JPS633874B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規で殺菌性化合物として有用である
カナマイシンＡ誘導体及びその製造法に関する。
詳しく言えば、本発明は新規化合物として3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−３−アミノプロピオニル）−3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡ及び１−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）−3′，4′−
ジデオキシカナマイシンＡ並びにこれらの酸付加
塩に関し、またこれらの製造法に関する。 本発明のこれら新規化合物は、次の一般式
（）： 〔但しＲはＨまたはα−ヒドロキシ−ω−アミ
ノアシル基

【式】（ｎ＝１又 は２）を表わす〕で示される。 本発明者らの一人である梅沢浜夫は既に下記の
事実を発見した。即ち患者より分離された薬剤耐
性グラム陰性菌や耐性ブドウ球菌、緑膿菌等はカ
ナマイシンＡ，Ｂさらにその他の類似したアミノ
配糖体抗生物質の3′位の水酸基を燐酸化する酵素
（ホスホトランスフエラーゼ）を生産し、この酵
素の作用によりこれら抗生物質はその3′位の水酸
基を燐酸エステル化されることによりその抗菌活
性を失う（サイエンス157巻、1559〜1561頁、
1967年）。その後、現在に到る迄細菌の耐性機構
の研究は活発に行なわれ、現在では各種の耐性菌
によつて上記抗生物質の4′位，2″位などの位置の
水酸基も燐酸化又はアデニル化されること、また
6′位のアミノ基などもアセチル化されて、それぞ
れ母物質の抗菌活性が失われることが判明してい
る。この耐性機構の知見に基いて、すでに本発明
者らは耐性菌にも有効な半合成アミノ配糖体抗生
物質を開発したが、これらの中には3′，4′−ジデ
オキシカナマイシンＢ（特公昭50−7595号、特公
昭51−46110号）があり、この物質は耐性菌に著
効を示しジベカシンの名で現在広く臨床的に使用
されている。 このようにカナマイシンＢの3′位および4′位の
水酸基を除去する、すなわちデオキシ化すること
はその母物質たるカナマイシンＢの抗菌活性を減
ずることなく耐性菌に有効な物質に変換できるこ
とを見出したことは極めて画期的である。 一方、アミノ配糖体抗生物質の１位アミノ基に
或種のアミノアシル基を導入することによつて耐
性菌への殺菌性を付与できることについて、この
事実がはじめて確認されたのは培養法で天然生産
物として得られたブチロシン類、すなわち１−Ｎ
−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）
−５−Ｏ−β−Ｄ−キシロフラノシル−またはリ
ボフラノシルネアミン〔テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters）28巻、2617〜2620頁
（1971年）、ドイツ公開公報1914527〕の発見に由
来する。その後、この１−Ｎ−アミノアシル化法
は各種のアミノ配糖体抗生物質に応用されたが、
その成功した一例にアミカシン（別名BBK8）す
なわち１−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ア
ミノブチリル）カナマイシンＡ（ジヤーナル・オ
ブ・アンテイビオテクス25巻、695〜708頁、1972
年、特開昭50−4043号）がある。 上記アミカシンはその3′位と4′位に水酸基を所
有するにもかかわらず、１位アミノ基に結合した
上述のアミノアシル基すなわち（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−アミノブチリル基の作用によつてこ
れら3′および4′位の水酸基が燐酸化もアデニル化
もされなかつた。しかるに、アミカシンは臨床で
使用されるにつれて次第にそれに対する耐性菌が
出現しはじめその4′位水酸基のアデニル化、3′位
水酸基の燐酸化などの例が報告されはじめた（た
とえばAntimicrobial Agents and
Chemotherapy、1977年、619〜624頁）。 上記の知見にかんがみ、本発明者らはカナマイ
シンＡの3′位及び4′位の水酸基を除去できるなら
ば、得られる3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ
は耐性菌に有効であろうと予想した。 しかしながら、カナマイシンＡ分子は、3′位、
4′位の水酸基に燐接して2′位の水酸基を含有する
ので、3′，4′−ジデオキシカナマイシンＢの合成
で用いたスルホニル化及び沃化ナトリウム、亜鉛
末処理から成るデオキシ化の方法を単に適用した
場合には所期の3′，4′−ジデオキシカナマイシン
Ａが得られない。 前記のデオキシ化法でカナマイシンＡから3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡを合成できるため
には、デオキシ化のための予備的段階としてスル
ホニル化されるべき3′位、4′位の水酸基を保護さ
れてない状態で含み、隣接の2′位の水酸基を保護
された状態で含み、またその他の水酸基及びアミ
ノ基を保護された形で含むカナマイシンＡの保護
誘導体を準備することが必要である。しかしなが
ら、カナマイシンＡの2′位、3′位及び4′位の水酸
基は反応性に大差がないので3′位、4′位の水酸基
を保護せずに保留して且つ2′位の水酸基を保護す
る手段を見出すことは極めて困難であつた。 しかし、本発明者は色々研究した結果、後に詳
述するように、カナマイシンＡの４個のアミノ基
のうち反応性に富み6′位アミノ基をアルコキシカ
ルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基特に
ベンジルオキシカルボニル基又はアリールオキシ
カルボニル基で保護し、つぎに１位、３位及び
3″位のアミノ基をハイドロカルビルスルホニル
基、例えばアルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル又はアラルキルスルホニル基で保護し、
4″位及び6″位の水酸基を保護し、4′位の水酸基と
アルコキシカルボニル化、アラルキルオキシカル
ボニル化又はアリールオキシカルボニル化された
6′位アミノ基との間に環状カルバメート環を形成
させることにより4′位の水酸基と6′位アミノ基を
保護し、その後に５位の水酸基と2′位の水酸基と
の間にイソプロピリデン基の如きアルキリデン
基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基又は
テトラヒドロ−４−ピラニリデン基のような２価
のヒドロキシル保護基を導入して保護し、その後
に前記の4′，6′−環状カルバメートをアルカリ処
理で開環させて4′位水酸基及び6′位アミノ基を遊
離させるというように保護基の種類の適切な選定
並びにアミノ基の保護と水酸基の保護との巧妙な
順序で組合わせることによつて、遊離の3′位、
4′位の水酸基を含むが2′位水酸基が保護されてい
るカナマイシンＡ保護誘導体を調製できることを
本発明者は今回知見した。このような所望のカナ
マイシンＡ保護誘導体を調製できたことによつ
て、3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを合成で
きる道が今般開けたのである。 これによつて、本発明者は3′，4′−ジデオキシ
カナマイシンＡを合成することに初めて成功し
た。またこの新規化合物の１位アミノ基にイソセ
リル基、すなわちDL−又はＬ−又はＤ−２−ヒ
ドロキシ−３−アミノプロピオニル基又は（Ｐ）
−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチリル基を導
入することによつて、１−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−アミノプロピオニル）−3′，4′−ジデオキ
シカナマイシンＡと１−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−４−アミノブチリル）−3′，4′−ジデオキ
シカナマイシンＡを合成することにも成功した。
そしてこれら合成した新規化合物は各種の耐性菌
に対して有効であることを認めた。 従つて、第１の本発明は、次の一般式 〔式中Ｒは水素又は式

【式】（但しｎ＝１又は２） のα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル基で
ある〕で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシ
ンＡ及びこれの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−
アミノアルカノイル）誘導体並びにこれらの酸付
加塩を要旨とするものである。 本発明の化合は次式 で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを
包含し、また次式 〔式中ｎは１又は２である〕で示される１−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオニル）−
3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ又は１−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）−3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡを包含する。 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡは、無色粉
末であり明確な融点を示さない。比旋光度〔α〕
²⁵ _D＋116゜（c1、水）。その炭酸塩の元素分析値
（C44.22、H7.34、N10.45％）は分子式
（C₁₈H₃₆N₄O₉・1.1H₂CO₃）と実質的に一致した。 １−Ｎ−（DL−２−ヒドロキシ−３−アミノプ
ロピオニル）−3′，4′−ジデオキシカナマイシン
Ａは、無色粉末で明確な融点を示さない。 〔α〕²⁵ _D＋93゜（c1、水）。 １−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノ
ブチリル）−3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ
も無色粉末で明確な融点を示さない。〔α〕²⁵ _D＋
91゜（c1、水） これら本発明の化合物について標準の倍数希釈
法により各種微生物に対する最低阻止濃度
（MIC）（mcg／ml）を測定した。比較のため、カ
ナマイシンＡ及びアミカシンのMICも同じ条件
で測定した。使用培地は栄養寒天培地であり、培
養は37゜で18時間行つた。その結果を次表に示す。

【表】

【表】 上記の表から判るように、3′，4′−ジデオキシ
カナマイシンＡはカナマイシンＡに比し各種の耐
性菌に対し格段の差を示し、また１−Ｎ−（（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）−3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡは１−Ｎ−（（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）カナマ
イシンＡ（すなわちアミカシン）に比し強い抗菌
力を示した。この傾向はアミカシンが将来次第に
耐性菌に対して殺菌活性を低下するにつれて益々
著しくなつてくるものと予想される。この事実
は、アミノ配糖体抗生物質に3′，4′−ジデオキシ
化と上述のような１−Ｎ−アミノアシル化とを組
合わせ適用するとそれらの単独処理よりも耐性菌
により有効な物質が生みだされることを示してい
る。 第１の本発明による一般式（）の3′，4′−ジ
デオキシカナマイシンＡ誘導体は通常、遊離塩基
または水和物または炭酸塩として得られるが、通
常の方法により薬学的に許容できる酸と反応させ
て任意の無毒性の酸付加塩とすることができる。
付加すべき酸としては塩酸、臭酸、燐酸、硝酸な
どの無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用い
られる。 第１の本発明による一般式（）の化合物のマ
ウスの静脈注射による急性毒性は、いずれも
LD₅₀値が100mg／Kg以上であり、耐性菌を含む諸
種のグラム陽性菌および陰性菌の感染症の治療に
用いられる。 第２の本発明は、式（ａ）の新規化合物の製
造法に係り、次式 〔式中Ａはアミノ保護基として炭素数１〜４の
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基特
にトシル基又はアラルキルスルホニル基特にベン
ジルスルホニル基であり、Ｂは炭素数２〜５のア
ルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカル
ボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基又は
アリールオキシカルボニル基であり、Ｙは２価の
ヒドロキシル基保護基、特に炭素数１〜６のアル
キリデン基、特にイソプロピリデン基、シクロヘ
キシリデン基、ベンジリデン基又はテトラヒドロ
−４−ピラニリデン基である〕で示されるカナマ
イシンＡ保護誘導体を無水条件下で有機溶剤中で
水素化ナトリウム等の塩基性試薬で処理して次式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
示される4′，6′−環状カルバメート誘導体を生成
する工程(a)と、 この式（）の化合物に対して無水条件下で有
機溶剤中で２，２−ジメトキシプロパン、１，１
−ジメトキシシクロヘキサン、ベンズアルデヒ
ド、ジメチルアセタール又は５，６−シヒドロ−
４−メトキシ−２−Ｈ−ピランを酸性触媒の存在
下に作用させて次式 〔式中Ａ及びＹは前記と同じ意味をもち、Ｘは
Ｙと同じ又は異なりイソプロピリデン基、シクロ
ヘキシリデン基、ベンジリデン基又はテトラヒド
ロ−４−ピラニリデン基を示す〕で表わされる
2′，５−Ｏ−保護誘導体を生成する工程(b)と、 式（）の化合物をアルカリ性条件下で加水分
解させて4′−6′−カルバメート環を開環させ且つ
その生成物の遊離した6′位アミノ基をアルコキシ
カルボニル化、アラルキルオキシカルボニル化又
はアルカノイル化、特にアセチル化して次式 〔式中Ａ，Ｙ及びＸは前記と同じ意味をもち、
B′は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基特にベンジルオキ
シカルボニル基又はアルカノイル基特にアセチル
基である〕で表わされる3′，4′−ジヒドロキシ誘
導体を生成する工程(c)と、 式（）の化合物を無水条件下に有機溶剤、特
にピリジン中で次式 R¹SO₂Cl （） 又は R¹SO₂Br （′） 又は R¹SO₂OSO₂R¹ （″） 〔式中R¹は炭素数１〜４のアルキル基又はア
ラルキル基特にベンジル基である〕で示されるア
ルキル−又はアラルキルスルホニル・クロライド
又はブロマイド又は相当する酸無水物と反応させ
て次式 〔式中Ａ，B′，R¹，Ｘ及びＹは前記と同じ意
味をもつ〕で示される2″，3′，4′−トリ−Ｏ−ス
ルホニル体を生成する工程(d)と、 式（）の2″，3′，4′−トリ−Ｏ−スルホニル
体を亜鉛末の不存在下に沃化アルカリ金属で処理
して次式 〔式中、Ａ，B′，R¹，Ｘ及びＹは前記と同じ
意味をもつ〕で示される3′−エノ体を生成する工
程(e)と、 式（）の3′−エノ体を水添触媒の存在下に水
素で処理して3′，4′位の不飽和結合を先づ飽和化
し、次いで、その水添生成物から残存する6′位ア
ミノ保護基（B′）とヒドロキシル保護基（Ｘ及
びＹ）を常法で脱離しまたその部分脱保護生成物
を液体アンモニア中でアルカリ金属又はアルカリ
土類金属で処理して2″位ヒドロキシル基からスル
ホニル基（O₂SR¹）と、１位、３位及び3″位のア
ミノ基からスルホニル基(A)とを脱離して次式 で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを
生成する工程(f)と、あるいは工程(f)に代えて、式
（）の3′−エノ体を先づ脱保護処理にかけ、す
なわち6′位アミノ保護基（B′）とヒドロキシル保
護基（Ｘ及びＹ）を常法で脱離し、さらにその部
分脱保護生成物を液体アンモニア中でアルカリ金
属又はアルカリ土類金属で処理して2″位ヒドロキ
シル基からスルホニル基（O₂SR¹）と、１位、３
位及び3″位のアミノ基からスルホニル基(A)とを脱
離させ、次いで、得られた非保護の3′−エノ体を
水添触媒の存在下に水素で処理して3′，4′位の不
飽和結合を飽和化しこうして前記式（ａ）の
3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを生成する工
程(g)とから成ることを特徴とする3′，4′−ジデオ
キシカナマイシンＡの製造法を要旨とする。 さらに第３の本発明は式（ａ）の新規化合物
の製造の別法に係り、次式 〔式中Ａはアミノ保護基として炭素数１〜４の
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、
特にトシル基又はアラルキルスルホニル基特にベ
ンジルスルホニル基であり、Ｂは炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカ
ルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基又
はアリールオキシカルボニル基であり、Ｙは２価
のヒドロキシル基保護基、特に炭素数１〜６のア
ルキリデン基、特にイソプロピリデン基、シクロ
ヘキシリデン基、ベンジリデン基又はテトラヒド
ロ−４−ピラニリデン基である〕で示されるカナ
マイシンＡ保護誘導体を無水条件下で有機溶剤中
で水素化ナトリウム等の塩基性試薬で処理して次
式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
示される4′，6′−環状カーバメート誘導体を生成
する工程(a)と、この式（）の化合物に対して無
水条件下で有機溶剤中で２，２−ジメトキシプロ
パン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、ベン
ズアルデヒド、ジメチルアセタール又は５，６−
ジヒドロ−４−メトキシ−２−Ｈ−ピランを酸性
触媒の存在下に作用させて次式 〔式中Ａ及びＹは前記と同じ意味をもち、Ｘは
Ｙと同じ又は異なりイソプロピリデン基、シクロ
ヘキシリデン基、ベンジリデン基又はテトラヒド
ロ−４−ピラニリデン基を示す〕で表わされる
2′，５−Ｏ−保護誘導体を生成する工程(b)と、 前記の工程(b)で生成した式（）の2′−５−Ｏ
−保護誘導体をピリジン中でアセチルクロライド
又は無水酢酸で処理して次式 〔式中、Ａ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
ち、Ｄはアセチル基を示す〕で表わされる3′，
2″−ジ−Ｏ−アセチル体を生成し次いでこれをア
ンモニア性アルカノール特にエタノールで処理し
て2″位のアセチル基を選択的に脱離して対応の
3′−Ｏ−アセチル体を生成する工程(h)と、 前記工程(h)で生成した3′−Ｏ−アセチル体を無
水条件下に有機溶剤中で３，４−ジヒドロ−2H
−ピランで処理して2″−ヒドロキシル基をテトラ
ヒドロピラニル化し、次いでその生成物を塩基性
条件下で加水分解して3′位アセチル基の脱離と
4′，6′−環状カルバメートの開環を行つて次式 〔式中、Ａ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
ち、Ｚはテトラヒドロピラニル基

【式】を 表わす〕で示される2″−Ｏ−保護体を生成する工
程(i)と、 式（″）の2″−Ｏ−保護体の6′位アミノ基を
アルコキシカルボニル化又はアラルキルオキシカ
ルボニル化又はアルカノイル化して次式 〔式中Ａ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ意味をも
ち、B″は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基特にベンジル
オキシカルボニル基又はアルカノイル基特にアセ
チル基である〕で表わされる3′，4′−ジヒドロキ
シ−2″−Ｏ−保護体を生成する工程(j)と、 式（′）の3′，4′−ジヒドロキシ−2″−Ｏ−保
