KR840001622B1 - 3-0-데메틸 이스타마이신 b의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-0-데메틸 이스타마이신 B의 제조방법
본 발명은 이스타마이신(istamycin) B계의 새로운 화합물, 좀더 구체적으로 말하면, 반합성 아미노글리코시드 항생물질로서, 3-0-데메틸이스타마이신 B의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 미생물 보관 위탁번호 FERM-P 제4932호(미국 ATCC No. 31603)로 일본국 공업기술원 미생물공업기술 연구소에 기탁되어 있고, 다음에 기술하는 균주를 배양시켜 서로 다른 수개의 새로운 아미노글리코시드 항생물질인 이스타마이신 A, 이스타마이신 B, 및 이스타마이신 Ao 및 이스타마이신 Bo(일본 특허공개 제80-145697호 및 제81-43295호 ; 영국 특허출원 GB 2 048855A ; 미국특허출원 SN. 141,492참조)를 생산해낸 새로운 악티노미세스(actionomycetes)균주, 스트렙토미세스 텐지마리엔시스(streptomyces tenjimariensis) SS-939를 발견하였다. 또, 본 발명자들은 디-N6', O3-데메틸이스타마이신 A를 합성하여 이스타마이신 A보다 상당히 높은 슈도모나스애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 그 항균활성을 확인하였다. (일본 특허원 제80-38889호 ; 영국특허출원 8108886 ; 미국특허출원 SN 241,649 참조).
그리고 본 발명자들은 이스타마이신 A보다 높은 항균활성을 가진 이스타마이신 B를 그의 3-0-데메틸 유도체로 전환(轉換)하기 위하여 이스타마이신 항생물질에 관한 연구를 계속한 결과, 이스타마이신 Bo로부터 출발하여 3-0-데메틸이스타마이신 B를 합성하는데 성공하였으며, 이와같이하여 합성된 3-0-데메틸이스타마이신 B는 슈도모나스애루기 노사만이 아니고 각종의 항균에 대하여 유효하다는 것을 확인하였다.
전자는 그 4-메틸아미노기를 글리실화(glycylation)하여 3-0-데메틸이스타마이신 B로 전환시킨 유용한 중간체이며, 본 발명자들에 의해 합성하였다. 최근, 본 발명자들은 영국 특허출원 GB 2037743(1980년 7월 16일 공고) 또는 그 대응하는 미국특허 제4,255,421호(1981년 3월 10일 발급)의 명세서에서 일부 0-데메틸유도체, 특히 물질 KA-6606I(Sporaricin A로서 알려졌음 : Journal of Antibiotics 32, 187, 1979), 물질 KA-7038 I(sannamycin A로서 알려졌음 : Journal of Antibiotics, 32, 1066, 1979) 및 포르티미신(fortimicin) A (Journal of Antibiotics, 32, 552, 1977)의 0-데메틸유도체에 대하여 기재되어 있다는 것을 알고있다. 그러나, 이스타마이신 B는 새로운 물질로서 물질 KA-6606 I, 물질 KA-7038I 및 포르타미신 A를 발견한후 본 발명자들에 의하여 [일본 특허출원 제79-52517호(1979년 5월 1일 출원)에서 최초로 기술하였음] 발견하였으며, 이스타마이신 B는 아미노글리코시드 항생물로서 방금 언급한 기지의 3물질과 특이하게 다르다. 그외에, 이스타마이신 B는 물질 KA-6606I, 물질 KA-7038I 및 포르티미신 A와 서로 다른 항균스펙트럼을 나타냈다. 따라서 본발명의 3-O-데메틸이스타마이신 B는 영국특허출원 GB 2 037743에 기재되어 있는 물질 KA-6606I, 물질 KA-7038I 및 포르티미신 A의 기지의 0-데메틸유도체와는 서로 다른 새로운 화합물이다.
