化生成物中には、目的とす
る1−N−アシル化物のほかに数種の異性体の存
在が考えられるが、これらはカルボキシル基を活
性基としたアンバーライトCG50、CM−セフア
テツクスC−25(スエーデン国フアルマシア社製)
などの陽イオン交換体を使用して、適当な感受性
菌および耐性菌を試験菌として抗菌力を測定する
ことにより、目的の1−N−(L−4−アミノ−
2−ヒドロキシブチリル)誘導体()をクロマ
トグラフイで分離精製することが可能である。 本発明の新規化合物()は先に抗菌スペクト
ルの第1表に示したように、カナマイシン感受性
の諸種の細菌に対して強い抗菌力を示し、耐性ブ
ドウ球菌、耐性大腸菌を含む諸種の耐性菌の発育
を低濃度で阻止した。本化合物はカナマイシンと
同様に毒性が低く、マウスに対するLD50は静脈
注射で150mg/Kg以上であり、諸種の耐性菌を含
むグラム陽性菌、陰性菌の感染症の治療に用いら
れる。 従つて、第三の本発明の要旨とするところは、
前記の一般式()で表わされる1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C
−アルキル−3′−デオキシカナマイシンBまたは
1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチ
リル)−6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンBおよびそれらの酸付加塩の少くとも
一つを有効成分として含むことを特徴とする殺菌
剤組成物にある。 第三の本発明に係る殺菌剤組成物は有効成分化
合物()を慣用の固体担体例えばスターチ、タ
ルク、炭酸カルシウム又は液体担体例えば水、エ
タノールと混合して経口投与、静脈注射、筋肉注
射、腹腔内投与、直腸内投与用に慣用手段で適宜
製剤化できる。本組成物は既知のカナマイシン製
剤と同様に製剤化でき、例えば経口投与用には、
粉剤、錠剤、カプセル、シロツプ剤として調製で
きる。細菌感染症の治療に有効な投与量は経口投
与の場合に成人1日当り0.2〜2gであり、1日
に3〜4回に分けて経口投与するのが好ましい。
また、本発明の有効成分化合物()は成人につ
いて50〜200mgを1日1〜2回に分けて筋肉注射
で投与できる。また、ポリエチレングリコールの
如き公知の軟コウ基剤に0.5〜5%混和して軟コ
ウ剤とすることもできる。 次に本発明の方法に出発物質として用いられる
化合物()、すなわち6′−C−アルキル−3′−
デオキシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル
−3′・4′−デオキシカナマイシンBの製造法につ
いて説明する(詳しくは特願昭53−119088号明細
書参照)。 化合物()の製造は、要約すると、次の一般
式() 〔式中Rは水素原子または水酸基または保護され
た水酸基を示し、Dは水素原子でEはアミノ保護
基であるか、若しくはDおよびEは共同して一個
の2価のアミノ保護基をなすものであり、Gはす
べて水素原子であるか又はGの少くとも一個が1
価のヒドロキシル保護基で残余のGが水素原子で
あるか又はGの二個が共同して一個の2価のヒド
ロキシル保護基をなして残余のGが水素原子又は
1価のヒドロキシル保護基である〕で表わされる
3′−デオキシカナマイシンB又は3′・4′−ジデオ
キカナマイシンBの1・3・2′・3″−テトラ−N
−保護体を先づ調製し、これをニンヒドリンで処
理して該テトラ−N−保護体の6′位アミノ基を酸
化し、これによつて次の一般式() 〔式中、R、D、E、Gは前記と同じ意味をも
つ〕の5′−C−ホルミル誘導体を生成し、次いで
これを無水の有機溶剤中で次の一般式() BN2 () 〔式中Bは炭素数1〜6の低級アルキレン基であ
る〕のジアゾアルカンと反応せしめて次の一般式
() 〔式中、R、D、E、Gは上記に同じ意味をもち
B′は炭素数1〜6のアルキル基を示す〕の5′−C
−アシル誘導体を生成し、次にこれをアンモニウ
ム塩の存在下に水素化金属で還元して次の一般式
() 〔式中、R、D、EおよびGは前記と同じ意味を
もち、R1及びR2の一方は水素原子で他方は炭素
数1〜6の低級アルキル基を示す〕の6′−C−ア
ルキル誘導体又はこれの部分脱保護体を生成せし
め、さらに所望ならば6′(S)−C−アルキル誘導
体と6′(R)−C−アルキル誘導体の二種の立体異
性体をクロマトグラフイーで互に分離したのち、
得られた生成物に残留した保護基を常法で脱離さ
せることから成る方法によつて行われる。この際
前記の1・3・2′・3″−テトラ−N−保護体
()の調製には、素原料の3′−デオキシカナマ
イシンB又は3′・4′−ジデオキシカナマイシンB
に対して米国特許第3781268号、第3929762号及び
第3939143号明細書に記載される如き方法でアミ
ノ保護基導入剤として例えばベンジルオキシカル
ボニル・クロライド又は第三ブトキシカルボニ
ル・クロライドを作用させることによつて、最も
反応性の高い6′位の一級アミノ基のみを選択的に
保護することにより先づ6′−N−保護体を作る。
この場合、アミノ保護基導入剤を好ましくは0.5
〜1.5モル比の範囲で使用することにより、所期
の6′−N−保護体が最も収率よくえられる。6′−
N−保護体の精製はカルボン酸を活性基とする弱
陽イオン交換樹脂を使用する塔クロマトグラフイ
ーによつて実施できる。 続いて、得られた6′−N−保護体の残余の4個
(1・3・2′及び3″位の)の二級アミノ基を、次
後に行われる6′位のアミノ保護基の脱離工程の反
応条件では脱離しない安定な別種のアミノ保護基
で保護し、また必要あれば、水酸基の一部または
全てを保護して次の一般式() 〔式中Rは水素原子または水酸基または保護され
た水酸基を示し、Aはベンジルオキシカルボニル
基又は第三ブトキシカルボニル基であり、Dは水
素原子でEはAと異なる種類のアミノ保護基であ
るか若しくはDおよびEは共同して一個の2価の
アミノ保護基(但しAと異なる種類のもの)をな
すものであり、Gはすべて水素原子であるか又は
Gの少くとも一個が1価ヒドロキシル保護基で残
余のGが水素原子であるか又はGの二個が共同し
て一個の2価ヒドロキシル保護基をなして残余の
Gが水素原子又は1価ヒドロキシル保護基であ
る〕のペンターN−保護体を生成する。この際、
6′−N−保護体の残余の4個の二級アミノ基を保
護する保護基としては前述のアミノ保護基のうち
6′位のアミノ保護基に使用した以外の保基を選択
して同様に使用しうるが、次後の6′位アミノ保護
基の脱離のための反応条件下では実質的に脱離さ
れない保護基であることが必要である。これらの
二級アミノ基に保護基を導入するには前述の導入
方法で行なうことができるが、アミノ保護基導入
剤を4モル比以上使用すべきである。また、これ
らの二級アミノ基の保護基としては前述の保護基
以外にさらに安定なアセチル基も使用ができる。
アセチル基を導入するには6′−N−保護体を無水
メタノールに溶解し、無水酢酸を過剰に添加し、
室温で短時間反応させて行なわれる。水酸基のう
ちで4″位と6″位の水酸基のみは環状アセタールの
型にして2価ヒドロキシル保護基で保護すること
が好ましい。このようにカナマイシン類の4″位と
6″位の水酸基を2価ヒドロキシル保護基、例えば
イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベ
ンジリデン基、テトラヒドロピラニリデン基で保
護する方法は米国特許第3929762号明細書に示さ
れてある。 次にペンタ−N−保護体()の6′位の一級ア
ミノ保護基のみを選択的に脱離して一般式()
の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テトラ−N−保
護体を生成する。ペンタ−N−保護体()の
6′位の一級アミノ基の保護基のみを脱離せしめる
反応は常法によつて行なわれる。すなわち保護基
Aがベンジルオキシカルボニル基の場合には水、
メタノール、酢酸などまたはそれらの混合溶媒中
でパラジウム、白金などを触媒とする接触還元に
よつて、その他の保護基の場合には弱酸による加
水分解によつて、例えば第三ブトキシカルボニル
基は90%トリフロロ酢酸水溶液処理で容易に脱離
して、所期の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テト
ラ−N−保護体()をうる。 次に前記の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テト
ラ−N−保護体()の6′位アミノ基をニンヒド
リンで酸化してアルデヒド基に転化することによ
り一般式()の5′−C−ホルミル誘導体を得
る。糖類のω−アミノメチル基をアルデヒド基へ
変換する方法は既にA.R.ギブソンらによつて報
告されている(「カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリー」第52巻3905頁1974年)が、こ
の反応に用いる溶媒は水に限らず、原料とニンヒ
ドリンが溶解できる溶媒を使用できる。また、高
温でも室温でも充分反応が進行する。こうして得
た5′−C−ホルミル誘導体()はシリカゲルの
塔クロマトグラフイーで容易に精製できる。 5′−C−ホルミル誘導体()のアルデヒド基
のアシル基への変換は常法によつてエーテル又は
エタノール中の一般式()のジアゾアルカンの
過剰量を反応させて行われ、一般式()の5′−
C−アシル誘導体を得る。ジアゾアルカンとして
はジアゾメタンを使用して5′−C−アセチル体、
ジアゾエタンを使用して5′−C−プロピオニル体
などが得られる。本反応の溶媒としては、無水の
有機溶剤、例えばジクロルメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが用いられる。 続いて5′−C−アシル誘導体()のアミノ化
反応を行うには、これをアンモニウム塩の存在下
に有機溶剤、好ましくは無水メタノール中で、水
素化金属で還元するのであり、これによつて6′−
C−アルキル誘導体()を得る。水素化金属と
しては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
シアノホウ素ナトリウムなどが使用され、通常室
温で1夜反応は終了する。存在させるアンモニウ
ム塩としては、塩酸、硫酸、硝酸の如き無機酸の
アンモニウム塩、並びに炭素数2〜6の脂肪族
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、等のアン
モニウム塩及び芳香族、例えば安息香酸のアンモ
ニウム塩を使用できる。酢酸アンモニウムが好ま
しい。このアミノ化反応で得られる6′−C−アル
キル誘導体()は通常6′−(S)−C−アルキル
誘導体(R1が水素原子でR2がアルキル基の場合)
および6′(R)−C−アルキル誘導体(R1がアルキ
ル基でR2が水素原子の場合)の二種の立体異性
体をほゞ同量含有する混合物である。 この二種の異性体は、シリカゲルの塔クロマト
グラフイーで、例えばクロロホルム−メタノール
−17%アンモニア水(80:10:1)の混液を展開
剤として容易に分離、精製でき、6′(S)−体が先
に溶出する。しかし、この両者のアミノ保護基お
よび水酸基保護基をすべて脱離したのちに両者を
分離することは比較的困難である。 6′−C−アルキル誘導体()の2級アミノ基
の保護基の脱離反応は、前述のアミノ保護基の脱
離反応と同様に常法によつて行なわれるが、この
保護基がアセチル基である場合にはアルカリ加水
分解によつて、好ましくは2N苛性ソーダ中7時
間以上加熱還流より脱離できる。 このようにして、二級アミノ基の保護基を脱離
するが、これと同時にまたは、これの以後に、必
要により、水酸基の保護基を脱離することにより
所期の化合物()が製造される。例えば水酸基
がO−アセチル基のごときエステル基で保護され
ている場合には、アミノ保護基の脱離のためにア
ルカリ加水分解を行うとこれと同時にO−アセチ
ル基も脱離される。また、好ましく用いられる2
級アミノ基の保護基が第三ブトキシカルボニル基
で、4″・6″位の水酸基の保護基がイソプロピリデ
ン基である場合、これらの保護基はトリフロロ酢
酸水溶液で処することにより同時に脱離して所期
の化合物()となる。 以上のごとき諸工程で得られた6′−C−アルキ
ル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBまたは−
3′−デオキシカナマイシンB()はシリカゲル
塔クロマトグラフイー、陽イオン交換体塔クロマ
トグラフイーによつて効率よく精製できる。特
に、カルボン酸を活性基とする弱陽イオン交換樹
脂アンバーライトIRC−50またはCG−50(NH4型
またはNH4型とH型の混合)を用い稀アンモニ
ア水で溶出するクロマトグラフイーが推奨され
る。 次に本発明を参考例及び実施例について説明す
る。 参考例 1 6′−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBの合成 (イ) 6′−N−ベンジルオキシカルボニル3′・4′−
ジデオキシカナマイシンBの調製: 3′・4′−ジデオキシカナマイシンB(以下、
