JP3045527B2 - ４―０―（アミノグリコシル）―又は４，６―ジー０―（アミノグリコシル）―２，５―ジデオキシ―５，５―ジフルオロストレプタミン誘導体とその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な半合成アミノ酸糖体抗生物質とし
て、アミノ配糖体抗生物質又はこれの各種デオキシ誘導
体から合成的に誘導された５−デオキシ−5,5−ジフル
オロ化誘導体、並びにこれの１−Ｎ−アシル化誘導体に
関し、またこれらの新規化合物を含む殺菌剤組成物に関
する。更に、本発明はこれら新規化合物の製造法に関す
る。これらの新規化合物はアミノ配糖体抗生物質に感受
性の細菌および耐性な細菌に対して高い抗菌活性を示し
且つ特徴的に著るしく低減された毒性を有して、医療上
で抗菌剤として有用である。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕

カナマイシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された種々なデオ
キシカナマイシン誘導体は有用な抗菌活性を有するが、
それらの抗菌スペクトルはさまざまな範囲であり、より
優れた新しい抗菌性化合物を創製することは常に要望さ
れている。

本発明者らは３′−デオキシ−３′−フルオロカナマ
イシンＡを合成した（特開昭61−40297号及び米国特許
第4,634,688号）。更に、本発明者は、３′−デオキシ
−３′−フルオロカナマイシンＢを合成してこれが耐性
菌を含めて種々なグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して
抗菌活性を有すること認めた（特開昭61−140597号明細
書参照）。更に、３′,4′−ジデオキシ−３′−フルオ
ロカナマイシンＢを合成した（特開昭62−51694号及び
米国特許第4,845,082号明細書参照）。

また、本発明者らは、１−Ｎ−〔（RS）−又は（Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル〕−又は１
−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
ル〕−３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＡ
又はＢも合成した（特開昭61−236791号明細書参照）。

更に、本発明者らは、２′,3′−ジデオキシ−２′−
フルオロカナマイシンＡ（特開昭61−143393号明細書参
照）並びに１−Ｎ−〔（RS）−又は（Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピオニル〕−又は１−Ｎ〔（Ｓ）
−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル〕−２′,3′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを合成した
（特開昭62−93296号及び米国特許第4,661,474号明細
書）。

他方、シソミシン分子中の５位水酸基以外の水酸基の
すべて及びアミノ基のすべてを保護されたシソミシン保
護誘導体から、ジエチルアミノサルファー・トリフルオ
ライド（以下、DASTと略称する）との反応によって、５
−デオキシ−５−フルオロ−５−エピ−シソミシンを製
造することがK.L.Rinehart及びT.Suami.編集による「Am
inocyclitol Anti−bio−tics」、371〜392頁（アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ発行、1980年）に記載さ
れている。また、カナマイシンＡから出発して４″−デ
オキシ−４″−フルオロ−４″−エピ−カナマイシンＡ
を製造することが「Journal of Carbohydrate Chemistr
y」、１巻289頁（1982）に記載されているが、この文献
にはカナマイシンＡに比べて４″−デオキシ−４″−フ
ルオロ−４″−エピ−カナマイシンＡの抗菌活性が弱い
ことが示されてある。更に、「Tetrahedron Letters」2
4巻、17号、1763〜1766頁（1983）には、６″−デオキ
シ−６″−フルオロカナマイシンＡを製造すること；ま
た5,6″−ジデオキシ−5,6″−ジフルオロ−５−エピ−
カナマイシンＡを製造すること、更に５−デオキシ−５
−フルオロ−5,4″−ジ−エピ−カナマイシンＡを製造
することが記載される。この文献（「Tetrahedron Lett
ers」24巻、17号、1763〜1766頁（1983））には、前記
の６″−デオキシ−６″−フルオロカナマイシンＡ、5,
6″−ジデオキシ−5,6″−ジフルオロ−５−エピ−カナ
マイシンＡ及び５−デオキシ−５−フルオロ−5,4″−
ジ−エピ−カナマイシンＡはカナマイシンＡに比べて抗
菌活性がほぼ同等であることが記載されている。従っ
て、この文献の記載からは、カナマイシンＡの６″位水
酸基及び／又は５位水酸基を弗素で置換することによっ
て、カナマイシンＡの抗菌活性を増強できるとの教示は
得られない。また、この文献には、そこに記載されるフ
ルオロカナマイシンＡ誘導体について、毒性その他の生
物活性に関する記載が全くない。

また、「ケミカル・アブストラクツ」90,104,301（19
79）にはカナマシンＡの５位水酸基以外のアミノ基、水
酸基を通常の保護基で保護した誘導体から、DASTとの反
応によって、５−デオキシ−５−フルオロ−５−エピ−
カナマイシンＡを製造する方法が記載される。しかしな
がら、この文献には、カナマイシンＡに比べて５−デオ
キシ−５−フルオロ−５−エピ−カナマイシンＡはその
抗菌活性を増強されることが示されていない。

前述したように、従来では、シソミシンの５位水酸基
をDASTで処理することにより、５位置換基の立体配置の
反転を伴ない又は伴わずに５位水酸基を弗素で置換を行
って得た５−デオキシ−５−フルオロ−５−エピ−シソ
ミシン又は５−デオキシ−５−フルオロ−シソミシンの
場合には、シソミシンの抗菌活性は有利に増強できない
ことが認められており、また更に、５−デオキシ−５−
フルオロ−５−エピ−カナマイシンＡの場合にも、母体
化合物カナマシンＡに比べて抗菌活性は有利に増強でき
ないことが認められていた。

従って、すでに、本発明者らは、本発明者らが先に合
成した３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＡ
又はＢ、３′,4′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマ
イシンＢ及び２′,3′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡが夫々に、対応の弗素置換されていない母
体化合物に比べて改善された抗菌活性を示することを認
めている。また、シソミシン及びカナマイシンＡの場合
には、５位水酸基を弗素で置換しても、抗菌活性の有利
な増強が得られなかった事実をも認識した。しかし、別
途、本発明者らは、カナマイシンＢからカナマイシンＢ
に比べて有利に増強又は改善された抗菌活性をもつ５−
デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢの合成の研究を
行い、その合成に成功すると共に、更に、３′−デオキ
シカナマイシンＢ（すなわちトブラマイシン）から5,
3′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを、ま
た４′−デオキシカナマイシンＢ（「Bull.Chem.Soc.Jp
n.」50,2362頁（1977）から5,4′−ジデオキシ−５−フ
ルオロカナマイシンＢを、さらに３′,4′−ジデオキシ
カナマイシンＢ（すなわち、ジベカシン）から5,3′,
4′−トリデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを合
成することに成功した（特開昭63−39891号及び欧州特
願公開第0 259 014 A2号明細書参照）。

従来、アミノ配糖体抗生物質は水溶性である故に人体
組織に対する浸透性がよく、他の抗生物質には見られな
い臨床上で細菌感染症に良好な治療効果を示した。その
為、しばしば他の抗生物質が有効でない重篤な細菌感染
症の患者の治療に用いられてきた。しかし、この治療で
は、アミノ配糖体抗生物質の水溶液の静脈注射を主体と
して行うため、患者に対する急性毒性の発現が急速であ
り、そのため投与量の縮少、投与の中断をしばしば余儀
なくされている。現在、臨床家にとっては、アミノ配糖
体抗生物質は毒性が高いという観念をもたれ勝ちであ
り、アミノ配糖体抗生物質の投与を治療上必要とすると
考えられる患者にまで、毒性を恐れてその使用を控える
傾向があるのが現状である。

本発明者らは過去10年以上にわたり、このアミノ配糖
体抗生物質の毒性を低下させる課題にとりくんできた
が、たまたま上述の本発明者らの合成した５−デオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢ類が静脈注射において毒
性をやや低下させる（LD₅₀〜135mg/kg）ことを発見し
た。カナマイシンＢ類の５位に弗素原子を導入すること
が如何なる機構により毒性を低下せしめるかの理由につ
いては、種々の暗中模索の末、本発明者らはこの５位の
フルオロ基が結果的に３位のアミノ基の塩基性を低下さ
せ、それがカナマイシン類の毒性の低下につながること
を今回、推論するに到った。

この今回の発見により当発明者らは、一般に、アミノ
配糖体抗生物質の５位に２個のフルオロ基を導入したア
ミノ配糖体抗生物質の５−デオキシ−5,5−ジフルオロ
誘導体を合成できるならば、さらに毒性が低下された半
合成アミノ配糖体抗生物質を提供できると推定した。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、前記の推定に基づいて、種々研究を重
ねたが、その結果、ネアミン、カナマイシンＡ系列、カ
ナマイシンＢ系列、ゲンタマイシン系列及びセルダマイ
シン系列のアミノ配糖体抗生物質の５−デオキシ−5,5
−ジフルオロ誘導体を新規化合物として合成することに
今回成功し、また今回合成された５−デオキシ−5,5−
ジフルオロカナマイシンＡ及びＢ並びにそれらの類縁体
から１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイ
ル）誘導体を合成することにも成功した。

更に、本発明者らが知見したところによれば、今回合
成したアミノ配糖体抗生物質の５−デオキシ−5,5−ジ
フルオロ誘導体は、それらの各々の対応する母体アミノ
配糖体抗生物質に比べると、或る種の細菌種又は細菌菌
株に対して最低生育阻止濃度（MIC）（試験管内で標準
の倍数希釈法で測定した時）の点で増強された又は実質
的に同等な抗菌活性を有することを認め、しかも前記の
５−デオキシ−5,5−ジフルオロ誘導体を哺乳動物とし
てマウスに静脈投与した時の半数致死投与量（LD₅₀）が
著るしく改善していることが認められた。即ち、本発明
者らが今回合成した新規化合物であるアミノ配糖体抗生
物質の５−デオキシ−5,5−ジフルオロ誘導体は、それ
らの各々の対応する母体アミノ配糖体抗生物質に比べ
て、マウスで静脈投与時の急性毒性が半分又はそれ以下
に軽減されていることが見出された。

次に、本発明について更に詳しく説明する。既知であ
るアミノ配糖体抗生物質及びそれらの半合成誘導体に
は、ネアミン、３′,4′−ジデオキシネアミン、カナマ
イシンＡ、３′−デオキシ−カナマイシンＡ、３′,4′
−ジデオキシカナマイシンＡ、カナマイシンＢ、３′−
デオキシ−カナマイシンＢ（即ちトブラマイシン）、
３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢ、
３′,4′−ジデオキシカナマイシンＢ（即ちジベカシ
ン）、３′,4′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイ
シンＢ、ゲンタミシンC₁、ゲンタミシンC_1a、ゲンタミ
シンC₂、サガミシン、シソミシン、ネチルミシン及びセ
ルダマイシン・ファクター３、等があるが、これらの化
合物は、総括すると、次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基であり、G¹は次式 （但し、A¹は水酸基又はアミノ基であり、A²及びA³は夫
々に水素原子、水酸基又はフルオロ基であり、A⁴は水素
原子又はメチル基であり、A⁵は水素原子又はメチル基で
ある）のアミノグリコシル基であるか、あるいは次式 （但しA¹、A²、A⁴及びA⁵は夫々に前記と同じ意味をも
つ）の４′−エノアミノグリコシル基であり、またG²は
水素原子又は次式 （但しB¹は水素原子又はメチル基であり、B²及びB³は夫
々に水素原子、水酸基又はメチル基であり、B⁴は水素原
子又はヒドロキシメチル基（−CH₂OH）である）の３″
−アミノ−３″−デオキシグリコシル基であるか、ある
いは次式 （但しB¹、B²、B³及びB⁴は夫々に前記と同じ意味を持
つ）の２″−アミノ−２″−デオキシグリコシル基であ
る〕で示される４−Ｏ−（アミノグリコシル）−又は4,
6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−２−デオキシスト
レプタミン類として表わし得る。

本発明によって、前記一般式（Ａ）で示される４−Ｏ
−（アミノグリコシル）−又は4,6−ジ−Ｏ−（アミノ
グリコシル）−２−デオキシストレプタミン類を原料と
して用い、これから前記５−デオキシ−5,5−ジフルオ
ロ誘導体を合成するには、原料とする一般式（Ａ）の２
−デオキシストレプタミン化合物の有するすべてのアミ
ノ基をアシル化（例えばアセチル化又はベンゾイル化な
ど）、ウレタン化（例えばメトキシカルボニル化、エト
キシカルボニル化、フェノキシカルボニル化又はベンジ
ルオキシカルボニル化など）又はスルホニル化（例えば
トシル化など）などの公知のアミノ基保護方法で保護す
る工程を先づ行い、次に、得られたアミノ保護誘導体の
５位水酸基以外の水酸基のすべてをアセチル化又はベン
ゾイル化などの公知のヒドロキシル基保護方法で保護す
る工程を行う。その際、ゲンタミシン類のように、３″
位アミノ基と４″位水酸基がシスに配置されている化合
物を原料として用いるときは、これらのアミノ基と水酸
基を環状カルバメートの形に転化することにより公知の
手段で保護することができる。一般式（Ａ）の原料化合
物の５位水酸基は４位にアミノグリコシル基、又は４位
及び６位に２つのアミノグリコシル基が在る為に、立体
的な障害をうけるので、ヒドロキシル基保護反応を行う
時に比較的にアセチル化又はベンゾイル化を受けにく
く、従って比較的に高い収率で次の一般式 〔式中、Ｘはアシル基、アルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基又はスルホニル基の如き公知の
アミノ保護基であり、G¹ _aは前出の一般式（Ａ）におけ
る式（ｉ）で示されるアミノグリコシル基（G¹）又は式
（ii）で示される４′−エノアミノグリコシル基（G¹）
のアミノ基及び水酸基のすべてを保護して誘導されるN,
O−保護したアミノグリシル基を表わし、またG² _aは前出
の一般式（Ａ）における式（iii）で示される３″−ア
ミノ−３″−デオキシグリコシル基（G²）又は式（iv）
で示される２″−アミノ−２″−デオキシグリコシル基
（G²）のアミノ基及び水酸基のすべてを保護して誘導さ
れるN,O−保護したアミノグリシル基を表わす。以下も
同様〕で示される遊離の５位水酸基をもつN,O−保護さ
れた２−デオキシストレプタミン誘導体を収得できる。