護体を無水条件下に有機溶剤特にピリジン中で次
式 R¹SO₂Cl （） 又は R¹SO₂Br （′） 又は R¹SO₂OSO₂R¹ （″） 〔式中R¹は炭素数１〜４のアルキル基又はア
ラルキル基特にベンジル基である〕で示されるア
ルキル−又はアラルキルスルホニル・クロライド
又はブロマイド又は相当する酸無水物と反応させ
て次式 〔式中Ａ，B″，R¹，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同
じ意味をもつ〕で示される3′，4′−ジ−Ｏ−スル
ホニル体を生成する工程（d′）と、 式（′）の3′，4′−ジ−Ｏ−スルホニル体を
沃化アルカリ金属と亜鉛末とで又は沃化ナトリウ
ムのみで処理して次式 〔式中、Ａ，B″，Ｘ，Ｙ及びＺは前記の同じ
意味をもつ〕で示される3′−エノ−2″−Ｏ−保護
体を生成する工程（e′）と、 式（′）の3′−エノ−2″−Ｏ−保護体を水添
触媒の存在下に水素で処理して3′，4′位の不飽和
結合を先づ飽和化し、次いで、その水添生成物か
ら残存する6′位アミノ保護基（B″）とヒドロキシ
ル保護基（Ｘ，Ｙ及びＺ）を常法で脱離しまたそ
の部分脱保護生成物を液体アンモニア中でアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属で処理して１位、３
位及び3″位アミノ基からスルホニル基(A)を脱離し
て式（ａ）の3′，4′−ジデオキシカナマイシン
Ａを生成する工程（f′）と、 あるいは工程（f′）に代えて、式（′）の3′−
エノ−2″−Ｏ−保護体を先づ脱保護処理にかけ、
すなわち6′位アミノ保護基（B″）とヒドロキシル
保護基（Ｘ，Ｙ及びＺ）を常法で脱離し、さらに
その部分脱保護生成物を液体アンモニア中でアル
カリ金属又はアルカリ土類金属で処理して１位、
３位及び3″位のアミノ基からスルホニル基(A)を脱
離させ、次いで、得られた非保護の3′−エノ体を
水添触媒の存在下に水添で処理して3′，4′位の不
飽和結合を飽和化して式（ａ）の3′，4′−ジデ
オキシカナマイシンＡを生成する工程（g′）とか
ら成ることを特徴とする、3′，4′−ジデオキシカ
ナマイシンＡの製造法を要旨とする。 つぎに第２の本発明の方法の詳細について述べ
る。 まづこの方法で用いる出発物質（）の調製法
について述べる。カナマイシンＡを素物質として
用い、その6′−アミノ基のみを選択的にアルコキ
シカルボニル化、アリールオキシカルボニル化又
はアラルキルオキシカルボニル化して保護する
（Ｂの導入）。この6′−アミノ基はカナマイシンＡ
の他のアミノ基より反応性に富むので、たとえば
川口らの方法（ジヤーナル・オブ・アンテイビオ
テクス25巻、695〜708頁、1972年）にしたがつて
式BCl（但しＢは前記の意味をもつ）のクロロホ
ルメートの0.5〜３モルをカナマイシンＡ（遊離塩
基）の水溶液に０〜10℃で反応させることによつ
て、アルコキシカルボニル型、アリールオキシカ
ルボニル型又はアラルキルオキシカルボニル型の
アミノ保護基(B)を導入できる。例えば、この場
合、6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シンＡを得るのが好ましい（米国特許第3925353
号、実施例１参照）。このようにして得た6′−Ｎ
−アルコキシカルボニル−又はアリールオキシカ
ルボニル−又はアラルキルオキシカルボニルカナ
マイシンＡを有機溶媒中アルキルスルホニル化、
アラルキルスルホニル化又はアリールスルホニル
化たとえばトシル化をすると対応の１，３，3″−
トリ−Ｎ−ハイドロカルビルスルホニル化カナマ
イシンＡ誘導体が得られる。 この誘導体の調製は例えば次の要領で行うのが
好ましい。すなわち、前記の6′−Ｎ−保護カナマ
イシンＡを炭酸ナトリウムの如きアルカリの存在
下にジオキサンの如き不活性の有機溶剤中で−30
〜50℃の範囲で式R²SO₂Cl〔式中、R²SO₂は前記
のＡと同じ意味をもつ〕で表わされるスルホン酸
クロライド、例えばトシルクロライドを実質的に
化学量論量で作用させる。これによつて１，３，
3″−トリ−Ｎ−スルホニル化されたカナマイシン
Ａが得られる。次にこのスルホニル化生成物に対
して特公昭50−7595号公報又は米国特許第
3929762号明細書に記載されるようにアセタール
又はケタール基型のヒドロキシル保護基（Ｙ）で
4″，6″.ヒドロキシル基を保護するために該公報
に記載されるアセタール化試薬又はケタール化試
薬、すなわちアルキリデン化剤、ベンジリデン化
剤、シクロヘキシリデン化剤例えば１，１−ジメ
トキシシクロヘキサン又はテトラヒドロ−４−ピ
ラニリデン化剤を比較的低温で例えば10〜80℃の
範囲の温度で作用させる。これによつて、4″，
6″−ヒドロキシル基がアルキリデン基、又はベン
ジリデン基、もしくはシクロヘキシリデン基又は
テトラヒドロ−４−ピラニリデン基で保護された
4″，6″−Ｏ−保護誘導体（）が生成されるので
ある。 第２の本発明の方法の工程(a)においては、式
（）の出発物質を適当な溶媒たとえばジメチル
ホルムアミドに溶解し水素化ナトリウム等の塩基
性試薬を作用せしめる（ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス25巻、12号741〜742頁（1972）と式
（）の4′，6′−環状カルバメートが得られる。
4′，6′−環状カルバメートを作らずにイソプロピ
リデン化やシクロヘキシリデン化をすると2′−
OHの保護反応すなわち５，2′−Ｏ−イソプロピ
リデン化などがうまくゆかない。それ故わざわざ
カルバメートを作り、2′，５一位を保護してから
カルバメート環を外すような手段をとるのであ
る。 つぎに式（）の4′−6′−環状カルバメートを
本法の工程(b)において適当な溶媒たとえばジクロ
ルメタンに溶解し、アセタール又はケタール化試
薬たとえば２，２−ジメトキシプロパンを酸性触
媒の存在下に作用せしめると式（）に示す５，
2′−Ｏ−保護誘導体と、対応の2′，3′−Ｏ−保護
誘導体とがほぼ等量化で得られる。前者と後者と
は有機溶媒例えばクロロホルムに対する溶解度差
によつて分離し得る。 つぎに本法の工程(c)におて式（）の4′，6′−
環状カルバメートをアルカリ性加水分解して開環
させる。ひきつゞいて遊離した6′−アミノ基を保
護するためにこれをアルコキシカルボニル化、ア
ラルキルオキシカルボニル化又はアルカノイル
化、例えばアセチル化する（B′の導入）。こうし
て式（）の化合物が得られる。 なお、この第２の本発明の方法の工程(b)で得ら
れた式（）の５，2′−Ｏ−保護体をピリジン中
アセチル化すると、相当する3′，2″−ジ−Ｏ−ア
セチル体が得られるが、この物質をアンモニア性
エタノールで短時間処理すると、2″位のアセチル
基のみが選択的に除去され3′−Ｏ−アセチル体が
得られる（第３の本発明の工程(h)に相当し、これ
は後述する）。 第２の本発明の方法においては前記の工程(c)に
続いて工程(d)を行う。 この工程(d)においては、式（）の3′，4′−ジ
ヒドロキシ誘導体を有機溶剤好ましくはピリジン
に溶解し、スルホニル化剤（）又は（′）又
は（″）でアルキルスルホニル化又はアラルキ
ルスルホニル化を行つて、3′，4′，2″−トリ−Ｏ
−スルホニル化体（）を得るのである。式
（）又は（′）のアルキルスルホニル化剤とし
ては塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニ
ル等の低級アルキルスルホン酸ハロゲニドが適当
であり、アラルキルスルホニル化剤としてはベン
ジルスルホン酸ハロゲニドが適当である。反応温
度は−10〜100℃がよいが常温で行うのが一番適
当である。反応時間は30分〜１日である。 つぎに第２の本発明の方法の工程(e)として、か
くして得られた物質（）を適当な溶媒に溶解せ
しめ沃化アルカリを作用せしめる。溶媒として
は、物質（）と沃化アルカリ（たとえば沃化リ
チウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム）とを部
分的に溶解するものであれば如何なるものでも使
用できるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、ジオキサン等が適当であ
る。反応温度は50〜150℃の間が適当である。そ
の反応時間は10分〜１日であるが大部分の場合は
大よそ10時間以内に反応は終了する。この反応に
より3′と4′位のスルホン酸エステル部が離脱され
二重結合が形成され3′−エノ体（）が生成され
る。 式（）の3′−エノ体の如く2″位水酸基がスル
ホニル化されてある場合には、反応試薬としては
沃化アルカリのみを使用する。但し2″位水酸基が
第３の本発明の方法の工程（e′）の如くテトラヒ
ドロピラニル基で保護されてある場合には沃化ア
ルカリのみ又は沃化アルカリと亜鉛末の混合物が
使用できる。 一般に、上記の二重結合形成反応は亜鉛末添加
により促進されるのでその添加が望ましいが、
2″位がスルホニル化された場合には、亜鉛末添加
により2″と3″位の間にアジリジン環が形成される
ので添加できない。 次に第２の本発明の方法の工程(f)として、3′−
エノ体（）の3′−4′−不飽和結合の水添と脱保
護を行う。この際、3′，4′位の二重結合は特公昭
50−7595号公報に示される如く水素−パラジウム
等の公知の方法で還元できる。この還元反応は、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アセトン、ジオキサン、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキ
サン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒の如き
不活性の溶媒に溶解し、ラネ−ニツケル、白金、
酸化白金、パラジウム炭素、コバルト、ロジウム
コンプレツクス、銅、鉄などの公知の水添触媒存
在下に水素ガスを導入することにより行われる。
本還元反応は−40℃〜120℃の温度で行われるが、
室温〜100℃が好ましい。反応は常圧でも容易に
進行するが５〜100Kg／cm²の加圧下に行うことも
できる。反応時間は0.5〜48時間が適当である。
その後残余の保護基を公知の方法で除去する。そ
の際、6′−アミノ基上の保護基としてアシル基は
アルカリ分解又は加水素分解により、ヒドロキシ