DKBと略記)100g(221ミリモル)を2000ml
の水にとかした溶液に、ベンジルS−4・6−
ジメチルピリミド−2−イルチオカーボネート
60.28g(220ミリモル)を加え、室温で24時間
撹拌した。この間1N−NaOH(総計200ml)を
徐々に加えてPHを10.4〜10.5に保持した。反応
液を過後、水で稀釈して15とし、アンバー
ライトCG−50(NH4型)5000mlを充填した塔
に吸着せしめ、25の水で洗浄後、0.1Nアン
モニア水で溶出し、6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−DKBを含有する分画を集めて減圧
濃縮乾固して51gの白色粉末を得た。収率40
%。さらに0.5Nアンモニアで溶出して45.5gの
DKBが回収された。回収率46%。 (ロ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−O−イソプロピリデン−
DKBの調製: 前項(イ)で調製した6−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−DKB11.7g(20ミリモル)を水60
ml、ジオキサン60mlの混液にとかし、第三ブチ
ルS−4・6−ジメチルピリミド−2−イルチ
オカーボネート38g(160ミリモル)を60mlの
ジオキサンにとかした溶液を加えて室温で22時
間撹拌し、反応液を減圧濃縮乾固した。これを
それぞれ約1000mlの水およびn−ヘキサンで洗
浄して6′−ベンジルオキシカルボニル−1・
3・2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシカルボ
ニル(以下BOCと略記)−DKBの粉末19.4g
(99%)を得た。 この粉末3.0g(3.0ミリモル)を無水のジメ
チルホルムアミド30mlにとかし、ジメトキシプ
ロパン1.58g(15ミリモル)およびp−トルエ
ンスルホン酸12mgを加え、60℃に加温して1時
間撹拌した。反応後トリエチルアミン0.14mlを
加え、減圧濃縮乾固し、n−ヘキサン300mlで
洗浄後、30mlのクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル(ワコーゲルC−200)200gを充填した塔
にかけ、1200mlのクロロホルムで洗浄後、クロ
ロホルム−メタノール(100:1容量比)の混
液で溶出して、6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−
4″・6″−O−イソプロピリデン−DKBの白色
粉末2.47g(79%)を得た。 この粉末1.56g(1.5ミリモル)をエタノー
ル15ml、メタノール15mlの混液にとかし、5%
Pd−炭酸バリウム1.5gを加え、水素気流中で
6時間接触還元し、触媒を除去して減圧濃縮乾
固し、1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−
4″・6″−O−イソプロピリデン−DKBの白色
粉末1.38g(100%)を得た。収率78% (ハ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−C−ホルミル−4″・6″−O
−イソプロピリデン−DKBの合成: 前項(ロ)で調製した1・3・2′・3″−テトラ−
N−BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−
DKB760mg(0.86ミリモル)をクロロホルム15
mlにとかし、水15ml、炭酸水素ナトリウム325
mgおよびニンヒドリン689mgを加えて室温で
42.5時間撹拌した。反応後クロロホルム層を減
圧濃縮乾固して960mgの粉末を得た。これをジ
クロルメタン15mlにとかし、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)120gを充填した塔にかけ、続
いてジクロルメタン−エタノール(40:1)の
混液で展開して精製し、標記化合物451mgを得
た。収率59%。分解点205〜207℃、これは重ジ
オキサン中のPMRでδ9.57にアルデヒドプロト
ンのシグナルを示し、シリカゲルの薄層クロマ
トグラフイーで、クロロホルム・エタノール
(20:1容比)を展開溶媒としてRf0.35に単一
スポツト(10%硫酸噴霧後加熱して発色)を示
す。 (ニ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−アセチル−4″・6″−O−イ
ソプロピリデン−DKBの合成: 前項(ハ)で得られた化合物530mg(0.59ミリモ
ル)を50mlのジクロルメタンにとかし、0.5M
ジアゾメタンのエチルエーテル溶液30mlを加
え、室温で18時間撹拌後、減圧濃縮乾固し、シ
リカゲル(ワコーゲルC−200)50gを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メチルエチルケト
ン(2:1)で展開するクロマトグラフイーを
行なつて、標記化合物の白金粉末433mg(0.48
ミリモル)を得た。収率81%。分解点216−218
℃、〔α〕22 D+64゜(c0.3、メタノール)、重クロロ
ホルム中のPMRでδ2.21にアセチル−CH3のシ
グナルを示した。 (ホ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メチル−
DKBの合成: 前記(ニ)で調製した化合物790mg(0.87ミリモ
ル)を無水メタノール25mlにとかし、酢酸アン
モニウム1.3g、67Mアンモニア−メタノール
0.1mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウム54
mgを加え、室温で1日間撹拌した。反応液を減
圧濃縮乾固し、クロロホルムに溶解して0.5N
塩酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮
乾固して、1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC
−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メ
チル−DKBの粗粉末820mgを得た。この粗粉末
75mgを、シリカゲル(ワコーゲルC−200)18
gの塔によるクロマトグラフイーを行ない、ク
ロロホルム−メタノール−17%アンモニア
(80:10:1)の混液で展開して、二種の立体
異性体を分離した。6′(S)−体21mg、6′(R)−
体15mgおよび両者の混合物9mgを得た。総収率
62%。 (ヘ) 6′−(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキ
シ
カナマイシンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(S)−体20mg(0.022ミ
リモル)を90%トリフロロ酢酸2mlにとかし、
室温で45分間放置し、減圧濃縮後水を加えて共
沸濃縮し、水にとかしてアンモニア水でPH8と
し、アンバーライトCG−50(NH4型)6mlの
塔に吸着せしめ、水洗後0.3Nアンモニアで溶
出して6′(S)−C−メチル−DKBの一炭酸塩
の白色粉末11.6mgを得た。収率100%。分解点
169−173℃、〔α〕22 D+93(c0.5、水)、 元素分析値はC19H39N5O8・H2CO3の理論値
(C45.53%、H7.83%、N13.27%)に一致し、
マススペクトルでm/e466(M+1)+を示す。
セルロース(アビセル、フナコシ薬品)の薄層
クロマトグラフイーで、ブタノール・エタノー
ル・クロロホルム・17%アンモニア水(4:
5:2:5容比)を展開溶媒としてRf0.42に単
一スポツト(ニンヒドリン)を示す。 (ト) 6′(R)−C−メチル−3・4−ジデオキシカ
ナマイシンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(R)−体15mg(0.017ミ
リモル)を(ホ)と同様に処理して6′(R)−C−メ
チル−DKBの一炭酸塩の白色粉末9.0mgを得
た。収率100%。分解点162−167℃、〔α〕22 D+
103゜(c1、水)、元素分析値はC18H39N5O8・
H2CO3の理論値に一致し、マススペクトルで
m/e466(M+1)+を示す。前述のセルロース
の薄層クロマトグラフイーでRf0.40を示す。 参考例 2 6′−C−メチル−3′−デオキシカナマイシンB
の合成 (イ) 6′−N−ベンジルオキシカルボニル−3′−デ
オキシカナマイシンBの調製: 3′−デオキシカナマイシンB5.1g(11ミリモ
ル)を50mlの水にとかした溶液に、ベンジルS
−4・6−ジメチルピリミド−2−イルチオカ
ーボネート3.0g(11ミリモル)を加え、室温
で5.5時間撹拌した。反応液を水で稀釈して100
mlとし、過した。液をアンバーライトCG
−50(NH4型)400mlを充填した塔に吸着せし
め、1600mlの水および2000mlの0.05Nアンモニ
ア水で洗浄後、0.1Nアンモニア水で溶出して、
6′−N−ベンジルオキシカルボニル−3′−デオ
キシカナマイシンの白色粉末2.42gを得た。収
率37%。さらに0.5Nアンモニア水で溶出して
1.24gの3′−デオキシカナマイシンBを回収し
た。回収率24%。 (ロ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン3′−デオキシカナマ
イシンBの調製: 前項(イ)で調製した6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−3′−デオキシカナマイシンB2.0g
(3.33ミリモル)を水10ml、ジオキサン10mlの
混液にとかし、第三ブチルS−4・6−ジメチ
ルピリミド−2−イルチオカーボネート6.4g
(26.7ミリモル)を加えて室温で25時間撹拌し
た。反応液に水400ml、1Nアンモニア水20mlを
加え(PH9.0)、生成する沈澱を別し、水洗し
て6′−N−ベンジルオキシカルボニル−1・
3・2′・3″−テトラ−N−BOC−3′−デオキシ
カナマイシンBの白色粉末3.07g(92%)を得
た。 この粉末3.0g(3.0ミリモル)を無水ジメチ
ルホルムアミド60mlにとかし、ジメトキシプロ
パン1.56g(15ミリモル)およびp−トルエン
スルホン酸12mgを加え、60℃に加温して30分撹
拌した。反応後トルエチルアミン1mlを加え減
圧濃縮乾固し、3.31gの粉末を得た。これをシ
リカゲル(ワコーゲルC−200)315gを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メタノール
(100:1)の混液で展開するクロマトグラフイ
ーで精製して、6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−1・3・2′3″−テトラ−N−BOC−4″・
6′−O−イソプロピリデン−3′−デオキシカナ
マイシンB999mg(32%)を得た。 これの530mg(5.1ミリモル)をメタノール15
ml、酢酸エチル5ml、ジオキサン2ml、水1ml
の混液にとかし、10%Pd−炭素600mgを加え、
水素気流中で5時間接触還元し、触媒を除去し
て、減圧濃縮乾固し、標記化合物352mg(76%)
を得た。収率22%。 (ハ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−C−ホルミル−4″・6″−O
−イソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシ
ンBの合成: 前項(ロ)で調製した化合物1.76g(1.94ミリモ
ル)をクロロホルム100mlにとかし、水50ml、
炭酸水素ナトリウム733mgおよびニンヒドリン
1.56gを加えて室温で24時間撹拌した。反応
後、クロロホルム層を減圧濃縮乾固して2.63g
の粉末を得た。これをジクロルメタン25mlにと
かし、シリカゲル(ワコーゲルC−200)250g
を充填した塔にかけ、続いてジクロルメタン−
エタノール(30:1)の混液で展開して精製
し、白色粉末として標記化合物554mgを得た。
収率32%。分解点185−188℃、重ジオキサン中
のPMRでδ9.70にアルデヒドプロトンのシグナ
ルを示した。 元素分析値はC41H70N4O18の理論値(C54.29
%、H7.78%、N6.18%)に一致し、シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーで、クロロホル
ム・メタノール(15:1容比)を展開溶媒とし
てRf0.31を示す。 (ニ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−アセチル−4″・6″−O−イ
ソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシンB
の合成: 前項(ハ)で合成した化合物300mg(0.33ミリモ
ル)を15mlのジオキサンに溶解し、0.5Mジア
ゾメタンエーテル溶液15mlを加え、室温で17時
間撹拌後、減圧濃縮乾固し、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)70gを充填した塔にかけ、ク
ロロホルム−メチルエチルケトン(3:1)の
混液で展開するクロマトグラフイーで精製し、
標記化合物の白色粉末215mgを得た。収率71%。 (ホ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンBの合成: 前項(ニ)で調製した化合物150mg(0.16ミリモ
ル)を無水メタノール7.5mlにとかし、酢酸ア
ンモニウム251mgと水素化シアノホウ素ナトリ
ウム10mgを加え、室温で18時間撹拌した。反応
液を参考例1(ホ)と同様に処理し、シリカゲル
(ワコーゲルC−200、25g)のカラムクロマト
グラフイーで展開剤としてクロロホルム−メタ
ノール−17%アンモニア(80:10:1)の混液
を用いて、二種の立体異性体を分離した。
6′(S)−体16mg、6′(R)−体25mgの両者の混合
物17mgを得た。総収率39%。 (ヘ) 6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(S)−体15mg(0.016ミ
リモル)を90%トリフロロ酢酸1mlにとかし、
45分間室温に放置し、参考例1(ヘ)と同様にアン
バーライトCG−50(NH4型)8mlの塔で精製
して6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマ
イシンBの一炭酸塩の白色粉末8mgを得た。収
率94%。分解点164−168℃、〔α〕22 D+102゜
(c0.5、水)元素分析値はC19H39N5O9・H2CO3
の理論値(C44.19%、H7.60%、N12.88%)に
一致し、マススペクトルでm/e482(M+1)+
を示す。前記のセルロース薄層クロマトグラフ
イーでRf0.28を示す。 (ト) 6′(R)−C−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(R)−体25mg(0.027ミ
リモル)を前項(ヘ)と同様に処理して6′(R)−C
−メチル−3′−デオキシカナマイシンBの一炭
酸塩の白色粉末13mgを得た。収率89%。分解点
166−168℃。〔α〕22 D+110゜(c0.5、水)、元素分
析値はC19H39N5O9・H2CO3の理論値に一致
し、マススペクトルでm/e482(M+1)を示
す。前記のセルロース薄層クロマトグラフイー
でRf0.32を示す。 参考例 3 6′−N−ベンジルデオキシカルボニル−6′(R)
−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンBの合成: 参考例1(ホ)で得た1・3・2′・3″−テトラ−N
−BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(R)
−C−メチル−DKB685mg(0.76ミリモル)をジ
オキサン10ml、メタノール15mlの混液にとかし、
ベンジルS−4・6−ジメチルピリミド−2−イ
ルチオカーボネート270mg(1ミリモル)を加え、
室温で一夜撹拌したのち、反応液を濃縮し、残渣
をクロロホルム20mlにとかす。クロロホルム溶液
を1Nアンモニア水および食塩水で洗浄後、無水
硫酸ソーダで脱水し、濃縮乾固して黄褐色粉末
957mgを得た。本粉末は薄層クロマトグラフイー
による試験の結果、1・3・2′・3″−テトラ−N
−BOC−6′−N−ベンジルオキシカルボニル−
4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(R)−C−メ
チル−DKBを80%含有する。 本粉末を精製することなく、90%トリフロロ酢
酸8mlにとかし、室温に45分間放置したのち、反
応液言減圧濃縮して得られる油状物質をエーテル
洗浄して淡黄色粉末を得た。これを50mlの水にと
かし、PH8に調整してアンバーライトCG−50(70
%NH4型)50mlの塔に通過吸着せしめ、250mlの
水で招浄後、0.1Nアンモニア水で溶出して、目
的とする6′−N−ベンジルオキシカルボニル−
6′(R)−C−メチル−DKBの無色粉末442mgを得
た。収率97%。 参考例 4 6′−N−ベンジルオキシカルボニル−6′(S)−
C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Bの合成: 参考例1(ホ)で得た1・3・2′・3″−テトラ−
BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(S)−
C−メチル−DKB817mg(0.907ミリモル)を参
考例3において述べたと同様に処理して、目的と
する6′−N−ベンジルオキシカルボニル−6′(S)
−C−メチル−DKBの無色粉末525mgを得た。収
率96%。 実施例 1 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンBの合成: (イ) 参考例3で得られた6′−N−ベンジルオキシ
カルボニル−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジ
デオキシカナマイシンB382mg(0.637ミリモ
ル)をジオキサン3ml、水6mlの混液にとか
し、トリエチルアミン0.18ml(1.27ミリモル)
を加え、次に第三ブチルS−4・6−ジメチル
ピリミド−2−イルチオカーボネート306mg
(1.27ミリモル)を加え、一夜室温で撹拌した
(アミノ保護基としての第三ブトキシカルボニ
ル基の導入)。反応液を濃縮乾固し、水30mlに
とかして、ダイヤイオンHP−20樹脂45mlの塔
にかけ、水300mlで洗浄後、20%メタノール水
(200ml)、40%メタノール水(200ml)および80
%メタノール水で順次溶出し、80%メタノール
水による溶出液を集めて減圧濃縮乾固して441
mgの淡黄色粉末を得た。本粉末は6′−N−ベン
ジルオキシカルボニル体、6′−N−ベンジルオ
キシカルボニル−モノ−N−第三ブトキシカル
ボニル体および6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−ジ−N−第三ブトキシカルボニル体の混
合物である。 (ロ) 上記の物質を分離することなく、混合物の
まゝ50%ジオキサン水12mlにとかし、L−4−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸のN−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル265mg(0.77ミリモル)を加え、室温で一
夜撹拌した(1−N−アシル化反応)。そのの
ち、減圧濃縮乾固した。 (ハ) 得られた淡黄色粉末を90%トリフロロ酢酸6
mlにとかし、パラジウム−炭素を触媒として7
時間加水素分解を行ない、脱ベンジルオキシカ
ルボニル化と同時に脱第三ブトキシカルボニル
化反応を行なつた。触媒を去し、減圧濃縮
し、エーテル洗浄して得られた粉末を水にとか
し、アンバーライトCG−50(NH4型)50mlの
塔にかけ、水洗後0.5N続いて0.7Nアンモニア
水で溶出した。0.5Nアンモニア水溶出画分よ
り6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンB56mgを回収した。0.7Nアンモニア
水溶出画分には目的物以外の位置異性体が混合
していたので、再びアンバーライトCG−50
(NH4型)15mlの塔(内径9mm)に吸着せし
め、0.3Nアンモニア水(150ml)および0.7Nア
ンモニア水(150ml)によるグラジエント溶出
を行ない、目的とする1−N−(L−4−アミ
ノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−
メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの
3/2炭酸塩の白色粉末34mgが得られた。収率8.1
%。 実施例 2 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンBの合成: 参考例4で得られた6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンB510mg(0.85ミリモル)を実
施例1と同様に処理して目的とする1−N−(L
−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンBの2炭酸塩の白色粉末63mgが得られた。
収率10.7%。 本反応において実施例1と同様に、6′(S)−C
−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB89
mgを回収した。 実施例 3 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(R)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンBの合成: (イ) 参考例2(ト)で得た6′(R)−C−メチル−3′
−
デオキシカナマイシンB44mg(0.092ミリモル)
をメタノール1mlにとかし、酢酸亜鉛(Zn
(CH3CO2)2・2H2O)98mg(0.44ミリモル)を
加え室温で17時間撹拌した(特願昭53−138402
号の方法による亜鉛錯体の形成)。その後、ベ
ンジルオキシカルボニル−N−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル76mg(0.30ミリモル)を加
え、さらに室温で24時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固したのち、0.5Nアンモニア水10mlを加
え、室温で4時間はげしく撹拌し、生ずる沈澱
を取した。この沈澱をよく乾燥したのち、ジ
メチルスルホキシド0.5mlにとかし、トリフロ
ロ酢酸エチルエステル0.02ml(0.14ミリモル)
を加え室温で3時間撹拌して3・2′・6′−トリ
−N−ベンジルオキシカルボニル−3″−N−ト
リフロロアセチル−6′(R)−C−メチル−3′−
デオキシカナマイシンBを含有する反応液を得
た。 (ロ) 次に、この反応液にトリエチルアミン0.01ml
(0.07ミリモル)およびL−4−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ酪酸のN
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル48mg
(0.13ミリモル)を加え、室温で17時間撹拌し
た(1−N−アシル化反応)。その後、反応液
に水10mlを加え生じた沈澱を取した。 (ハ) この沈澱をテトラヒドロフランと1Nアンモ
ニア水2:3の混液10mlにとかし、室温で一晩
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反
応液を一たん濃縮乾固したのち、酢酸、メタノ
ールおよび水の混液(2:1:1)2mlにとか
し、5%パラジウム−炭素100mgを加え、室温
で水素気流を4時間30分導入した。触媒を去
し、濃縮乾固したのち、水2mlにとかし、、1N
アンモニア水でPH7.4に調整し、これをアンバ
ーライトCG−50(NH4型)10mlの塔(内径10
mm)に通過吸着させ、50mlの水、50mlの0.1N
アンモニア水および40mlの0.4Nアンモニア水
で洗浄後、100mlの0.7Nアンモニア水で溶出
し、目的とする1−N−(L−4−アミノ−2
−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−メチル
−3′−デオキシカナマイシンBを含有する溶出
画分を濃縮乾固して18.5mgの白色粉末(3/2炭
酸塩)を得た。収率29.8%。 なお、0.4Nアンモニア水の溶出液を濃縮乾
固して本反応の出発原料である6′(R)−C−メ
チル−3′−デオキシカナマイシンB8.2mgを回収
した(回収率18.6%)。 実施例 4 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンBの合成: (イ) 参考例2(ヘ)で得た6′−(S)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンB36mg(0.075ミリモ
ル)をジメチルスルホキシド1mgにとかし、酢
酸亜鉛(Zn(CH3CO2)22H2O)79mg(0.36ミリ
モル)を加え室温で20時間撹拌した(特願昭53
−138402号の方法による亜鉛錯体の形成)。そ
の後、ベンジルオキシカルボニル−N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル62mg(0.25ミリモ