上記の一般式（Ｂ）で示される遊離の５位水酸基をも
つ化合物を次に酸化して下記の式（Ｃ）の５−ケト化誘
導体を生成する。

上記の酸化には、公知の酸化剤として、たとえばピリ
ジニウム・クロロクロメート（PCC）やジメチルスルホ
キシド（DMSO）−無水酢酸の混合物を作用させると、５
位水酸基が酸化されて式（Ｃ）の５位ケト化化合物が生
成される。この酸化反応には、溶媒としてはジクロロメ
タン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピリジン、又は
両者の混合物、ベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、
アセトニトリルなどが適当であり、酸化の反応温度は−
20℃〜100℃が適当である。酸化反応は１週間以内に終
了する。この式（Ｃ）の５位ケト化誘導体に対して、ジ
クロロメタン、ベンゼン、ジクロロメタン−ピリジン、
四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリルなどの有機
溶媒中で、DASTで代表される弗素化剤を５〜20モル比の
量で０〜100℃の温度で反応させると、次式 〔式中、Ｘ、G¹ _a及びG² _aは前記と同じ意味をもつ〕で示
される2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミ
ン誘導体が比較的高い収率で得られる。一般的には、有
機化合物中のケト基にDASTを反応させジフルオロ基を導
入することは既知であるが、今迄、アミノ酸糖体化合物
の５−ケト化体を調製し、これにDASTを反応させしめる
ことにより、アミノ配糖体の５−デオキシ−5,5−ジフ
ルオロ誘導体を合成することに成功したのは本発明者ら
が最初である。

式（Ｄ）の2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレ
プタミン誘導体から、アミノ保護基及びヒドロキシル保
護基を公知の方法（例えばアルカリによる脱アシル化、
脱アルコキシカルボニル化、接触還元法による脱ベンジ
ルオキシカルボニル化、液体アンモニア中ナトリウムに
よる脱Ｎ−トシル化など）で脱離することにより、目的
とす次式 〔式中、Ｒ、G¹及びG²は前出の一般式（Ａ）におけると
同じ意味をもつ〕で示される2,5−ジデオキシ−5,5−ジ
フルオロストレプタミン誘導体が収得できる。

上記の式（I¹）で示される４−Ｏ−（アミノグリコシ
ル）−又は4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−
ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン類のう
ち、１位アミノ基が置換基をもっていない即ちＲが水素
である化合物として、次式 〔式中、G¹及びG²は前出の一般式（Ａ）におけると同じ
意味をもつ〕の化合物をとり、この式（I²）の化合物の
１位以外のアミノ基のすべて又は一部分を米国特許第4,
297,485号明細書に開示される選択的なアミノ基保護方
法により適当なアミノ保護基で保護すると、次式 〔式中、Ｘ′は適当なアミノ保護基であり、またG¹ _bは
前出の一般式（Ａ）における式（ｉ）のアミノグリコシ
ル基（G¹）又は式（ii）の４′−エノアミノグリコシル
基（G¹）のアミノ基のすべて又は一部分をアミノ保護基
（Ｘ′）で保護して誘導されるＮ−保護したアミノグリ
シル基を表し、G² _bは前出の一般式（Ａ）における式（i
ii）の３″−アミノ−３″−デオキシグリコシル基
（G²）又は式（iv）の２″−アミノ−２″−デオキシグ
リコシル基（G²）のアミノ基のすべて又は一部分を適当
なアミノ保護基で保護して誘導されるＮ−保護したアミ
ノグリコシル基を表わす〕で示される１−Ｎ−無保護−
ポリ−Ｎ−保護−４−Ｏ−（アミノグリコシル）−又は
4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデオキシ
−5,5−ジフルオロストレプタミンを調製できる。

式（I³）の化合物の１位アミノ基に対して、次式 R¹−Hal （Ｘ） 〔式中、R¹は炭素数１〜４のアルキル基であり、Halは
臭素又は沃素である〕で示される臭化又は沃素アルキル
を反応させてアルキル化するか、若しくは次式 〔式中、ｎは１〜３の整数である〕で示されるα−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカン酸、例えば３−アミノ−２
−（RS）−ヒドロキシプロピオン酸又は４−アミノ−２
−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸、又はこれらのアミノ基をア
ミノ保護基で保護された保護誘導体、あるいはこれらの
活性化誘導体を反応させてアシル化すると、次式 〔式中、Ｘ′、G¹ _b、G² _bは前記と同じ意味をもち、R¹は
炭素数１〜４のアルキル基、若しくは次式 （但しｎは１〜３の整数である）のα−ヒドロキシ−ω
−アミノアルカノイル基である〕で示される１−Ｎ−修
飾された誘導体を生成できる。

この式（I⁴）の化合物から常法でアミノ保護基を脱離
すると、次式 〔式中、R¹、G¹及びG²は前記と同じ意味をもつ〕で示さ
れる１−Ｎ−アルキル化−又は1N−（α−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカノイル）化された４−Ｏ−（アミノグ
リコシル）−又は4,6−ジ−Ｏー（アミノグリコシル）
−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン類
が収得できる。

前記の式（I¹）で示される化合物も、前記の式（I⁵）
で示される化合物も、本発明によって所望され且つ提供
されるアミノ配糖体抗生物質の新規な５−デオキシ−5,
5−ジフルオロ誘導体である。

従って、第１の本発明によると、次の一般式 〔式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は
次式 （但しｎは１〜３の整数である）のα−ヒドロキシ−ω
−アミノアルカノイル基であり、G¹は次式 （但しA¹は水酸基又はアミノ基であり、A²及びA³は夫々
に水素原子、水酸基又はフルオロ基であり、A⁴は水素原
子又はメチル基であり、A⁵は水素原子又はメチル基であ
る）のアミノグリコシル基であるか、あるいは次式 （但しA¹、A²、A⁴及びA⁵は夫々に前記と同じ意味をも
つ）の４′−エノアミノグリコシル基であり、またG²は
水素原子又は次式 （但しB¹は水素原子又はメチル基であり、B²及びB³は夫
々に水素原子、水酸基又はメチル基であり、B⁴は水素原
子又はヒドロキシメチル基（−CH₂OH）である）の３″
−アミノ−３″−デオキシグリコシル基であるか、ある
いは次式 （但し、B¹、B²、B³及びB⁴は夫々に前記と同じ意味をも
つ）の２″−アミノ−２″−デオキシグリコシル基であ
る〕で示される４−Ｏ−（アミノグリコシル）−又は4,
6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデオキシ−
5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体、及びその製薬
学的に許容される酸付加塩が提供される。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基ま
たは水和物または炭酸塩の形で得られるが、通常の方法
により薬学的に許容できる酸付加塩とすることができ
る。その酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、
硝酸などの薬学的に許容できる無機酸あるいは酢酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸
などの薬学的に許容できる有機酸との塩がある。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はこれの酸付加
塩は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して
抗菌剤組成物に調合できる。

本発明による一般式（Ｉ）の2,5−ジデオキシ−5,5−
ジフルオロストレプタミン誘導体は、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
B⁴は一般式（Ｉ）において定義されたと同じ意味を持
つ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−
2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導
体であり、そしてカナマイシンＡ誘導体、カナマイシン
Ｂ誘導体、ゲンタミシンC₁誘導体、ゲンタミシンC_1a誘
導体又はゲンタミシンC₂誘導体あるいはサガミシン誘導
体に属する化合物であるストレプタミン誘導体であるこ
とができる。

上記の一般式（I a）のストレプタミン誘導体は、そ
れの好ましい実施態様として、夫々に下記の式（I a−
１）、式（I a−２）及び式（I a−３）で示される３群
の化合物に大別できる。

（１）次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であるか、あるい
は（ii）A²は水素原子でA³が水酸基であるか、あるいは
（iii）A²及びA³は共に水素原子である〕で示される化
合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオ
ロカナマイシンＡ又は（ii）5,3′−ジデオキシ−5,5−
ジフルオロカナマイシンＡ又は（iii）5,3′,4′−トリ
デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡであるスト
レプタミン誘導体。

（２）次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であるか、あるい
は（ii）A²は水素原子でA³は水酸基であるか、あるいは
（iii）A²及びA³は共に水素原子であるか、あるいは（i
v）A²はフルオロ基でA³が水酸基であるか、あるいは
（ｖ）A²はフルオロ基でA³が水素原子である〕で示され
る化合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフ
ルオロカナマイシンＢ又は（ii）5,3′−ジデオキシ−
5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は（iii）5,3′,4′
−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は
（iv）5,3′−ジデオキシ−5,5,3′−トリフルオロカナ
マイシンＢ又は（ｖ）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5,
3′−トリフルオロカナマイシンＢであるストレプタミ
ン誘導体。

（３）次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸原子であってA⁴及び
A⁵は共にメチル基であるか、あるいは（ii）A²、A³、A⁴
及びA⁵が共に水素原子であるか、あるいは（iii）A²、A
³及びA⁵が共に水素原子であってA⁴はメチル基である
か、あるいは（iv）A²、A³及びA⁴が共に水素原子であっ
てA⁵はメチル基である〕で示される化合物である、即ち
（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₁
又は（ii）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシ
ンC_1a又は（iii）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲン
タミシンC₂あるいは（iv）５−デオキシ−5,5−ジフル
オロサガミシンであるストレプタミン誘導体。

また、本発明による一般式（Ｉ）の2,5−ジデオキシ
−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体は、次の一般
式 〔式中、（ｉ）R¹は水素原子でA²、A⁴及びA⁵が共に水素
原子であるか、あるいは（ii）R¹はエチル基でA²、A⁴及
びA⁵が共に水素原子である〕で示される化合物である、
即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロシソミシン
又は（ii）５−デオキシ−5,5−ジフルオロネチルミシ
ンであるストレプタミン誘導体であることができる。

更に、本発明による一般式（Ｉ）の2,5−ジデオキシ
−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体は、次の一般
式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、A¹、A²、A³、A⁴及び
A⁵、並びにB¹、B²、B³及びB⁴は夫々に前記の一般式
（Ｉ）において又は前記の一般式（I a）において定義
されたと同じ意味をもつ〕で示される１−Ｎ−（α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−4,6−ジ−Ｏ−
（アミノグリコシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフル
オロストレプタミン誘導体であるストレプタミン誘導体
を包含することができる。

上記の一般式（I c）のストレプタミン誘導体は、そ
れの好ましい実施態様として、夫々に下記の式（I c−
１）、式（I c−２）及び式（I c−３）で示される３群
の化合物に大別できる。

（１）次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³は共
に水酸基であるか、あるいは（ii）A²は水素原子でA³は
水酸基であるか、あるいは（iii）A²及びA³は共に水素
原子である〕で示される化合物である、即ち（ｉ）５−
デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ又は（ii）
5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ又
は（iii）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロ
カナマイシンＡの何れかの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカノイル）誘導体であるストレプタミン
誘導体。

（２）次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³は共
に水酸基であるか、あるいは（ii）A²は水素原子でA³は
水酸基であるか、あるいは（iii）A²及びA³は共に水素
原子であるか、あるいは（iv）A²はフルオロ基でA³が水
酸基であるか、あるいは（ｖ）A²はフルオロ基でA³が水
素原子である〕で示される化合物である、即ち（ｉ）５
−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は（i
i）5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシン
Ｂ又は（iii）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフル
オロカナマイシンＢ又は（iv）5,3′−ジデオキシ−5,
5,3′−トリフルオロカナマイシンＢ又は（ｖ）5,3′,
4′−トリデオキシ−5,5,3′−トリフルオロカナマイシ
ンＢの何れかの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノ
アルカノイル）誘導体であるストレプタミン誘導体。

（３）次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³共に
水素原子であってA⁴及びA⁵は共にメチル基であるか、あ
るいは（ii）A²、A³、A⁴及びA⁵が共に水素原子である
か、あるいは（iii）A²、A³及びA⁵が共に水素原子であ
ってA⁴はメチル基であるか、あるいは（iv）A²、A³及び
A⁴が共に水素原子であってA⁵はメチル基である〕で示さ
れる化合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジ
フルオロゲンタミシンC₁又は（ii）５−デオキシ−5,5
−ジフルオロゲンタミシンC_1a又は（iii）５−デオキシ
−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₂あるいは（iv）５−
デオキシ−5,5−ジフルオロサガミシンの何れかの１−
Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）誘導
体であるストレプタミン誘導体。

更にまた、本発明による一般式（Ｉ）の2,5−ジデオ
キシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体は、次式 で示される５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダマイ
シン・ファクター３であるストレプタミン誘導体を包含
できる。

次に、第２の本発明によると、次の一般式 〔式中、R¹、G¹及びG²は前記に記載された一般式（Ｉ）
で定義されたと同じ意味をもつ〕で示された４−Ｏ−
（アミノグリコシル）−又は4,6−ジ−Ｏ−（アミノグ
リコシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレ
プタミン誘導体を有効成分として含み且つ製薬学的に許
容できる担体を含むことを特徴とする殺菌剤組成物が提
供される。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、各
種の細菌に対する最低生育阻止濃度（MIC,mcg/ml）を標
準的な倍数希釈法（ミューラー・ヒントン寒天培地上、
37℃）で測定することによって調べた。