保護基（Ｘ及びＹ）は酸性加水分解により除去さ
れる。残余のアミノ保護基(A)及び2″位のSO₂R¹基
は液体アンモニア中アルカリ金属、特に金属ナト
リウム又はアルカリ土類金属で処理することによ
つて除去する。 この液体アンモニア中の処理に当つて、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムから選ばれたアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム、バリウムから
選ばれたアルカリ土類金属のうちいずれか一種又
は二種以上を作用させて行わしめる。この時の温
度は−80℃〜−２℃で反応を行う。反応時間は
0.5〜24時間が適当である。またアルカリ金属、
アルカリ土類金属の添加量は、前記の脱保護生成
物に対して10〜100モル位が適当である。さらに
これらの金属片は、１〜数回に分けて使用するこ
とも可能である。反応終了後、水、アルコール、
塩化アンモニウム等を加えて残余のアルカリ金
属、アルカリ土類金属を分解し、次いで溶媒を除
去し、残渣を水に溶解し、通常用いられる精製手
段例えばカラムクロマトグラフ等で精製を行い
3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ（）を得る。 前記の工程(f)において、3′−エノ体（）の
3′，4′−不飽和結合の水添と脱保護の順序を入れ
代えることも可能であり、従つて第２の本発明の
方法の工程(e)に引続いて工程(g)のように行うこと
もできる。 第３の本発明の方法は、その工程(a)及び(b)は第
２の本発明の方法のそれと同じである。しかしな
がら、その後の工程がカナマイシンＡ化合物の
2″位水酸基がヒドロキシル保護基で閉塞されて、
第２の本発明の方法の工程(d)の如くスルホニル化
を受けないようにするために変形されてある。す
なわち、そのために工程(h)，(i)及び(j)が挿入さ
れ、その後に3′，4′位水酸基をスルホニル化する
工程（d′）が実施され、そして第２の本発明の方
法の工程(e)及び(f)あるいは(g)に相当する工程
（e′），（f′）及び（g′）を行う。第３の本発明の
方
法の3′−エノ化工程（e′）では、亜鉛末の添加が
可能であり（Tipson−Cohen法）、反応が促進さ
れる。 第４の本発明の要旨によれば、式（ｂ）の化
合物の製造法として、次式 〔式中Ｅは水素又は公知のアミノ保護基、好ま
しくは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基特にベンジルオキ
シカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基
である〕で示される3′，4′−ジデオキシカナマイ
シンＡ又は部分アミノ保護誘導体に対して次式 〔式中ｎは１又は２である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれのアミ
ノ保護体あるいはこれらの反応性誘導体を作用さ
せてアシル化し次式 〔式中Ｅ及びｎは前記と同じ意味をもつ〕で示
される１−Ｎ−アミノアシル化生成物を生成させ
る工程(i)と、 式（ｄ）の生成物からアミノ保護基(E)が残存
する場合にこれを脱離する工程(ii)とから成ること
を特徴とする、次式 〔式中ｎは前記と同じ意味をもつ〕で示される
１−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオ
ニル）−又は１−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−アミ
ノブチリル）−3′，4′−ジデオキシカナマイシン
Ａの製造法が提供される。 次に第４の本発明の方法について詳しく述べ
る。 まず素原料として用いられる3′，4′−ジデオキ
シカナマイシンＡ（式ａ）のアミノ基を部分的
に保護するアミノ保護基としては、通常のアミノ
保護基が使用される。第三ブトキシカルボニル
基、第三アミロキシカルボニル基などのアルキル
オキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカル
ボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキ
ルオキシカルボニル基、トリフロロアセチル基、
ｏ−ニトロフエノキシアセチル基などのアシル
基、ジフエニルホスフイノチオイル基、ジメチル
ホスフイノチオイル基などのホスフイノチオイル
基、ジフエニルホスフイニル基などのホスフイニ
ル基などがあげられ、また二価のアミノ保護基と
してフタロイル基を用いることができ、またシツ
フ塩基の形にして保護することもできる。これら
のアミノ保護基の導入はペプチド合成等で公知の
方法により、例えば酸ハライド、酸アジド、活性
エステル、酸無水物などの形でアミノ保護基導入
試薬を用いることができる。これらのアミノ保護
基導入試薬を0.5−６モル当量の範囲で用いるこ
とにより、3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの
各アミノ基の反応性の差異により種々の部分アミ
ノ保護体を任意の比率で製造することができる。 第４の本発明の方法においては、１位と3″位の
アミノ基以外のアミノ基がすべてまたは部分的に
保護されたアミノ保護体、例えば３，6′−ジアミ
ノ保護体および6′−モノアミノ保護体が使用され
るが、特に前者が有用な保護体であることは明ら
かであり、さらにこれらの部分アミノ保護体の混
合物も精製することなく直ちに、１位のアミノ基
のアシル化のために用いられる。従つて第４の本
発明の方法においては含水の有機溶媒中でアミノ
保護導入試薬を１−５モル当量の範囲で使用する
ことが好ましい。 なお、アミノ保護基の導入には、本出願人の出
願に係る特願昭53−138402号（昭和53年11月11日
出願：発明の名称「アミノ基を選択的に保護され
たアミノグリコシド抗生物質の製造法すなわち特
開昭55−64598号公報参照）の方法を利用し、素
原料の3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ（ｂ）
を一旦、亜鉛錯体の形にしてから行うことができ
る。 この亜鉛錯体の形成法によれば、有機溶剤中で
3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡに亜鉛塩を作
用させ、こうして１位と3″位のアミノ基が亜鉛カ
チオンと錯体形成することにより閉塞されるので
ある。この錯体に前記のアミノ保護基導入試薬を
作用せしめることにより３と6′位のアミノ基が保
護基を導入されて３，6′−ジアミノ保護体が形成
される。この際、使用される亜鉛塩は如何なる形
のものでもよいが、酢酸亜鉛が最適である。3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡに対する亜鉛塩の
モル比は１モル以上であればよいが3.5〜５モル
が最適である。亜鉛錯体形成に際し用いる有機溶
媒としては、3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ
の亜鉛錯体に対する溶解力の大きいジメチルスル
ホキシドの如きものが望ましいが、含水ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、含水ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドとテト
ラヒドロフランとの混合物、テトラヒドロフラ
ン、含水テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、さらに含水メタノールでも使用できる。
しかし含水度が増すにつれて亜鉛の錯体形成能は
低下するので含水比率の増大は望ましくない。錯
体形成に要する時間は瞬間的から遅くとも数時間
以内に終了する。又その反応は通常常温で行なわ
れるが冷却又は加温してもよい。 かくして得られた亜鉛錯体の溶液又は懸濁液に
対してアミノ保護基導入試薬を加える。この試薬
としてはアルカノイル基、アロイル基、アルコキ
シカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基など通常のアミ
ノ保護基を導入するのに慣用される試薬が使用さ
れる。一般式にて書けば、このアミノ保護基導入
試薬は式 R³COOH （ａ） 〔式中、R³は水素、アルキル基、特に炭素数
１〜６のアルキル基又はアリール基、特にフエニ
ル基、又はアラルキル基であり、これらは更に置
換基を有することもできる〕で示されるカルボン
酸又はこれの酸ハライド、酸無水物又は活性エス
テルであることができ、あるいは次式 R³O−CO−Cl （ｂ） のクロロホルメート又は次式 R³O−CO−Ｏ−C₆H₅−ｐ−NO₂
（ｃ） のｐ−ニトロフエニル・カルボネート又は次式 の如きＮ−ヒドロキシサクシンイミドによる活性
エステル又は次式 R³O−CO−N₃ （ｆ） のアジドホルメート〔R³は上記の意味をもつ〕
であることができる。 具体的なアミノ保護基導入試薬としては、アセ
トキシホルミル、ｐ−ニトロフエニルホルメー
ト、無水酢酸、塩化アセチル、無水プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸のｐ−ニトロフエノールエ
ステル、トリフルオロ酢酸エチル、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルオキシサクシンイミド（代表的
な活性エステル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシフタルイミド、塩化ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
オキシ、ｐ−ニトロフエニル、ｔ−ブトキシカル
ボニルアジド、塩化フエノキシカルボニル等が使
用される。 これらのアミノ保護基導入試薬はそのまま、ま
たはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、あるいは両者の混合物などの溶媒系に溶解せ
しめてから加えてもよい。その添加量は反応すべ
きアミノ基と同モル数あるいはわずか過剰である
ことが通常であるが、アミノ基のモル数の３倍位
までは場合により使用される。添加に要する時間
