JPS631317B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規で半合成抗生物質として有用な化
合物である3′−デオキシカナマイシンＢまたは
3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの6′−Ｃ−ア
ルキル誘導体に関し、またそれらの誘導体を製造
する方法に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は一般式（′） で表わされる新規なカナマイシンＢ誘導体である
6′−Ｃ−アルキル−3′−デオキシカナマイシンＢ
〔式中Ｒが水酸基でR₁が低級アルキル基、すなわ
ち炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアル
キル基を示す場合）または6′−Ｃ−アルキル−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（式中Ｒが水
素原子で、R₁が低級アルキル基すなわち炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルを示
す場合）に関し、さらに本発明はこれらの化合物
の6′位の立体異性体を含めて上記のカナマイシン
Ｂ誘導体の製造法に関するものである。 本発明者らは、本発明者らによつて明らかにし
たアミノ配糖体抗生物質の種々の不活化酵素によ
る耐性機構の研究に基ずいて得られた知見を基礎
にして研究を進め、3′−燐酸転移酵素をつくる耐
性菌に有効なカナマイシンＢのデオキシ誘導体と
して3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（特公昭
50−7595号、特許第794612号、米国特許第
3753973号）および3′−デオキシカナマイシンＢ
（特開昭49−80038号、米国特許第392762号）を合
成した〔梅沢浜夫：アドバンシズ・イン・カーボ
ハイドレート・ケミストリー・アンド・バイオケ
ミストリー」30巻、183頁（1974年）、および「ド
ラツグ・アクシヨン・アンド・ドラツグ・レジス
タンス・イン・バクテリア」２巻、211頁（1975
年）参照〕。特に3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンＢは緑膿菌を含む種々の耐性菌による感染症の
治療に既に広く使用されている。しかしこれらの
カナマイシンＢデオキシ誘導体は6′−アセチル転
移酵素によつて6′位のアミノ基がアセチル化され
て不活化され、この酵素をつくる耐性菌、例えば
エシエリヒア・コリＫ−12R5およびシユードモ
ナス・エルギノサGN315の発育を阻止できない。 そこで本発明者らは、さらに研究を進めて、カ
ナマイシンＡ、Ｂおよびそれらの誘導体の6′−Ｎ
−メチル誘導体（特願昭47−83671号、特願昭47
−122436号、特願昭47−123482号、特願昭49−
115199号、特願昭49−31548号、特願昭51−48530
号）およびカナマイシンＣの種々の誘導体（特願
昭51−69759号、特願昭51−121237号）を合成し、
6′−アセチル転移酵素を有する耐性菌に有効であ
ることを示した。しかし、6′位のＮ−アルキル化
および水酸基への変換は一般に感受性菌に対する
抗菌力を減弱することがわかつたので、本発明者
はさらに研究を進めて、6′位のＣ−アルキル化の
方法を開発し、さらに得られた6′−Ｃ−アルキル
化誘導体が6′−アセチル転移酵素を有する耐性菌
例えばエシエリヒア・コリＫ−12R5及びシユー
ドモナス・エルギノサGN315のみならず、種々
の感受性菌および耐性菌の発育をきわめて低濃度
で阻止することを見出した。 さらに、6′−Ｃ−アルキル誘導体のそれぞれ二
種の6′位の立体異性体を分離することに成功し、
本発明を完成した。 前記一般式（′）のカナマイシンＢ誘導体は
6′位の立体配置を考慮すると下記の一般式（）
の通り表わされる。従つて、第一の本発明の要旨
とするところは、次の一般式（） 〔式中、Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁
及びR₂の一方は水素原子で他方は低級アルキル
基、特に炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４
のアルキル基、殊にメチル又はエチル基である〕
で表わされるカナマイシンＢ誘導体、すなわち
6′−Ｃ−アルキル−3′−デオキシカナマイシンＢ
または6′−Ｃ−アルキル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンＢ、およびそれらの酸付加塩にある。 一般式（）で表わされる新規化合物の例とし
ては、次の化合物が挙げられる。 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナ
マイシンＢ（式中、Ｒ、R₁は水素原子、R₂はメチ
ル基を示す）、 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナ
マイシンＢ（式中、Ｒ、R₂は水素原子、R₁はメチ
ル基を示す）、 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカナ
マイシンＢ（式中、Ｒ、R₁は水素原子、R₂はエチ
ル基を示す）、 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＢ（式中、Ｒ、R₂は水素原子、R₁はエチル
基を示す）、 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイシ
ンＢ（式中、Ｒは水酸基、R₁は水素原子、R₂はメ
チル基を示す）、 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイシ
ンＢ（式中、Ｒは水酸基、R₁はメチル基、R₂は水
素原子を示す）、 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイシ
ンＢ（式中、Ｒは水酸基、R₁は水素原子、R₂はエ
チル基を示す）、 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイシ
ンＢ（式中、Ｒは水酸基、R₁はエチル、R₂は水素
原子を示す）。 第一の本発明の3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンＢまたは3′−デオキシカナマイシンＢの6′−Ｃ
−アルキル誘導体の理化学的および生物学的性状
は次のとおりである。 (i) 6′−（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシ
カナマイシンＢモノ炭酸塩は白色粉末で、分解
点169−173℃で、〔α〕²² _D＝＋93゜（c0.5、水）を
示す。元素分析値はC₁₉H₃₉N₅O₈・H₂CO₃の理
論値（C45.53％、H7.83％、N13.27％）に一致
し、マススペクトルでｍ／e466（Ｍ＋１）⁺を示
す。セルロース（アビセル、フナコシ薬品）の
薄層クロマトグラフイーで、ブタノール・エタ
ノール・クロロホルム・17％アンモニア水
（４：５：２：５容比）を展開溶媒として
Rf0.42に単一スポツト（ニンヒドリン）を示
す。 (ii) 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点
162−167℃で、〔α〕²² _D＝＋103゜（c1、水）を示
す。元素分析値はC₁₈H₃₉N₅O₈・H₂CO₃の理論
値に一致し、マススペクトルでｍ／e466（Ｍ＋
１）⁺を示す。前述のセルロースの薄層クロマト
グラフイーでRf0.40を示す。 (iii) 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点
145−152℃で、〔α〕²² _D＝＋111゜（c1.5、水）を示
す。元素分析値はC₂₀H₄₁N₅O₈・H₂CO₃の理漏
値（C46.57％、H8.00％、N12.93％）に一致
し、マススペクトルでｍ／e479M⁺を示す。前
述のセルロースの薄層クロマトグラフイーで
Rf0.53を示す。 (iv) 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点
149−155℃で、〔α〕²² _D＝＋117゜（c1、水）を示
す。元素分析値はC₂₀H₄₁N₅O₈・H₂CO₃の理論
値に一致し、マススペクトルでｍ／e479M⁺を
示す。前述のセルロースの薄層クロマトグラフ
イーでR_f0.51を示す。 (v) 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点164−168
℃で、〔α〕²² _D＝＋102゜（c0.5、水）を示す。元素
分析値はC₁₉H₃₉N₅O₉・H₂CO₃の理論値
（c44.19％、H7.60％、N12.88％）に一致し、
マススペクトルでｍ／e482（Ｍ＋１）⁺を示す。
セルロースの薄層クロマトグラフイーでR_f0.28
を示す。 (vi) 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点166−168