一般式（Ｉ）の本発明化合物のうち、MICを測定した
代表例の化合物を下記に列記する。なお、これらの化合
物はすべて、明確な融点を示さない塩基性の無色粉末状
物質である。

（１）５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ
（5FF−KMAと略記する）。

（２）１−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＡ、即ち５−デオキシ−5,5−ジフルオロアミカシ
ン（5FF−アミカシンと略記する）。

（３）５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ
（5FF−KMBと略記する）。

（４）5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシ
ンＢ、即ち５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマイ
シン（5FF−TOBと略記する）。

（５）１−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマ
イシン（5FF−TOB−AHBと略記する）。

（６）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナ
マイシンＢ、即ち５−デオキシ−5,5−ジフルオロジベ
カシン（5FF−DKBと略記する）。

（７）１−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル〕−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオ
ロカナマイシンＢ（5FF−DKB−AHBと略記する）。

（８）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₁
（5FF−ゲンタC₁と略記する）。

（９）１−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミ
シンC₁（5FF−ゲンタC₁−AHBと略記する）。

（10）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₂
（5FF−ゲンタC₂と略記する）。

（11）１−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミ
シンC₂（5FF−ゲンタC₂−AHBと略記する）。

（12）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC_1a
（5FF−ゲンタC_1aと略記する）。

（13）５−デオキシ−5,5−ジフルオロネチルミシン（5
FF−ネチルミシンと略記する）。

上記の各化合物の抗菌スペクトル（MIC値,mcg/ml）を
次の第１表−ａ〜第１表−ｃに示す。また、比較のた
め、同様に測定したカナマイシンＡ（KMAと略記）、カ
ナマイシンＢ（KMBと略記）、アミカシン、３′−デオ
キシカナマイシンＢ即ちトブラマイシン（TOB）と略
記）、5,3′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ（5F−TOBと略記）、１−Ｎ−〔４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル〕−5,3′−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ（5F−TOB−AHBと略記）、
３′,4′−ジデオキシカナマイシンＢ（DKBと略記）、
5,3′,4′−トリデオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ（5F−DKBと略記）、１−Ｎ−〔４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル〕−5,3′４′−トリデオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢ（5F−DKB−AHBと略
記）、ゲンタミシンC₁（ゲンタC₁と略記）、ゲンタミシ
ンC₂（ゲンタC₂と略記）及びゲンタミシンC_1a（ゲンタC
_1aと略記）の抗菌スペクトル（MIC値,mcg/ml）も第１表
−ａ〜第１表−ｃに示す。

第１表の抗菌データから判るように、本発明による一
般式（Ｉ）の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種
にわたっており、幅広い抗菌スペクトルを有する。

更に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の急性毒性
を評価するために、本発明の化合物の数例の水溶液（pH
7に塩酸の添加により調整）をdd系マウス（雄、４週
令、１群４匹）に静脈内注射し、半数致死投与量（L
D₅₀）（mg/kg）を算定した。供試した本発明化合物は、
第１表と同じ略号で表示する。また、既知の対照化合物
の若干の急性毒性も同様に試験した。供試した対照化合
物は、第１表と同じ略号で表示する。但し、HBKは１−
Ｎ−〔４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシブチリル〕
−３′,4′−ジデオキシカナマイシンＢを示す。5FF−
ネチルミシンは本発明による５−デオキシ−5,5−ジフ
ルオロネチルミシンを示す。

上記の急性毒性の評価試験の結果を第２表に要約して
示す。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般式
（I a）で示される化合物の製造について、第３のによ
ると、次の一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
ノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保護基であり、A^aは
保護された水酸基又は保護されたアミノ基であり、A^b及
びA^cは夫々に水素原子、保護された水酸基又はフルオロ
基であり、A^dは水素原子又はメチル基であり、即ち一般
式（Ｉ）におけるA⁴と同じであり、A^eは水素原子又はメ
チル基であり、即ち一般式（Ｉ）におけるA⁵と同じであ
り；またB^aは水素原子又はメチル基であり、即ち一般式
（Ｉ）におけるB¹と同じであり、B^b及びB^cは夫々に水素
原子、保護された水酸基（OY）又は別種のヒドロキシル
保護基で保護された水酸基（OY′）又はメチル基であ
り、B^dは水素原子又はヒドロキシル部分を保護されたヒ
ドロキシメチル基（−CH₂OY）であり、Ｙ′はＹとは異
なるヒドロキシル保護基である〕で示されるカナマイシ
ンＡ、デオキシカナマイシンＡ、ジデオキシカナマイシ
ンＡ、カナマイシンＢ、デオキシカナマイシンＢ、ジデ
オキシカナマイシンＢ、３′−フルオロ−３′−デオキ
シカナマイシンＢ、３′−フルオロ−３′,4′−ジデオ
キシカナマイシンＢ、ゲンタミシンC₁、ゲンタミシンC
_1a又はゲンタミシンC₂あるいはサガミシンのN,O−保護
された５−ケト化誘導体を、非極性有機溶媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
ルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて式
（II）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基をジ弗
素化させ、これにより次の一般式 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、A^a、A^b、A^c、A^d、A^e、B^a、B^b、
B^c及びB^dは前記と同じ意味をもつ〕で示されるN,O−保
護された2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタ
ミン誘導体を生成させ、次いでこの式（IV）の化合物か
ら残留のアミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）及びヒドロキシル保
護基（Ｙ、Ｙ′）を常法で脱離させることを特徴とす
る、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵並びにB¹、B²、B³及びB⁴
は請求項２に記載される式（I a）に定義されたと同じ
意味をもつ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコ
シル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタ
ミン誘導体の製造法が提供される。

この第３の本発明の方法に出発化合物として用いる式
（II）のN,O−保護された５−ケト化誘導体の調製法
は、本明細書で後に簡略に説明する。

上記の本発明方法で用いられる式（II）の出発化合物
において、該化合物の有する全てのアミノ基は、反応に
関与しない何れか既知の適当なアミノ保護基（Ｘ、
Ｘ′）、例えばアセチル基、トリフルオロアセチル基の
如きアルカノイル基、ベンゾイル基の如きアロイル基な
どのアシル基、さらにメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基の如きアルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチ
ルオキシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニ
ル基、又はフェノキシカルボニル基又はメトキシフェノ
キシカルボニル基の如きアリールオキシカルボニル基、
若しくはスルホニル基の形の保護基、例えばアルキルス
ルホニル基、ベンジルスルホニル基の如きアラルキルス
ルホニル基、トシル基の如きアリールスルホニル基によ
り保護される。

式（II）の出発化合物の５位以外に、例えば２′位、
３′位及び／又は４′位に水酸基（A^a、A^b及び／又は
A^c）がある場合には、５位水酸基以外の、例えば２′−
水酸基、３′−水酸基及び／又は４′−水酸基並びに
２″位水酸基等の水酸基のすべてはアシル基、好ましく
はアルカノイル基又はアロイル基から選ばれる公知のヒ
ドロキシル保護基（Ｙ、Ｙ′）で保護されていることが
必要である。また、４″位及び６″位の水酸基が存在す
る場合には、これらの水酸基も同様にアシル基、好まし
くはアルカノイル基又はアロイル基から選ばれる公知の
ヒドロキシル保護基（Ｙ、Ｙ′）で保護されていること
が必要である。前記のヒドロキシル保護用のアシル基は
アルカノイル基であることができ、例えば炭素数２〜５
個のアルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、等が適当に用いられる。アセチル基が
好ましい。前記のアシル基はアロイル基であることもで
き、このアロイル基としては、フェニル核上にアルキル
置換基をもち得るフェニルカルボニル基、好ましくはベ
ンゾイル基を用い得る。４″位水酸基を保護する保護基
（Ｙ）と６″位水酸基を保護する保護基（Ｙ）とは、両
者が共同して公知の２価のヒドロキシル保護基の１個で
あることができ、例えば炭素数２〜８個のアルキリデン
基、例えばエチリデン基及びイソプロピリデン基、若し
くはシクロアルキリデン基例えばシクロヘキシリデン
基、若しくはテトラヒドロピラニリデン基であることが
できる。

弗素化剤として用いられる式（III）のジアルキルア
ミノサルファー・トリフルオライドの例には、ジメチル
アミノサルファー・トリフルオライド、ジエチルアミノ
サルファー・トリフルオライド、及びジプロピルアミノ
サルファー・トリフルオライド等がある。また、式（II
I′）のビス（ジアルキルアミノ）サルファー・ジフル
オライドの例には、ビス（ジメチルアミノ）サルファー
・ジフルオライド又はビス（ジエチルアミノ）サルファ
ー・ジフルオライドがある。これらは公知の弗素化剤で
ある（「J.Org.Chem.」40,No.5,574〜578頁（1975）参
照）。

式（II）の出発化合物と式（III）又は（III′）の弗
素化剤との反応は、非極性の有機溶媒、例えばベンゼ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、あるいはクロロメタ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素の如き
塩素化炭化水素あるいはアセトニトリル中で０〜100℃
の範囲の温度で、好ましくは室温で無水の条件下で実施
できる。式（II）の出発化合物の１モル当りに式（II
I）又は式（III′）の弗素化剤は５〜20モルの量で用い
るのがよい。酸結合剤としてアミン類、例えば第３級ア
ルキルアミン又はピリジンを反応混合物中に存在させる
場合がある。

前記の式（II）の化合物の５位ケトン基をジ弗素化す
る反応の終了後は、反応液を炭酸アルカリ金属又は炭酸
水素アルカリ金属の水溶液、好ましくは炭酸水素ナトリ
ウムの水溶液に加えて、酸性の成分を中和し、その混合
物をクロロホルムで抽出し、その抽出液を水洗及び乾燥
し、更に抽出液からクロロホルムを減圧下に留去する
と、前記の式（IV）で示されるN,O−保護された2,5−ジ
デオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体が固
体として得られる。

式（IV）の化合物に残留するアミノ保護基（Ｘ、
Ｘ′）ならびにヒドロキシル保護基（Ｙ、Ｙ′）は、公
知の脱保護法で脱離できる。アルコキシカルボニル基又
はアリールオキシカルボニル基型のアミノ保護基はアル
カリ加水分解により、またアラルキルオキシカルボニル
基型のアミノ保護基はアルカリ加水分解又は還元により
脱離できる。スルホニル基型のアミノ保護基は、式（I
V）の化合物を液体アンモニア中で金属ナトリウムで処
理することによって公知の方法で脱離できる（例えば英
国特許第1555661号、特公昭60−29720号明細書参照）。
また、アシル型のヒドロキシル保護基（Y,Y′）はメタ
ノール中ナトリウムメトキシド、あるいは炭酸アルカリ
金属又は水酸化アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム又
は水酸化ナトリウムの水溶液中で加水分解することによ
って脱離できる。ヒドロキシル保護基がアルキリデン
基、シクロアルキリデン基又はテトラヒドロピラニリデ
ン基の形である場合には、無機酸、有機酸又は強酸性の
カチオン交換樹脂、例えばスルホン酸基含有のカチオン
交換樹脂の存在下に加水分解することによって脱離でき
る（例えば英国特許第2043634B号明細書参照）。

こうして式（IV）の化合物から残留のアミノ保護基及
びヒドロキシル保護基のすべてを除去すると、本発明に
よる目的とする前記の（I a）の化合物が生成される。
式（I a）の目的化合物を単離、精製するには、CM−セ
ファデックスＣ−25の如き分子篩剤を用いてアンモニア
水で勾配溶出するクロマトグラフィ法を行うのが適す
る。

第４の本発明によると、一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
ノ保護基であり、Ｙ及びＹ′は同一である又は異なるヒ
ドロキシル保護基であり、また場合によっては、Ｘ′と
Ｙ′は連結して１個のカルボニル基を形成して、このカ
ルボニル基により３″位イミノ基と４″位水酸基を同時
に保護しており、さらにR¹は水素原子又はエチル基であ
る〕で示されるシソミシン又はネチルミシンのN,O−保
護された５−ケト化誘導体を、非極性有機溶媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
ルキルアミノサルフェート・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて式
（Ｖ）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基をジ弗
素化させ、これにより次式 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、Ｙ′及びR¹は一般式（Ｖ）にお
いて定義されたと同じ意味をもつ〕で示される５−デオ
キシ−5,5−ジフルオロシソミシン又は５−デオキシ−
5,5−ジフルオロネチルミシンのN,O−保護された誘導体
を生成させ、次いで式（VI）のN,O−保護誘導体から残
留のアミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）及びヒドロキシル保護基
（Ｙ、Ｙ′）を常法で脱離させることを特徴とする、次
式 〔式中、R¹は水素原子又はエチル基である〕で示される
５−デオキシ−5,5−ジフルオロシソミシン又は５−デ
オキシ−5,5−ジフルオロネチルミシンの製造法が提供
される。

