KR840001623B1 - 3-0-데메틸-2"-n-포름이미도일 이스타마이신 b의 제조 방법 - Google Patents

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신이치 콘도
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자이단호진 비세이부쓰 가가구겐규가이
이치카와 토쿠지
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Abstract

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Description

3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B의 제조 방법
본 발명을 이스타마이신(istamysin) B계의 새로운 화합물, 좀더 구체적으로 말하면 반합성 아미노글리코시드 항생물질로서 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일-이스타마이신 B의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 미생물 보관 위탁번호 FERM-P 제4932호(미국 ATCC No. 31603)로 일본국 공업 기술원 미생물 공업 기술연구소에 기탁되어 있고, 다음에 기술하는 균주를 배양시켜 서로 다른 수개의 새로운 아미노글리코시드 항생물질인 이스타마이신 A, 이스타마이신 B, 이스타마이신 A0및 이스타마이신 B0(일본 특허공개 제80-145697호 및 제81-43295호 ; 영국 특허출원 GB 2048855A ; 미국 특허출원 SN 141,492 참조)를 생산해낸 새로운 악티노미세스(actinomycetes) 균주, 스트렙토미세스 텐지마리엔시스(Streptomyces tonjimariensis) SS-639를 발견하였다.
또 본 발명자들은 디-N6', O3-데메틸 이스타마이신 A를 합성하여 이스타마이신 A보다 상당히 높은 슈도모나스에루기노사(Pseudomonasaeruginosa)에 대한 그 항균활성을 확인하였다(일본 특허원 제80-38889호 ; 영국특허출원 8108886 ; 미국특허출원 SN 241649호 참조). 그리고 본 발명자들은 이스타마이신 A보다 높은 항균활성을 가진 이스타마이신 B를 그의 3-0-데메틸 유도체로 전환(轉換)하기 위하여 이스타마이신 항생물질에 관한 연구를 계속한 결과, 본 발명자들은 3-0-데메틸이스타마이신 B0및 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B를 합성하였는 바, 포름 이미도일 이스타마이신 B와 포름이미도일 이스타마이신 A(일본국 특허출원 제80-41184호 ; 일본국 특허출원 제80-107201호 ; 영국특허출원 8108602, 미국특허출원 SN 244,232 참조)와 유사한 유용한 항생물질로서 3-0-데메틸 이스타마이신 B 유도체가 본 발명자들에 의해 합성하였다.
최근, 본 발명자들은 영국 특허 출원 GB 2037743(1980년 7월 16일 공고) 또는 그 대응하는 미국 특허 제4,255,421호(1981년 3월 10일 발급)의 명세서에서 일부 O-데메틸유도체, 특히 물질 KA-6606I (Sporaricin A로서 알려졌음 : Journal of Antibiotics, 32, 187, 1979), 물질 KA-7038 I (sannamycin A로서 알려졌음 : Journal of Antibiotics. 32, 1066, 1979) 및 포르티미신(fortimicin) A(Journal of Antibiotics, 32, 552, 1977)의 O-데메틸 유도체에 대하여 기재되어 있다는 것을 알고 있다.
그러나, 이스타마이신 B는 새로운 물질로서 물질 KA-6606 I, 물질 KA-7038 I, 및 포르티미신 A를 발견한 후 본 발명자들에 의하여 [일본 특허출원 제79-52517호(1979년 5월 1일 출원)에서 최초로 기술하였음] 발견하였으며, 이스타마이신 B는 아미노글리코시드 항생물로서 방금 언급한 기지의 3물질과 특이하게 다르다. 그외에, 이스타마이신 B는 물질 KA-6606 I, 물질 KA-7038 I 및 포르티미신 A와 서로 다른 항균 스펙트럼을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 3-0-데메틸이스타마이신 B는 위에서 밝힌 영국 특허출원 GB 2 037 743에 기재되어 있는 물질 KA-6606 I, 물질 KA-7038 I 및 포르티미신 A의 기지의 0-데메틸유도체와는 서로 다른 새로운 화합물이다. 또 더 나아가서, 본 발명의 새로운 화합물인 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B는 일부 항균균주, 특히 6'-아세틸트랜스페라제(acetyltransferase)를 생산해 내는 슈도모나스 에루기노사에 대한 활성이 높다는 것을 발견하였다.