ル)を加え、さらに室温で24時間撹拌した。反
応液に0.5Nアンモニア水8mlを加え、一夜撹
拌して生ずる沈澱を取した。この沈澱(59
mg)をよく乾燥したのち、再びジメチルスルホ
キシド1mlにとかし、トリフロロ酢酸エチルエ
ステル0.01ml(0.09ミリモル)を加え室温で3
時間撹拌して3・2′・6′−トリ−N−ベンジル
オキシカルボニル−3′−N−トリフロロアセチ
ル−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマ
イシンBを含有する反応液を得た。 (ロ) 続いて反応液にトリエチルアミン0.01ml
(0.07ミリモル)およびL−4−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ酪酸のN
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル32mg
(0.09ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌し
た(1−N−アシル化反応)。その後、反応液
に水20mlを加え生じた沈澱を取した。 (ハ) この沈澱をテトラヒドロフランと1Nアンモ
ニア水1:1の混液2mlにとかし、室温で一夜
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反
応液を一たん濃縮乾固したのち、酢酸、メタノ
ールおよび水の混液(1:1:1)3mlにとか
し、5%パラジウム−炭素100mgを加え、室温
で水素気流を5時間導入した。触媒を去し、
濃縮乾固したのち、水2mlにとかし、1Nアン
モニア水でPH7.4に調整し、これをアンバーラ
イトCG−50(NH4型)10mlの塔(内径10mm)
に通過吸着せしめ、30mlの水、30mlの0.1Nア
ンモニア水および40mlの0.4Nアンモニア水で
洗浄後、50mlの0.65Nアンモニア水で溶出し、
目的とする1−N−(L−4−アミノ−2−ヒ
ドロキシブチリル)−6′(S)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンBを含有する溶出画
分を濃縮乾固して10.2mgの白色粉末(3/2炭酸
塩)を得た。収率20.1%。なお、0.4Nアンモニ
ア水の溶出液を濃縮乾固して本反応の出発原料
である6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナ
マイシンB9.3mgを回収した(回収率25.7%)。
ンB誘導体は、通常、遊離塩基または水和物また
は炭酸塩として得られるが、通常の方法により薬
学的に許容できる酸と反応させて任意の無毒性の
酸付加塩とすることができる。付加すべき酸とし
ては塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機
酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられ
る。また、6′位の立体異性体を互に(R)体およ
び(S)体に分離せずにそれらの混合物としても
用いられる。 第二の本発明の要旨とするところは、一般式
() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1〜6
のアルキル基を示す〕で表わされる6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C
−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B、若しくはその1位のアミノ基以外の4個のア
ミノ基のすべてまたは一部を公知のアミノ保護基
で保護され且つ水酸基の一部を所望ならば公知の
ヒドロキシル保護基で保護された化合物()の
保護誘導体、すなわち次の一般式() 〔式中R、R1、R2およびGは前記と同じ意味で
あり、Dは水素原子でEは少くとも一個がアミノ
保護基で残余のEが水素原子であるかまたはDお
よびEの少くとも一対が共同して一個の2価のア
ミノ保護基で残余のD、Eが水素原子であり、ま
たGは水素原子であるかまたはGの少くとも一個
がヒドロキシル保護基であるかまたはGの二個が
共同して一個の2価のヒドロキシル保護基であ
る〕で表わされる保護誘導体の1位アミノ基に対
して、L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸又は
これのアミノ保護体またはこれらの反応性誘導体
を既知のペプチド合成法で縮合させて、アシル化
し、そのアシル化生成物から残存する保護基を常
法で脱離して一般式()の化合物を生成し、さ
らに所望ならば、これを通常の酸と常法で反応さ
せて酸付加塩を形成することを特徴とする前記一
般式()で表わされる6′−C−アルキル−3′−
デオキシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル
−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)誘
導体およびそれらの酸付加塩の製造法にある。 なお、本発明の方法において、化合物()を
L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸のアミノ保
護体でアシル化して得られるアシル化生成物は次
式() 〔式中、R、R1、R2、G、DおよびEは前記と
同じ意味をもつ〕で表わされる。 次に本発明の方法について詳しく述べる。本法
の出発物質として用いられる一般式()の6′−
C−アルキル−3′−デオキシカナマイシンB(式
中、Rが水酸基で、R1、R2のいずれか一方がア
ルキル基特にメチル基で他方が水素原子である場
合)または6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキ
シカナマイシンB(式中、Rが水素原子で、R1、
R2のいずれか一方がアルキル基特にメチル基で
他方が水素原子である場合)は本出願人の出願に
係る特願昭53−119088号明細書に記載されてあ
り、これの製造法については後述する。この一般
式()の化合物の1位のアミノ基以外の4個の
アミノ基のすべてまたは一部を公知のアミノ基で
保護した部分保護体すなわち一般式()の保護
誘導体は、カナマイシンBのデオキシ誘導体の合
成に際して用いられているような種々の既知の保
護方法で一般式()の化合物に保護基を導入す
ることにより得ることができる。例えば、米国特
許第3781268号明細書(1973年12月25日)又は米
国特許第3929762号明細書に述べられているカナ
マイシンBの6′−N−ベンジルオキシカルボニル
体、また英国特許第1426908号明細書(1973年10
月4日)および米国特許第3939143号明細書
(1976年2月17日)に述べられているカナマイシ
ンBの2′・6′−ジ−N−第三ブトキシカルボニル
体、6′−N−ベンジルオキシカルボニル体のモノ
またはジ−N−第三ブトキシカルボニル体、およ
びモノ、ジまたはトリ−N−第三ブトキシカルボ
ニル体の混合物、およびベルギー特許第817546号
明細書(1975年1月13日)に述べられている2′・
3・3″・6′−テトラ−N−ホルミル体の調製に当
つて用いられたアミノ保護法を利用することがで
きる。 一般的には、素原料としての一般式()の化
合物のアミノ基のうちの一部を保護するアミノ保
護基としては、通常のアミノ保護基が使用され
る。第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基、
トリフロロアセチル基、o−ニトロフエノキシア
セチル基などのアシル基、ジフエニルホスフイノ
チオイル基、ジメチルホスフイノチオイル基など
のホスフイノチオイル基、ジフエニルホスフイニ
ル基などのホスフイニル基などがあげられ、また
二価のアミノ保護基としてフタロイル基を用いる
ことができ、またシツフ塩基の形にして保護する
こともできる。これらのアミノ保護基の導入はペ
プチド合成等で公知の方法により、例えば酸ハラ
イド、酸アジド、活性エステル、酸無水物などの
形で公知のアミノ保護基導入剤を用いることがで
きる。これらのアミノ保護基導入剤を0.5−6モ
ル当量比の範囲で用いることにより、化合物
()の各アミノのの反応性の差異により種々の
部分アミノ保護誘導体を任意の比率で製造するこ
とができる。 本発明の方法においては、1位のアミノ基以外
のアミノ基がすべてまたは一部分保護されたアミ
ノ保護誘導体、例えば3・2′・6′・3″−テトラ−
N−保護体、3・2′・6′−および2′・6′・3″−ト
リ−N−保護体、2′・6′−ジ−N−保護体および
6′−モノ−N−保護体が使用できる。さらにこれ
らの部分アミノ保護体の混合物も精製することな
く1位のアミノ基のアシル化のために用いられ
る。なお:6′−C−アルキル−3′−デオキシカナ
マイシンBおよび6′−C−アルキル−3′・4′−ジ
デオキシカナマイシンBの合成(特願昭53−
119088号)の際に中間体として得られた1・3・
2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシカルボニル−
4″・6″−O−イソプロピリデン体〔前記の一般式
()においてRが水素原子または水酸基、R1、
R2のいずれか一方がアルキル基で他方が水素原
子であり、6′位アミノ基のD及びEが共に水素原
子で残余のDが水素原子で残余のEが第三ブトキ
シカルボニル基であり、しかも2個のGが共同し
てイソプロピリデン基である場合〕を用いて、こ
れの遊離の6′位のアミノ基を公知のアミノ保護基
例えばベンジルオキシカルボニル基で保護したの
ち、90%トリフロロ酢酸、稀塩酸などの酸で処理
することにより1位、3位、2′位、3″位のアミノ
基上のN−第三ブトキシキシカルボニル基および
4″・6″−O−イソプロピリデン基を同時に脱離す
ると、6′−N−ベンジルオキシカルボニル体が高
収率で得られた。この6′−N−保護体は本法で出
発物質として好適に使用できる。 本発明の方法において一般式()の目的化合
物を高い収率で製造できるためには一般式()
の化合物、すなわち6′−C−アルキル−3′−デオ
キシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの1位のアミ
ノ基のみを選択的にL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化すれば良いのであるから、1
位アミノ基以外のすべてのアミノ基が保護基で閉
塞されている化合物()の保護誘導体、すなわ
ち3・2′・6′・3″−テトラ−N−保護誘導体の本
法の出発物質として用いるのが最も好ましいこと
は明らかであろう。 一般式()の化合物の3・2′・6′・3″−テト
ラ−N−保護誘導体を調製するには、例えば次の
方法を利用できる。すなわち、カナマイシンBを
二価遷移金属例えば銅()、ニツケル()、コ
バルト()等のカチオンと反応させて金属錯体
を形成させ、この錯体にアミノ保護基導入剤とし
てのアシル化剤を作用させてカナマイシンB金属
錯体のカナマイシンB部分の1位と3″位の2個の
アミノ基(これらは二価金属イオンと錯結合して
閉塞されている)以外のすべてのアミノ基を保護
基で保護し、その後に二価金属カチオンを例えば
硫化水素処理又はアンモニア水処理で脱除するこ
とによつてカナマイシンBの3・2′・6′−トリ−
N−アシル化保護誘導体を作る特開昭52−153944
号の既知方法、若しくは前記の二価遷移金属カチ
オンに代えて亜鉛イオンを用い以後は前記既知方
法と同様に処理してカナマイシンBの3・2′・
6′−トリ−N−アシル化保護誘導体を作る本出願
人の特願昭53−138402号の方法を応用することに
よつて、先づ化合物()の3・2′・6′−トリ−
N−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、本
発明者らが最近開発した特願昭54−73064号によ
る1位以外のアミノ基が選択的に保護されたアミ
ノグリコシド抗生物質保護誘導体の製造法の応用
によつて、前記3・2′・6′−トリ−N−保護誘導
体の3″位のアミノ基を選択的にアシル化して保護
すると、化合物()の3・2′・6′・3″−テトラ
−N−保護誘導体を高収率で製造できるのであ
る。この特願昭54−73064号の方法においては、
前記3・2′・6′−トリ−N−保護誘導体にギ酸エ
ステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化アル
カン酸エステル、ホルミルイミダゾール、あるい
はN−アルカノイルイミダゾールをアシル化剤と
して作用せしめることによつて、1位のアミノ基
をアシル化することなく、3″位のアミノ基を選択
的に高収率にアシル化して保護できるのである。
これらの方法を適用して得られる6′−C−アルキ
ル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C−
アルキル−3′・4′−ジオキシカナマイシンBの、