この第４の本発明の方法で用いられる一般式（Ｖ）の
出発化合物においても、該化合物の有する全てのアミノ
基は適当な既知のアミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）により保護
される。これに用い得るアミノ保護基の種類は、第３の
本発明の方法において用いる一般式（II）の出発化合物
におけるアミノ保護基と同じであり得る。また、一般式
（Ｖ）の出発化合物の５位水酸基以外の水酸基（Ｙ、
Ｙ′）も、一般式（II）の化合物の水酸基と同じ種類の
ヒドロキシル保護基により保護され得る。なお、式
（Ｖ）の化合物の３″位メチルアミノ基におけるＸ′と
４″位水酸基におけるＹ′とが互いに連結して１個のカ
ルボニル基を形成し、これにより環状カルバメートの形
になることで３″位メチルアミノ基と４″位水酸基を同
時に保護することも可能である。このように３″位メチ
ルアミノ基と４″位水酸基とが環状カルバメートの形に
なることで保護された３″,4″−N,O−保護誘導体は、
シソミシン又はネチルミシンから、アミノ保護基（Ｘ、
Ｘ′）がベンジルオキシカルボニル基であるが但し水酸
基が未だ保護されていないＮ−保護誘導体を先づ調製
し、次いで、これにジメチルホルムアミド（DMF）中で
水素化ナトリウムを反応させることにより作ることがで
きる（後記の参考例11及び13参照）。

第４の本発明の方法においても、式（Ｖ）の化合物の
５位ケトン基のジ弗素化は、該ケトン基を式（III）又
は式（III′）の弗素化剤化合物と反応させることによ
り第３の本発明の方法と全く同じ要領で達成できる。そ
して得られた式（VI）の5,5−ジフルオロ化誘導体は、
これを、アミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）及びヒドロキシル保
護基（Ｙ、Ｙ′）の脱離のために慣用の脱保護反応法に
かける。このようにして、所望される一般式（I b′）
の５−デオキシ−5,5−ジフルオロシソミシン又は５−
デオキシ−5,5−ジフルオロネチルミシンが得られる。

第５の本発明によると、次式 〔式中、Ｘはアミノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保
護基である〕で示されるセルダマイシン・ファクター３
のN,O−保護された５−ケト化誘導体を、非極性有機溶
媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
ルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて、
式（VII）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基を
弗素化させ、これにより次式 〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で示される
N,O−保護された５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダ
マイシン・ファクター３を生成させ、次いでこの式（VI
II）の化合物から残留のアミノ保護基（Ｘ）及びヒドロ
キシル保護基（Ｙ）を常法で脱離させることを特徴とす
る、次式 で示される５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダマイ
シン・ファクター３の製造法が提供される。

この第５の本発明の方法で用いられる一般式（VII）
の出発化合物においても、該セルダマイシン化合物の有
する全てのアミノ基は適当な既知のアミノ保護基（Ｘ）
により保護される。これに用い得るアミノ保護基の種類
は、第３の本発明の方法において用いる一般式（II）の
出発化合物におけるアミノ保護基と同じであり得る。ま
た、一般式（VII）の出発化合物の５位水酸基以外の水
酸基（Ｙ）も、一般式（II）の化合物の水酸基と同じ種
類のヒドロキシル保護基により保護され得る。

第５の本発明の方法においても、式（VII）の化合物
の５位ケトン基のジ弗素化は、該ケトン基を式（III）
又は式（III′）の弗素化剤化合物と反応させることに
より第３の本発明の方法と全く同じ要領で達成できる。
そして得られた式（VIII）の5,5−ジフルオロ化誘導体
は、これを、アミノ保護基（Ｘ）及びヒドロキシル保護
基（Ｙ）の脱離のために慣用の脱保護反応法にかける。
このようにして、所望される一般式（I d）の５−デオ
キシ−5,5−ジフルオロセルダマイシン・ファクター３
が得られる。

前述した第３、第４及び第５の本発明の方法で出発化
合物として用いられる式（II）、式（Ｖ）及び式（VI
I）のN,O−保護された５−ケト化誘導体を調製する方法
を次に説明する。

この調製方法は下記の一連の段階から成る。すなわ
ち、先づ、前出の一般式（Ａ）で表わされる４−Ｏ−
（アミノグリコシル）−又は4,6−ジ−Ｏ−（アミノグ
リコシル）−２−デオキシストレプタミンを素原料とし
てとり、この一般式（Ａ）の２−デオキシストレプタミ
ン誘導体のアミノ基の全部にアミノ保護基（X,X′）を
導入する第１段階を行う。この第１段階は例えば、第三
ブトキシカルボニル基、第三アミロキシカルボニル基な
どのアルコキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカ
ルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカ
ルボニル基、トリフルオロアセチル基、オルト−ニトロ
フェノキシアセチル基などの、加水分解で脱離し易い置
換された低級アルカノイル基、ジフェニルホスフィノチ
オイル基、ジメチルホスフィノチオイル基などのホスフ
ィノチオイル基、ジフェニルホスフィニル基などのホス
フィニル基の如き一価のアミノ保護基、若しくは二価の
アミノ保護基例えばフタロイル基をアミノ基に導入する
反応を行うことから成る。またアミノ基は、これをシッ
フ塩基の形にして保護することもできる。

前記のアミノ保護基の導入はペプチド合成あるいはカ
ナマイシン類のアミノ基保護法等で公知の慣用方法によ
り、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無
水物などのアシル化剤の形で公知のアミノ保護基導入剤
を用いることができる。このアミノ保護基導入剤は、素
原料である一般式（Ａ）の２−デオキシストレプタミン
誘導体分子中のアミノ基１個当りに１〜２モル当量比の
範囲で用いることにより、一般式（Ａ）の素原料化合物
のアミノ基の全部が保護されたアミノ保護誘導体を製造
することができる。

この際、アミノ保護基としてアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を導
入するように第１段階を行う場合には、この第１段階は
次式 R³SO₂Hal 〔式中、R³は低級アルキル基、アラルキル基、特にベン
ジル基又はアリール基、特にフェニル基であり、Halは
塩素又は臭素である〕のスルホン酸ハライド、好ましく
はトシルクロライドを含水ジオキサン中で０〜50℃の温
度で炭酸ナトリウムの存在下に一般式（Ａ）の素原料化
合物に反応させることによって公知の要領（例えば英国
特許第1555661号、特公昭60−29720号公報参照）で行わ
れる。

次に、一般式（Ａ）の素原料化合物から誘導された上
記のアミノ保護誘導体の５位水酸基以外の残余の水酸基
のすべてを保護する第２段階を行なう。

この第２段階では、前記アミノ保護誘導体に対して無
水ピリジン中で50℃又はそれ以下の温度、例えば０℃で
アセチルクロライド又は無水酢酸を該アミノ保護誘導体
中の水酸基１個当りに1.5〜５モルの割合又はそれより
やや過剰量を反応させると、該アミノ保護誘導体の５位
水酸基以外のスべての水酸基、すなわち２′位、３′
位、４′位、２″位、３″位、４″位及び６″位（但し
当該位置に水酸基がない場合は除く）がアセチル化され
て保護される。一般に、アセチルクロライド又は無水酢
酸の代りに、他の低級アルカノイル・クロライドあるい
はベンゾイル・クロライドの如きアロイル・クロライド
を含めて、アシルクロライドを用いた場合にも、同様
に、５位水酸基が分子内の立体障害の影響下に、アシル
化されずに、５位水酸基以外の他の水酸基のすべてはア
シル化されて保護される。こうして前出の一般式（Ｂ）
で総括的に示される遊離の５位水酸基をもつN,O−保護
された２−デオキシストレプタミン誘導体が生成され
る。

このN,O−保護された２−デオキシストレプタミン誘
導体は、詳しくは、下記の一般式（II′）、（Ｖ′）又
は（VII′）のN,O−保護−２−デオキシストレプタミン
誘導体を包含するものである。

（ａ）一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
ノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保護基であり、A^aは
保護された水酸基又は保護されたアミノ基であり、A^b及
びA^cは夫々に水素原子、保護された水酸基又はフルオロ
基であり、A^dは水素原子又はメチル基であり、即ち一般
式（Ｉ）におけるA⁴と同じであり、A^eは水素原子又はメ
チルであり、即ち一般式（Ｉ）におけるA⁵と同じであ
り；またB^aは水素原子又はメチル基であり、即ち一般式
（Ｉ）におけるB¹と同じであり、B^b及びB^cは夫々に水素
原子、保護された水酸基（OY）又は別種のヒドロキシル
保護基で保護された水酸基（OY′）又はメチル基であ
り、B^dは水素原子又はヒドロキシル部分を保護されたヒ
ドロキシメチル基（−CH₂OY）であり、Ｙ′はＹとは異
なるヒドロキシル保護基である〕で示されるカナマイシ
ンＡ、デオキシカナマイシンＡ、ジデオキシカナマイシ
ンＡ、カナマイシンＢ、デオキシカナマイシンＢ、ジデ
オキシカナマイシンＢ、３′−フルオロ−３′−デオキ
シカナマイシンＢ、３′−フルオロ−３′,4′−ジデオ
キシカナマイシンＢ、ゲンタミシンC₁、ゲンタミシンC
_1a又はゲンタミシンC₂あるいはサガミシンのN,O−保護
誘導体。

（ｂ）一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
ノ保護基であり、Ｙ及びＹ′は同一である又は異なるヒ
ドロキシル保護基であり、あるいは場合によっては、
Ｘ′とＹ′は連結して１個のカルボニル基を形成して、
このカルボニル基により３″位イミノ基と４″位水酸基
を同時に保護しており、さらにR¹は水素原子又はエチル
基である〕で示されるシソミシン又はネチルミシンのN,
O−保護誘導体。

（ｃ）次式 〔式中、Ｘはアミノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保
護基である〕で示されるセルダマイシン・ファクター３
のN,O−保護誘導体。

更に、一般式（Ｂ）の化合物の５位水酸基を酸化して
前出の一般式（Ｃ）で示される５−ケト化誘導体に転化
する第３段階を行う。すなわち、詳しくは、この第３段
階では、前出の一般式（II′）のN,O−保護誘導体の５
位水酸基を酸化して一般式（II）の５−ケト化誘導体を
生成するか、あるいは一般式（Ｖ′）のN,O−保護誘導
体の５位水酸基を酸化して一般式（Ｖ）のケト化誘導体
を生成するか、あるいは一般式（VII′）のN,O−保護体
の５位水酸基を酸化して一般式（VII）の５−ケト化誘
導体を生成する。この第３段階における酸化反応は、前
述したように、次の要領で行い得る。すなわち、有機化
合物のヒドロキシル置換基を酸化してケトン基を形成さ
せるのに公知である温和な酸化剤として、たとえばピリ
ジニウム・クロロクロメート（PCC）やジメチルスメホ
キシド（DMSO）−無水酢酸の混合物を作用させると、５
位水酸基が酸化されて５位ケトン基になる。この酸化反
応には、溶媒としてはジクロロメタン、ピリジン、DMS
O、又は両者の混合物、ベンゼン、四塩化炭素、クロロ
ホルム、アセトニトリルなどが適当であり、酸化の反応
温度は−20℃〜100℃が適当である。酸化反応は１週間
以内に終了する（後記の参考例１（ｃ）参照）。

更に、第６の本発明によると、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
B⁴は夫々に前出の一般式（Ｉ）において定義されたと同
じ意味をもつ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリ
コシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプ
タミン誘導体、あるいはこの式（I a）の化合物の１位
アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基
で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数である〕で示されるα−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカン
酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体、
あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして得
られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したアミ
ノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離さ
せることから成る、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
B⁵、さらにｎは夫々に前記と同じ意味をもつ〕で示され
る１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイ
ル）−4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデ
オキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体の製造
法が提供される。

この第６の本発明の方法において、一般式（I a）の
2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導
体の１位アミノ基以外のアミノ基のすべて又は一部を適
当なアミノ保護基で保護する。この目的のアミノ保護基
としては、通常のアミノ保護基が使用される。例えば、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三ブ
トキシカルボニル基、などのアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカ
ルボニル基、フェノキシカルボニル基、アセチル基、ト
リフルオロアセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、
さらにトシル基などのスルホニル基が用いられる。これ
らのアミノ保護基の導入は、ペプチド合成等で公知の方
法により、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステ
ル、酸無水物などのアシル化剤の形で公知のアミノ保護
基導入剤を一般式（I a）の2,5−ジデオキシ−5,5−ジ
フルオロストレプタミン誘導体に反応させることによっ
て実施できる。これらのアミノ保護基導入剤を0.5〜６
モル当量比の範囲で用いることにより、一般式（I a）
のジフルオロ化合物から、該化合物の各アミノ基の反応
性の差異により、種々の部分的にアミノ保護された誘導
体を種々の比率で製造することができる。

一般式（I a）のジフルオロ化合物の１位アミノ基以
外のアミノ基のすべて又は一部分が保護されたアミノ保
護誘導体、例えば3,2′,6′,3″−テトラ−Ｎ−保護
体、3,2′,6′−トリ−Ｎ−保護体、６′,3″−ジ−Ｎ
−保護体、又は６′−モノ−Ｎ−保護体が使用できる。
さらに、これらの部分アミノ保護体の混合物も、第６の
本発明の方法で式（IX）の置換アミノアルカン酸による
１位アミノ基のアシル化のために用い得る。

第６の本発明の方法において一般式（I c）の目的と
される１−Ｎ−アシル化生成物を高い収率で製造するこ
とは、一般式（I a）のジフルオロ化合物の１位アミノ
基を選択的に式（IX）のα−ヒドロキシ−ω−アミノア
ルカン酸でアシル化することで達成できる。従って、式
（I a）の化合物の１位アミノ基以外のすべてのアミノ
基がアミノ保護基で閉塞されている化合物（I a）のア
ミノ保護誘導体、すなわち、たとえば3,2′,6′,3″−
テトラ−Ｎ−保護−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロ
ストレプタミン誘導体を本法の出発物質として用いるの
が最も好ましいことは明らかである。