따라서, 제1의 본 발명에 의해 다음 일반식(Ⅰ) 이스타마이신 B계 화합물의 3-0-데메틸유도체를 새로운 화합물로서 제공한다.
Figure kpo00001
식중, R은 수소원자, N-포름이미도일글리실기 및 그의 산첨가염을 나타낸다.
구체적으로 다음의 2화합물과 그의 산첨가염을 제공한다.
3-0-데메틸이스타마이신 B0(R : H)
3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B(
Figure kpo00002
)
본 발명에 의한 새로운 화합물의 물리화학성질을 표 1에 표시한다.
[표 1]
물리화학적 성질
Figure kpo00003
Figure kpo00004
* 1 C14H30N4O4·2H2CO3에 대한 계산치
* 2 C17H34N6O5·2H2SO4·3H2O에 대한 계산치
* 3 용매계 : 프로파놀-피리딘-초산-물(15:10:3:12 용량)
정색시약 : 닌히드린(ninhydrin)
3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B, 디술페니트, 트리히드레이트의 항균스펙트럼은 표 2에 표시하며 대비할 목적으로 이스타마이신 B의 항균스펙트럼을 표시한다.
[표 2]
항균 스펙트럼
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
* 1 온도 37℃, 17시간 배양된 영양한 천 평판상에서 표준 계열희석 방법에 의해 결정함.
* 2 디술페이트, 트리히드레이트 형태
위 표에서의 항균스펙트럼은 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B가 광범위한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 높은 항균력을 나타내고 있다는 것을 표시한 것이다.
더 나아가서 3-0-데메틸이스타마이신 B0(디카르보네이트) 및, 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B(디술페이트, 트리히드레이트)는 저독성을 갖고 있는 것이 특징이다.
따라서, 마우스에 정맥주사를 하여 이들 2화합물의 독성을 평가할 경우 공시마우스 모두 각 화합물에 있어서 투여량 160mg/kg에 대하여 내독성이 있다는 것을 확인하였다.
본 발명에 의한 3-0-데메틸이스타마이신 B0및 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B는 그의 유리염기, 히드레이트 또는 카르보네이트의 형태로 얻어지며, 더 바람직하게는 이들 화합물의 안정성이란 면에서 볼 때 이들 화합물은 통상의 방법으로 의약적으로 허용할 수 있는 산과 작용하여 의약적으로 허용할 수 있는 그의 산 첨가염으로 전환시킬 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산의 무기산류 및 초산, 사관산, 구연산, 아스코르빈산 및 메탄술폰산의 유기산을 열거할 수 있다.
다음 일반식(Ia), 3-0-데메틸이스타마이신 B0는 다음 일반식(Ⅱ), 이스타마이신 B0의 3-메톡시기에서 그 자체 기지의 방법으로 탈메틸화(demethylating)에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
메톡시기의 탈메틸화 방법은 요오드화수소산 또는 브롬화수소산과의 처리, 루이스산(Lewis acid), 대표적으로 알루미늄 트리클로라이드, 알루미늄트리브로마이드, 보론트리클로라이드, 보론트리브로마이드, 보론트리플루오라이드, 염화아연, 요오드화 아연 및 염화철 등의 금속 할로겐화합물과의 처리, 나트륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속과의 처리("The Chemistry of the Ether Linkage" S. Patai저, 21페이지, Interscience Publishers Inc, 1967 참조)와 같이 잘 알려진 처리방법이 있다. 본 발명에 의해 여기서 사용되는 탈메틸화 반응의 바람직한 처리방법은 밀봉튜우브내에서 90-100℃로 이스타마이신 B0를 48% 브롬화수소산과 가열시켜 영국특허 출원 GB 2 037 743에서 기술되어 있는 바와 같이 짧은 반응시간에 효과적으로 탈메틸화반응을 할 수 있는 방법이다.