例えば3・2′・6′−トリ−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−3″−N−トリフロロアセチル体は、本
発明の方法においてL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸で選択的に1位アミノ基をアシル化する
のに最も好ましい材料である。 第二の本発明の方法においては、アミノ基を保
護した又はしてないL−4−アミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸で、上記の化合物()又はその部分ア
ミノ保護誘導体()のそれぞれ、または混合物
の1位のアミノ基をアシル化するのである。この
アシル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル
法など、あらゆる既知のペプチド合成法により、
L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸をこのまゝ
又はこれの反応誘導体(官能的均等物)の形で作
用させて実施できる。L−4−アミノ−2−ヒド
ロキシ酪酸のアミノ基を保護するアミノ保護基と
しては、化合物()のアミノ保護基に用いられ
たと同じ又は異なるアミノ保護基が用いられる。
特に、トリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液または
塩酸などの希薄溶液中で処理して容易に脱保護で
きる第三ブトキシカルボニル基は、好ましく用い
られる保護基である。また、パラジウム、酸化白
金などを触媒として使用する通常の接触還元で脱
保護できるベンジルオキシカルボニル基も便利な
保護基である。 本法でのアシル化反応は含水溶媒中で活性エス
テル法を用いて行われることが好ましい。例え
ば、通常の方法で得られる活性エステルとしてL
−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ酪酸のN−ヒドロキシコハク酸イミドを
0.5−3モル当量、好ましくは1−1.5モル当量の
範囲で使用し、また水と混合しうる溶媒として、
好ましくはジオキサン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリエ
チルアミンなどが使用される。 なお、一般式()の保護誘導体のうち、6′−
N−保護体のように1位アミノ基以外のアミノ基
の一部のみが保護された誘導体を本法でアシル化
される出発物質として用いた場合には、1−N−
(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの合成(特公
昭52−33629号公報参照)の場合と同様に、アシ
ル化反応生成物を通常用いるシリカゲルなどの塔
クロマトグラフイーによつて精製し、未反応の原
料を除去してアシル化生成物の混合物を得ること
ができる。しかし、一般には、この混成アシル化
生成物は精製することなしに脱保護して後に精製
して目的物を採取することができる。 本法においては、こうして生成されたアシル化
反応生成物に保護基が残存する場合に、これら保
護基を脱離せしめるが、この脱離は常法で行なわ
れる。すなわち、上記のアルキルオキシカルボニ
ル基型のアミノ保護基はトリフロロ酢酸、酢酸な
どの水溶液、または塩酸などの希薄溶液中で加水
分解により処理して脱離される。またベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボ
ニル基の場合には通常の接触還元(水添分解)に
よつて容易に脱離できる。また保護基にフタロイ
ル基を有する場合は抱水ヒドラジンのアルコール
溶液中で加熱により除去できる。 脱保護をしたアシル化生成物中には、目的とす
る1−N−アシル化物のほかに数種の異性体の存
在が考えられるが、これらはカルボキシル基を活
性基としたアンバーライトCG50、CM−セフア
テツクスC−25(スエーデン国フアルマシア社製)
などの陽イオン交換体を使用して、適当な感受性
菌および耐性菌を試験菌として抗菌力を測定する
ことにより、目的の1−N−(L−4−アミノ−
2−ヒドロキシブチリル)誘導体()をクロマ
トグラフイで分離精製することが可能である。 本発明の新規化合物()は先に抗菌スペクト
ルの第1表に示したように、カナマイシン感受性
の諸種の細菌に対して強い抗菌力を示し、耐性ブ
ドウ球菌、耐性大腸菌を含む諸種の耐性菌の発育
を低濃度で阻止した。本化合物はカナマイシンと
同様に毒性が低く、マウスに対するLD50は静脈
注射で150mg/Kg以上であり、諸種の耐性菌を含
むグラム陽性菌、陰性菌の感染症の治療に用いら
れる。 従つて、第三の本発明の要旨とするところは、
前記の一般式()で表わされる1−N−(L−
4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C
−アルキル−3′−デオキシカナマイシンBまたは
1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブチ
リル)−6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンBおよびそれらの酸付加塩の少くとも
一つを有効成分として含むことを特徴とする殺菌
剤組成物にある。 第三の本発明に係る殺菌剤組成物は有効成分化
合物()を慣用の固体担体例えばスターチ、タ
ルク、炭酸カルシウム又は液体担体例えば水、エ
タノールと混合して経口投与、静脈注射、筋肉注
射、腹腔内投与、直腸内投与用に慣用手段で適宜
製剤化できる。本組成物は既知のカナマイシン製
剤と同様に製剤化でき、例えば経口投与用には、
粉剤、錠剤、カプセル、シロツプ剤として調製で
きる。細菌感染症の治療に有効な投与量は経口投
与の場合に成人1日当り0.2〜2gであり、1日
に3〜4回に分けて経口投与するのが好ましい。
また、本発明の有効成分化合物()は成人につ
いて50〜200mgを1日1〜2回に分けて筋肉注射
で投与できる。また、ポリエチレングリコールの
如き公知の軟コウ基剤に0.5〜5%混和して軟コ
ウ剤とすることもできる。 次に本発明の方法に出発物質として用いられる
化合物()、すなわち6′−C−アルキル−3′−
デオキシカナマイシンBまたは6′−C−アルキル
−3′・4′−デオキシカナマイシンBの製造法につ
いて説明する(詳しくは特願昭53−119088号明細
書参照)。 化合物()の製造は、要約すると、次の一般
式() 〔式中Rは水素原子または水酸基または保護され
た水酸基を示し、Dは水素原子でEはアミノ保護
基であるか、若しくはDおよびEは共同して一個
の2価のアミノ保護基をなすものであり、Gはす
べて水素原子であるか又はGの少くとも一個が1
価のヒドロキシル保護基で残余のGが水素原子で
あるか又はGの二個が共同して一個の2価のヒド
ロキシル保護基をなして残余のGが水素原子又は
1価のヒドロキシル保護基である〕で表わされる
3′−デオキシカナマイシンB又は3′・4′−ジデオ
キカナマイシンBの1・3・2′・3″−テトラ−N
−保護体を先づ調製し、これをニンヒドリンで処
理して該テトラ−N−保護体の6′位アミノ基を酸
化し、これによつて次の一般式() 〔式中、R、D、E、Gは前記と同じ意味をも
つ〕の5′−C−ホルミル誘導体を生成し、次いで
これを無水の有機溶剤中で次の一般式() BN2 () 〔式中Bは炭素数1〜6の低級アルキレン基であ
る〕のジアゾアルカンと反応せしめて次の一般式
() 〔式中、R、D、E、Gは上記に同じ意味をもち
B′は炭素数1〜6のアルキル基を示す〕の5′−C
−アシル誘導体を生成し、次にこれをアンモニウ
ム塩の存在下に水素化金属で還元して次の一般式
() 〔式中、R、D、EおよびGは前記と同じ意味を
もち、R1及びR2の一方は水素原子で他方は炭素
数1〜6の低級アルキル基を示す〕の6′−C−ア
ルキル誘導体又はこれの部分脱保護体を生成せし
め、さらに所望ならば6′(S)−C−アルキル誘導
体と6′(R)−C−アルキル誘導体の二種の立体異
性体をクロマトグラフイーで互に分離したのち、
得られた生成物に残留した保護基を常法で脱離さ
せることから成る方法によつて行われる。この際
前記の1・3・2′・3″−テトラ−N−保護体
()の調製には、素原料の3′−デオキシカナマ
イシンB又は3′・4′−ジデオキシカナマイシンB
に対して米国特許第3781268号、第3929762号及び
第3939143号明細書に記載される如き方法でアミ
ノ保護基導入剤として例えばベンジルオキシカル
ボニル・クロライド又は第三ブトキシカルボニ
ル・クロライドを作用させることによつて、最も
反応性の高い6′位の一級アミノ基のみを選択的に
保護することにより先づ6′−N−保護体を作る。
この場合、アミノ保護基導入剤を好ましくは0.5
〜1.5モル比の範囲で使用することにより、所期
の6′−N−保護体が最も収率よくえられる。6′−
N−保護体の精製はカルボン酸を活性基とする弱
陽イオン交換樹脂を使用する塔クロマトグラフイ
ーによつて実施できる。 続いて、得られた6′−N−保護体の残余の4個
(1・3・2′及び3″位の)の二級アミノ基を、次
後に行われる6′位のアミノ保護基の脱離工程の反
応条件では脱離しない安定な別種のアミノ保護基
で保護し、また必要あれば、水酸基の一部または
全てを保護して次の一般式() 〔式中Rは水素原子または水酸基または保護され
た水酸基を示し、Aはベンジルオキシカルボニル
基又は第三ブトキシカルボニル基であり、Dは水
素原子でEはAと異なる種類のアミノ保護基であ
るか若しくはDおよびEは共同して一個の2価の
アミノ保護基(但しAと異なる種類のもの)をな
すものであり、Gはすべて水素原子であるか又は
Gの少くとも一個が1価ヒドロキシル保護基で残
余のGが水素原子であるか又はGの二個が共同し
て一個の2価ヒドロキシル保護基をなして残余の
Gが水素原子又は1価ヒドロキシル保護基であ
る〕のペンターN−保護体を生成する。この際、
6′−N−保護体の残余の4個の二級アミノ基を保
護する保護基としては前述のアミノ保護基のうち
6′位のアミノ保護基に使用した以外の保基を選択
して同様に使用しうるが、次後の6′位アミノ保護
基の脱離のための反応条件下では実質的に脱離さ
れない保護基であることが必要である。これらの
二級アミノ基に保護基を導入するには前述の導入
方法で行なうことができるが、アミノ保護基導入
剤を4モル比以上使用すべきである。また、これ
らの二級アミノ基の保護基としては前述の保護基
以外にさらに安定なアセチル基も使用ができる。
アセチル基を導入するには6′−N−保護体を無水
メタノールに溶解し、無水酢酸を過剰に添加し、
室温で短時間反応させて行なわれる。水酸基のう
ちで4″位と6″位の水酸基のみは環状アセタールの
型にして2価ヒドロキシル保護基で保護すること
が好ましい。このようにカナマイシン類の4″位と
6″位の水酸基を2価ヒドロキシル保護基、例えば
イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベ
ンジリデン基、テトラヒドロピラニリデン基で保
護する方法は米国特許第3929762号明細書に示さ
れてある。 次にペンタ−N−保護体()の6′位の一級ア
ミノ保護基のみを選択的に脱離して一般式()
の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テトラ−N−保
護体を生成する。ペンタ−N−保護体()の
6′位の一級アミノ基の保護基のみを脱離せしめる
反応は常法によつて行なわれる。すなわち保護基
Aがベンジルオキシカルボニル基の場合には水、
メタノール、酢酸などまたはそれらの混合溶媒中
でパラジウム、白金などを触媒とする接触還元に
よつて、その他の保護基の場合には弱酸による加
水分解によつて、例えば第三ブトキシカルボニル
基は90%トリフロロ酢酸水溶液処理で容易に脱離
して、所期の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テト
ラ−N−保護体()をうる。 次に前記の6′−アミノ−1・3・2′・3″−テト
ラ−N−保護体()の6′位アミノ基をニンヒド
リンで酸化してアルデヒド基に転化することによ
り一般式()の5′−C−ホルミル誘導体を得
る。糖類のω−アミノメチル基をアルデヒド基へ
変換する方法は既にA.R.ギブソンらによつて報
告されている(「カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリー」第52巻3905頁1974年)が、こ
の反応に用いる溶媒は水に限らず、原料とニンヒ
ドリンが溶解できる溶媒を使用できる。また、高
温でも室温でも充分反応が進行する。こうして得
た5′−C−ホルミル誘導体()はシリカゲルの
塔クロマトグラフイーで容易に精製できる。 5′−C−ホルミル誘導体()のアルデヒド基
のアシル基への変換は常法によつてエーテル又は
エタノール中の一般式()のジアゾアルカンの
過剰量を反応させて行われ、一般式()の5′−
C−アシル誘導体を得る。ジアゾアルカンとして