℃で〔α〕²² _D＝＋110゜（c0.5、水）を示す。元素
分析値はC₁₉H₃₉N₅O₉・H₂CO₃の理論値に一致
し、マススペクトルでｍ／e482（Ｍ＋１）⁺を示
す。セルロースの薄層クロマトグラフイーで
Rf0.32を示す。 (vii) 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマ
イ
シンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点141−148
℃で〔α〕²² _D＝＋115゜（c0.5、水）を示す。元素
分析値はC₂₀H₄₁N₅O₉・H₂CO₃の理論値
（C45.24％、H7.77％、N12.56％）に一致し、
マススペクトルでｍ／e495M⁺を示す。 (viii) 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマ
イ
シンＢモノ炭酸塩は白色粉末で分解点153−160
℃で〔α〕²² _D＝＋120゜（c0.5、水）を示す。元素
分析値はC₂₀H₄₁N₅O₉・H₂CO₃の理論値に一致
し、マススペクトルでｍ／e495M⁺を示す。 本発明で得られた6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢ（Ｓ−MDと略
す）、6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢ（Ｒ−MD）6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（Ｓ−ED）、
6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＢ（Ｒ−ED）、6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デ
オキシカナマイシンＢ（Ｓ−MM）、6′（Ｒ）−Ｃ−
メチル−3′−デオキシカナマイシンＢ（Ｒ−
MM）、6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナ
マイシンＢ（Ｓ−EM）および6′（Ｒ）−Ｃ−エチル
−3′−デオキシカナマイシンＢ（Ｒ−EM）の抗菌
スペクトルを3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ
（DKB）と比較して第１表に示した。

【表】

【表】 第一の本発明による一般式（）のカナマイシ
ンＢ誘導体は通常、遊離塩基または水和物または
炭酸塩として得られるが、通常の方法により薬学
的に許容できる酸と反応させて任意の無毒性の酸
付加塩とすることができる。付加すべき酸として
は塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、
酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸が用いられる。ま
た、6′位お立体異性体を互に（Ｒ）体及び（Ｓ）
体に分離せずにそれらの混合物としても用いられ
る。 第一の本発明による一般式（）の化合物は
3′−デオキシカナマイシンＢまたは3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンＢの公知の１・３・2′・3′−
テトラ−Ｎ−保護体から出発して合成できる。 従つて、第二の本発明の要旨とするところは、
次の一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子または水酸基または保護さ
れた水酸基を示し、Ｄは水素原子でＥはアミノ保
護基であるか、若しくはＤおよびＥは共同して一
個の２価のアミノ保護基をなすものであり、Ｇは
すべて水素原子であるか又はＧの少なくとも一個
が１個のヒドロキシル保護基で残余のＧが水素原
子であるか又はＧの二個が共同して一個の２価の
ヒドロキシル保護基をなして残余のＧが水素原子
又は１価のヒドロキシル保護基である〕で表わさ
れる3′−デオキシカナマイシンＢ又は3′・4′−ジ
デオキシカナマイシンＢの１・３・2′・3″−テト
ラ−Ｎ−保護体をニンヒドリンで処理して該テト
ラ−Ｎ−保護体の6′位アミノ基を酸化し、これに
よつて次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｇは前記と同じ意味をも
つ〕で表わされる5′−Ｃ−ホルミル誘導体を生成
し、次いでこれを無水の有機溶剤中で次の一般式
（） R₁aN₂ （） 〔式中、R₁aは炭素数１〜６の低級アルキレン基
特にメチレン又はエチレン基である〕のジアゾア
ルカン、特にジアゾメタン又はジアゾエタンと反
応せしめて、次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｇは上記に同じ意味をもち
R₁bは炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル、
エチル基を示す〕で表わされる5′−Ｃ−アシル誘
導体を生成し、次にこれをアンモニウム塩の存在
下に水素化金属で還元して、次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、ＥおよびＧは前記と同じ意味を
もち、R₁及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素
数106の低級アルキル基を示す〕で表わされる
6′−Ｃ−アルキル誘導体又はこれの部分脱保護体
を生成せしめ、さらに所望ならば、6′（Ｓ）−Ｃ−
アルキル誘導体と6′（Ｒ）−Ｃ−アルキル誘導体の
二種の立体異性体を互に分離したのち、得られた
生成物に残留した保護基を常法で脱離させ、さら
に所望ならば薬学的に許容できる酸と常法で反応
させて酸付加塩を形成させることを特徴とする、
次の一般式（） （式中、Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁
及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素数１〜６
のアルキル基、特にメチルまたはエチル基であ
る）で表わされる6′−Ｃ−アルキル−3′−デオキ
シカナマイシンＢまたは6′−Ｃ−アルキル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢ、あるいはこれら
の6′−（Ｓ）−Ｃ−アルキル体又は6′−（Ｒ）−Ｃ−
アルキル体及びこれらの酸付加塩の製造法にあ
る。 次に、第二の本発明の方法の実施法について詳
しく述べる。まず素原料として次式 （式中、Ｒは水素基または水素原子を示す）で表
わされる3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（Ｒ
が水素原子の場合）または3′−デオキシカナマイ
シンＢ（式中Ｒが水酸基の場合）を用いる。これ
らの化合物の6′位の一級アミノ基のみを公知のア
ミノ保護基で選択的に保護して次の一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子あるいは水酸基を意味し、
Ａは水素原子でＢは１価のアミノ保護基である
か、若しくはＡおよびＢが共同して一つの２基の
アミノ保護基をなすものである〕で表わされる
6′−Ｎ−保護体を調製する。 既に本発明者らの出願に係る特開昭49−94648、
特開昭49−62442号、米国特許第3929762号明細書
に記載したごとく、3′−デオキシカナマイシンＢ
および3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢに対し
て適当なアミノ保護基導入試薬を作用させること
によつて、最も反応性の高い6′位の一級アミノ基
のみを選択的に保護することにより6′−Ｎ−保護
体を好収率に調製する方法が知られている。3′−
デオキシカナマイシンＢからも同様の方法で6′−
Ｎ−保護体（）がえられる（特願昭51−69759
号）。従つて、第二の本発明の方法においても、
6′−Ｎ−保護体（）を調製するに当つて、この
公知の保護法が採用できる。6′位の一級アミノ基
のみを選択的に保護する保護基としては、通常用
いられるアミノ保護基が用いられ、脱離操作が容
易なものが好ましい。 本発明の方法で6′位の一級アミノ基の保護に使
用しうる適当な一価のアミノ保護基としては、第
三ブトキシカルボニル基（以下BOC基と略す）、
第三アミロキシカルボニル基などのアルキルオキ
シカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニ
ル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚ基と略す）、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などの
アラルオキシカルボニル基、トリフロロアセチル
基、ｏ−ニトロフエノキシアセチル基などのアシ
ル基などがあげられる。また二価のアミノ保護基
としてはサリチリデン基などの如く、アミノ基を
シツフ塩基の基にするものが好ましい。これらの
アミノ保護基の導入は、公知の方法、例えば酸ハ
ライド、酸アジド、活性エステル、酸無水物など
の形でアミノ保護基導入試薬を用いる公知の方法
で例えば米国特許第3929762号明細書に記載の要