一般式（I a）の化合物の１位アミノ基以外のすべて
のアミノ基が保護されたアミノ保護誘導体を調製するに
は、例えば次の方法を利用するのが便利である。すなわ
ち、たとえば、式（I a）の化合物を亜鉛のカチオンと
反応させて亜鉛錯体を形成させ、この亜鉛錯体にアミノ
保護基導入剤を作用させて亜鉛錯体の１位と３″位との
２個のアミノ基（これらアミノ基は亜鉛イオンと錯結合
して閉塞されている）以外のすべてのアミノ基をアミノ
保護基で保護し、その後に、上記錯体から亜鉛カチオン
を例えばカチオン交換樹脂による処理、硫化水素処理又
はアンモニア水処理で脱除することによる特開昭55−64
598号又は米国特許第4,297,485号のクレーム１によるＮ
−保護方法（但し、亜鉛カチオンに代えて、特開昭52−
153944号又はそれに対応の米国特許第4,136,254号の方
法に用いられるコバルト、銅、ニッケル等のカチオンも
使用可能である）を応用することによって、先づ式（I
a）の2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタミ
ン誘導体から3,6′−ジ−Ｎ−保護又は3,2′,6′−トリ
−Ｎ−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、特開昭
55−164696号又は米国特許第4,297,485号のクレーム15
による１位以外のアミノ基が選択的に保護された保護誘
導体の製造法の応用によって３″位アミノ基を選択的に
アシル化し、以って、式（I a）の5,5−ジフルオロ化合
物の１位アミノ基以外のすべてのアミノ基が保護された
トリ−Ｎ−保護又はテトラ−Ｎ−保護誘導体を高収率で
調製できるのである。この米国特許第4,297,485号明細
書においては、１位及び３″位アミノ基以外のアミノ基
の全部を保護されてあるアミノグリコシド抗生物質に対
して、３″位アミノ基の選択的アシル化のために、例え
ばギ酸エステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化ア
ルカン酸エステルを用いて作用せしめ、これによって該
アミノグリコシドの１位アミノ基をアシル化することな
く、３″位アミノ基をホルミル基、ジ−又はトリ−ハロ
アルカノイル基で選択的に保護できる方法が記載され
る。

第６の本発明の方法においては、式（IX）のα−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ基を保
護された又はされていないα−ヒドロキシ−ω−アミノ
アルカン酸が用いられ、これで上記の式（I a）の化合
物又はそれの部分アミノ保護誘導体の１位アミノ基をア
シル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は、式（IX）の
α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれの反応
誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無
水物法、アジド法、活性エステル法などで、作用させて
実施できる。反応温度は０℃〜30℃の範囲が適当であ
る。この本発明の方法で便利に利用できるアミノ保護基
はトリフルオロ酢酸、酢酸などの水溶液または塩酸など
の希薄溶液中で処理して容易に脱保護できる第三ブトキ
シカルボニル基やパラメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基である。また、パラジウム、酸化白金などの白金族
触媒の存在下に通常の接触還元で脱離できるベンジルオ
キシカルボニル基も便利なアミノ保護基である。

第６の発明の方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶
媒中で活性エステル法で行われることが好ましい。例え
ば、通常の方法で得られる活性エステルとして（Ｓ）−
４−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪
酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを１〜３モル当量、
好ましくは１〜1.5モル当量の範囲で使用して式（I a）
の化合物又はそれの部分アミノ保護体に反応させる。使
用される溶媒としては、好ましくはジオキサン、ジメト
キシエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、トリエチルアミンなどの水混和性の有機溶剤が使用
される。

こうして生成された１−Ｎ−アシル化反応生成物が残
留のアミノ保護基を有する場合、アミノ保護基を脱離せ
しめるが、この脱離は常法で行い得る。すなわち、上記
のアルキルオキシカルボニル基型のアミノ保護基はトリ
フルオロ酢酸、酢酸などの水溶液、または塩酸などの希
薄溶液中で加水分解により処理して脱離される。またア
ミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基などのアラル
キルオキシカルボニル基の場合には通常の接触還元（水
添分解）によって容易に脱離できる。

第６の本発明の方法による式（I c）の化合物の合成
は、未保護の式（I a）の化合物、例えば５−デオキシ
−5,5−ジフルオロカナマイシンＢから出発して米国特
許第4,297,485号のアミノ保護法を利用して、１位アミ
ノ基以外のすべてのアミノ基が保護されたアミノ保護誘
導体を先づ調製し、次いで第６の本発明の方法を行う合
成ルート、例えば具体的には次の工程（ｉ）〜（iv）か
ら成る合成ルートで行うのが便利である。

（ｉ）先づ、式（I a）の化合物と酢酸亜鉛（又は酢酸
コバルト）とをジメチルスルホキシド（DMSO）に懸濁
し、又は水とジメチルホルムアミド（DMF）の混液に溶
解し、生成した化合物（I a）と亜鉛イオン（又はコバ
ルトイオン）との錯体の懸濁液又は溶液に対して、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド
（アミノ保護基としてのベンジルオキシカルボニル基の
導入試薬）を作用させて化合物（I a）の３位、
（２′）及び６′位のアミノ基をベンジルオキシカルボ
ニル基で保護した部分的アミノ保護された誘導体と亜鉛
カチオンとの錯体を作り、更に亜鉛又はコバルトカチオ
ンをイオン交換樹脂（例えばアンバーライトCG−50）処
理により前記の錯体から脱離させて3,（２′）,6′−ト
リス（又はビス）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
化された化合物（I a）、すなわち化合物（ａ）を生成
させる（工程ｉ）。

（ii）さらに化合物（ａ）にDMSO又はDMF中でトリフル
オロ酢酸エチルを作用させて、３″位アミノ基をトリフ
ルオロアセチル基で選択的アシル化することで保護して
3,（２′）,6′−トリス（又はビス）−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル
化された化合物（I a）、すなわち化合物（ｂ）を生成
させる（工程ii）。

（iii）さらに化合物（ｂ）に含水テトラヒドロフラン
中で炭酸ナトリウムの存在下にＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リルオキシサクシンイミド、若しくはＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−（Ｓ）又は（RS）−３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピオニルオキシサクシンイミドを作用
させ、化合物（ｂ）の１位アミノ基を選択的に（Ｓ）−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル化、若しくは、（Ｓ）又は（RS）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル化する（工程iii）。これによって、１−Ｎ−
〔（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシブチリル〕−、若しくは１−Ｎ−
〔（Ｓ）又は（RS）−３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル〕−3,
（２′）,6′−トリス（又はビス）−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル化
された化合物（I a）、すなわち化合物（ｃ）が１−Ｎ
−アシル化反応生成物として得られる。

（iv）次に化合物（ｃ）からアミノ保護基としてのトリ
フルオロアセチル基を酸又は塩基による加水分解によ
り、またベンジルオキシカルボニル基を白金族金属触媒
たとえばパラジウム又はラネーニッケルによる接触還元
により脱離する（工程iv）。

これらの工程（ｉ）〜（iv）により、所望の式（I
c）の化合物が効率よく得られるのである。

なお、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のう
ち、次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であるか、あるい
は（ii）A²は水素原子でA³が水酸基であるか、あるいは
（iii）A²及びA³は共に水素原子であるか、あるいは（i
v）A²はフルオロ基でA³が水酸基であるか、あるいは
（ｖ）A²はフルオロ基でA³が水素原子である〕で示され
る化合物、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロ
ネアミン又は（ii）5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオ
ロネアミン又は（iii）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5
−ジフルオロネアミン又は（iv）5,3′−ジデオキシ−
5,5,3′−トリフルオロネアミン又は（ｖ）5,3′,4′−
トリデオキシ−5,5,3′−トリフルオロネアミンは、前
記一般式（I a−２）で示される5,5−ジフルオロカナマ
イシンＢ誘導体を、希塩酸で50〜100℃の温度で加水分
解することによって６位に結合したグリコシル基を切り
離して、製造できる（後記の実施例19及び20参照）。

更に、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を有効成
分として含有する殺菌剤組成物においては、一般式
（Ｉ）の化合物を、種々の担体と配合し且つ所望に応じ
て種々の添加剤を加えて製剤できる。

一般式（Ｉ）の本発明の化合物の投与形態は経口、注
射、直腸坐剤のいずれでもよい。注射剤を調製する場合
には、有効成分としての式（Ｉ）の本発明化合物又はそ
の塩にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、賦形剤等を添加
し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を製造する
ことができる。また本発明化合物にpH調整剤、緩衝剤、
安定化剤、等張剤、局麻剤等を添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することもできる。

経口用固形製剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
着色剤、矯味剤、矯臭剤を加えた後、常法により錠剤、
被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造すること
ができる。

経口液状製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯
味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により
シロップ剤、およびドライシロップ剤とすることができ
る。

直腸坐薬製剤を調製する場合には、本発明化合物に賦
形剤、さらに必要に応じて界面活性剤を加えたのち、常
法により坐剤とすることができる。

本発明化合物の投与量は治療すべき疾患とその症状に
より異なるが、適当な常法の予備試験によって適量を決
定できる。

次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造を後
記の参考例及び実施例を参照して具体的に説明するが、
本発明はこれらの例に限定されることはない。

後記の参考例及び実施例において、化合物を表わす構
造式に示されたAcはアセチル基の略号であり、Ｚはベン
ジルオキシカルボニル基の略号であり、Bzはベンゾイル
基の略号であり、AFTはトリフルオロアセチル基の略号
である。

参考例１ （ａ）1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）カナマイシンＡ（化合物１）の製造 カナマイシンＡ硫酸塩3gと炭酸ナトリウム2.93gを水
−アセトン混液（1:1）60mlに溶解し、その溶液にベン
ジルオキシカルボニルクロリド2.90mlを加え氷冷下３時
間撹拌して反応させた。反応液に水200mlを加え、生じ
た沈殿を濾取し、水洗、乾燥したのち、エチルエーテル
にて洗浄し表題化合物（１）の4.6g（収率90％）を得
た。

（ｂ）２′,3′,4′,2″,4″,6″−ヘキサ−Ｏ−アセチ
ル−1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）カナマイシンＡ（化合物２）の製造 前項（ａ）で得られた化合物（１）の4.6gを無水ピリ
ジン92mlに溶解し、その溶液に無水酢酸10.2mlを加え、
室温にて１晩Ｏ−アセチル化反応させた。反応液に水9.
73mlを加え、室温にて30分間置いたのち濃縮乾固した。
残渣をクロロホルムにて抽出し、この抽出溶液を10％重
硫酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水にて順次洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
濃縮乾固して表題化合物（２）の5.66g（収率99％）を
得た。

（ｃ）２′,3′,4′,2″,4″,6″−ヘキサ−Ｏ−アセチ
ル−1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−５−デオキシ−５−オキソカナマイシンＡ
（化合物３）の製造 前項（ｂ）で得られた化合物（２）、すなわち２′,
3′,4′,2″,4″,6″ヘキサ−Ｏ−アセチル−1,3,6′,
3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）カ
ナマイシンＡの893mgを無水ジメチルスルホキシド2.7ml
に溶解し、その溶液に無水酢酸1.8mlを加え室温にて４
日反応させた。この際、ジメチルスルホキシドの一部は
酸化剤として作用して化合物（２）の５位OH基が酸化さ
れた。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液90mlに、
撹拌しつつ反応液を注ぎ、２時間撹拌した。生じた沈殿
を濾取し、クロロホルムにて溶解せしめ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固して表題化合物
（３）の749mg（収率84％）を得た。

実施例１ （ａ）２′,3′,4′,2″,4″,6″−ヘキサ−Ｏ−アセチ
ル−1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＡ（化合物４）の製造 参考例１（ｃ）で得た化合物（３）の551mgを無水ジ
クロロメタン17mlに溶解し、その溶液に氷冷下ジエチル
アミノスルファートリフルオリド0.74mlを加え、室温に
て５時間反応させた（ジ弗素化）。氷冷下に炭酸水素ナ
トリウム水溶液60mlに、その反応液を撹拌しつつ注ぎ、
１時間撹拌した。ジクロロメタン層を分り取り、濃縮乾
固して、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（展開系：クロロホルム−アセトン、9:2）にて分
離精製を行い、表題化合物（４）の268mg（収率48％）
を得た。

（ｂ）1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマ
イシンＡ（化合物５）の製造 前項（ａ）で得た化合物（４）の185mgをメタノール
7.4mlと水0.74mlの混液に溶解し、その溶液に炭酸ナト
リウム210mgを加え室温にて２時間激しく撹拌させた。
反応液に希塩酸を加えて中和し、これを濃縮乾固し、残
渣を水にて洗浄、乾燥して表題化合物（５）の121mg
（収率81％）を得た。

（ｃ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ
（化合物６）の製造 前項（ｂ）で得た化合物（５）の73.4mgをジオキサン
−酢酸−水（4:1:1）の混液4.4mlに溶解し、その溶液に
パラジウム黒を触媒として加え、室温にて１時間接触還
元した（脱ベンジルオキシカルボニル反応）。その溶液
を濾過後、濾液を濃縮乾固して得られた固体をCM−セフ
ァデックスＣ−25のカラムにてアンモニア水（０→0.15
モル濃度）にて展開し、目的物質を含む画分を濃縮乾固
すると、表題化合物（６）の23.6mg（収率58％１炭酸塩
１水和物として計算）を得た。