또 더 나아가서, 본 발명의 새로운 화합물인 3-0-데메틸 이스타마이신 B는 일부 항균균주, 특히 6'-아세틸트랜스페라제(acetyltransferase)를 생산해내는 슈도모나스애루기노사에 대한 활성이 높다는 것을 발견하였다. 따라서, 제1의 본 발명에 의해 다음 일반식(Ⅰ)인 이스타마이신 B계 화합물의 3-0-데메틸유도체를 새로운 화합물로서 제공한다.
Figure kpo00001
식중, R은 수소원자, 글리실기를 나타낸다. 구체적으로 다음의 2화합물과 그의 산첨가염을 제공한다. 3-0-데메틸 이스타마이신 B0(R : H) 3-0-데메틸-이스타마이신 B (R : H2NC2" H2CO1"-) 본 발명에 의한 새로운 화합물의 물리화학적성질을 표 1에 표시한다.
[표 1]
물리화학적 성질
Figure kpo00002
Figure kpo00003
* 1 C14H30N4O4·2H2CO3에 대한 계산치
* 2 C16H33N5O5·3/2H2CO3에 대한 계산치
* 3 용매계 : 프로파놀-피리딘-초산-물(15 : 10 : 3 : 12 용량)
정색시약 : 닌히드린(ninhydrin) 3-0-데메틸이스타마이신 B, 세스키카르보네이트(sesquicarbonate)의 항균스펙트럼은 표 2에 표시하여 대비할 목적으로 이스타마이신 B의 항균스펙트럼을 표시한다.
[표 2]
항균스펙트럼
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
* 1 온도 37℃, 17시간 배양된 영양한천평판상에서 표준계열 희석방법에 의해 결정함.
* 2 세시키카르보네이트형태
위 표에서의 항균스펙트럼은 3-0-데메틸이스타마이신 B가 광범위한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 높은 항균력을 나타내고 있다는 것을 표시한 것이다.
반면에, 3-0-데메틸이스타마이신 B0는 항균력이 미약하나 3-0-데메틸이스타마이신 B제조에 있어서 중간체로서 유용하다. 더 나아가서 3-0-데메틸이스타마이신 B0(디카르보네이트), 3-0-데메틸-이스타마이신 B(세스키카르보네이트)는 저독성을 갖고 있는것이 특징이다. 따라서, 마우스에 정맥주사를 하여 이들 2화합물의 독성을 평가할 경우 공시마우스 모두 각 화합물에 있어서 투여량 160mg/kg에 대하여 내독성이 있다는 것을 확인하였다.
본 발명에 의한 3-0-데메틸이스타마이신 B0, 3-0-데메틸이스타마이신 B는 그의 유리염기 히드레이트 또는 카르보네이트의 형태로 얻어지며, 더 바람직하게는 이들 화합물의 안정성이란 면에서 볼때 이들 화합물은 통상의 방법으로 의약적으로 허용할수 있는 산과 작용하여 의약적으로 허용할수 있는 그의 산 첨가염으로 전환시킬 수 있다. 의약적으로 허용할수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산의 무기산류 및 초산, 사과산, 구연산, 아스코르빈산 및 메탄술폰산의 유기산을 열거할 수 있다.
다음 일반식(Ia), 3-0-데메틸이스타마이신 B0는 다음 일반식(Ⅱ), 이스타마이신 B0의 3-메톡시기에서 그 자체기지의 방법으로 탈메틸화(demethylating)에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
메톡시기의 탈메틸화방법은 요오드화수소산 또는 부롬화수소산과의 처리, 루이스산(Lewis acid), 대표적으로 알루미늄트리클로라이드, 알루미늄트리브로마이드, 보론트리클로라이드, 보론트리브로마이드, 보론트리플루오라이드, 염화아연, 요오드화아연 및 염화철등의 금속할로겐화합물과의 처리, 나트륨 및 리튬과 같은 알칼리금속과의 처리("The Chemistry of the Ether Linkage S. Patai 지, 21페이지, Interscience Publishers Inc, 1967 참조)와 같이 잘 알려진 처리방법이 있다.