領で容易に行なうことができる。好ましくは試薬
を0.5〜1.5モル比の範囲で使用することにより目
的とする6′−Ｎ−保護体（）が最も収率よくえ
られ、且つ未反応の原料が最もよく回収される。
6′−Ｎ−保護体（）の精製はカルボン酸を活性
基とする弱陽イオン交換樹脂を使用する吸着、溶
離の塔クロマトグラフイーによつて容易に行なう
ことができる。 続いて、得られた6′−Ｎ−保護体（）の残余
の４個（１、３、2′及び3″位の）二級アミノ基
を、次後に行われる6′位のアミノ保護基の脱離工
程の反応条件では脱離しない安定な別種のアミノ
保護基で保護し、また必要あれば、水酸基の一部
または全てを保護して次の一般式（） 〔式中Ｒは水素原子または水酸基または保護され
た水素基を示し、ＡおよびＢは前記と同じ意味を
もち、Ｄは水素原子でＥはＡおよびＢと異なる種
類のアミノ保護基であるか、若しくはＤおよびＥ
は共同して一個の２価のアミノ保護基（但しＡお
よびＢと異なる種類のもの）をなすものであり、
Ｇはすべて水素原子であるか又はＧの少なくとも
一個が１価ヒドロキシル保護基で残余のＧが水素
原子であるか又はＧの二個が共同して一個の２価
ヒドロキシル保護基をなして残余のＧが水素原子
又は１価ヒドロキシル保護基である〕で表わされ
るペンタ−Ｎ−保護体を生成する。この際、6′−
Ｎ−保護体（）の残余の四個の二級アミノ基を
保護する保護基としては前述のアミノ保護基のう
ち6′位のアミノ保護基に使用した以外の保護基を
選択して同様に使用しうるが、本発明における次
の6′位のアミノ保護基の脱離条件で、実質的に脱
離されない保護基であることが必要である。これ
らの二級アミノ基に保護基を導入するには前述の
導入方法で行なうことができるが、試薬を４モル
比以上使用すべきである。また、これらの二級ア
ミノ基の保護基としては前述の保護基以外にさら
に安定なアセチル基も使用することができる。ア
セチル基を導入するには6′−Ｎ−保護体（）を
無水メタノールに溶解し、無水酢酸を過剰に添過
し、室温で短時間、好ましくは５時間反応させる
ことにより行なわれる。 さらに必要に応じて6′−Ｎ−保護体（）の２
級アミノ基と水酸基を同時に同じ保護基で保護す
ることもできる。例えば6′−Ｎ−保護体（）を
無水酢酸と酢酸ナトリウムまたはピリジン中無水
酢酸ナトリウムと反応せしめることにより、アミ
ノ基及び水酸基の両者が保護されたＮ・Ｏ−アセ
チル体（）をうることができる。特に4″位と
6″位の水酸基のみを環状アセタールの型にして２
価ヒドロキシル保護基で保護することが好まし
い。 即ち、イソプロピリデン、シクロヘキシリデ
ン、ベンジリデン基などの環状アセタール形成基
はジメトキシプロパン、シクロヘキサノン、ベン
ズアルデヒドなどのカルボニル試薬と酸触媒の存
在下で反応して容易に形成され、以下の反応に使
用される溶媒に対する溶解性を増加せしめる利点
がある。このようにカナマイシン類の4″位と6″位
の水酸基を２価ヒドロキシル保護基、例えばイソ
プロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジ
リデン基、テトラビドロピラニリデン基で保護す
る方法は米国特許第3929762号明細書に示されて
ある。 次にペンタ−Ｎ−保護体（）の6′位の一級ア
ミノ保護基のみを選択的に脱離して第二の本発明
の方法を出発化合物、すなわち次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、ＥおよびＧは前記と同じ意味を
有する〕で表わされる6′−アミノ−１・３・2′・
3″−テトラ−Ｎ−保護体を生成する。ペンタ−Ｎ
−保護体（）の6′位の一級アミノ基の保護基の
みを脱離せしめる反応は常法によつて行なわれ
る。すなわち保護基がＺ基のごときアラルキルオ
キシカルボニル基またはＯ−ニトロフエノキシア
セチル基の場合には水、メタノール、酢酸などま
たはそれらの混合溶媒中でパラジウム、白金など
を触媒とする接触環元によつて、その他の保護基
の場合には弱酸による加水分解によつて、例えば
BOC基は90％トリフロロ酢酸水浴中室温１時間
以内で容易に脱離して、所期の6′−アミノ−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−保護体（）をうるこ
とができる。従つて第二の本発明の方法における
一級アミノ基の保護基としてはＺ基、二級アミノ
基の保護基としてはBOC基で、4″および6″の水
酸基がイソプロピリデン基で保護されていること
が最も好ましい例である。 第二の本発明の方法の第１工程においては、前
記の6′−アミノ−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−
保護体（）の6′位のアミノ基をニンヒドリン酸
化してアルデヒド基に転化することにより一般式
（）で表わされる5′−Ｃ−ホルミル誘導体を得
る。糖類のω−アミノメチル基のアルデヒド基へ
の変換は既にＡ、Ｒ、ギブソンらによつて報告
（「カナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
ー」第52巻3905頁1974年）されているが、溶媒は
水に限らず、原料とニンヒドリンが溶解すれば良
く、例えばクロロホルムと水の混液の如く二相反
応によつても酸化は進行する。また、高温は必ず
しも必要ではなく室温で充分反応が進行する。本
発明によつて得られる5′−Ｃ−ホルミル誘導体
（）はシリカゲルの塔クロマトグラフイーによ
つて容易に精製することができる。 本法の第２工程においては、5′−Ｃ−ホルミル
誘導体（）のアルデヒド基のアシル基への変換
は常法によつて一般式（）のジアゾアルカンの
過剰量の反応によつて行われ、一般式（）で表
わされる5′−Ｃ−アシル誘導体を得る。ジアゾア
ルカンとしてはジアゾメタンを使用して5′−Ｃ−
アセチル体、ジアゾエタンを使用して5′−Ｃ−プ
ロピオニル体などが得られ、通常式（）のジア
ゾアルカンはエーテル、エタノール溶液などで用
いられる。一方、本反応の溶媒としては、無水の
有機溶剤、例えばジクロルメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが用いられ、ジオキサン
の場合、反応時間が遅いが、副成物の生成が少
く、好ましい溶剤である。 本法の第３工程では、5′−Ｃ−アシル誘導体
（）のアミノ化反応が行われ、これはアンモニ
ウム塩の存在下に有機溶剤、好ましくは無水メタ
ノールの中で、水素化金属で還元して行われ、次
の一般式（） （式中、Ｒ、Ｄ、ＥおよびＧは前記と同じ意味を
もちR₁及びR₂の一方は水素原子で他方はメチル
あるいはエチル基などの低級アルキル基を示す）
で表わされる6′−Ｃ−アルキル誘導体を得る。水
素化金属としては、水素化アルカリ金属又はこれ
のホウ素化物又はシアノホウ素化物、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなどが使用され、通常室温で１夜反応は終了
する。存在させるアンモニウム塩としては、一般
に反応系に可溶なアンモニウム塩であればよく、
塩酸、硫酸、硝酸の如き無機酸のアンモニウム
塩、並びに炭素数２〜６の脂肪族酸、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、等のアンモニウム塩及
び芳香族、例えば安息香酸のアンモニウム塩を使
用できる。酢酸アンモニウムが好ましい。また必
要なれば本反応に無水のアンモニアも適宜加えら
れる。このアミノ化反応で得られる6′−Ｃ−アル
キル誘導体（）は通常6′−（Ｓ）−Ｃ−アルキル
誘導体（式においてR₁が水素原子でR₂がアル
キル基の場合）および6′（Ｒ）−Ｃ−アルキル誘導
体（式においてR₁がアルキル基でR₂が水素原
子の場合）の二種の立体異性体をほゞ含有する混
合物である。 この二種の異性体は、シリカゲルの塔クロマト
グラフイーで、例えばクロロホルム−メタノール
−17％アンモニア水（80：10：１）の混液を展開
剤として容易に分離、精製することができ、
6′（Ｓ）一体が先に溶出する。しかし、この両者
のアミノ保護基および水酸基保護基をすべて脱離
したのちに両者を分離することは比較的困難であ
る。 6′−Ｃ−アルキル誘導体（）の２級アミノ基
の保護基の脱離反応は、前述のアミノ保護基の脱
離反応と同様に常法によつて行なわれるが、この
保護基がアセチル基である場合にはアルカリ加水
分解によつて、好ましくは2N苛性ソーダ中７時
間以上加熱還流することにより脱離できる。 このようにして、二級のアミノ基の保護基を脱
離するが、これと同時にまたは、これの以後に、
必要により、水酸基の保護基を離脱することによ
り目的化合物（）が製造される。例えば水酸基
がＯ−アセチル基のごときエステル基で保護され
ている場合には、アミノ保護基の脱離のためにア
ルカリ加水分解を行うとこれと同時にＣ−アセチ
ル基も脱離される。また、第二の本発明の方法に
おいて好ましく用いられる２級アミノ基の保護基
がBOC基で、4″、6″の水酸基の保護基がイソプ
ロピリデン基である場合、これらの保護基はトリ
フロロ酢酸水溶液で処理することにより同時に脱
離して目的化合物（）となる。 以上のごとき諸工程の反応によつて得られた
3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢまたは3′−デ