본 발명에 의해 다음 일반식(Ic), 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B는 일반식(Ib), 3-0-데메틸이스타마이신 B의 2"-아미노기를 포름이미도일화(formimidoylating)시켜 제조할 수 있다.
따라서, 이와같은 목적으로 다음 일반식(Ⅲ), 3-0-데메틸 이스타마이신 B0의 1-, 2'-및 6'-트리-N-보호유도체를 출발물질로서 제공한다.
일반식(Ⅲ) 화합물은 이 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 1-, 2'- 및 6'-위치상에서 아미노-보호기와 다른 N-보호글리신과 반응하여 4-메틸아미노기를 아실화한다.
이와같이 하여 다음 일반식(Ⅴ) 화합물을 생성한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
식중 R'는 1가 아미노-보호기를 나타내며, A'는 수소원자, B'는 R'와 서로 다른 1가 아미노-보호기를 나타내며, 동시에 취한 A' 및 B'는 3가 아미노-보호기를 형성한다.
그 다음, 일반식(Ⅴ) 화합물의 글리신 성분에서 2"-아미노기상의 아미노보호기를 선택적으로 이탈시켜 그 결과 얻어진 화합물을 아미노에테르와 작용하여 2"-아미노기를 아미딘(amidine)기로 전환시킨다.
이와 같이 처리하여 다음 일반식(Ⅵ) 화합물을 생성한다.
Figure kpo00011
식중, R'는 위식에서 갈음.
끝으로, 일반식(Ⅵ) 화합물의 1-, 2'- 및 6'-위치상에서의 잔유아미노-보호기를 이탈시켜 일반식(Ic)의 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B가 얻어진다.
일반식(Ⅴ)의 N-보호중간체화합물(R'가 벤질록시카르보닐기, A'가 수소원자, B'가 t-부톡시카르보닐기임)을 생성하는 바람직한 실예로, 1,2',6'-트리-N-벤질록시카르보닐-3-데메틸이스타마이신 B0를 N-t-부톡시카르보닐글리신의 N-히드록시-석신이미드에스테르로 4-메틸 아미노기에 아실화시킨다. 또다른 바람직한 실예로, 1,2',6'-트리-N-t-부톡시카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B0를 N-히드록시석신이미드 에스테르 또는 N-벤질록시카르보닐글리신으로 4-메틸아미노기에 아실화하여 일반식 (Ⅴ)의 N-보호 중간체화합물(R'가 t-부톡시카르보닐, A'가 수소원자, B'가 벤질록시카르보닐기이다)을 생성한다.
포름이미도일화(formimidoylation) 공정에서 사용되는 이미노에테르시약은 다음 일반식을 가진 것으로 한다.
R"OCH = NH
(식중 R"는 저급 알킬기 또는 벤질기와 같은 아랄킬기 또는 염산 및 황산염과 같은 그 산첨가염을 나타낸다.)
에틸포름이미데이트(ethylforminidate) 염산 및 벤질포름이미데이트염산과 같은 아미노에테르 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 공지의 방법으로 30℃ 이하의 온도에서 디록산 및 메타놀과 같은 유기용매 또는 수용액 중에서 실시되며, 그 결과 얻어진 일반식(Ⅵ)의 화합물, 1,2',6'-트리-N-보호-3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B 또는 그의 산 첨가염은 실리카겔 등을 사용하여 컬럼크로마토 그라피에 의해 정제할 수 있다.
일반식(Ⅵ) 화합물의 1- 및 2'-아미노기와 6'-메틸아미노기에서의 잔유아미노-보호기는 위에서와 같이 기지의 방법으로 이탈시킬 수 있다.