본 발명에 의해 여기서 사용되는 탈메틸화반응의 바람직한 처리방법은 밀봉튜우브내에서 90-100℃로 이스타마이신 B0를 48%브롬화수소산과 가열시켜 영국특허출원 GB2 037 743에서 기술되어 있는바와 같이 짧은 반응시간에 효과적으로 탈메틸화반응을 할 수 있는 방법이다.
본 발명에 의해 다음 일반식(Ib), 3-0-데메틸이스타마이신 B는 일반식 (Ia), 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 4-메틸아미노기를 글리신으로 아실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
실제로, 위 화합물은 기지의 1가 아미노-보호기로 3-0-디메틸이스타마이신 B0의 1-및 2'-아미노기와 6'-메틸아미노기를 사전에 보호하여 다음 일반식(Ⅲ), 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 1-, 2'-및 6'-N-보호유도체를 얻고, 아미노보호기가 일반식(Ⅲ)화합물 또는 그의 반응성유도체의 1-, 2'-및 6'-위치상에서의 아미노보호기와 동일 또는 서로다른 N-보호글리신과 일반식(Ⅲ)화합물을 반응시켜 4-메틸아미노기를 아실화하여 다음 일반식(Ⅳ)화합물을 생성하고, 일반식(Ⅳ)화합물의 아미노-보호기 일체를 이탈시켜 일반식(Ib)의 3-0-데메틸이스타마이신 B를 얻음으로써 달성된다.
Figure kpo00009
식중 R'는 1가 아미노-보호기를 나타낸다.
Figure kpo00010
식중 R'는 일반식(Ⅲ)에서와 같으며, A는 수소원자이며, B는 1가의 아미노-보호기를 나타내며, 또는 동시에 취한 A 및 B는 2가 아미노-보호기를 형성한다.
아미노-보호공정에서 일반식(Ia), 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 1-및 2'-아미노기와 6'-메틸아미노기는 4-메틸아미노기에 영향을 주지않고 1가 아미노-보호기로 동시에 보호할 수 있다. 통상적으로 사용되는 이와같은 1가 아미노-보호기로서 t-부톡시카르보닐 및 t-아밀옥시카르보닐과 같이 특히 탄소수 C2-C7을 가진 알콕시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐과 같이 특히 탄소수 C4-C7을 가진 시클로알킬옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐과 같은 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기, 특히 트리플루오로아세틸 및 0-니트로페녹시 아세틸과 같이 탄소수 C2-C7을 가진 알카노일기를 열거할 수 있다.
이와같은 아미노-보호기의 도입은 펩프티드류의 합성에서 알려진 방법, 즉 산할라이드, 활성에스테르, 산무수물등의 형태로 기지의 아미노-보호기도입시약을 사용함으로써 실시할 수 있다.
이와같은 아미노-보호기도입시약을 3-0-메틸이스타마이신 B0몰 1당 2.5-4.0몰 사용함으로써 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 각 아미노 및 메틸아미노기의 반응성 차이로 인하여 일반식(Ⅲ)인 1,2',6'-트리-N-보호된 3-0-데메틸이스타마이신 B0를 바람직하게 형성할 수 있다. 또 일반식(Ⅲ), 1,2',6'-트리-N-보호된 3-0-데메틸 이스타마이신 B0는 3-0-데메틸이스타마이신 B0를 구리, 니켈 및 코발트와 같은 2가 천이금속 및 아연(Ⅱ)의 2가 양이온 1몰당량과 작용시켜 금속착염을 생성하고, 이 착염을 아미노-보호기 도입시약 3-5몰과 작용시킨다음 반응생성물에서 금속양이온을 제거시킴으로서 높은 수율로 얻을수 있다(영국 특허출원 GB 2 036 020 ; 미국특허 출원 SN. 090,591 참조)
디시클로헥실카르보디이미드처리방법, 혼합산무수물처리방법, 아지드처리방법, 활성에스테르처리방법등과 같이 펩티드합성에 있어서 기지의 N-아실화방법에 의해 글리신 또는 그의 반응성유도체와 일반식(Ⅲ)화합물을 반응시켜 일반식(Ⅲ)인 1,2'6'-트리-N-보호된 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 4-메틸아미노기를 글리실화(glycylation)(즉, 글리신으로 아실화함)할 수 있다.