オキシカナマイシンＢの6′−Ｃ−アルキル誘導体
（）はシリカゲルなどを使用する塔クロマトグ
ラフイー、陽イオン交換体による塔クロマトグラ
フイーによつて効率よく精製することができる。
特に、カルボン酸を活性基とする弱陽イオン交換
樹脂アンバーライトIRC−50またはCG−50（NH₄
型またはNH₄型とＨ型の混合）に吸着せしめ、
稀アンモニア水で溶出するクロマトグラフイーが
推奨される。 第一の本発明による一般式（）の化合物のマ
ウスの静脈注射による急性毒性は、いずれも
LD₅₀値が100mg／Kg以上であり、耐性菌を含む諸
種のグラム陽性菌および陰性菌の感染症の治療に
用いられる。 本発明の一般式（）の化合物は、カナマイシ
ンＡまたはＢ、あるいは3′・4′−ジデオキシカナ
マイシンＢと同様に、薬学的に許容できる固体担
体例えばスターチ、タルク、炭酸カルシウム、半
固体担体、例えば軟膏基剤あるいは液体担体、例
えば水、エタノール等と混合することによつて製
剤化して殺菌剤組成物とすることができる。 本化合物は経口的、腹腔内、静脈注射又は筋肉
注射により投与できる。細菌感染症の治療に有効
な本化合物の投与量は経口投与の場合に一日当り
一人に0.2ｇ〜２ｇの範囲であり、筋肉注射の場
合に50〜200mgの範囲である。この投与量を一日
に１〜２回に分けて、投与するのが好ましい。 また、本発明の一般式（）の化合物はポリエ
チレングリコールの如き公知の軟膏基剤に混合し
て該化合物の0.5〜５重量％を含む外用軟膏型の
殺菌剤として製剤化することもできる。 従つて、第三の本発明の要旨とするところは、 次の一般式（） 〔式中、Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁
及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素数１〜６
のアルキル基である〕で表わされる6′−Ｃ−アル
キル−3′−デオキシカナマイシンＢまたは6′−Ｃ
−アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ
及び、これらの酸付加塩の少なくとも１つを有効
成分として含み且つこれに薬学的に許容できる担
体を配合してなる殺菌剤組成物にある。 第二の本発明の方法において中間体として得ら
れた一般式（）の化合物は新規であり、かつ本
発明の一般式（）の目的化合物の合成に有用で
ある。 一般式（）の化合物は、次の一般式（′） （式中Ｒは水酸基または水素原子を示し、E′は第
三ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基またはアセチル基を示し、各々のG₁はア
セチル基または二個のG₁が一緒になつて１個の
イソプロピリデン基を示し、G₂はアセチル基ま
たは水素原子を示す）で表わされる3′−デオキシ
又は3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの5′デア
ミノメチル−5′−Ｃ−ホルミル誘導体であるのが
好ましい。 また、本発明で一般式（）の新規中間体化合
物として得られた種々の5′−Ｃ−ホルミル誘導体
の理化学的性状は次のとおりである。 (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−ホ
ルミル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢは白色粉末で分
解点205−207℃を示し、元素分析値は
C₄₁H₇₀N₄O₁₇の理論値（C55.27％、H7.92％、
N6.29％）に一致し、重ジオキサン中のPMR
でδ9.57にアルデヒドプロトンを示す。シリカ
ゲルの薄層クロマトグラフイーで、クロロホル
ム・エタノール（20：１容比）を展開溶媒とし
てRf0.35に単一スポツト（10％硫酸噴霧後加熱
して発色）を示す。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジオルキ
シカルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−
ホルミル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ
は白色粉末で分解点215−217℃を示し、元素分
析値はC₅₀H₅₈N₄O₁₇の理論値（C60.84％、
H5.92％、N5.68％）に一致し、重ジメチルス
ルホキシド中のPMRでδ9.44にアルデヒドプロ
トンを示す。シリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーで、クロロホルム・メタノール（10：１容
比）を展開溶媒としてRf0.35を示す。 (ハ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−アセチル−
５・2″・4″・6″−テトラ−Ｏ−アセチル−5′−
デアミノメチル−5′−Ｃ−ホルミル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢは白色粉末で分解点
108−112℃を示し、元素分析値はC₃₄H₅₀N₄O₁₇
の理論値（C51.90％、H6.41％、N7.12％）に
一致し、重ジメチルスルホキシド中のPMRで
δ9.58にアルデヒドプロトンを示す。シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーで、クロロホル
ム・メタノール（５：１容比）を展開溶媒とし
てRf0.34を示す。 (ニ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−ホ
ルミル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′−
デオキシカナマイシンＢは白色粉末で分解点
185−188℃を示し、元素分析値はC₄₁H₇₀N₄O₁₈
の理論値（C54.29％、H7.78％、N6.18％）に
一致し、重ジオキサン中のPMRでδ9.70にアル
デヒドプロトンを示す。シリカゲルの薄層クロ
マトグラフイーで、クロロホルム・メタノール
（15：１容比）を展開溶媒としてRf0.31を示す。 次に本発明を参考例及び実施例について説明す
る。 参考例 １ (イ) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢの調製： 3′・4′−ジデオキシカナマイシンB100ｇ
（221ミリモル）を2000mlの水にとかした溶液
に、ベンジルＳ−４・６−ジメチルピリミド−
２−イルチオカーボネート60.28ｇ（220ミリモ
ル）を加え、室温で24時間撹拌した。この間
1N−NaOH（総計200ml）を徐々に加えてPHを
10.4〜10.5に保持した。反応液を過後、水で
稀釈して15とし、アンバーライトCG−50
（MH₄型）5000mlを充填した塔に吸着せしめ、
25の水で洗浄後、0.1Nアンモニア水で溶出
し、6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢを含有する分画
を集めて減圧濃縮乾固して51ｇの白色粉末を得
た。収率40％。さらに0.5Nアンモニアで溶出
して45.5ｇの3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Ｂが回収された。回収率46％。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの調製： 前項(イ)で調製した6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B11.7ｇ（20ミリモル）を水60ml、ジオキサン
60mlの混液にとかし、第三ブチルＳ−４・６−
ジメチルピリミド−２−イルチオカーボネート
38ｇ（160ミリモル）を60mlのジオキサンにと
かした溶液を加えて室温で22時間撹拌し、反応
液を減圧濃縮乾固した。これをそれぞれ約1000
mlの水およびｎ−ヘキサンで洗浄して6′−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−１・３・2′・3″−
テトラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢの粉末19.4ｇ
（99％）を得た。 この粉末3.0ｇ（3.0ミリモル）の無水のジメ
チルホルムアミド30mlにとかし、ジメトキシプ
ロパン1.58ｇ（15ミリモル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸12mgを加え、60℃に加温して１時
間撹拌した。反応後トリエチルアミン0.14mlを
加え、減圧濃縮乾固し、ｎ−ヘキサン300mlで
洗浄後、30mlのクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−200）200ｇを充填した塔
にかけ、1200mlのクロロホルムで洗浄後、クロ
ロホルムメタノール（100：１容量比）の混液
で溶出して、6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキ
シカルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン
−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの白色粉
末2.47ｇ（79％）を得た。 この粉末1.56ｇ（1.5ミリモル）をエタノー
ル15ml、メタノール15mlの混液にとかし、５％
Pd−炭酸バリウム1.5ｇを加え、水素気流中で
６時間接触還元し、触媒を除去して減圧濃縮乾
固し、１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニル−4″・6″・Ｏ−イソプロピリデ
ン−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの白色
粉末1.38ｇ（100％）を得た。収率78％ 参考例 ２ 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3′−デオ
キシカナマイシンＢの調製： 3′−デオキシカナマイシンB5.1ｇ（11ミリモ
ル）を50mlの水にとかした溶液に、ベンジルＳ−
４・６−ジメチルピリミド−２−イルチオカーボ
ネート3.0ｇ（11ミリモル）を加え、室温で5.5時
間撹拌した。反応液を水で稀釈して100mlとし、
過した。液をアンバーライトCG−50（NH₄
型）400mlを充填した塔に吸着せしめ、1600mlの
水および2000mlの0.05Nアンモニア水で洗浄後、
0.1Nアンモニア水で溶出して、6′−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−3′−デオキシカナマイシンの
白色粉末2.42ｇを得た。収率37％。さらに0.5Nア
ンモニア水で溶出して1.24ｇの3′−デオキシカナ
マイシンＢを回収した。回収率24％。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
3′−デオキシカナマイシンＢの調製： 前項(イ)で調製した6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−3′−デオキシカナマイシンB2.0ｇ
（3.33ミリモル）を水10ml、ジオキサン10mlの
混液にとかし、第三ブチルＳ−４・６−ジメチ
ルピリミド−２−イルチオカーボネート6.4ｇ
（26.7ミリモル）を加えて室温で25時間撹拌し
た。反応液に水400ml、1Nアンモニア水20mlを
加え（PH9.0）、生成する沈澱を別し、水洗し
て6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニル−3′−デオキシカナマイシンＢの白色粉末
3.07ｇ（92％）を得た。 この粉末3.0ｇ（3.0ミリモル）を無水ジメチ
ルホルムアミド60mlにとかし、ジメトキシプロ
パン1.56ｇ（15ミリモル）およびｐ−トルエン
スルホン酸12mgを加え、60℃に加温して30分撹
拌した。反応後トリエチルアミン１mlを加え減
圧濃縮乾固し、3.31ｇの粉末を得た。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）315ｇを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メタノール
（100：１）の混液で展開するクロマトグラフイ
ーで精製して、6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデ
ン−3′−デオキシカナマイシンB999mg（32％）
を得た。 これの530mg（5.1ミリモル）をメタノール15
ml、酢酸エチル５ml、ジオキサン２ml、水１ml
の混液にとかし、10％Pd−炭酸600mgを加え、
水素気流中で５時間接触還元し、触媒を除去し
て、減圧濃縮乾固し、標記化合物352mg（76％）
を得た。収率22％。 参考例 ３ (イ) 6′−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの調製： 3′・4′−ジデオキシカナマイシンB200ｇ
（443ミリモル）を400mlの水にとかした溶液に、
第三ブチルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２
−イルチオカーボネート117.1ｇ（487ミリモ
ル）を加え、室温でPH10.0〜10.5に保ちながら
（1N−NaOH総計730ml使用）6.5時間撹拌し
た。反応液を水で稀釈して20Lとし、アンバー
ライトCG−50（NH₄型）10を充填した塔に
吸着せしめ、50の水で洗浄後、0.1Nアンモ
ニア水で溶出して、6′−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの
白色粉末98.2ｇを得た。収率40％。さらに0.5N
アンモニア水で溶出して65.2ｇの3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンＢを回収した。回収率33
％。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイシ
ンＢの合成： 前項(イ)で調製した6′−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB5.0
ｇ（9.1ミリモル）を55mlの水にとかし、炭酸
水素ナトリウム5.5ｇを加え、氷冷撹拌下、塩
化ベンジルオキシカルボニル7.7ｇを５分間に
滴下し、さらに氷冷下１時間、室温で５時間撹
拌した。生成する沈澱を炉別し、エーテル約50
mlで洗浄して、１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−6′−Ｎ−第三ブト
キシカルボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの白色粉末9.0ｇ（91％）を得た。 この粉末180mgを90％トリフロロ酢酸２mlに
とかし、室温に30分放置したのちエーテル（５
ml、３回）で沈澱化した。この沈澱をクロロホ
ルム４mlにとかし、1Nアンモニア水２ml、続
いて水２mlで２回洗浄した。標題化合物のクロ
ロホルム溶液を得た。 参考例 ４ １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−アセチル−５・
2″・4″・6″−テトラ−Ｏ−アセチル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの調製 参考例１(イ)で調製した6′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B660mg（1.13ミリモル）を無水酢酸66mlにとか
し酢酸ナトリウム6.6ｇを加えて110℃の湯浴上で
２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮乾固し、
クロロホルム４mlにとかし、シリカゲル（ワコー
ゲルＣ−200）100ｇを充填した塔にかけクロロホ
ルム500mlで洗浄後、クロロホルム−エタノール
（20：１）の混液で展開して、6′−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−１・３・2′・３−テトラ−Ｎ
−アセチル−５・2″・4″・6″−テトラ−Ｏ−アセ
チル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの白色
粉末633mg（61％）を得た。 この粉末620mgをメタノール12.4ml、水3.1mlの
溶液に溶解し、５％Pd−炭酸バリウム750mgを加
え、水素気流下40分接触環元し、触媒を除去し
て、減圧濃縮乾固し、標記化合物526mg（100％）
を得た。収率61％。 実施例 １ 6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成 (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−ホ
ルミル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢの合成： 合考例１(ロ)で調製した１・３・2′・3″−テト
ラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−4″・6″−Ｏ
−イソプロピリデン−3′・4′−ジデオキシカナ
マイシンB760mg（0.86ミリモル）をクロロホ
ルム15mlにとかし、水15ml、炭酸水素ナトリウ
ム325mgおよびニンヒドリン689mgを加えて室温
で42.5時間撹拌した。反応後クロロホルム層を
減圧濃縮乾固して960mgの粉末を得た。これを
ジクロルメタン15mlにとかし、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−200）120ｇを充填した塔にかけ、
続いてジクロルメタン−エタノール（40：１）
の混液で展開して精製し、標記化合物451mgを
得た。収率59％。分解点205〜207℃、重ジオキ
サン中のPMRでδ9.57にアルデヒドプロトンの
シグナルを示した。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−アセチ