이와같이 하여 필요로 하는 일반식(Ic)의 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일 이스타마이신 B가 얻어진다.
본 발명의 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B는 항균활성이 높고 동물에 대하여 독성이 낮다.
따라서, 이들의 화합물은 기지의 항균항생물질에 유용하며, 기지의 의약품형태로 조제할 수 있고 또 기지의 항균항생물과 같은 방법으로 투여할 수도 있다.
더 나아가서, 본 발명은 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그의 산 첨가염은 항균유효량을 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 병용하여 구성한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 사용되는 새로운 활성화합물의 바람직한 실제 투여량은 사용되는 특정화합물, 조제된 특정조성물, 사용방법, 특정위치 및 처리균에 따라 변화된다.
제약작용을 변화시킬 때 다수의 요인은 연령, 체중, 성별, 음식물, 투여시간, 투여경로, 배출속도, 제약병용, 반응감응성 및 질병의 강약 등 통상의 기술에 의해 고려되어야 한다.
주어진 상태에서의 최적사용량은 위 예시에서와 같이 투여량 결정실험을 사용하는 통상적인 방법으로 확정할 수 있다.
더 나아가서 다음의 실시예는 본 발명에 의한 화합물의 제조예를 예시한 것이다.
[실시예 1]
3-0-데메틸이스타마이신 B0의 제조
이스타마이신 B0, 모노카르보네이트(500mg, 1.27mmol)을 48% 브롬화수소산(50ml)에 용해시킨 용액을 밀봉튜우내에서 4시간 90-93℃로 가열시켰다.
이 반응용액을 진공상태에서 농축 건조하여 잔사를 물(50ml)에 용해시켰다.
이 용액에 7M 암모니아수를 첨가시켜 pH8.5로 조절하고 CM-Sephadez C-25(NH4-형, Pharmacia사제품, 스웨덴) 200ml의 컬럼(21550mm)에 통과시켰다.
이 컬럼을 0.15M 암모니아수(1120ml)와 0.70M 암모니아수(1120ml)로 용출시켰다.
이 용출액을 16ml-분액에서 모아, 분액 85-102를 같이 합쳐 진공상태에서 농축 건조하였다. 그 결과 무색분말의 3-0-데메틸이스타마이신 B0, 디카르보네이트 275mg을 얻었다.
수율 49%
[실시예 2]
3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B의 제조
실시예 1에서 얻은 3-0-데메틸이스타마이신 B0, 디카르보네이트(260mg, 0.59mmol)를 메타놀(24ml)에 용해시킨 용액을 교반 및 냉각(0-8℃)하면서 트리에틸아민(0.32ml)과 2-(t-부톡시카르보닐록시이미노)-2-페닐아세토니트릴(433mg, 1. 76mmol)(BOC-ON, 미국 Aldorich사 제품)을 가하였다.
이 혼합액을 하룻밤 방치하였다.
이 반응용액을 진공상태에서 농축한 다음 클로로포름으로 용해시켜 얻어진 클로로포름 용액을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 정제하였다(WakogelC-200 ; 컬럼크기 14×250mm). 이 칼럼을 클로로포름(80ml)으로 세척하고, 클로로포름-메타놀(10:1 용량) 혼합액으로 전개하였다.
용출액을 농축건조하여 무색분말(255mg)의 1,2,6'-트리-N-t-부톡시카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B0을 얻었다.
수율 66%
이 분말(215mg, 0.33mol)을 디록산(7ml)에 용해하여 얻어진 용액에 트리에틸아민(0.072ml)과 N-(N-벤질록시카르보닐글리실옥시) 석신이미드(160mg, 0.52mmol)를 가하였다.
얻어진 혼합물을 2시간 55℃로 유지시키면서 반응을 진행시켰다.