아미노기의 보호는 글리신시약이 더 바람직하며, 이와같은 목적에서 아미노보호기는 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 1-및 2'-아미노기와 5'-메틸아미노기에서 동일하거나 또는 서로 다를수도 있다.
따라서, 글리신시약으로 아미노기를 보호하기위한 아미노-보호기는 쉬프(Schiff)염기형과 같은 2가 아미노-보호기와 위에서 언급한 아미노-보호기에서 선택할 수 있다.
글리신시약과의 아실화반응은 활성에스테르처리방법에 의해 온도 40-60℃에서 가열하면서 디옥산과 같은 유기용매중에서 실시하는것이 바람직하다. 이와같이하여 위 일반식(Ⅳ)의 화합물이 얻어진다. 일반식(Ⅳ)화합물의 아미노 및 메틸아미노기의 아미노-보호기는 공지의 방법, 예로서 아랄킬옥시카르보닐기의 이탈용촉매와 같이 백금, 산화백금등의 존재하에서 수소화분해(hydrogonolysis)에 의하여, 또는 트리플루오로초산, 초산등의 수용액 또는 다른 아미노-보호기의 이탈용의 묽은 염산과 같은 묽은 수용성산 수용액중에서 가수분해에 의해 이탈시킬 수 있다.
본 발명의 3-0-데메틸이스타마이신 B는 항균활성이 높고 동물에 대하여 독성이 낮다. 따라서, 이들의 화합물은 기지의 항균항생물질에 유용하며, 기지의 외약품형태로 조제할 수 있고 또 기지의 항균항생물과 같은 방법으로 투여할 수도 있다.
더 나아가서 본 발명은 3-0-데메틸이스타마이신 B 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그의 산 첨가염의 항균유효량을 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 병용하여 구성한 의약조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 사용되는 새로운 활성화합물의 바람직한 실제투여량은 사용되는 특정화합물, 조제된 특정조성물, 사용방법, 특정위치 및 처리균에 따라 변화된다.
제약작용을 변화시키는 다수의 요인은 년령, 체중, 성별, 음식물, 투여시간, 투여경로, 배출속도, 제약병용, 반응감응성 및 질병의 강약등 통상의 기술에 의해 고려되어야 한다.
주어진 상태에서의 최적사용량은 위 예시에서와같이 투여량 결정시험을 사용하는 통상적인 방법으로 확정할 수 있다. 더 나아가서, 다음의 실시예는 본 발명에 의한 화합물의 제조예를 예시한 것이다.
[실시예 1]
3-0-데메틸이스타마이신 B0의 제조 이스타마이신 B0, 모노카르보네이트(500mg, 1.27m mol)을 48%브롬화수소산(50ml)에 용해시킨 용액을 밀봉튜우브내에서 4시간 90-93℃로 가열시켰다. 이 반응용액을 진공상태에서 농축 건조하여 잔사를 물(50ml)에 용해시켰다. 이 용액에 7M암모니아수를 첨가시켜 PH8.5로 조절하고, CM-Sephadex C-25(NH4-형, Pharmacia사 제품, 스웨덴) 200ml의 컬럼(21×550mm)에 통과시켰다. 이 컬럼을 0.5M암모니아수(1120ml)와 0.70M암모니아수(1120ml) 용출시켰다.