は一時に加える場合から２〜３時間にわたつて加
える場合まであるが、通常は30分〜１時間の範囲
である。反応温度は−20℃〜100℃間で行なうが
通常は０℃〜常温の間で行なう。時には、アミノ
保護基導入試薬添加時の温度は低く、次第に反応
温度をあげる場合もある。通常、この際のアミノ
基保護のためのアシル化反応は、上記の亜鉛錯体
を形成した時に用いた溶剤中で行い得る。 上述のようにして、アミノ基を保護された3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡと亜鉛カチオンと
の錯体が生成され、この錯体から亜鉛カチオンを
脱除し（錯体の分解）、これによつて3′，4′−ジ
デオキシカナマイシンＡのアミノ保護体を分離、
形成させる。 なお、上記の亜鉛錯体形成法を用いるアミノ保
護基の選択導入手法は、第２の本発明の方法の工
程(a)で用いる出発物質（）の調製に当つても利
用できる。 第４の本発明の方法の工程(i)においては、式
（）で示されるアミノ基を保護した又はしてな
いα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸、具体
的にはDL−イソセリン、Ｄ−イソセリン又はＬ
−イソセリン、あるいは（Ｓ）−４−アミノ−２
−ヒドロキシ酪酸で、上記のように調製した式
（ｃ）の3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ又
はこれの部分アミノ保護体の１位のアミノ基をア
シル化するのである。このアシル化反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物
法、アジド法、活性エステル法など、あらゆる既
知のアミド合成法により、イソセリン又はＬ−４
−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸をこのまゝ又はこ
れの反応誘導体（官能的均等物）の形で作用させ
て実施できる。イソセリン又はＬ−４−アミノ−
２−ヒドロキシ酪酸のアミノ基を保護するアミノ
保護基としては3′，4′−ジデオキシカナマイシン
Ａのアミノ保護基に用いられたと同じ又は異なる
アミノ保護基が用いられる。特に、トリフロロ酢
酸、酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶液
中で処理して容易に脱保護できる第三ブトキシカ
ルボニル基は、好ましく用いられる保護基であ
る。また、パラジウム、酸化白金などを触媒とし
て使用する通常の接触還元で脱保護できるベンジ
ルオキシカルボニル基又はフタロイル基はきわめ
て便利な保護基である。 第４の本発明の方法の工程(i)のアシル化反応は
含水溶媒中で活性エステル法を用いて行われるこ
とが好ましい。例えば、通常の方法で得られる活
性エステルとしてイソセリン又はＬ−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸
のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを0.5−２モル
当量、好ましくは１−1.5モル当量の範囲で使用
し、また水と混合しうる溶媒として、好ましくは
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン
などが使用される。 本法の工程(ii)においては、こうして生成された
アシル化反応生成物（ｄ）からアミノ保護基を
脱離せしめるが、この脱離は常法によつて行なわ
れる。すなわち、上記のアルコキシカルボニル基
型のアミノ保護基はトリフロロ酢酸、酢酸などの
水溶液、または塩酸などの希薄溶液中で加水分解
により処理して脱離される。またベンジルオキシ
カルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル
基の場合には通常の接触還元（水添分解）によつ
ても容易に脱離することができる。このように保
護基が脱離されると、式（ｂ）で示される１−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオニル）
−3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ又は１−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）−3′，
4′−ジデオキシカナマイシンＡが得られる。 次に本発明を実施例について説明する。 実施例 １ 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの合成
（第２の本発明） (1) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製
造 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイシ
ンＡ（前出のジヤーナル・オブ・アンテイビオテ
クス25巻、695〜708頁、1972年）遊離塩基1.79ｇ
と無水炭酸ナトリウム1.1ｇを水−ジオキサン
（１：３）の混液50mlに加え、撹拌しつつ塩化ｐ
−トルエンスルホニル2.0ｇを加え、室温で一夜
撹拌を続けた。濃縮後、水を加え析出した沈澱を
エチルエーテルで洗つて後乾燥し固体3.14ｇ（98
％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋10゜（c0.4、アセトン） 元素分析値：
Ｃ、52.10；Ｈ、5.56；Ｎ、5.12；Ｓ、8.68％ 計算値（C₄₇H₆₀N₄O₁₉S₃として）： Ｃ、52.21；Ｈ、5.59；Ｎ、5.18；Ｓ、8.90％ (2) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″，
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，3″−ト
リ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製造 前項(1)で得た物質1.29ｇをジメチルホルムアミ
ド４mlに溶解しトルエンスルホン酸45mgと１，１
−ジメトキシシクロヘキサン0.86mlを加え常温で
６時間放置した。反応液を大量の炭酸水素ナトリ
ウム溶液中に注ぎ、析出した沈澱を遠心分離して
採り、よく水洗後、乾燥した。収量1.35ｇ（98
％）。〔α〕²⁵ _D＋0゜（c0.5、アセトン） 元素分析値：
Ｃ、54.89；Ｈ、6.10；Ｎ、4.63；Ｓ、8.52％ 計算値（C₅₃H₆₈N₄O₁₉S₃として）： Ｃ、54.81；Ｈ、5.90；Ｎ、4.82；Ｓ、8.28％ (3) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシル−4′−Ｏ：6′−Ｎ−カル
ボニルカナマイシンＡの製造 前項(2)で得た物質911mgをジメチルホルムアミ
ド18mlに溶解し、50％油性水素化ナトリウム337
mgを加え一夜常温で撹拌した。4Nの酢酸3.5mlを
加えて後トルエンを加え蒸発した。得られた濃い
シロツプを大量の水に加え、析出した沈澱を水洗
し、さらにエーテルで洗滌した。白色固体685mg
（85％）が得られた。 (4) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ：
6′−Ｎ−カルボニル−５，2′−Ｏ−イソプロピ
リデン−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＡの製造 前項(3)で得た物質100mgをジクロロメタン４ml
とテトラヒドロフラン2.5mlの混液に懸濁せしめ、
これに２，２−ジメトキシプロパン２mlを加え、
さらに0.035Nの塩化水素のジクロロメタン溶液
６mlを加えて後17分間加熱還流した。その際溶液
と還流装置の間にモレキユラーシーブ5Aの５ml
を入れた管をおきここで蒸溜してきたメタノール
のみを吸着して除去し反応を速やかに進行せしめ
た。上記の装置的工夫をせず単に加熱還流を行な
うと後述の2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン体の生
成比率が極めて大きくなり目的物は殆んど得られ
なかつた。反応液を氷冷後大量の１規定アンモニ
ア水のジオキサン混液に投入し、得られた混液を
濃縮した。濃縮液にエチルエーテルを加えると無
色固体が沈澱した。これをとり水洗後乾燥し固体
85mgを得た。これをシリカゲル５mlのカラムでク
ロロホルム−エタノール（10：１）を展開系とし
て展開し精製し固体61mgを得た。これをクロロホ
ルム５mlに溶解し加熱すると次第に2′，3′−Ｏ−
イソプロピリデン体が析出するので常温にて一夜
放置後これを別し、液を濃縮し乾燥し、目的
物32mgを得た。〔α〕²⁵ _D＋20゜（c0.5、アセトン） 元素分析値：
Ｃ、53.61；Ｈ、5.81；Ｎ、4.88；Ｓ、8.57％ 計算値（C₄₉H₆₄N₄O₁₈S₃として）： Ｃ、53.83；Ｈ、5.90；Ｎ、5.13；Ｓ、8.80％ (5) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ンカナマイシンＡの製造 前項(4)で得た物質48mgを水−ジオキサン（１：
３）２mlに溶解し無水炭酸ナトリウム30mgを加え
た後50℃で１時間加熱して加水分解した。この処
理で4′，6′位間のカルバメート環が開裂されて除
去された。この溶液にひきつづき塩化ベンジルオ
キシカルボニル80mgを加え、常温で２時間放置後
酢酸で弱アルカリ性になるまで中和し濃縮した
（6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化）。濃縮物
に大量の水を加え析出した固体をよく水洗しさら
にエチルエーテルで洗滌後乾燥し、固体42mg（82
％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋9゜（c1、クロロホルム） 元素分析値：Ｃ、55.75；Ｈ、6.07 Ｎ、 4.48；Ｓ、7.82％ 計算値（C₅₆H₇₂N₄O₁₉S₃として）： Ｃ、55.99；Ｈ、6.04；Ｎ、4.66；Ｓ、8.01％ (6) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−3′，4′，2″−トリ−Ｏ−ベンジルスルホニ