参考例２ （ａ）3,6′−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ（化
合物７）の製造 実施例１（ｃ）で得た化合物（６）の１炭酸塩87.2mg
を無水ジメチルスルホキシド0.9mlに懸濁させ、酢酸亜
鉛２水和物172mgを加え、80℃にて１時間撹拌させ、得
られた均一溶液を室温まで冷却し、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニルオキシ）サクシンイミド136mgを加え室温
にて２時間反応させた（アミノ保護基としてのベンジル
オキシカルボニル基の導入）。

反応液にエチルエーテルを加え、析出した沈殿をエチ
ルエーテルで洗浄し、得られた固体をジオキサン−水
（1:1）の混液に溶解し、その溶液をアンバーライトCG
−50（NH₄ ⁺型）樹脂のカラムに通して吸着後に、樹脂カ
ラムを０→0.1モル濃度のアンモニアを含む水−ジオキ
サン（1:1）で傾斜展開した。亜鉛イオンは溶出され
ず、目的物質を含む画分を濃縮乾固して表題化合物
（７）の96.8mg（収率81％）を得た。

（ｂ）3,6′−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
−５−デオキシ−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルカナマイシンＡ（化合物８）の製造 前項（ａ）で得た化合物（７）の105mgを無水ジメチ
ルスルホキシド0.5mlに溶解してトリフルオロ酢酸エチ
ル0.02mlを加え室温にて１時間反応せしめた（３″−OH
基の選択的なトリフルオロアセチル化反応）。反応液に
エチルエーテルを加え、析出した沈殿をエチルエーテル
で洗浄し、表題化合物（８）117mgを得た。

実施例２ （ａ）3,6′−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
−１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシブチリル〕−５−デオキシ−5,5
−ジフルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマ
イシンＡ（化合物９）の製造 参考例２（ｂ）で得た化合物（８）の112mgをテトラ
ヒドロフラン−水（1:1）の混液3.4mlに溶解し、その溶
液に炭酸ナトリウム11mgを加えたのち（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ
−ヒドロキシサクシンイミドエステル26.5mgをテトラヒ
ドロフラン1.7mlに溶解して加えた。室温にて２時間
後、４時間後、６時間後、さらに（Ｓ）−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミドエステルを各々18mgずつ加え
た。室温にて７時間反応させ（１位アミノ基の（Ｓ）−
４−保護アミノ−２−ヒドロキシブチリル化の反応）、
その後に反応液を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したのち、
エチルエーテルにて洗浄し乾燥すると、表題化合物
（９）の135mgを得た。

（ｂ）１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＡ（化合物10）の製造 前項（ａ）で得た化合物（９）の350mgを２モル濃度
のアンモニアア水−テトラヒドロフラン（4:3）混液25m
lに溶解した（２層となる。この溶液を28℃にて１日撹
拌下に反応させ、３″−Ｎ−トリフルオロアセチル基の
脱離を行ったのち、反応液を濃縮した。得られた固体を
ジオキサン12ml、水2.5ml、酢酸2.5mlの混液に溶解し、
パラジウム黒を触媒として室温にて１時間接触還元を行
い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離した。反応
液を濾過後、濾液を濃縮し、得られた固体を水に溶解し
てCMセファデックスＣ−25のカラムに通しアンモニア水
（０→0.5モル濃度）にて展開し目的物質を含む画分を
濃縮乾固すると表題化合物（10）の103mgを得た。

参考例３ （ａ）1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−３′,4′−ジデオキシカナマイシンＡ
（化合物11）の製造 ３′,4′−ジデオキシカナマイシンＡの527mgと炭酸
ナトリウム520mgを水−アセトン混液（1:1）の10.5mlに
加え、さらにベンジルオキシクロリド0.68mlを加え、氷
冷下３時間撹拌した（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基
の導入反応）。その反応液に水70mlを加え析出した固体
を濾取し、水洗乾燥したのち、エチルエーテルにて洗浄
し乾燥して表題化合物（11）の957mg（収率83％）を得
た。

（ｂ）２′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−３′,4′−ジデオキシカナマイシンＡ（化合物1
2）の製造 前項（ａ）で得た化合物（11）の803mgを無水ピリジ
ン16mlに溶解し、無水酢酸1.38mlを加え室温にて１晩ア
セチル化反応させた。反応液に水1.32mlを加え30分放置
したのち濃縮乾固した。残渣をクロロホルムにて抽出
し、10％重硫酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。この溶液を濃縮乾固して表題化合物（12）の
841mg（収率90％）を得た。

（ｃ）２′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−5,3′,4′−トリデオキシ−５−オキソカナマイ
シンＡ（化合物13）の製造 前項（ｂ）で得た化合物（12）の784mgを無水ジメチ
ルスルホキシド2.35mlに溶解し、無水酢酸1.57mlを加え
室温にて３日間反応させた（５位水酸基の酸化）。

氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液80mlに反応液
を注ぎ、３時間撹拌した。生じ沈澱を濾取、水洗後、ク
ロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濃縮乾固して表題化合物（13）の625mg（粗収
率80％）を得た。

実施例３ （ａ）２′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナ
マイシンＡ（化合物14）の製造 参考例３（ｃ）で得た化合物（13）の329mgを無水ジ
クロロメタン10mlに溶解し氷冷下ジエチルアミノサルフ
ァートリフルオリド0.49mlを加え室温にて７時間反応さ
せた（ジ弗素化）。氷冷下に炭酸水素ナトリウム水溶液
40mlに反応液を注ぎ、30分間撹拌した。ジクロロメタン
層を分け取り、濃縮乾固し、得られた固体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−ア
セトン、9:2）にて分離精製を行い表題化合物（14）の1
37mg（収率41％）を得た。

（ｂ）1,3,6′,3″−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフル
オロカナマイシンＡ（化合物15）の製造 前項（ａ）の化合物（14）の452mgをメタノール18m
l、水1.8mlの混液に溶解し、炭酸ナトリウム570mgを加
え室温にて２時間激しく撹拌して反応させた（脱アセチ
ル化）。反応液に希塩酸を加えて中和し、これを濃縮乾
固した。残渣を水にて洗浄しその後に乾燥して表題化合
物（15）の294mg（収率76％）を得た。

（ｃ）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナ
マイシンＡ（化合物16）の製造 前項（ｂ）の化合物（15）の161mgをジオキサン−酢
酸−水（4:1:1）の混液9.7mlに溶解し、パラジウム黒を
触媒として室温にて３時間接触還元した（脱保護）。反
応液を濾過後、濾液を濃縮乾固して得られた固体をCM−
セファデックスＣ−25のカラムにてアンモニア水（０→
0.15モル濃度）にて展開し、目的物質を含む画分を濃縮
乾固し、表題化合物（16）の47.7mg（収率54％;1炭酸塩
１水和物として計算）を得た。

参考例４ 3,6′−ビス（Ｎ−ベンジルオキルカルボニル）−5,
3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシン
Ａ（化合物17）の製造 実施例３（ｃ）で得た化合物（14）の１炭酸塩121mg
を無水ジメチルスルホキシド1.2mlに懸濁させ、酢酸亜
鉛２水和物252mgを加え、80℃にて１時間撹拌させた。
得られた均一溶液を室温まで冷却し、Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）サクシンイミド201mgを加え、室温に
て1.5時間反応させた。反応液にエチルエーテルを加
え、析出した沈澱をエチルエーテルにて洗浄し、得られ
た固体を水−ジオキサン（2:3）の混液に溶解し、これ
をアンバーライトCG−50（NH₄ ⁺型）樹脂にて０→0.1モ
ル濃度のアンモニアを含む水−ジオキサン（2:3）で傾
斜展開した。亜鉛イオンは溶出されず、目的物質を含む
画分を濃縮乾固すると、表題化合物（17）の131mg（収
率79％）を得た。

実施例４ （ａ）１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル〕−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオ
ロカナマイシンＡ（化合物18）の製造 参考例４で得られた化合物（17）の３″−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル化と、更に１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシブチリ
ル〕化、脱３″−Ｎ−トリフルオロアセチル化、脱（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）化は、参考例２（ｂ）及
び実施例２（ａ），（ｂ）と同じ要領で夫々に行い、表
題化合物（18）を得た。

参考例５ （ａ）３′,4′,2″,4″,6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
1,3,2′,6′３″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）カナマイシンＢ（化合物19）の製造 1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）カナマイシンＢの1.05gを無水ピリジン21m
lに溶解し、無水酢酸1.72mlを加え室温にて１晩Ｏ−ア
セチル化反応させた。

氷冷下において反応液に水1.64mlを加え、室温にて30
分間置いたのち濃縮乾固した。残渣をクロロホルムにて
抽出し、そのクロロホルム抽出液を10％重硫酸カリウム
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗
浄し、その後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この
溶液を濃縮乾固して表題化合物（19）の1.20g（収率97
％）を得た。

（ｂ）３′,4′,2″,4″,6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
1,3,2′,6′３″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−５−デオキシ−５−オキソカナマイシンＢ
（化合物20）の製造 前項（ａ）で得た化合物（19）の1.10gを無水ジメチ
ルスルホキシド3.3mlに溶解し無水酢酸2.2mlを加え室温
にて４日反応させた（５位水酸基の酸化）。氷水下攪拌
中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液110mlに、その反応
液を少量ずつ注ぎ、氷冷下で2.5時間攪拌した。生じた
沈殿を濾取し水洗した。この固体をクロロホルムにて抽
出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄
し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾
固して表題化合物（20）の1.03g（収率94％）を得た。

実施例５ （ａ）３′,4′,2″,4″,6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
1,3,2′,6′３″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＢ（化合物21）の製造 参考例５（ｂ）で得た化合物（20）の876mgを無水ジ
クロロメタン26mlに溶解し氷冷下においてジエチルアミ
ノスルファートリフルオリド1.1mlを加え室温にて６時
間ジ弗素化反応させた。氷冷下攪拌中の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液110mlに、その反応液を注ぎ、氷冷下におい
て30分間攪拌した。ジクロロメタン層を取り分け、水層
をクロロホルムにて３回抽出を行い、有機層は合わせ
て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この有機溶液を濃縮
乾固し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開系：クロロホルム−アセトン9:2）にて分
離精製を行い表題化合物（21）の403mg（収率45％）を
得た。

（ｂ）1,3,2′,6′３″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカ
ナマイシンＢ（化合物22）の製造 前項（ａ）の化合物（21）の688mgを無水テトラヒド
ロフラン−無水メタノール（1:1）の混液14mlに溶解
し、その溶液に１モル濃度のナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液0.34mlを加え室温にて30分反応させた（脱
アセチル化）。反応液に希塩酸を加えて中和したのち濃
縮乾固し、残渣を水で洗浄し、表題化合物（22）の568m
g（収率97％）を得た。

（ｃ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマキシンＢ
（化合物23）の製造 前項（ｂ）の化合物（22）の408mgをジオイサン14m
l、酢酸2.8ml、水3.5mlの混液に溶解し、その溶液にパ
ラジウム黒を触媒として加え室温にて３時間接触還元し
た（脱保護）。反応液を濾過後、濾液を濃縮乾固して得
られた固体を水に溶解してCM−セファデックスＣ−25の
カラムに通しアンモニア水（０→0.15モル濃度）にて展
開し、目的物質を含む画分を濃縮乾固し表題化合物（2
3）の131mg（収率65％;1炭酸塩１水和物として計算）を
得た。

実施例６ １−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
ル〕−５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ
（化合物24）の製造 実施例５（ｃ）で得た化合物（23）の3,2′,6′−ト
リス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）化と、更に３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル化、１−Ｎ−〔（Ｓ）−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシブ
チリル〕化、脱３″−Ｎ−トリフルオロアセチル化、脱
テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）化は参考
例２（ａ），（ｂ）及び実施例２（ａ），（ｂ）と同じ
要領で夫々に行い、表題化合物（24）を得た。

参考例６ （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）トブラマイシン（化合物25）の製造 トブラマイシン硫酸塩1.29gを水−アセトンの混液
（1:1）の26mlに溶解し、炭酸ナトリウム1.2gとベンジ
ルオキシカルボニルクロリド1.13mlを加え氷冷下３時間
撹拌した。反応液に水130mlを加え、生じた沈澱を濾取
し、水洗、乾燥したのち、エチルエーテルにて洗浄し表
題化合物（25）の2.00g（収率97％）を得た。

（ｂ）４′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）トブラマイシン（化合物26）の製造 前項（ａ）の化合物（25）の2.09gを無水ピリジン42m
lに溶解し、無水酢酸3.47mlを加え室温にて１晩Ｏ−ア
セチル化反応させた。

反応液に水3.3mlを加え、室温にて30分置いたのち濃
縮乾固した。残渣をクロロホルムにて抽出し、この溶液
を10％重硫酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し濃縮乾固して表題化合物（26）の2.40g（収率100％）
を得た。¹ H−NMRスペクトル（重ピリジン重水中）： δ 1.88,2.00,2.05及び2.18、何れも3Hシングレット
（アセチル）。

（ｃ）４′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−５−デオキシ−５−オキソトブラマイシン
（化合物27）の製造 ピリジニウムクロロクロメート4.75gと粉末のモレキ
ュラーシーブ3A 5.5gを無水ジクロロメタン24mlに懸濁
し、これに前項（ｂ）の化合物（26）2.40gを無水ジク
ロロメタン280mlに溶解した溶液を加え、室温にて３日
間撹拌して５位水酸基の酸化を行った。

反応液の不溶物はセライトを用いて濾過しクロロホル
ムにて洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ200mlに濃縮
し、この溶液を10％重硫酸カリウム水溶液及び飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開系：クロロホルム−アセトン,7:2）
にて精製すると、表題化合物（27）の1.82g（収率76
％）を得た。