이 용출액을 16ml-분액에서 모아, 분액 85-102를 같이 합쳐 진공상태에서 농축건조하였다. 그결과 무색 분말의 3-0-데메틸이스타마이신 B0. 디카르보네이트 275mg을 얻었다. 수율 49%
[실시예 2]
3-0-데메틸이스타마이신 B의 제조
실시예 1에서 얻은 3-0-데메틸이스타마이신 B0. 디카르보네이트(150mg, 0.34m mol)를 메타놀(12ml)에 용해하였다. 이 용액을 냉각하에서 -10℃로 교반하면서 2시간에 걸쳐 N-벤질옥시카르보닐옥시석신이미드(329mg, 1.34m mol)을 가하였다. 이 혼합액을 2시간 더 교반하였다. 이 반응용액을 진공상태에서 농축시켜 시럽을 만들어 클로로포름(25ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물(8ml×2)로 세척하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 진공상태에서 농축건조하였다.
그결과 거친분말의 1,2',6'-트리-N-벤질옥시 카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B0을 얻었다. 이 분말을 디옥산(9ml)에 용해한 용액에 트리에틸아민(0.5ml)과 N-(N-벤질옥시카르보닐글리신옥시) 석신이미드(250mg, 0.82m mol)를 가하였다.
이 혼합액을 교반하면서 2시간, 55℃로 가열하였다. 이 반응용액을 진공상태에서 농축시켜 그 잔사를 클로로포름(25ml)에 용해하고 물(8ml×2)로 세척하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 농축건조하여 거친분말(389mg)을 얻었다.
이 분말을 에틸아세테이트-톨루엔(5 : 2)혼합물로 전개한 실리카겔 컬럼크로마토그라피(Wakogel C-200 30g, 일본 Wakopure Chemical Industries, Ltd사 제품, 컬럼크기 : 14×350mm)로 정제하여 무색분말(83mg)의 1,2',6',2"-테트라 N-벤질 옥시카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B를 얻었다.
이 분말을 메타놀(5ml), 물(1ml) 및 초산(0.5ml)의 혼합액에 용해시켰다. 얻어진 용액은 1.5시간 실온에서 5%백금-탄소촉매(15mg, 일본 Kawakan Fine chemical company 사제품)의 존재하에 수소증기로 수소화 분해처리를 하였다. 이 촉매를 여과하여 제거시킨후 반응용액을 진공상태에서 농축건조하여 거친분말(60.9mg)을 얻었다.
분말 60mg을 물(3ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 암모니아수를 첨가시켜 PH8로 조절하여 앰버라이트 CG-50(NH4형, Rohm & Hass 사제품, 미국) 5ml의 컬럼(8×95mm)에 통과시켰다. 이 컬럼을 물(10ml)로 세척한다음, 경사용출법에 의해 0.2M암모니아수(70ml)와 0.8M암모니아수(70ml)로 용출시켰다.
용출액을 1.4ml-분액에서 모아 분액 22-38을 같이 합쳐 진공상태에서 농축건조하여 무색분말(35.5mg)의 3-0-데메틸이스타마이신 B. 세스키카르보네이트를 얻었다. 수율 23%

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ia), 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 1-및 2'-아미노기와 6'-메틸아미노기를 1가 아미노기로 보호하여 다음 일반식(Ⅲ), 3-0-데메틸이스타마이신 B0의 1-, 2' 및 6'-N-보호유도체를 얻어 일반식(Ⅲ)화합물을 아미노보호기가 그 화합물(Ⅲ) 또는 그의 반응성유도체의 1-, 2'-및 6'-위치상의 아미노보호기와 같거나 서로 다른 N-보호글리신과 작용하여 4-메틸아미노기를 아실화하고 다음 일반식(Ⅳ)화합물은 생성한다음 일반식(Ⅳ)화합물의 모든 아미노-보호기를 이탈시켜 일반식(Ib)의 3-0-데메틸이스타마이신 B를 얻음을 특징으로 하는 다음일반식(Ib) 또는 그의 산 첨가염의 3-0-데메틸이스타마이신 B의 제조방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    식중 R'는 1가 아미노-보호기이고, A는 수소원자를 나타내며, B는 1가 아미노-보호기를 나타내고, 동시에 취한 A 및 B는 2가의 아미노-보호기를 형성한다.
KR1019810002903A 1980-09-11 1981-08-10 3-0-데메틸 이스타마이신 b의 제조방법 KR840001622B1 (ko)

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