ルカナマイシンＡの製造 前項(5)で得た6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ
−イソプロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシ
リデンカナマイシンA611mgをピリジン12mlに溶
解し氷冷後塩化ベンジルスルホニル320mgを加え
氷冷のまま２時間放置した。反応液に水0.2ml加
えて後濃縮し残渣に水を加え析出した固体を充分
に水洗し乾燥した。固体795mg（94％）が得られ
た。〔α〕²⁵ _D＋70゜（c1、クロロホルム） 元素分析値 ：
Ｃ、55.23；Ｈ、5.40；Ｎ、3.19％ 計算値（C₇₇H₉₀N₄O₂₅S₆として）： Ｃ、55.58；Ｈ、5.45；Ｎ、3.37％ (7) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−2″−Ｏ−ベンジルスルホニル−3′，4′−ジ
デオキシ−3′−エノカナマイシンＡの製造 前項(6)で得た物質560mgをジメチルホルムアミ
ド12mlに溶解し沃化ナトリウム６ｇを加えて後
100℃で5.5時間加熱した（3′，4′−不飽和化）。大
量のクロロホルムを加えて後遠心分離し上澄液を
濃縮後水を加えた。析出した固体を充分水洗後乾
燥した。この固体をクロロホルム−メタノール
（20：１）を展開系としてシリカゲルカラムで精
製し固体218mg（49％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋11゜（c1、
クロロホルム） 元素分析値：
Ｃ、57.11；Ｈ、5.66；Ｎ、4.09；Ｓ、9.43％ 計算値（C₆₃H₇₆N₄O₁₉S₄として）： Ｃ、57.25；Ｈ、5.80；Ｎ、4.24；Ｓ、9.70％ (8) 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの生成 前項(7)で得た物質453mgを80％酢酸７mlに溶解
し80℃１時間加熱した。反応液を濃縮後、その濃
縮物に水を加え析出した固体を水洗し乾燥した。
こうして得られたイソプロピリデン基とシクロヘ
キシリデン基が除去された固体413mgをジオキサ
ン４mlに溶解し酸化白金40mgを加え３気圧の水素
圧下2.5時間常温で振とうした。反応液を過後
濃縮し、固体412mgを得た。この処理により3′，
4′間の二重結合が還元された。得られた固体を−
50℃にて液体アンモニア約150mlに溶解し、金属
ナトリウム400mgを加え、同温度にて1.5時間撹拌
した（トシル基とベンジルオキシカルボニル基と
ベンンジルスルホニル基との脱離）。メタノール
を加えて後徐々に室温にもち来たし、さらに減圧
にて過剰のアンモニアを除去した。残渣を水に溶
解し強酸性イオン交換樹脂ダウエツクス50W×２
（Ｈ型）を加え中和した。この樹脂をカラムにつ
め１規定アンモニア水で展開するとニンヒドリン
活性の物質が溶出するのでこの部分を濃縮し乾固
すると粗3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡが得
られた。この固体を水に溶解しCM−セフアデツ
クスＣ−25を満たしたカラムにチヤージし０→
0.12規定のアンモニア水で勾配法で展開すると純
粋な3′，4′−ジデオキシカナマイシンA115mg（64
％）が得られた。〔α〕²⁵ _D＋116゜（c1、水） 元素分析値：
Ｃ、44.22；Ｈ、7.34；Ｎ、10.45％ 計算値（C₁₈H₃₆N₄O₉・1.1H₂CO₃として）： Ｃ、43.90；Ｈ、7.41；Ｎ、10.72％ 実施例 ２ 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの合成
（別法）（第３の本発明） (1) 3′，2″−ジ−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−4′−Ｏ：6′−Ｎ−カルボニ
ル−５，2′−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製造 実施例１(4)で得た物質、すなわち4″，6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−4′−Ｏ：6′−Ｎ−カルボニ
ル−５，2′−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの210mgを
ピリジン4.2mlに溶解し無水酢酸0.11mlを加え室
温にて一夜放置した（3′，2″−ジ−Ｏ−アセチル
化）。濃縮後、加水し、析出した沈澱をよく水洗
し乾燥した。白色固体217mg（96％）を得た。
〔α〕²⁵ _D＋76゜（c0.4、アセトン） 元素分析値：
Ｃ、54.00；Ｈ、5.96；Ｎ、4.56；Ｓ、7.78％。 計算値（C₅₃H₆₈N₄O₂₀S₃として）： Ｃ、54.07；Ｈ、5.82；Ｎ、4.76；Ｓ、8.17％。 核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）δ5.37
（トリプレツト、Ｊ＝9.5Hz、Ｈ−3′）、5.57（ダブ
ルトリプレツト、Ｊ＝9.5及び３Hz、Ｈ−2″）、
5.85（ダブレツト、Ｊ＝３Hz、Ｈ−1′）、6.65（ダブ
レツト、Ｊ＝３Hz、Ｈ−1″） (2) 3′−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−4′−Ｏ：6′−Ｎ−カルボニル−５，
2′−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，3″−トリ
−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製造 前項(1)で得た物質29.6mgを８規定アンモニアの
ジオキサン溶液2.5mlに溶解せしめ室温に40分放
置して加水分解した（2″−Ｏ−アセチル基の脱
離）。その後ただちに減圧で濃縮し、残渣に水を
加え析出した沈澱を水洗し乾燥した。固体28.5mg
（100％）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）δ5.40
（トリプレツト、Ｊ＝10Hz、Ｈ−3′）。 (3) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″，
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，2′−Ｏ−イ
ソプロピリデン−2″−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシ
ンＡの製造 前項(2)で得た物質50.5mgをジクロロメタン0.7
mlに溶解し、トルエンスルホン酸0.86mgを加えて
後３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン0.1mlを加
え常温で３時間放置した（2″−Ｏ−テトラヒドロ
ピラニル化）。トリエチルアミン0.02mlを加えて
後濃縮し残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素
ナトリウムを含む溶液で洗滌後クロロホルム溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥した。過後液を濃縮
し、得られた2″−Ｏ−テトラヒドロピラニル誘導
体を水−ジオキサン（１：３）２mlに溶解し無水
炭酸ナトリウム30mgを加えた後50℃で１時間加熱
した。この処理で3′位のアセチル基と4′，6′位間
のカルバメート環が除去された。この溶液にひき
つづき塩化ベンジルオキシカルボニル9.0mgを加
え、常温で２時間放置後酢酸で弱アルカリ性にな
るまで中和し濃縮した（6′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル化）。濃縮物に大量の水を加え析出し
た固体をよく水洗しさらにエーテルで洗滌後乾燥
し、固体42.3mg（74％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋28゜
（c0.5、クロロホルム） 元素分析値：
Ｃ、56.65；Ｈ、6.27N、4.17；Ｓ、7.25％ 計算値（C₆₁H₈₀N₄O₂₀S₃として） ： Ｃ、56.99；Ｈ、6.27；Ｎ、4.36；Ｓ、7.48％。 (4) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−2″−Ｏ−テトラヒドロピラニル−3′，4′−
ジ−Ｏ−ベンジルスルホニルカナマイシンＡの
製造 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″，6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−５，2′−Ｏ−イソプロ
ピリデン−2″−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンA519mg
をピリジン10mlに溶解し氷冷後塩化ベンジルスル
ホニル164mgを加え氷冷のまま１時間反応せしめ
た。反応液に0.1mlの水を加えて後濃縮し、濃縮
液に水を加え析出した固体を充分水洗後乾燥し無
色固体618mg（96％）を得た。 〔α〕²⁵ _D＋39゜（c1、クロロホルム）。 元素分析値：
Ｃ、56.21；Ｈ、5.88；Ｎ、3.38；Ｓ、9.80％。 計算値（C₇₅H₉₂N₄O₂₄S₅として） ：
Ｃ、56.52；Ｈ、5.82；Ｎ、3.52；Ｓ、10.06％。 (5) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジデオキ
シ−3′−エノカナマイシンＡの製造 前項(4)で得た物質618mgを80％酢酸10ml中80℃
で１時間加熱した（脱保護）。反応液を濃縮後、
その濃縮物に水を加え析出した固体を水洗し乾燥
した。イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン
基及びテトラヒドロピラニル基が除去された無色
固体として6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ−Ｏ