¹H−NMRスペクトル（重ピリジン中）： δ 1.85,1.91,1.95,及び1.99何れも3Hシングレット
（アセチル）。

実施例７ （ａ）４′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマイシ
ン（化合物28）の製造 参考例６（ｃ）で得た化合物（27）の1.69gを無水ジ
クロロメタン50mlに溶解し、氷冷下ジエチルアミノスル
ファートリフルオリド2.06mlを加え、室温にて８時間反
応せしめ、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液200ml中に注ぎ、30分撹拌後そのジクロロメタン層
を取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。この残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホ
ルム−アセトン,4:1）にて精製し、表題化合物（28）の
1.13g（収率66％）を得た。

¹H−NMRスペクトル（重ピリジン中）： δ 1.79（s,3H）,1.97（s,6H）,2.00（s,3H），以上
アセチル基のメチル。¹⁹ F−NMRスペクトル（重ピリジン中、CFCl₃内部標
準）： δ −110.3（d,J_F,F′＝250Hz）及び −129.5（dt,J_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝19Hz） （ｂ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロト
ブラマイシン（化合物29）の製造 前項（ａ）の化合物（28）の400mgを無水テトラヒド
ロフラン4mlと無水メタノール3.8mlの混液に溶解し、１
モル濃度のナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.2m
lを加え室温にて40分反応させた。反応液に希塩酸を加
え中和したのち、濃縮乾固した。残渣を水で洗浄し表題
化合物（29）の347mg（収率99％）を得た。

¹⁹F−NMRスペクトル（重ピリジン中、CFCl₃内部標
準）： δ −111.1（d,J_F,F′＝250Hz）及び −129.0（dt,J_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝19Hz） （ｃ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマイシン
（化合物30）の製造 前項（ｂ）の化合物（29）の942mgをジオキサン32m
l、水6.5ml、酢酸8.1mlの混液に溶解し、パラジウム黒
を触媒として室温にて２時間接触還元した。反応液を濾
過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解してCM−
セファデックスＣ−25のカラムに通しアンモニア水（０
→0.15モル濃度）にて展開した。目的物質を含む画分を
濃縮乾固し表題化合物（30）の409mg（収率89％、１炭
酸塩１水和物として計算）を得た。

¹⁹F−NMRスペクトル（20％重アンモニア水中、CCl₃F外
部標準）： δ−110.6（d,J_F,F′＝246Hz）及び −128.6（d,J_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝21Hz） 参考例７ （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマイシ
ン（化合物31）の製造 実施例６（ｃ）の化合物（30）の１炭酸塩335mgを無
水ジメチルスルホキシド3.4mlに懸濁させ、酢酸亜鉛・
２水和物678mgを加え、80℃にて１時間撹拌させて得ら
れた均一溶液を室温まで冷却した。その溶液にＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド558mg
を数回に分けて加えたのち室温にて１時間反応させた。

反応液にエチルエーテルを加え、析出した沈澱をエチ
ルエーテルで洗浄した。得られた固体を３モル濃度アン
モニア水にて洗浄し、亜鉛を除去した後さらに水洗し、
乾燥すると、表題化合物（31）の537mgを得た。

（ｂ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−
トリフルオロアセチルトブラマイシン（化合物32）の製
造 前項（ａ）の化合物（31）の537mgを無水ジメチルス
ルホキシド2.7mlの溶解しトリフルオロ酢酸エチル0.094
mlを加え、室温にて１時間反応せしめた。反応液にエチ
ルエーテルを加え、析出した沈澱をエチルエーテルで洗
浄し、表題化合物（32）の596mgを得た。

実施例８ （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−Ｎ−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシブチリル］−５−デオキシ
−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル
トブラマイシンの製造 参考例７（ｂ）の化合物（32）の62.1mgをテトラヒド
ロフラン−水（1:1）の混液1.9mlに溶解し炭酸ナトリウ
ム5.3mgを加えたのち（Ｓ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサ
クシンイミドエステル26.5mgをテトラヒドロフラン1ml
に溶解して加えた。室温にて２時間後、４時間後、６時
間後さらに（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ドエステルを各々6.6mgずつ加えた。室温にて７時間反
応させた後、反応液を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したの
ちエチルエーテルにて洗浄し乾燥して表題化合物（33）
の68.3mgを得た。

（ｂ）１−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル］−５−デオキシ−5,5−ジフルオロトブラマ
イシン（化合物34）の製造 前項（ａ）の化合物（33）の68.3mgを２モル濃度のア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（4:3）混液3.4mlに溶
解した（２層となる）。これを28℃にて１日撹拌反応さ
せ、３″−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行った
のち反応液を濃縮した。得られた固体をジオキサン2m
l、水0.5ml、酢酸0.4mlの混液に溶解し、パラジウム黒
を触媒として室温にて１時間接触還元を行い、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル基を脱離した。反応液を濾過後、
濾液の濃縮して得られた固体を水に溶解してCM−セファ
デックスＣ−25のカラムに通しアンモニア水（０→0.5
モル濃度）にて展開し、目的物質を含む部分を濃縮乾固
して表題化合物（34）の21.6mgを得た。

¹⁹F−NMRスペクトル（20％重アンモニア−重水中、CCl₃
F外部標準）： δ −110.3（d,J_F,F′＝247Hz）及び−129.5（dt,J
_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝20Hz） 参考例８ （ａ）1,3,2′,6′,3″，ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−３′,4′−ジデオキシカナマイシン
Ｂ（化合物35）の製造 ３′,4′−ジデオキシカナマイシンＢ1.01gと炭酸ナ
トリウム1.2gを水−アセトン（1:1）混液20mlに溶解
し、氷冷下にベンジルオキシカルボニルクロリド1.61ml
を加え１時間撹拌下に反応させた。

反応液を室温にもどし、水130mlを加え、生じた沈澱
を濾取し水洗、乾燥したのち、エチルエーテルにて洗浄
して表題化合物（35）の2.35g（収率94％）を得た。

（ｂ）２″,4″,6″−トリ−Ｏ−アセチル−1,3,2′,
6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−３′,4′−ジデオキシカナマイシンＢ（化合物3
6）の製造 前項（ａ）の化合物（35）の1.73gを無水ピリジン35m
lに溶解し無水酢酸3mlを加え、室温にて１晩反応させ
た。氷冷下において反応液に水2.9mlを加え室温にて30
分放置したのち濃縮乾固した。残渣をクロロホルムにて
抽出し、10％重硫酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。この溶液を濃縮乾固し1.95gの固体を得
た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系：クロロホルム−エタノール,30:1）にて精製
し表題化合物（36）の1.79g（収率93％）を得た。

（ｃ）２″,4″,6″−トリ−Ｏ−アセチル−1,3,2′,
6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−5,3′,4′−トリデオキシ−５−オキソカナマイ
シンＢ（化合物37）の製造 前項（ｂ）の化合物（36）の1.60gを無水ジメチルス
ルホキシド4.8mlに溶解し無水酢酸3.2mlを加え室温にて
３日反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液160ml
に反応液を少量ずつ注ぎ、生じた沈澱を濾取し水洗し
た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系：クロロホルム−エタノール,30:1）にて精製
し表題化合物（37）の1.18g（収率74％）を得た。

実施例９ （ａ）２″,4″,6″−トリ−Ｏ−アセチル−1,3,2′,
6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナ
マイシンＢ（化合物38）の製造 参考例８（ｃ）の化合物（37）の264mgを無水ジクロ
ロメタン7.9mlに溶解し、氷冷下においてジエチルアミ
ノスルファートリフルオリド0.36mlを加え室温にて５時
間反応させた。氷冷下、撹拌中の飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液35mlに反応液を注ぎ、氷冷下において30分撹拌
した。ジクロロメタン層をとり分け、水層はクロロホル
ムにて３回抽出を行い、有機層を合わせてそれを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固して得た
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：
クロロホルム−アセトン,9:2）にて分離精製を行い表題
化合物（38）の130mg（収率49％）を得た。¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム中）： δ 1.79,1.88,1.99（何れもシングレット,3H）（以上
アセチル基のメチル）¹⁹ F−NMRスペクトル（重クロロホルム中CCl₃F内部標
準）： δ −110.4（ブロード、ダブレット、Ｊ_F,F′＝247H
z）、δ 129.6（ブロード、ダブレット） （ｂ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフ
ルオロカナマイシンＢ（化合物39）の製造 前項（ａ）の化合物（38）の129mgを無水テトラヒド
ロフラン1.3mlと無水メタノール1.3mlの混液に溶解し、
１モル濃度のナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.
065mlを加え室温にて30分反応させた。反応液に希塩酸
を加えて中和したのち濃縮乾固し、残渣を水で洗浄する
と、表題化合物（39）の116mg（収率、定量的）を得
た。¹⁹ F−NMRスペクトル（重ピリジン中,CCl₃F内部標準）： δ −110.9（ダブレット,J_F,F′＝250Hz）， δ −129.0（ブロード，ダブルトリプレット） （ｃ）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナ
マイシンＢ（化合物40）の製造 前項（ｂ）の化合物（39）の2.55gをジオキサン88m
l、酢酸17ml、水22mlの混液に溶解し、パラジウム黒を
触媒として室温にて４時間接触還元した。反応液を濾過
後、濾液を濃縮乾固して得られた固体を水に溶解してCM
−セファデックスＣ−25のカラムに通しアンモニア水
（０→0.15モル濃度）にて展開し、目的物質を含む画分
を濃縮乾固すると、表題化合物（40）の953mg（収率77
％,1炭酸塩１水和物として計算）を得た。

¹⁹F−NMRスペクトル（20％重アンモニア水中,CCl₃F内部
標準）： δ −110.0（d,J_F,F′＝246Hz）及び−128.8（dt,J
_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝21Hz） 参考例９ （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカ
ナマイシンＢ（化合物41）の製造 実施例９（ｃ）の化合物（40）の１炭酸塩830mgを無
水ジメチルスルホキシド8.3mlに懸濁させ、酢酸亜鉛・
２水和物1.75gを加え、80℃にて１時間撹拌させて得ら
れた均一溶液を室温まで冷却した。その溶液にＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド1.39g
を４回に分けて加えたのち室温にて１時間反応させた。

反応液にエチルエーテルを加え、得られた固体を３モ
ル濃度アンモニア水にて洗浄を繰り返し行って亜鉛を除
去した。その固体を水洗し乾燥して表題化合物（41）の
1.36gを得た。

（ｂ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−３′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオ
ロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＢ
（化合物42）の製造 前項（ａ）の化合物（41）の1.36gを無水ジメチルス
ルホキシド6.8mlに溶解し、トリフルオロ酢酸エチル0.2
4mlを加え室温にて１時間反応させた。反応液にエチル
エーテルを加え、得られた沈澱をエチルエーテルで繰り
返し洗浄し、得られた固体を乾燥して表題化合物（42）
の1.50gを得た。

実施例10 （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−Ｎ−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２ヒドロキシブチリル］−5,3′,4′−ト
リデオキシ−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−トリフロオ
ロアセチルカナマイシンＢ（化合物43）の製造 参考例９（ｂ）の化合物（42）の1.5gをテトラヒドロ
フラン−水（1:1）の混液45mlに溶解し炭酸ナトリウム1
30mgを加えたのち、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサク
シンイミドエステル650mgをテトラヒドロフラン23mlに
溶解したものを加えた。室温にて2,4,6及び８時間後に
各々（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミドエス
テル218mgと炭酸ナトリウム66mgを加えた。室温にて９
時間反応させた後、反応液を濃縮し、得られた残渣を水
洗、乾燥し、エチルエーテルにて洗浄し、乾燥して表題
化合物（43）の1.77gを得た。

（ｂ）１−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチル］−5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロ
カナマイシンＢ（化合物44）の製造 前項（ａ）の化合物（43）の1.77gを２モル濃度のア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（4:3）混液124mlに懸
濁し、室温にて４日間撹拌下に反応させて３″−Ｎ−ト
リフルオロアセチル基の脱離を行った。反応液を濃縮し
た後、得られた固体をジオキサン63ml、酢酸13ml、水16
mlの混液に溶解し、パラジウム黒を触媒として室温にて
３時間接触還元を行い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
基を脱離した。

反応液を濾過後、濾液を濃縮乾固して得られた固体を
水に溶解してCM−セファデックスＣ−25のカラムに通し
アンモニア水（０→0.5モル濃度）にて展開し、目的物
質を含む画分を濃縮乾固し表題化合物（44）の612mgを
得た。

¹⁹F−NMRスペクトル（20％重アンモニア重水中CCl₃F外
部標準）： δ −110.4（d,J_F,F＝247Hz）及び −129.6（dt,J_F,H−４＝Ｊ_F,H−６＝〜19Hz） 参考例10 （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−４′−デオキシカナマイシンＢ（化
合物45）の製造 ４′−デオキシカナマイシンＢの821mgを水8.2mlに溶
解し、炭酸ナトリウム950mgを加え溶解した。これを氷
冷下撹拌しながらアセトン8.2mlを加え、次いでベンジ
ルオキシカルボニルクロリド1.3mlを加え氷冷撹拌下に
３時間反応した。

反応液を室温にもどしてから、水100mlを加え、生じ
た沈澱を濾取し水洗、乾燥したのち、エチルエーテルに
て洗浄し乾燥すると、表題化合物（45）の1.76g（収率8
8％）を得た。