はジアゾメタンを使用して5′−C−アセチル体、
ジアゾエタンを使用して5′−C−プロピオニル体
などが得られる。本反応の溶媒としては、無水の
有機溶剤、例えばジクロルメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが用いられる。 続いて5′−C−アシル誘導体()のアミノ化
反応を行うには、これをアンモニウム塩の存在下
に有機溶剤、好ましくは無水メタノール中で、水
素化金属で還元するのであり、これによつて6′−
C−アルキル誘導体()を得る。水素化金属と
しては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
シアノホウ素ナトリウムなどが使用され、通常室
温で1夜反応は終了する。存在させるアンモニウ
ム塩としては、塩酸、硫酸、硝酸の如き無機酸の
アンモニウム塩、並びに炭素数2〜6の脂肪族
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、等のアン
モニウム塩及び芳香族、例えば安息香酸のアンモ
ニウム塩を使用できる。酢酸アンモニウムが好ま
しい。このアミノ化反応で得られる6′−C−アル
キル誘導体()は通常6′−(S)−C−アルキル
誘導体(R1が水素原子でR2がアルキル基の場合)
および6′(R)−C−アルキル誘導体(R1がアルキ
ル基でR2が水素原子の場合)の二種の立体異性
体をほゞ同量含有する混合物である。 この二種の異性体は、シリカゲルの塔クロマト
グラフイーで、例えばクロロホルム−メタノール
−17%アンモニア水(80:10:1)の混液を展開
剤として容易に分離、精製でき、6′(S)−体が先
に溶出する。しかし、この両者のアミノ保護基お
よび水酸基保護基をすべて脱離したのちに両者を
分離することは比較的困難である。 6′−C−アルキル誘導体()の2級アミノ基
の保護基の脱離反応は、前述のアミノ保護基の脱
離反応と同様に常法によつて行なわれるが、この
保護基がアセチル基である場合にはアルカリ加水
分解によつて、好ましくは2N苛性ソーダ中7時
間以上加熱還流より脱離できる。 このようにして、二級アミノ基の保護基を脱離
するが、これと同時にまたは、これの以後に、必
要により、水酸基の保護基を脱離することにより
所期の化合物()が製造される。例えば水酸基
がO−アセチル基のごときエステル基で保護され
ている場合には、アミノ保護基の脱離のためにア
ルカリ加水分解を行うとこれと同時にO−アセチ
ル基も脱離される。また、好ましく用いられる2
級アミノ基の保護基が第三ブトキシカルボニル基
で、4″・6″位の水酸基の保護基がイソプロピリデ
ン基である場合、これらの保護基はトリフロロ酢
酸水溶液で処することにより同時に脱離して所期
の化合物()となる。 以上のごとき諸工程で得られた6′−C−アルキ
ル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBまたは−
3′−デオキシカナマイシンB()はシリカゲル
塔クロマトグラフイー、陽イオン交換体塔クロマ
トグラフイーによつて効率よく精製できる。特
に、カルボン酸を活性基とする弱陽イオン交換樹
脂アンバーライトIRC−50またはCG−50(NH4型
またはNH4型とH型の混合)を用い稀アンモニ
ア水で溶出するクロマトグラフイーが推奨され
る。 次に本発明を参考例及び実施例について説明す
る。 参考例 1 6′−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンBの合成 (イ) 6′−N−ベンジルオキシカルボニル3′・4′−
ジデオキシカナマイシンBの調製: 3′・4′−ジデオキシカナマイシンB(以下、
DKBと略記)100g(221ミリモル)を2000ml
の水にとかした溶液に、ベンジルS−4・6−
ジメチルピリミド−2−イルチオカーボネート
60.28g(220ミリモル)を加え、室温で24時間
撹拌した。この間1N−NaOH(総計200ml)を
徐々に加えてPHを10.4〜10.5に保持した。反応
液を過後、水で稀釈して15とし、アンバー
ライトCG−50(NH4型)5000mlを充填した塔
に吸着せしめ、25の水で洗浄後、0.1Nアン
モニア水で溶出し、6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−DKBを含有する分画を集めて減圧
濃縮乾固して51gの白色粉末を得た。収率40
%。さらに0.5Nアンモニアで溶出して45.5gの
DKBが回収された。回収率46%。 (ロ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−O−イソプロピリデン−
DKBの調製: 前項(イ)で調製した6−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−DKB11.7g(20ミリモル)を水60
ml、ジオキサン60mlの混液にとかし、第三ブチ
ルS−4・6−ジメチルピリミド−2−イルチ
オカーボネート38g(160ミリモル)を60mlの
ジオキサンにとかした溶液を加えて室温で22時
間撹拌し、反応液を減圧濃縮乾固した。これを
それぞれ約1000mlの水およびn−ヘキサンで洗
浄して6′−ベンジルオキシカルボニル−1・
3・2′・3″−テトラ−N−第三ブトキシカルボ
ニル(以下BOCと略記)−DKBの粉末19.4g
(99%)を得た。 この粉末3.0g(3.0ミリモル)を無水のジメ
チルホルムアミド30mlにとかし、ジメトキシプ
ロパン1.58g(15ミリモル)およびp−トルエ
ンスルホン酸12mgを加え、60℃に加温して1時
間撹拌した。反応後トリエチルアミン0.14mlを
加え、減圧濃縮乾固し、n−ヘキサン300mlで
洗浄後、30mlのクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル(ワコーゲルC−200)200gを充填した塔
にかけ、1200mlのクロロホルムで洗浄後、クロ
ロホルム−メタノール(100:1容量比)の混
液で溶出して、6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−
4″・6″−O−イソプロピリデン−DKBの白色
粉末2.47g(79%)を得た。 この粉末1.56g(1.5ミリモル)をエタノー
ル15ml、メタノール15mlの混液にとかし、5%
Pd−炭酸バリウム1.5gを加え、水素気流中で
6時間接触還元し、触媒を除去して減圧濃縮乾
固し、1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−
4″・6″−O−イソプロピリデン−DKBの白色
粉末1.38g(100%)を得た。収率78% (ハ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−C−ホルミル−4″・6″−O
−イソプロピリデン−DKBの合成: 前項(ロ)で調製した1・3・2′・3″−テトラ−
N−BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−
DKB760mg(0.86ミリモル)をクロロホルム15
mlにとかし、水15ml、炭酸水素ナトリウム325
mgおよびニンヒドリン689mgを加えて室温で
42.5時間撹拌した。反応後クロロホルム層を減
圧濃縮乾固して960mgの粉末を得た。これをジ
クロルメタン15mlにとかし、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)120gを充填した塔にかけ、続
いてジクロルメタン−エタノール(40:1)の
混液で展開して精製し、標記化合物451mgを得
た。収率59%。分解点205〜207℃、これは重ジ
オキサン中のPMRでδ9.57にアルデヒドプロト
ンのシグナルを示し、シリカゲルの薄層クロマ
トグラフイーで、クロロホルム・エタノール
(20:1容比)を展開溶媒としてRf0.35に単一
スポツト(10%硫酸噴霧後加熱して発色)を示
す。 (ニ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−アセチル−4″・6″−O−イ
ソプロピリデン−DKBの合成: 前項(ハ)で得られた化合物530mg(0.59ミリモ
ル)を50mlのジクロルメタンにとかし、0.5M
ジアゾメタンのエチルエーテル溶液30mlを加
え、室温で18時間撹拌後、減圧濃縮乾固し、シ
リカゲル(ワコーゲルC−200)50gを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メチルエチルケト
ン(2:1)で展開するクロマトグラフイーを
行なつて、標記化合物の白金粉末433mg(0.48
ミリモル)を得た。収率81%。分解点216−218
℃、〔α〕22 D+64゜(c0.3、メタノール)、重クロロ
ホルム中のPMRでδ2.21にアセチル−CH3のシ
グナルを示した。 (ホ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メチル−
DKBの合成: 前記(ニ)で調製した化合物790mg(0.87ミリモ
ル)を無水メタノール25mlにとかし、酢酸アン
モニウム1.3g、67Mアンモニア−メタノール
0.1mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウム54
mgを加え、室温で1日間撹拌した。反応液を減
圧濃縮乾固し、クロロホルムに溶解して0.5N
塩酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮
乾固して、1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC
−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メ
チル−DKBの粗粉末820mgを得た。この粗粉末
75mgを、シリカゲル(ワコーゲルC−200)18
gの塔によるクロマトグラフイーを行ない、ク
ロロホルム−メタノール−17%アンモニア
(80:10:1)の混液で展開して、二種の立体
異性体を分離した。6′(S)−体21mg、6′(R)−
体15mgおよび両者の混合物9mgを得た。総収率
62%。 (ヘ) 6′−(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキ
シ
カナマイシンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(S)−体20mg(0.022ミ
リモル)を90%トリフロロ酢酸2mlにとかし、
室温で45分間放置し、減圧濃縮後水を加えて共
沸濃縮し、水にとかしてアンモニア水でPH8と
し、アンバーライトCG−50(NH4型)6mlの
塔に吸着せしめ、水洗後0.3Nアンモニアで溶
出して6′(S)−C−メチル−DKBの一炭酸塩
の白色粉末11.6mgを得た。収率100%。分解点
169−173℃、〔α〕22 D+93(c0.5、水)、 元素分析値はC19H39N5O8・H2CO3の理論値
(C45.53%、H7.83%、N13.27%)に一致し、
マススペクトルでm/e466(M+1)+を示す。
セルロース(アビセル、フナコシ薬品)の薄層
クロマトグラフイーで、ブタノール・エタノー
ル・クロロホルム・17%アンモニア水(4:
5:2:5容比)を展開溶媒としてRf0.42に単
一スポツト(ニンヒドリン)を示す。 (ト) 6′(R)−C−メチル−3・4−ジデオキシカ
ナマイシンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(R)−体15mg(0.017ミ
リモル)を(ホ)と同様に処理して6′(R)−C−メ
チル−DKBの一炭酸塩の白色粉末9.0mgを得
た。収率100%。分解点162−167℃、〔α〕22 D+
103゜(c1、水)、元素分析値はC18H39N5O8・
H2CO3の理論値に一致し、マススペクトルで
m/e466(M+1)+を示す。前述のセルロース
の薄層クロマトグラフイーでRf0.40を示す。 参考例 2 6′−C−メチル−3′−デオキシカナマイシンB
の合成 (イ) 6′−N−ベンジルオキシカルボニル−3′−デ
オキシカナマイシンBの調製: 3′−デオキシカナマイシンB5.1g(11ミリモ
ル)を50mlの水にとかした溶液に、ベンジルS
−4・6−ジメチルピリミド−2−イルチオカ
ーボネート3.0g(11ミリモル)を加え、室温
で5.5時間撹拌した。反応液を水で稀釈して100
mlとし、過した。液をアンバーライトCG
−50(NH4型)400mlを充填した塔に吸着せし
め、1600mlの水および2000mlの0.05Nアンモニ
ア水で洗浄後、0.1Nアンモニア水で溶出して、
6′−N−ベンジルオキシカルボニル−3′−デオ
キシカナマイシンの白色粉末2.42gを得た。収
率37%。さらに0.5Nアンモニア水で溶出して
1.24gの3′−デオキシカナマイシンBを回収し