−ベンジルスルホニルカナマイシンＡの541mg
（100％）を得た。本物質339mgをジメチルホルム
アミド７mlに溶解し、沃化ナトリウム3.5ｇ、亜
鉛末1.8ｇを加えて後撹拌しつつ100℃で１時間反
応せしめた（3′−エノ体の生成）。大量のクロロ
ホルムを加えて後析出した沃化ナトリウムを遠心
分離して除去し有機溶液層を濃縮乾固した。得ら
れた固体をシリカゲルカラムにてクロロホルム−
メタノール（８：１）を展開溶媒として精製し無
色固体203mg（80％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋15゜（c1、
クロロホルム） 元素分析値：
Ｃ、52.92；Ｈ、5.48；Ｎ、5.18；Ｓ、8.87％ 計算値（C₄₇H₅₈N₄O₁₇S₃・H₂Oとして）： Ｃ、52.99；Ｈ、5.68；Ｎ、5.26；Ｓ、9.03％。 (6) 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの生成 前項(5)で得た物質203mgをジオキサン２mlに溶
解し酸化白金20mgを加え実施例１(8)と同様に水素
で処理し相当する3′，4′−ジデオキシ誘導体204
mg（100％）を得た。本物質を−50℃の液体アン
モニア約100mlに溶解し金属ナトリウム300mgを加
え、次いで実施例１(8)と全く同様に処理すると精
製された3′，4′−ジデオキシカナマイシンA67.9
mg（67％）を得た。 実施例 ３ 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの合成
（第３の本発明） (1) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−５，2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−2″−Ｏ−テトラヒドロピラニル−3′，4′−
ジ−Ｏ−メタンスルホニルカナマイシンＡの製
造 実施例２(3)で得た物質640mgをピリジン10mlに
溶解し氷冷後、塩化メタンスルホニル135mgを加
え水冷のまゝ１時間反応せしめた。反応液に0.1
mlの水を加えて後、濃縮し、水を加え析出した固
体を十分に水洗、乾燥した。無色固体として表題
の化合物680mg（95％）を得た。 〔α〕²⁵ _D＋43゜（c1、クロロホルム）。 元素分析値：
Ｃ、52.41；Ｈ、5.63；Ｎ、3.67；Ｓ、10.88％。 計算値（C₆₃H₈₄N₄O₂₄S₅として） ：
Ｃ、52.48；Ｈ、5.87；Ｎ、3.89；Ｓ；11.12％。 (2) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジデオキ
シ−3′−エノカナマイシンＡの製造 前項(2)で得た物質563mgを80％酢酸10ml中80℃
で１時間加熱した（脱保護）。反応液を濃縮後、
その濃縮物に水を加え析出した固体を水洗し乾燥
した。イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン
基及びテトラヒドロピラニル基が除去された無色
固体として6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ−Ｏ
−メタンスルホニルカナマイシンＡを得た。本物
質をジメチルホルムアミド７mlに溶解し、沃化ナ
トリウム3.5ｇ、亜鉛末1.8ｇを加えて後撹拌しつ
つ100℃で１時間反応せしめた（3′−エノ体の生
成）。大量のクロロホルムを加えて後析出した沃
化ナトリウムを遠心分離して除去し有機溶液層を
濃縮乾固した。得られた固体をシリカゲルカラム
にてクロロホルム−メタノール（８：１）を展開
溶媒として精製し無色固体317mg（76％）を得た。
〔α〕²⁵ _D＋15゜（c1、クロロホルム） 元素分析値：
Ｃ、52.92；Ｈ、5.48；Ｎ、5.18；Ｓ、8.87％。 計算値（C₄₇H₅₈N₄O₁₇S₃・H₂Oとして）： Ｃ、52.99；Ｈ、5.68；Ｎ、5.26；Ｓ、9.03％。 (3) 3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの生成 前項(2)で得た物質を実施例２(6)と同様に処理し
て3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを得た。 実施例４ （第４の本発明） (1) ３，6′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡの製造 実施例１で得られた3′，4′−ジデオキシカナマ
イシンＡ炭酸塩を8N−アンモニア水に溶解し空
気中の炭酸ガスに接触しない様に濃縮し乾固し
た。この得られた3′，4′−ジデオキシカナマイシ
ンＡ遊離塩基85.4mgをジメチルスルホキシド1.3
mlに懸濁し酢酸亜鉛（Zn（CH₃CO₂）₂・2H₂O）
187mgを加え窒素を導入後反応容器を密栓し室温
で３時間撹拌した。得られた3′，4′−ジデオキシ
カナマイシンＡの亜鉛錯体を含む均一溶液にＮ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イ
ミド90mgを少しづつ２時間かけて添加した。エチ
ルエーテル５mlを加えはげしく振とう後静置し上
澄液を除去した。下層のシロツプ状物質に対しさ
らに上記の処理を５回行なつた。得られた粘稠固
体を水−ジオキサン（１：１）30mlに溶解しCM
−セフアデツクスＣ−25のカラムにチヤージし
0.1規定アンモニアを含む水−ジオキサン（１：
１）で展開した。ニンヒドリン活性な部分を集め
濃縮し無色固体として表題の化合物113mg（83％）
を得た。〔α〕²⁵ _D＋77゜（c1、水−ジメチルホルムア
ミド＝１：２） (2) １−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミ
ノブチリル）−3′，4′−ジデオキシカナマイシ
ンＡの製造 前項(1)で得られた物質113mgを水−ジオキサン
（１：１）２mlに溶解し無水炭酸ナトリウム6.8mg
を加えて後（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ酪酸のＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル 59.4mgを常温にて２時間かけて撹拌しつつ徐々に
加えさらに１時間常温にて放置した。反応液を濃
縮し残渣を水で処理し、水に不溶な固体をとり乾
燥した（121mg）。 この固体をジオキサン（２ml）−水（0.5ml）酢
酸（0.05ml）の混液に溶解しパラジウム黒を加え
常温にて１時間１気圧の水素圧下還元を行つた
（ベジルオキシカルボニル基の脱離）。反応液を
過後濃縮し、得られた固体をCM−セフアデツク
スのカラムにチヤージし０→0.5規定アンモニア
水で展開し、目的物質を含む部分を集め濃縮し無
色固体として表題の化合物32mg（１炭酸塩として
33％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋91゜（c1、水） 実施例５ （第４の本発明） １−Ｎ−（DL−２−ヒドロキシ−３−アミノ
プロピオニル）−3′，4′−ジデオキシカナマイ
シンＡの製造 実施例４(1)で得られた物質120mgを水−ジオキ
サン（１：１）２mlに溶解し無水炭酸ナトリウム
７mgを加えて後DL−２−ヒドロキシ−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸のＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル 60mgを前述の実施例４(2)と同様に加えて且つその
後全く同様に処理した。無色固体として表題の化
合物42mg（１炭酸塩として42％）を得た。 〔α〕²⁵ _D＋93゜（c1、水）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子、又は式
   【式】（但しｎ＝１又は２） のα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル基で
   ある〕で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシ
   ンＡ及びこれの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−
   アミノアルカノイル誘導体並びにこれらの酸付加
   塩。 ２ 次式 で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 次式 〔式中、ｎは１又は２である〕で示される１−
   Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオニル）
   −3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ又は１−Ｎ
   −（２−ヒドロキシ−４−アミノブチリル）−3′，
   4′−ジデオキシカナマイシンＡである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ 次式 〔式中、Ａはアミノ保護基として炭素数１〜４
   のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基
   又はアラルキルスルホニル基であり、Ｂは炭素数
   ２〜５のアルコキシカルボニル基又はアラルキル
   オキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニ
   ル基であり、Ｙは２価のヒドロキシル保護基であ
   る〕で示されるカナマイシンＡ保護誘導体を無水
   条件下で有機溶剤中で塩基性試薬で処理して次式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
   示される4′，6′−環状カルバメート誘導体を生成
   する工程(a)と、 この式（）の化合物に対して無水条件下で有
   機溶剤中で２，２−ジメトキシプロパン、１，１
   −ジメトキシシクロヘキサン、ベンズアルデヒ
   ド、ジメチルアセタール又は５，６−ジヒドロ−
   ４−メトキシ−２−Ｈ−ピランを酸性触媒の存在