ル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの合成： 前項(イ)で得られた１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−Ｃ−ホルミル−4′・6′−Ｏ−イソプ
ロピリデン−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B530mg（0.59ミリモル）を50mlのジクロルメ
タンにとかし、0.5Mジアゾメタンのエチルエ
ーテル溶液30mlを加え、室温で18時間撹拌後、
減圧濃縮乾固し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
200）50ｇを充填した塔にかけ、クロロロホル
ム−メチルエチルケトン（２：１）で展開する
クロマトグラフイーを行なつて、標記化合物の
白色粉末433mg（0.48ミリモル）を得た。収率
81％。分解点216−218℃、〔α〕²² _D＋64゜（c0.3、
メタノール）、重クロロホルム中のPMRで
δ2.21にアセチル−CH₃のジグナルを示した。 (ハ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
6′−Ｎ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(ロ)で調製した１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−アセチル−4″・6″−Ｏ−イソプロピ
リデン−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB790
mg（0.87ミリモル）を無水メタノール25mlにと
かし、酢酸アンモニウム1.3ｇ、67Mアンモニ
ア−モタノール0.1mlおよび水素化シアノホウ
素ナトリウム54mgを加え、室温で１日撹拌し
た。反応液を減圧撹縮乾固し、クロロホルムに
溶解して0.5N塩酸および炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧濃縮乾固して、１・３・2′・3″−テ
トラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−4″・6″−
Ｏ−イソプロピリデン−6′−Ｃ−メチル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢの粗粉末820mg
を得た。この粗粉末75mgを、シリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−200）18ｇの塔によるクロマトグラ
フイーを行ない、クロロホルム−メタノール−
17％アンモニア（80：10：１）の混液で展開し
て、二種の立体異性体を分離した。6′（Ｓ）−体
21mg、6′（Ｒ）体15mgおよび両者の混合物９mg
を得た。総収率62％。 (ニ) 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢの合成： 前項(ハ)で調製した6′（Ｓ）−体20mg（0.022ミ
リモル）を90％トリフロロ酢酸２mlにとかし、
室温で45分間放置し、減圧濃縮後水を加えて共
沸濃縮し、水にとかしてアンモニア水でPH８と
し、アンバーライトCG−50（NH₄型）６mlの
塔に吸着せしめ、水洗後0.3Nアンモニアで溶
出して6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキ
シカナマイシンＢの一炭酸塩の白色粉末11.6mg
を得た。収率100％。分解点169−173℃、〔α〕
²² _D＋93（c0.5、水）、ｍ／e466、（Ｍ＋１）⁺。 (ホ) 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−３・４−ジデオキシカ
ナマイシンＢの合成： 前項(ハ)で調製した6′（Ｒ）−体15mg（0.017ミ
リモル）を(ハ)と同様に処理して6′（Ｒ）−Ｃ−メ
チル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの一
炭酸塩の白色粉末9.0mgを得た。収率100％。分
解点162−167℃、〔α〕²² _D＋103゜（c1、水）、ｍ／
e466、（Ｍ＋１）⁺。 実施例 ２ 6′−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成： (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−プロピ
オニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢの合成： 実施例１(イ)で得られた１・３・2′・3″−テト
ラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−５−デアミ
ノメチル−5′−Ｃ−ホルミル−4″・6″−Ｏ−イ
ソプロピリデン−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンB300mg（0.34ミリモル）を30mlのジクロ
ルメタンにとかし0.5Mジアゾエタンのエチル
エーテル溶液30mlを加え、室温で一夜撹拌後、
減圧濃縮乾固し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
200）70ｇを充填した塔にかけ、クロロホルム
−メチルエチルケトン（２：１）で展開するク
ロマトグラフイーを行なつて、標記化合物の白
色粉末216mgを得た。収率70％。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
6′−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(イ)で調製した１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−プロピオニル−4″・6″−Ｏ−イソプ
ロピリデン−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B216mg（0.24ミリモル）を無水メタノール10
mlにとかし、酢酸アンモニウム363mgと水素化
シアノホウ素ナトリウム20mgを加え、室温で一
夜撹拌した。反応液を実施例１(ハ)と同様に処理
し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）のカラ
ムクロマトグラフイーで展開剤としてクロロホ
ルム−メタノール−17％アンモニア（150：
10：１）混液を用いて、二種の立体異性体を分
離した。6′（Ｓ）−体74mg、6′−体54mg、両者の
混合物29mgを得た。総収率71％。 (ハ) 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢの合成： 前項(ロ)で調製した6′（Ｓ）−体74mg（0.080ミ
リモル）を90％トリフロロ酢酸３mlにとかし、
室温で45分間放置し、実施例１(ニ)と同様にアン
バーライトCG−50（NH₄型）７mlの塔で精製
して6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシ
カナマイシンＢの一炭酸塩の白色粉末440mgを
得た。収率93％。分解点145−152℃、〔α〕²² _D＋
111゜（c1.5、水）、ｍ／e479、M⁺。 (ニ) 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシ
カ
ナマイシンＢの合成： 前項(ロ)で調製した6′（Ｒ）−体54mg（0.059ミ
リモル）を90％トリフロロ酢酸２mlにとかし、
室温で45分間放置し、実施例１(ニ)と同様にアン
バーライトCG−50（NH₄型）５mlの塔で精製
して、6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキ
シカナマイシンＢの一炭酸塩の白色粉末28mgを
得た。収率88％。分解点149−155℃、〔α〕²² _D＋
117゜（c1、水）、ｍ／e479、M⁺。 実施例 ３ 6′−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイシンＢ
の合成 (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−ホ
ルミル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′−
デオキシカナマイシンＢの合成： 実施例２(ロ)で調製した１・３・2′・3″−テト
ラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−4″・6″−Ｏ
−イソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシ
ンB1.76ｇ（1.94ミリモル）をクロロホルム100
mlにとかし、水50ml、炭酸水素ナトリウム733
mgおよびニンヒドリン1.56ｇを加えて室温で24
時間撹拌した。反応後、クロロホルム層を減圧
濃縮乾固して2.63ｇの粉末を得た。これをジク
ロルメタン25mlにとかし、シリカゲル（ワコー