た。回収率24%。 (ロ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン3′−デオキシカナマ
イシンBの調製: 前項(イ)で調製した6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−3′−デオキシカナマイシンB2.0g
(3.33ミリモル)を水10ml、ジオキサン10mlの
混液にとかし、第三ブチルS−4・6−ジメチ
ルピリミド−2−イルチオカーボネート6.4g
(26.7ミリモル)を加えて室温で25時間撹拌し
た。反応液に水400ml、1Nアンモニア水20mlを
加え(PH9.0)、生成する沈澱を別し、水洗し
て6′−N−ベンジルオキシカルボニル−1・
3・2′・3″−テトラ−N−BOC−3′−デオキシ
カナマイシンBの白色粉末3.07g(92%)を得
た。 この粉末3.0g(3.0ミリモル)を無水ジメチ
ルホルムアミド60mlにとかし、ジメトキシプロ
パン1.56g(15ミリモル)およびp−トルエン
スルホン酸12mgを加え、60℃に加温して30分撹
拌した。反応後トルエチルアミン1mlを加え減
圧濃縮乾固し、3.31gの粉末を得た。これをシ
リカゲル(ワコーゲルC−200)315gを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メタノール
(100:1)の混液で展開するクロマトグラフイ
ーで精製して、6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−1・3・2′3″−テトラ−N−BOC−4″・
6′−O−イソプロピリデン−3′−デオキシカナ
マイシンB999mg(32%)を得た。 これの530mg(5.1ミリモル)をメタノール15
ml、酢酸エチル5ml、ジオキサン2ml、水1ml
の混液にとかし、10%Pd−炭素600mgを加え、
水素気流中で5時間接触還元し、触媒を除去し
て、減圧濃縮乾固し、標記化合物352mg(76%)
を得た。収率22%。 (ハ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−C−ホルミル−4″・6″−O
−イソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシ
ンBの合成: 前項(ロ)で調製した化合物1.76g(1.94ミリモ
ル)をクロロホルム100mlにとかし、水50ml、
炭酸水素ナトリウム733mgおよびニンヒドリン
1.56gを加えて室温で24時間撹拌した。反応
後、クロロホルム層を減圧濃縮乾固して2.63g
の粉末を得た。これをジクロルメタン25mlにと
かし、シリカゲル(ワコーゲルC−200)250g
を充填した塔にかけ、続いてジクロルメタン−
エタノール(30:1)の混液で展開して精製
し、白色粉末として標記化合物554mgを得た。
収率32%。分解点185−188℃、重ジオキサン中
のPMRでδ9.70にアルデヒドプロトンのシグナ
ルを示した。 元素分析値はC41H70N4O18の理論値(C54.29
%、H7.78%、N6.18%)に一致し、シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーで、クロロホル
ム・メタノール(15:1容比)を展開溶媒とし
てRf0.31を示す。 (ニ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−5′−デ
アミノメチル−5′−アセチル−4″・6″−O−イ
ソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシンB
の合成: 前項(ハ)で合成した化合物300mg(0.33ミリモ
ル)を15mlのジオキサンに溶解し、0.5Mジア
ゾメタンエーテル溶液15mlを加え、室温で17時
間撹拌後、減圧濃縮乾固し、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)70gを充填した塔にかけ、ク
ロロホルム−メチルエチルケトン(3:1)の
混液で展開するクロマトグラフイーで精製し、
標記化合物の白色粉末215mgを得た。収率71%。 (ホ) 1・3・2′・3″−テトラ−N−BOC−4″・
6″−O−イソプロピリデン−6′−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンBの合成: 前項(ニ)で調製した化合物150mg(0.16ミリモ
ル)を無水メタノール7.5mlにとかし、酢酸ア
ンモニウム251mgと水素化シアノホウ素ナトリ
ウム10mgを加え、室温で18時間撹拌した。反応
液を参考例1(ホ)と同様に処理し、シリカゲル
(ワコーゲルC−200、25g)のカラムクロマト
グラフイーで展開剤としてクロロホルム−メタ
ノール−17%アンモニア(80:10:1)の混液
を用いて、二種の立体異性体を分離した。
6′(S)−体16mg、6′(R)−体25mgの両者の混合
物17mgを得た。総収率39%。 (ヘ) 6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(S)−体15mg(0.016ミ
リモル)を90%トリフロロ酢酸1mlにとかし、
45分間室温に放置し、参考例1(ヘ)と同様にアン
バーライトCG−50(NH4型)8mlの塔で精製
して6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマ
イシンBの一炭酸塩の白色粉末8mgを得た。収
率94%。分解点164−168℃、〔α〕22 D+102゜
(c0.5、水)元素分析値はC19H39N5O9・H2CO3
の理論値(C44.19%、H7.60%、N12.88%)に
一致し、マススペクトルでm/e482(M+1)+
を示す。前記のセルロース薄層クロマトグラフ
イーでRf0.28を示す。 (ト) 6′(R)−C−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンBの合成: 前項(ホ)で調製した6′(R)−体25mg(0.027ミ
リモル)を前項(ヘ)と同様に処理して6′(R)−C
−メチル−3′−デオキシカナマイシンBの一炭
酸塩の白色粉末13mgを得た。収率89%。分解点
166−168℃。〔α〕22 D+110゜(c0.5、水)、元素分
析値はC19H39N5O9・H2CO3の理論値に一致
し、マススペクトルでm/e482(M+1)を示
す。前記のセルロース薄層クロマトグラフイー
でRf0.32を示す。 参考例 3 6′−N−ベンジルデオキシカルボニル−6′(R)
−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンBの合成: 参考例1(ホ)で得た1・3・2′・3″−テトラ−N
−BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(R)
−C−メチル−DKB685mg(0.76ミリモル)をジ
オキサン10ml、メタノール15mlの混液にとかし、
ベンジルS−4・6−ジメチルピリミド−2−イ
ルチオカーボネート270mg(1ミリモル)を加え、
室温で一夜撹拌したのち、反応液を濃縮し、残渣
をクロロホルム20mlにとかす。クロロホルム溶液
を1Nアンモニア水および食塩水で洗浄後、無水
硫酸ソーダで脱水し、濃縮乾固して黄褐色粉末
957mgを得た。本粉末は薄層クロマトグラフイー
による試験の結果、1・3・2′・3″−テトラ−N
−BOC−6′−N−ベンジルオキシカルボニル−
4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(R)−C−メ
チル−DKBを80%含有する。 本粉末を精製することなく、90%トリフロロ酢
酸8mlにとかし、室温に45分間放置したのち、反
応液言減圧濃縮して得られる油状物質をエーテル
洗浄して淡黄色粉末を得た。これを50mlの水にと
かし、PH8に調整してアンバーライトCG−50(70
%NH4型)50mlの塔に通過吸着せしめ、250mlの
水で招浄後、0.1Nアンモニア水で溶出して、目
的とする6′−N−ベンジルオキシカルボニル−
6′(R)−C−メチル−DKBの無色粉末442mgを得
た。収率97%。 参考例 4 6′−N−ベンジルオキシカルボニル−6′(S)−
C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Bの合成: 参考例1(ホ)で得た1・3・2′・3″−テトラ−
BOC−4″・6″−O−イソプロピリデン−6′(S)−
C−メチル−DKB817mg(0.907ミリモル)を参
考例3において述べたと同様に処理して、目的と
する6′−N−ベンジルオキシカルボニル−6′(S)
−C−メチル−DKBの無色粉末525mgを得た。収
率96%。 実施例 1 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンBの合成: (イ) 参考例3で得られた6′−N−ベンジルオキシ
カルボニル−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジ
デオキシカナマイシンB382mg(0.637ミリモ
ル)をジオキサン3ml、水6mlの混液にとか
し、トリエチルアミン0.18ml(1.27ミリモル)
を加え、次に第三ブチルS−4・6−ジメチル
ピリミド−2−イルチオカーボネート306mg
(1.27ミリモル)を加え、一夜室温で撹拌した
(アミノ保護基としての第三ブトキシカルボニ
ル基の導入)。反応液を濃縮乾固し、水30mlに
とかして、ダイヤイオンHP−20樹脂45mlの塔
にかけ、水300mlで洗浄後、20%メタノール水
(200ml)、40%メタノール水(200ml)および80
%メタノール水で順次溶出し、80%メタノール
水による溶出液を集めて減圧濃縮乾固して441
mgの淡黄色粉末を得た。本粉末は6′−N−ベン
ジルオキシカルボニル体、6′−N−ベンジルオ
キシカルボニル−モノ−N−第三ブトキシカル
ボニル体および6′−N−ベンジルオキシカルボ
ニル−ジ−N−第三ブトキシカルボニル体の混
合物である。 (ロ) 上記の物質を分離することなく、混合物の
まゝ50%ジオキサン水12mlにとかし、L−4−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロ
キシ酪酸のN−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル265mg(0.77ミリモル)を加え、室温で一
夜撹拌した(1−N−アシル化反応)。そのの
ち、減圧濃縮乾固した。 (ハ) 得られた淡黄色粉末を90%トリフロロ酢酸6
mlにとかし、パラジウム−炭素を触媒として7
時間加水素分解を行ない、脱ベンジルオキシカ
ルボニル化と同時に脱第三ブトキシカルボニル
化反応を行なつた。触媒を去し、減圧濃縮
し、エーテル洗浄して得られた粉末を水にとか
し、アンバーライトCG−50(NH4型)50mlの
塔にかけ、水洗後0.5N続いて0.7Nアンモニア
水で溶出した。0.5Nアンモニア水溶出画分よ
り6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンB56mgを回収した。0.7Nアンモニア
水溶出画分には目的物以外の位置異性体が混合
していたので、再びアンバーライトCG−50
(NH4型)15mlの塔(内径9mm)に吸着せし
め、0.3Nアンモニア水(150ml)および0.7Nア
ンモニア水(150ml)によるグラジエント溶出
を行ない、目的とする1−N−(L−4−アミ
ノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−
メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンBの
3/2炭酸塩の白色粉末34mgが得られた。収率8.1
%。 実施例 2 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンBの合成: 参考例4で得られた6′−N−ベンジルオキシカ
ルボニル−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオ
キシカナマイシンB510mg(0.85ミリモル)を実
施例1と同様に処理して目的とする1−N−(L
−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−
6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンBの2炭酸塩の白色粉末63mgが得られた。
収率10.7%。 本反応において実施例1と同様に、6′(S)−C
−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB89
mgを回収した。 実施例 3 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(R)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンBの合成: (イ) 参考例2(ト)で得た6′(R)−C−メチル−3′