   下に作用させて次式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもち、Ｘ
   はイソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、
   ベンジリデン基又はテトラヒドロ−４−ピラニリ
   デン基を示す〕で表わされる2′，５−Ｏ−保護誘
   導体を生成する工程(b)と、 式（）の化合物をアルカリ性条件下で加水分
   解させて4′，6′−カルバメート環を開環させ且つ
   その生成物の遊離した6′位アミノ基をアルコキシ
   カルボニル化、アラルキルオキシカルボニル化又
   はアルカノイル化して次式 〔式中、Ａ，Ｙ及びＸは前記と同じ意味をも
   ち、B′は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
   基、アラルキルオキシカルボニル基又はアルカノ
   イル基である〕で表わされる3′，4′−ジヒドロキ
   シ誘導体を生成する工程(c)と、 式（）の化合物を無水条件下に有機溶剤中で
   次式 R¹SO₂Cl （） 又は R¹SO₂Br （′） 又は R¹SO₂OSO₂R¹ （″） 〔式中、R¹は炭素数１〜４のアルキル基又は
   アラルキル基である〕で示されるアルキル−又は
   アラルキルスルホニル・クロライド又はブロマイ
   ド又は相当する酸無水物と反応させて次式 〔式中、Ａ，B′，R′，Ｘ及びＹは前記と同じ
   意味をもつ〕で示される2″，3′，4′−トリ−Ｏ−
   スルホニル体を生成する工程(d)と、 式（）の2″，3′−4′−トリ−Ｏ−スルホニル
   体を亜鉛末の不存在下に沃化アルカリ金属で処理
   して次式 〔式中、Ａ，B′，R¹，Ｘ及びＹは前記と同じ
   意味をもつ〕で示される3′−エノ体を生成する工
   程(e)と、 式（）の3′−エノ体を水添触媒の存在下に水
   素で処理して3′，4′位の不飽和結合を先づ飽和化
   し、次いで、その水添生成物から残存する6′位ア
   ミノ保護基（B′）とヒドロキシル保護基（Ｘ及
   びＹ）を常法で脱離し、またその部分脱保護生成
   物を液体アンモニア中でアルカリ金属又はアルカ
   リ土類金属で処理して2″位ヒドロキシル基からス
   ルホニル基（−O₂SR¹）と、１位、３位及び3″位
   のアミノ基からスルホニル基(A)とを脱離して次式 で示される3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡを
   生成する工程(f)と、 あるいは工程(f)に代えて、式（）の3′−エノ
   体を先づ脱保護処理にかけ、すなわち6′位アミノ
   保護基（B′）とヒドロキシル保護基（Ｘ及びＹ）
   を常法で脱離し、さらにその部分脱保護生成物を
   液体アンモニア中でアルカリ金属又はアルカリ土
   類金属で処理して2″位ヒドロキシル基からスルホ
   ニル基（−O₂SR¹）と、１位、３位及び3″位のア
   ミノ基からスルホニル基(A)とを脱離させ、次い
   で、得られた非保護の3′−エノ体を水添触媒の存
   在下に水素で処理して3′，4′位の不飽和結合を飽
   和化し、こうして前記の式（ａ）の3′，4′−ジ
   デオキシカナマイシンＡを生成する工程(g)とから
   なることを到徴とする、3′，4′−ジデオキシカナ
   マイシンＡの製造法。 ５ 次式 〔式中、Ａはアミノ保護基として炭素数１〜４
   のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基
   又はアラルキルスルホニル基であり、Ｂは炭素数
   ２〜５のアルコキシカルボニル基又はアラルキル
   オキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニ
   ル基であり、Ｙは２価のヒドロキシル保護基であ
   る〕で示されるカナマイシンＡ保護誘導体を無水
   条件下で有機溶剤中で塩基性試薬で処理して次式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
   示される4′，6′−環状カルバメート誘導体を生成
   する工程(a)と、 この式（）の化合物に対して無水条件下で有
   機溶剤中で２，２−ジメトキシプロパン、１，１
   −ジメトキシシクロヘキサン、ベンズアルデヒ
   ド、ジメチルアセタール又は５，６−ジヒドロ−
   ４−メトキシ−２−Ｈ−ピランを酸性触媒の存在
   下に作用させて次式 〔式中、Ａ及びＹは前記と同じ意味をもち、Ｘ
   はイソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、
   ベンジリデン基又はテトラヒドロ−４−ピラニリ
   デン基を示す〕で表わされる2′，−５−Ｏ−保護
   誘導体を生成する工程(b)と、 前記の工程(b)で生成した式（）の2′，５−Ｏ
   −保護誘導体をピリジン中でアセチルクロライド
   又は無水酢酸で処理して次式 〔式中、Ａ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
   ち、Ｄはアセチル基を示す〕で表わされる3′，
   2″−ジ−Ｏ−アセチル体を生成し、次いでこれを
   アンモニア性アルカノールで処理して2″位のアセ
   チル基を選択的に脱離して対応の3′−Ｏ−アセチ
   ル体を生成する工程(h)と、 前記工程(h)で生成した3′−Ｏ−アセチル体を無
   水条件下に有機溶剤中で３，４−ジヒドロ−2H
   −ピランで処理して2″−ヒドロキシル基をテトラ
   ヒドロピラニル化し、次いでその生成物を塩基性
   条件下で加水分解して3′位アセチル基の脱離と
   4′，6′−環状カルバメートの開環を行つて次式 〔式中、Ａ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
   ち、Ｚはテトラヒドロピラニル基【式】を 表わす〕で示される2″−Ｏ−保護体を生成する工
   程(i)と、 式（″）の2″−Ｏ−保護体の6′位アミノ基を
   アルコキシカルボニル化又はアラルキルオキシカ
   ルボニル化又はアルカノイル化して次式 〔式中、Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ意味をも
   ち、B″は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
   基、アラルキルオキシカルボニル基又はアルカノ
   イル基である〕で表わされる3′，4′−ジヒドロキ
   シ−2″−Ｏ−保護体を生成する工程(j)と、 式（′）の3′，4′−ジヒドロキシ−2″−Ｏ−保
   護体を無水条件下に有機溶剤中で次式 R¹SO₂Cl （） 又は R¹SO₂Br （′） 又は R¹SO₂OSO₂R¹ （″） 〔式中、R¹は炭素数１〜４のアルキル基又は
   アラルキル基である〕で示されるアルキル−又は
   アラルキルスルホニル・クロライド又はブロマイ
   ド又は相当する酸無水物と反応させて次式 〔式中、Ａ，B″，R¹，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と
   同じ意味をもつ〕で示される3′，4′−ジ−Ｏ−ス
   ルホニル体を生成する工程（d′）と、 式（′）の3′，4′−ジ−Ｏ−スルホニル体を
   沃化アルカリ金属と亜鉛末とで又は沃化ナトリウ
   ムのみで処理して次式 〔式中、Ａ，B″，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ
   意味をもつ〕で示される3′−エノ−2″−Ｏ−保護
   体を生成する工程（e′）と、 式（′）の3′−エノ−2″−Ｏ−保護体を水添
   触媒の存在下に水素で処理して3′，4′位の不飽和
   結合を先づ飽和化し、次いで、その水添生成物か
   ら残存する6′位アミノ保護基（B″）とヒドロキシ
   ル保護基（Ｘ，Ｙ及びＺ）を常法で脱離し、また
   その部分脱保護生成物を液体アンモニア中でアル
   カリ金属又はアルカリ土類金属で処理して１位、
   ３位及び3″位アミノ基からスルホニル基(A)を脱離
   して式（ａ）の3′，4′−ジデオキシカナマイシ
   ンＡを生成する工程（f′）と、 あるいは工程（f′）に代えて、式（′）の3′−
   エノ−2″−Ｏ−保護体を先づ脱保護処理にかけ、
   すなわち6′位アミノ保護基（B″）とヒドロキシル
   保護基（Ｘ，Ｙ及びＺ）を常法で脱離し、さらに
   その部分保護生成物を液体アンモニア中でアルカ
   リ金属又はアルカリ土類金属で処理して１位、３
   位及び3″位のアミノ基からスルホニル基(A)を脱離
   させ、次いで、得られた非保護の3′−エノ体を水
   添触媒の存在下に水素で処理して3′，4′位の不飽
   和結合を飽和化して式（ａ）の3′，4′−ジデオ
   キシカナマイシンＡを生成する工程（g′）とから
   成ることを特徴とする、3′，4′−ジデオキシカナ
   マイシンＡの製造法。 ６ 次式 〔式中、Ｅは水素原子又は公知のアミノ保護基
   である〕で示される3′，4′−ジデオキシカナマイ
   シンＡ又はこれの部分アミノ保護誘導体に対して
   次式 〔式中、ｎ＝１又は２である〕で示されるα−
   ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれのア
   ミノ保護体あるいはこれらの反応性誘導体を作用
   させてアシル化し次式 〔式中、Ｅ及びｎは前記と同じ意味をもつ〕で
   示される１−Ｎ−アミノアシル化生成物を生成さ
   れる工程(i)と、 式（ｄ）の生成物からアミノ保護基(E)が残存
   する場合に、これを脱離する工程(ii)とから成るこ
   とを特徴とする、次式 〔式中、ｎは前記と同じ意味をもつ〕で示され
   る１−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピ
   オニル）−又は１−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ア
   ミノブチリル）−3′，4′−ジデオキシカナマイシ
   ンＡの製造法。