이 반응용액을 진공상태에서 농축시켜 에틸아세테이트-톨루엔(11:4) 혼합액으로 전개한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Wakogel C-20026g, 컬럼크기 : 14×310mm)로 정제하여 무색분말(197mg)의 2"-N-벤질록시카르보닐-1,2',6'-트리-N-t-부톡시카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B를 얻었다.
수율 75%
이 분말(190mg, 0.23mmol)을 메타놀(6ml), 물(1ml) 및 초산(0.05ml)의 혼합액에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 5% 백금-탄소촉매의 존재하에서 수소증기로서 수소화분해로 처리하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 반응용액을 진공 상태에서 농축건조하여 무색분말(160mg)의 1,2',6'-트리-N-t-부톡시카르보닐-3-0-데메틸이스타마이신 B. 모노아세테이트를 얻었다.
수율 93%
이 분말(150mg, 0.20mmol)을 메타놀(27ml) 및 물(4ml)의 혼합액에 용해시켰다.
얻어진 용액에 빙냉하에서 메타놀(5ml)에 용해한 벤질포름이미데이트염산(209mg, 1.22mmol) 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다.
이때, 반응용액의 pH는 0.5KOH를 첨가시켜 8.0-8.5로 조절하였다.
또, 반응용액을 빙냉하에서 30분간 교반시킨 후 1N 염산을 첨가시켜 pH 4.0으로 조절하고 진공상태에서 농축시켜 시럽을 얻었다.
이 시럽을 부타놀(50ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 물(25ml×2)로 세척하였다.
분리된 부타놀층을 진공상태에서 농축건조하여 잔사를 클로로포름-메타놀(4:1 용량) 혼합액으로 전개한 실리카겔 컬럼크로마토그라피(Wakogel C-200 20g ; 컬럼크기 : 12×370mm)로 정제하여 무색분말(63mg)의 1,2',6'-트리-N-t-부톡시카르보닐-3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B를 얻었다.
수율 42%
이 분말(63mg)을 90% 트리플루오로초산(2.5ml)에 용해시켜 얻어진 용액을 1.5시간 방치한 다음 진공상태에서 농축 건조하였다.
이 잔사를 물(2ml)에 용해시켜 얻어진 용액을 앰버라이트 IRA-400(SO4형, 미국 Rohm & Haas사 제품) 5ml의 컬럼(8×10mm)에 통과시켜 염교환을 하였다.
용출액(6ml)을 진공상태에서 농축건조하여 무색분말(53mg)의 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일-이스타마이신 B, 디술페이트, 트리히드레이트를 얻었다.
수율 95%

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅲ), 1, 2'- 및 6'-트리-N-보호 3-0-데메틸이스타마이신 B0를 아미노 보호기가 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성유도체의 1, 2'- 및 6'-위치에 있는 아미노기와 다른 N-보호글리신과 작용시켜 4-메틸아미노기를 아실화하여 다음 일반식(Ⅴ) 화합물을 형성하고, 일반식(Ⅴ) 화합물의 글리신 성분의 2"-아미노기에 있는 아미노-보호기를 선택적으로 이탈시키며, 그 결과 얻어진 화합물을 이미노에테르와 작용시켜 2"-아미노기를 아미딘(amidine)기로 전환하여 다음 일반식(Ⅵ) 화합물을 생성한 다음 일반식(Ⅵ) 화합물의 1-, 2'-및 6'-위치상에 있는 잔유아미노-보호기를 이탈시켜 일반식(Ic), 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B를 얻음을 특징으로 하는 일반식(Ic)의 3-0-데메틸-2"-N-포름이미도일이스타마이신 B의 제조방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    식중 R'은 1가 아미노 보호기, A'는 수소원자, B'는 R'와 다른 1가 아미노-보호기, 또는 동시에 취한 A' 및 B'는 2가 아미노 보호기를 형성한다.
KR1019840004557A 1980-09-11 1984-07-31 3-0-데메틸-2"-n-포름이미도일 이스타마이신 b의 제조 방법 KR840001623B1 (ko)

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