−
デオキシカナマイシンB44mg(0.092ミリモル)
をメタノール1mlにとかし、酢酸亜鉛(Zn
(CH3CO2)2・2H2O)98mg(0.44ミリモル)を
加え室温で17時間撹拌した(特願昭53−138402
号の方法による亜鉛錯体の形成)。その後、ベ
ンジルオキシカルボニル−N−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル76mg(0.30ミリモル)を加
え、さらに室温で24時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固したのち、0.5Nアンモニア水10mlを加
え、室温で4時間はげしく撹拌し、生ずる沈澱
を取した。この沈澱をよく乾燥したのち、ジ
メチルスルホキシド0.5mlにとかし、トリフロ
ロ酢酸エチルエステル0.02ml(0.14ミリモル)
を加え室温で3時間撹拌して3・2′・6′−トリ
−N−ベンジルオキシカルボニル−3″−N−ト
リフロロアセチル−6′(R)−C−メチル−3′−
デオキシカナマイシンBを含有する反応液を得
た。 (ロ) 次に、この反応液にトリエチルアミン0.01ml
(0.07ミリモル)およびL−4−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ酪酸のN
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル48mg
(0.13ミリモル)を加え、室温で17時間撹拌し
た(1−N−アシル化反応)。その後、反応液
に水10mlを加え生じた沈澱を取した。 (ハ) この沈澱をテトラヒドロフランと1Nアンモ
ニア水2:3の混液10mlにとかし、室温で一晩
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反
応液を一たん濃縮乾固したのち、酢酸、メタノ
ールおよび水の混液(2:1:1)2mlにとか
し、5%パラジウム−炭素100mgを加え、室温
で水素気流を4時間30分導入した。触媒を去
し、濃縮乾固したのち、水2mlにとかし、、1N
アンモニア水でPH7.4に調整し、これをアンバ
ーライトCG−50(NH4型)10mlの塔(内径10
mm)に通過吸着させ、50mlの水、50mlの0.1N
アンモニア水および40mlの0.4Nアンモニア水
で洗浄後、100mlの0.7Nアンモニア水で溶出
し、目的とする1−N−(L−4−アミノ−2
−ヒドロキシブチリル)−6′(R)−C−メチル
−3′−デオキシカナマイシンBを含有する溶出
画分を濃縮乾固して18.5mgの白色粉末(3/2炭
酸塩)を得た。収率29.8%。 なお、0.4Nアンモニア水の溶出液を濃縮乾
固して本反応の出発原料である6′(R)−C−メ
チル−3′−デオキシカナマイシンB8.2mgを回収
した(回収率18.6%)。 実施例 4 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンBの合成: (イ) 参考例2(ヘ)で得た6′−(S)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンB36mg(0.075ミリモ
ル)をジメチルスルホキシド1mgにとかし、酢
酸亜鉛(Zn(CH3CO2)22H2O)79mg(0.36ミリ
モル)を加え室温で20時間撹拌した(特願昭53
−138402号の方法による亜鉛錯体の形成)。そ
の後、ベンジルオキシカルボニル−N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル62mg(0.25ミリモ
ル)を加え、さらに室温で24時間撹拌した。反
応液に0.5Nアンモニア水8mlを加え、一夜撹
拌して生ずる沈澱を取した。この沈澱(59
mg)をよく乾燥したのち、再びジメチルスルホ
キシド1mlにとかし、トリフロロ酢酸エチルエ
ステル0.01ml(0.09ミリモル)を加え室温で3
時間撹拌して3・2′・6′−トリ−N−ベンジル
オキシカルボニル−3′−N−トリフロロアセチ
ル−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナマ
イシンBを含有する反応液を得た。 (ロ) 続いて反応液にトリエチルアミン0.01ml
(0.07ミリモル)およびL−4−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ酪酸のN
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル32mg
(0.09ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌し
た(1−N−アシル化反応)。その後、反応液
に水20mlを加え生じた沈澱を取した。 (ハ) この沈澱をテトラヒドロフランと1Nアンモ
ニア水1:1の混液2mlにとかし、室温で一夜
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反
応液を一たん濃縮乾固したのち、酢酸、メタノ
ールおよび水の混液(1:1:1)3mlにとか
し、5%パラジウム−炭素100mgを加え、室温
で水素気流を5時間導入した。触媒を去し、
濃縮乾固したのち、水2mlにとかし、1Nアン
モニア水でPH7.4に調整し、これをアンバーラ
イトCG−50(NH4型)10mlの塔(内径10mm)
に通過吸着せしめ、30mlの水、30mlの0.1Nア
ンモニア水および40mlの0.4Nアンモニア水で
洗浄後、50mlの0.65Nアンモニア水で溶出し、
目的とする1−N−(L−4−アミノ−2−ヒ
ドロキシブチリル)−6′(S)−C−メチル−
3′−デオキシカナマイシンBを含有する溶出画
分を濃縮乾固して10.2mgの白色粉末(3/2炭酸
塩)を得た。収率20.1%。なお、0.4Nアンモニ
ア水の溶出液を濃縮乾固して本反応の出発原料
である6′(S)−C−メチル−3′−デオキシカナ
マイシンB9.3mgを回収した(回収率25.7%)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1−6
のアルキル基を示す〕で表わされる6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C
−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB
の1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)誘導体およびそれらの酸付加塩。 2 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB〔一般式()でRが水酸基、R1
がメチル基、R2が水素原子である場合〕である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′−デオキシ
カナマイシンB〔一般式()でRが水酸基、R1
が水素原子、R2がメチル基である場合〕である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(R)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オ
キシカナマイシンB〔一般式()でRが水素原
子、R1がメチル基、R2が水素原子である場合〕
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシ
ブチリル)−6′(S)−C−メチル−3′・4′−ジデ
オ
キシカナマイシンB〔一般式()でRが水素原
子、R1が水素原子、R2がメチル基である場合〕
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 一般式() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1〜6
のアルキル基を示す〕で表わされる6′−C−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンBまたは6′−C
−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B、若しくはその1位のアミノ基以外の4個のア
ミノ基のすべてまたは一部を公知のアミノ保護基
で保護され且つ水酸基の一部を所望ならば公知の
ヒドロキシル保護基で保護された化合物()の
保護誘導体、すなわち次の一般式() 〔式中R、R1、R2およびGは前記と同じ意味で
あり、Dは水素原子でEは少くとも一個がアミノ
保護基で残余のEが水素原子であるかまたはDお
よびEの少くとも一対が共同して一個の2価のア
ミノ保護基で残余のD、Eが水素原子であり、ま
たGは水素原子であるかまたはGの少くとも一個
がヒドロキシル保護基であるかまたはGの二個が
共同して一個の2価のヒドロキシル保護基であ
る〕で表わされる保護誘導体の1位アミノ基に対
して、L−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸又は
これのアミノ保護体またはこれらの反応性誘導体
を既知のペプチド合成法で縮合させて、アシル化
し、そのアシル化生成物から残存する保護基を常
法で脱離して一般式()の化合物を生成し、さ
らに所望ならば、これを通常の酸と常法で反応さ
せて酸付加塩を形成することを特徴とする一般式
() 〔式中R、R1およびR2は前記と同じ意味をもつ〕
で表わされる1−N−(L−4−アミノ−2−ヒ
ドロキシブチリル)−6′−C−アルキル−3′−デ
オキシカナマイシンBまたは1−N−(L−4−
アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−C−ア
ルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB又は
これらの酸付加塩の製造法。 7 次の一般式() 〔式中Rは水酸基または水素原子を示し、R1お
よびR2の一方は水素原子で他方は炭素数1−6
のアルキル基を示す〕で表わされる1−N−(L
−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル)−6′−
C−アルキル−3′−デオキシカナマイシンBまた
は1−N−(L−4−アミノ−2−ヒドロキシブ
チリル)−6′−C−アルキル−3′・4′−ジデオキシ
カナマイシンBおよびそれらの酸付加塩の少くと
も一つを有効成分として含むことを特徴とする殺
菌剤組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10729879A JPS5630998A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)derivative of 6'-c-alkyl-3'-deoxykanamycin b or 6'-c-alkyl-3',4-dideoxykanamycin b |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10729879A JPS5630998A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)derivative of 6'-c-alkyl-3'-deoxykanamycin b or 6'-c-alkyl-3',4-dideoxykanamycin b |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5630998A JPS5630998A (en) | 1981-03-28 |
JPS631950B2 true JPS631950B2 (ja) | 1988-01-14 |
Family
ID=14455544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10729879A Granted JPS5630998A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)derivative of 6'-c-alkyl-3'-deoxykanamycin b or 6'-c-alkyl-3',4-dideoxykanamycin b |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5630998A (ja) |
-
1979
- 1979-08-24 JP JP10729879A patent/JPS5630998A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5630998A (en) | 1981-03-28 |
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