ゲルＣ−200）250ｇを充填した塔にかけ、続い
てジクロルメタン−エタノール（30：１）の混
液で展開して精製し、標記化合物554mgを得た。
収率32％。分解点185−188℃、重ジオキサン中
のPMRでδ9.70にアルデヒドプロトンのシグナ
ルを示した。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−アセチ
ル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの合成： 前項(イ)で合成した１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−Ｃ−ホルミル−4″・6″−Ｏ−イソプ
ロピリデン−3′−デオキシカナマイシンB300
mg（0.33ミリモル）を15mlのジオキサンに溶解
し、0.5Mジアゾメタンエーテル溶液15mlを加
え、室温で17時間撹拌後、減圧濃縮乾固し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）70ｇを充填し
た塔にかけ、クロロホルム−メチルエチルケト
ン（３：１）の混液で展開するクロマトグラフ
イーで精製し、標記化合物の白色粉末215mgを
得た。収率71％。 (ハ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
6′−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイシンＢ
の合成： 前項(ロ)で調製した１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−アセチル−4″・6″−Ｏ−イソプロピ
リデン−3′−デオキシカナマイシンB150mg
（0.16ミリモル）を無水メタノール7.5mlにとか
し、酢酸アンモニウム251ｇと水素化シアノホ
ウ素ナトリウム10mgを加え、室温で18時間撹拌
した。反応液を実施例１(ハ)と同様に処理し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200、25ｇ）のカラ
ムクロマトグラフイーで展開剤としてクロロホ
ルム−メタノール−17％アンモニア（80：10：
１）の混液を用いて、二種の立体異性体を分離
した。6′（Ｓ）−体16mg、6′（Ｒ）−体25mgの両者
の混合物17mgを得た。総収率39％。 (ニ) 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(ハ)で調製した6′（Ｓ）−体15mg（0.016ミ
リモル）を90％トリフロロ酢酸１mlにとかし、
45分間室温に放置し、実施例１(ニ)と同様にアン
バーライトCG−50（NH₄型）８mlの塔で精製
して6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマ
イシンＢの一炭酸塩の白色粉末８mgを得た。収
率94％。分解点164−168℃、〔α〕²² _D＋102゜
（c0.5、水）、ｍ／e482、（Ｍ＋１）⁺。 (ホ) 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(ハ)で調製した6′（Ｒ）−体25mg（0.027ミ
リモル）を前項(ニ)と同様に処理して6′（Ｒ）−Ｃ
−メチル−3′−デオキシカナマイシンＢの一炭
酸塩の白色粉末13mgを得た。収率89％。分解点
166−168℃、〔α〕²² _D＋110゜（c0.5、水）、ｍ／
e482、（Ｍ＋１）⁺ 実施例 ４ 6′−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイシンＢ
の合成： (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−5′−デアミノメチル−5′−プロピ
オニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−3′−
デオキシカナマイシンＢの合成： 実施例３(イ)で得られた１・３・2′・3″−テト
ラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミ
ノメチル−5′−Ｃ−ホルミル−4″・6″−Ｏ−イ
ソプロピリデン−3′−デオキシカナマイシン
B200mg（0.22ミリモル）を実施例２(イ)と同様
に、ジアゾエタンで処理して、標記化合物の白
色粉末140mgを得た。収率68％。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−4″・6″−Ｏ−イソプロピリデン−
6′−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイシンＢ
の合成： 前項(イ)で調製した１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−5′−デアミノメ
チル−5′−プロピオニル−4″・6″−Ｏ−イソプ
ロピリデン−3′−デオキシカナマイシンB140
mg（0.15ミリモル）を実施例２(ロ)と同様に処理
して6′（Ｓ）−体30mg、6′（Ｒ）−体20mg、両者の
混合物10mgを得た。総収率40％。 (ハ) 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(ロ)で調製した6′（Ｓ）−体30mg（0.032ミ
リモル）を実施例２(ハ)と同様に保護基の脱離と
精製を行なつて6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオ
キシカナマイシンＢの一炭酸塩の白色粉末16mg
を得た。収率91％。分解点141−148℃ (ニ) 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイ
シンＢの合成： 前項(ロ)で調製した6′（Ｒ）−体20mg（0.021ミ
リモル）実施例２(ハ)と同様に処理して6″（Ｒ）−
Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイシンＢの一
炭酸塩の白色粉末９mgを得た。収率76％。分解
点153−160℃。 実施例 ５ 6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成 (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−
ホルミル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ
の合成： 参考例３(ロ)で得た１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンＢを含むクロロホルム溶液
に水２ml、ニンヒドリン148mg、炭酸水素ナト
リウム70mgを加えて、室温で40時間撹拌した。
反応後クロロホルム層を減圧濃縮乾固し、シリ
カゲル（ワコーゲルＣ−200）４ｇを充填した
塔にかけ、ベンゼン−アセトン（３：２）の混
液で展開するクロマトグラフイーを行なつて標
記化合物90mg（54％）を得た。収率49％。分解
点215−217℃、重ジメチルスルホキシド中の
PMRでδ9.44にアルデヒドプロトンのシグナル
を示した。 (ロ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデ
オキシカナマイシンＢの合成： １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−
ホルミル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B89mg（0.09ミリモル）を25mlのジキサンにと
かし、0.5Mジアゾメタン−エーテル溶液５ml
を加え、室温で一夜撹拌後、減圧濃縮乾固し、
続いてその残渣を無水メタノール５mlにとかし
て、酢酸アンモニウム130mgおよび水素化シア
ノホウ素ナトリウム10mgを加え、室温で一夜撹
拌した。反応液を減圧濃縮乾固し、小量の水で
洗浄して１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−6′−Ｃ−メチル3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの粗粉末80mgを得
た。 (ハ) 6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＢの生成： 前項(ロ)で得られた粗粉末を精製することな
く、メタノール10ml、水2.5mlの混液に溶解し、
５％パラジウム−炭酸バリウム800mgを加え、
水素気流中１時間接触還元し、触媒を除去して
減圧濃縮後、水にとかしてアンモニア水でPH８
とし、アンバーライトCG−50（NH型₄型）10
mlの塔に吸着させ、水洗後、0.3Nアンモニア
水で溶出して6′（Ｓ）−および6′（Ｒ）−Ｃ−メチ
ル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢの混合
物の一炭酸塩の白色粉末16mgを得た。収率30
％。 実施例 ６ 6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマイ
シンＢの合成 (イ) １・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−アセチル−
５・2″・4″・6″−テトラ−Ｏ−アセチル−5′−
デアミノメチル−5′−Ｃ−ホルミル−3′・4′−
ジデオキシカナマイシンＢの合成： 参考例４で調製した１・３・2′・3″−テトラ
−Ｎ−アセチル−５・2″・4″・6″−テトラ−Ｏ
−アセチル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
B270mg（0.34ミリモル）を水2.7mlにとかし、
酢酸ナトリウム（３水和物）210mg、ニンヒド
リン275mgを加えて室温で48時間撹拌した。反
応液をクロロホルム（30ml）で洗浄後減圧濃縮
乾固して450mgの粉末を得た。これを２−ブタ
ノール３ml、エタノール１mlの混液にとかし、
シリカゲル（マリンクロツドCC−７）80ｇを
充填した塔にかけ、ｎ−ブタノール−エタノー
ル（３：１）の混液で展開するクロマトグラフ
イーで精製し、少量の活性炭で脱色して標記化
合物225mgを得た。収率83％。分解点108−112
℃、重ジメチルスルホキシド中のPMRでδ9.58
にアルデヒドプロトンのシグナルを示した。 (ロ) 6′−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＢの生成 前項(イ)で得られた１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−アセチル−５・2″・4″・6″−テトラ−Ｏ−
アセチル−5′−デアミノメチル−5′−Ｃ−ホル
ミル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンB79mg
（0.10ミリモル）を25mlのジオキサンにとかし、
0.5Mジアゾメタン−エーテル溶液５mlを加え、
室温で一夜撹拌後、減圧濃縮乾固し、続いてそ
の残渣を無水メタノール５mlにとかし、酢酸ア
ンモニウム130mgと水素化シアノホウ素ナトリ
ウム10mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液
を減圧濃縮乾固して得られる粗粉末を2N苛性
ソーダ２mlにとかし、７時間加熱還流した。反
応液に100mlの水を加え、アンバーライトCG−
50（70％NH₄型）25mlの塔に吸着させ、水洗
後、0.3Nアンモニア水で溶出して6′（Ｓ）−およ
び6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカ
ナマイシンＢの混合物の一炭酸塩の白色粉末23
mgを得た。収率44％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁及
   びR₂の一方は水素原子で他方は炭素数１〜６の
   アルキル基である〕で表わされる6′−Ｃ−アルキ
   ル−3′−デオキシカナマイシンＢまたは6′−Ｃ−
   アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢお
   よびそれらの酸付加塩。 ２ 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカ
   ナマイシンＢ〔一般式（）でＲ、R₁が水素原子
   で、R₂がメチル基である場合〕である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′・4′−ジデオキシカ
   ナマイシンＢ〔一般式（）でＲ、R₂が水素原子
   で、R₁がメチル基である場合〕である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカ
   ナマイシンＢ〔一般式（）でＲ、R₁が水素原子
   で、R₂がエチル基である場合〕である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５ 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′・4′−ジデオキシカ
   ナマイシンＢ〔一般式（）でＲ、R₂が水素原子
   で、R₁がエチル基である場合〕である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６ 6′（Ｓ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
   シンＢ〔一般式（）でＲが水酸基、R₁が水素原
   子で、R₂がメチル基である場合〕である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 6′（Ｒ）−Ｃ−メチル−3′−デオキシカナマイ
   シンＢ〔一般式（）でＲが水酸基、R₁がメチル
   基で、R₂が水素原子である場合〕である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 6′（Ｓ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイ
   シンＢ〔一般式（）でＲが水酸基、R₁が水素原
   子で、R₂がエチル基である場合〕である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 6′（Ｒ）−Ｃ−エチル−3′−デオキシカナマイ
   シンＢ〔一般式（）でＲが水酸基、R₁がエチル
   基で、R₂が水素原子である場合〕である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 次の一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子または水酸基または保護さ
   れた水酸基を示し、Ｄは水素原子でＥはアミノ保
   護基であるか、若しくはＤおよびＥは共同して一
   個の２価のアミノ保護基をなすものであり、Ｇは
   すべて水素原子であるか又はＧの少なくとも一個
   が１価のヒドロキシル保護基で残余のＧが水素原
   子であるか又はＧの二個が共同して一個の２価の
   ヒドロキシル保護基をなして残余のＧが水素原子
   又は１価のヒドロキシル保護基である〕で表わさ
   れる3′−デオキシカナマイシンＢ又は3′・4′−ジ
   デオキカナマイシンＢの１・３・2′・3″−テトラ
   −Ｎ−保護体をニンヒドリンで処理して該テトラ
   −Ｎ−保護体の6′位アミノ基を酸化し、これによ
   つて次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｇは前記と同じ意味をも
   つ〕で表わされる5′−Ｃ−ホルミル誘導体を生成
   し、次いでこれを無水の有機溶剤中で次の一般式
   （） R_1aN₂ （） 〔式中R_1aは炭素数１〜６の低級アルキレン基で
   ある〕のジアゾアルカンと反応せしめて次の一般
   式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｇは上記に同じ意味をもち
   R_1bは炭素数１〜６のアルキル基を示す〕で表わ
   される5′−Ｃ−アシル誘導体を生成し、次にこれ
   をアンモニウム塩の存在下に水素化金属で還元し
   て次の一般式（） 〔式中、Ｒ、Ｄ、ＥおよびＧは前記と同じ意味を
   もち、R₁及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素
   数１〜６の低級アルキル基を示す〕で表わされる
   6′−Ｃ−アルキル誘導体又はこれの部分脱保護体
   を生成せしめ、さらに所望ならば、6′（Ｓ）−Ｃ−
   アルキル誘導体と6′（Ｒ）−Ｃ−アルキル誘導体の
   二種の立体異性体を互に分離したのち、得られた
   生成物に残留した保護基を常法で脱離させ、さら
   に所望ならば、薬学的に許容できる酸と常法で反
   応させて酸附加塩を形成させることを特徴とす
   る、次の一般式（） （式中、Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁
   及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素数１〜６
   のアルキル基である）で表わされる6′−Ｃ−アル
   キル−3′−デオキシカナマイシンＢまたは6′−Ｃ
   −アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
   Ｂ、あるいはこれらの6′−（Ｓ）−Ｃ−アルキル体
   又は6′−（Ｒ）−Ｃ−アルキル体及びこれらの酸付
   加塩の製造法。 １１ 次の一般式（） 〔式中、Ｒは水酸基または水素原子を示し、R₁
   及びR₂の一方は水素原子で他方は炭素数１〜６
   のアルキル基である〕で表わされる6′−Ｃ−アル
   キル−3′−デオキシカナマイシンＢまたは6′−Ｃ
   −アルキル−3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ
   及びこれらの酸付加塩の少なくとも１つを有効成
   分として含み且つこれに薬学的に許容できる担体
   を配合してなる殺菌剤組成物。