（ｂ）３′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−４′−デオキシカナマイシンＢ（化合物46）の
製造 前項（ａ）の化合物（45）の1.63gを無水ピリジン33m
lに溶解し、無水酢酸2.4mlを加え室温にて１晩Ｏ−アセ
チル化反応させた。氷冷下において反応液に水2.3mlを
加え、室温にて30分置いたのち濃縮乾固した。残渣をク
ロロホルムにて抽出し、10％重硫酸カリウム水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固して表
題化合物（46）の1.70g（収率91％）を得た。

（ｃ）３′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−5,4′−ジデオキシ−５−オキソカナマイシン
Ｂ（化合物47）の製造 前項（ｂ）の化合物（46）の1.54gを無水ジメチルス
ルホキシド4.6mlに溶解し、無水酢酸3.1mlを加え室温に
て３日反応させた（５位水酸基の酸化）。氷冷下、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液150mlに反応液を撹拌しつつ
注ぎ、さらに３時間撹拌した。析出した固体を濾取し水
で洗浄した。この固体をクロロホルムにて抽出し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固して表
題化合物（47）の1.38g（収率90％）を得た。

実施例11 （ａ）３′,2″,4″,6″−テトラ−Ｏ−アセチル−1,3,
2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−5,4′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＢ（化合物48）の製造 参考例10（ｃ）で得た化合物（47）の993mgを無水ジ
クロロメタン30mlに溶解し、氷冷下、ジエチルアミノス
ルファートリフルオリド1.31mlを加え室温にて５時間反
応させた。氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液110mlに反
応液を撹拌しつつ注ぎ、30分撹拌した。ジクロロメタン
層を取り分け、濃縮乾固して得られた固体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−ア
セトン,9:2）にて分離精製を行い表題化合物（48）の41
4mg（収率41％）を得た。

（ｂ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−5,4′−ジデオキシ−5,5−ジフルオ
ロカナマイシンＢ（化合物49）の製造 前記（ａ）の化合物（48）の307mgを無水テトラヒド
ロフラン−無水メタノールの混液（1:1）6mlに溶解し、
１モル濃度のナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.
15mlを加え、室温にて30分反応させた（脱アセチル
化）。

反応液に希塩酸を加えて中和したのち濃縮乾固し、残
渣を水で洗浄し表題化合物（40）の265mg（収率99％）
を得た。

（ｃ）5,4′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシ
ンＢ（化合物50）の製造 前項（ｂ）の化合物（49）の244mgをジオキサン8.4m
l、酢酸1.7ml、水2mlの混液に溶解し、その溶液にパラ
ジウム黒を触媒として加え室温にて２時間接触還元し
た。反応液を濾過後、濾液を濃縮乾固し、得られた固体
をCM−セファデックスＣ−25のカラムでアンモニア水
（０→0.15モル濃度）にて展開し、目物物質を含む画分
を濃縮乾固し表題化合物（50）の73.8mg（収率62％,1炭
酸塩１水和物として計算）を得た。

実施例12 １−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
ル］−5,4′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシ
ンＢ（化合物51）の製造 実施例11（ｃ）で得た化合物（50）の3,2′,6′−ト
リス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）化と、更に３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル化、１−Ｎ−［（Ｓ）−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシブ
チリル］化、脱３″−Ｎ−トリフルオロアセチル化、脱
テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）化は、参
考例２（ａ），（ｂ）及び実施例２（ａ），（ｂ）と同
じ要領で夫々に行い、表題化合物（51）を得た。

参考例11 （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）ゲンタマイシンC₁（化合物52）の製造 ゲンタマイシンC₁の1.30gと炭酸ナトリウム1.30gを水
12ml、ジオキサン25mlの混合溶媒に懸濁させ０〜５℃で
ベンジルオキシカルボニルクロリド2.30mlを加え室温で
一時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム
に溶解し、５％重ソウ水及び水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水後減圧濃縮した。固体残渣をイソプ
ロピルエーテルで洗浄して固体として表題化合物（52）
の3.25g（収率97％）を得た。

（ｂ）1,3,2′,6′−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−３″,4″−N,O−カルボニルゲンタミシ
ンC₁（化合物53）の製造 前項（ａ）の化合物（52）の3.25gをDMF 30mlに溶解
し、０〜５℃で水素化ナトリウム400mgを加え室温で１
時間反応させた（３″,4″−N,O−カルボニル基の形
成、すなわち環状カルバメート基の形成）。反応液にク
ロロホルム50mlと水50mlを加え撹拌しながら1N塩酸を加
え中和した。クロロホルム層を分け取り、水洗後に減圧
濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開系：クロロホルム−メタノール,100:1）で分離
精製して固体として表題化合物（53）の2.68g（収率96
％）を得た。

（ｃ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニルゲンタミシンC₁（化合物54）の製造 前項（ｂ）の化合物（53）の2.67gをピリジン30mlに
溶解し、０〜５℃でベンゾイルクロリド1.2ml（4.4倍モ
ル）を加え室温で１時間反応させた（２″位水酸基のベ
ンゾイル化）。その反応液に水1mlを加え減圧濃縮後に
クロロホルムに溶解し、５％重ソウ水、水で洗浄した。
そのクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し
減圧濃縮すると、固体として表題化合物（54）の2.88
（収率％）を得た。

（ｄ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″−４″−N,
O−カルボニル−５−デオキシ−５−オキソゲンタミシ
ンC₁（化合物55）の製造 前項（ｃ）の化合物（54）の2.9gを塩化メチレン40ml
に溶解しその溶液にモレキュラーシーブ4A 2.80gとピリ
ジニウルクロロクロメート1.40g（2.6倍モル）を加えて
から５時間加熱下に還流させた（５位水酸基の酸化）。
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
系：クロロホルム−メタノール,25:1）で分離精製して
固体として表題化合物（55）の2.68g（93％）を得た。

実施例13 （ａ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタ
ミシンC₁（化合物56）の製造 参考例11（ｄ）で得た化合物（55）の2.68gを塩化メ
チレン30mlに溶解し、氷冷下ジエチルアミノサルファー
トリフルオリド3.2mlを加え室温で８時間反応させた
（ジ弗素化）。反応液はシリカゲルTLC（展開系:CHCl₃
−MeOH,25:1）でRf値0.54に主生成物、そしてRf 7.5〜
8.0に多点の副生成物を示した。反応液に５％重ソウ水3
0mlを加え30分撹拌後、塩化メチレン層を分け取り、さ
らに水洗し、濃縮した。得られた残渣を、展開溶媒とし
てクロロホルム−メタノール（100:1）を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、固体
として表題化合物（56）の1.56g（収率57％）を得た。

（ｂ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₁
（化合物57）の製造 −50〜−60℃の液体アンモニア約50mlへ前項（ａ）の
化合物（56）の1.56gのTHF溶液の約2.5mlを入れ、金属
ナトリウム約400mgを加え10分間反応させた。反応液は
シリカゲルTLC（展開系：クロロホルム−メタノール−2
8％アンモニア水,1:1:1の下層）においてRf値0.76に主
生成物を示した。その反応液を濃縮後に水10mlを加え80
℃で３時間反応させ脱カルバメート化した。反応液を6N
塩酸で中和後CM−セファデックスＣ−25（NH₄ ⁺）樹脂に
吸着させ、樹脂を水洗後、０〜0.2Nアンモニア水で溶離
した。得られた活性フラクションを減圧濃縮後、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：ク
ロロホルム−メタノール−28％アンモニア水,9:4:1）で
分離精製して固体として表題化合物（57）の288mg（45
％）を得た。

¹H−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ0.27（3H,d,H−７′,J_６′,7′＝7Hz）,2.23（3H,
s,4″−CH₃）、3.33及び3.57（各3H,s,6′−NCH₃及び6.
12（各1H,d,H−１′及びＨ−１″,J_１′,2′＝Ｊ
_１″,2″＝3.5Hz）¹⁹ F−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ−128.28（dt,J_F,F＝246Hz,J_4,F＝Ｊ_6,F＝20Hz）及
び−113.28（dt,J_4,F＝Ｊ_6,F＝3.5Hz） 参考例12 （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC
₁（化合物58）の製造 実施例13（ｂ）で得た化合物（57）の50.1mgと酢酸コ
バルト・４水和物78.0mgをDMSO 1mlに溶解して化合物
（57）とコバルトイオンとの錯体を含む溶液を調製し
た。その溶液にベンジルオキシカルボニルサクシンイミ
ド78.0mgを加え室温で1.5時間反応させた。反応液をエ
ーテルで洗浄後、酢酸エチル4mlを加え28％アンモニア
水4mlで洗浄し減圧濃縮すると、表題化合物（58）を含
む固体93.1mgを得た。

（ｂ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−
トリフルオロアセチルゲンタミシンC₁（化合物59）の製
造 上記の式においてAFTはトリフルオロアセチル基を示
す。以下同様。

前項（ａ）の化合物（58）の93.1mgをジオキサン2ml
の溶解し、トリフルオロ酢酸エチル0.1mlを加え室温で
１時間反応させた（３″位アミノ基のトリフロオロアセ
チル化）。反応液はTLC（展開系:CHCl₃−MeOH−28％NH₄
OH,5:1:1）においてRf値0.73に単一点を示した。反応液
を減圧濃縮して表題化合物（59）の固体101mgを得た。

実施例14 （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−Ｎ−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシブチリル］−５−デオキシ
−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル
ゲンタミシンC₁（化合物60）の製造 参考例12（ｂ）で得た化合物（59）の101mgをジオキ
サン4mlに溶解し、その溶液へトリエチルアミン0.5ml
と、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミド（活
性エステル）の47.5mgを加え室温で２時間反応させた。
反応液を減圧濃縮後に水を加え、得られた固体を水洗
し、さらに減圧乾燥して固定として表題化合物（60）の
126mgを得た。

（ｂ）１−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル］−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミ
シンC₁（化合物61）の製造 前項（ａ）の化合物（60）の126mgをジオキサン2mlに
溶解し28％アンモニア水1mlを加え室温で16時間反応さ
せた（脱トリフロオロアセチル化）。反応液を減圧濃縮
後に残渣をジオキサン2ml、水0.5ml、酢酸0.2mlの混合
溶媒に溶解し、常温、常圧で２時間接触還元を行なっ
た。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮しCM−セファデック
スＣ−25（NH₄ ⁺）で０〜0.5Nアンモニア水にて溶離し、
濃縮すると、固体として表題化合物（61）の23.9mg（化
合物（57）からの収率40％）を得た。

¹H−NMR（DCl/D₂O,pD＜１）： δ1.28（3H,d,H−７′,J_６′,7′＝7Hz）,1.40（3H,
s,4″−CH₃）,2.78及び2.92（各3H,s,6′−NCH₃及び
３″−NCH₃）、5.18及び5.74（各1H,d,H−１′及びＨ−
１″,J_１′,2′＝Ｊ_１″,2″＝3.5Hz）¹³ C−NMR（DCl/D₂O,pD＜１）： δ74.2及び77.6（各ｔ、Ｃ−４及びＣ−６）,120.4
（t,C−５）。

参考例13 （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）ゲンタミシンC₂（化合物62）の製造 ゲンタミシンC₂の1.00gと炭酸ナトリウム1.0gを水10m
l、ジオキサン20mlの混合溶媒に懸濁させ、０〜５℃で
ベンジルオキシカルボニルクロリド1.7mlを加え、その
混合物を参考例11（ａ）と同様に処理し、表題化合物
（62）の固体2.39g（収率98％）を得た。

（ｂ）1,3,2′,6′−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−３″,4″−N,O−カルボニルゲンタミシ
ンC₂（化合物63）の製造 前項（ａ）の化合物（62）の1.63gをDMF 16mlに溶解
し、その溶液へ０〜５℃で水素化ナトリウム200mgを加
え室温で１時間反応させた（環状カルバメート基の形
成）。その反応液を以後は参考例11（ｂ）におけると同
様に処理して固体として表題化合物（63）の1.37g（収
率93％）を得た。

（ｃ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニルゲンタミシンC₂（化合物64）の製造 前項（ｂ）の化合物（63）の716mgをピリジン7.2mlに
溶解し、０〜５℃でベンゾイルクロリド0.35ml（5.7倍
モル）を加え室温で１時間反応させた（２″位水酸基の
ベンゾイル化）。その反応液を以後は参考例11（ｃ）と
同様に処理して固体として表題化合物（64）の776mg
（収率98％）を得た。

（ｄ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−５−オキソゲンタミシン
C₂（化合物65）の製造 前項（ｃ）の化合物（64）の1.32gを塩化メチレン28m
lに溶解し、その溶液にモレキュラーシーブ4A 1.36gと
ピリジニウムクロロクロメート960mg（3.9倍モル）を加
え５時間加熱下に還流して酸化反応を行なった。反応液
はシリカゲルTLC（展開系:CHCl₃−MeOH,25:1）において
Rf値0.45に単一点を示した。反応液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノー
ル,25:1）で分離精製して固体としての表題化合物（6
5）の1.19g（収率90％）を得た。

実施例15 （ａ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタ
ミシンC₂（化合物66）の製造 参考例13（ｄ）の化合物（65）の1.19gを塩化メチレ
ン20mlに溶解し、氷冷下ジエチルアミノサルファートリ
フルオリド1.6mlを加え室温で８時間反応させた（ジ弗
素化）。反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃−MeOH,25:1で
展開）でRf値0.47に主生成物、Rf0.74〜0.77に多点の副
生成物を示した。反応液に５％重ソウ水20mlを加え30分
撹拌後、塩化メチレン層を分け取り水洗してから、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開系：クロロホルム−メタノール,25:1で展開）で分離
精製すると、固体として表題化合物（66）の755mg（収
率62％）を得た。

（ｂ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₂
（化合物67）の製造 −50〜−60℃の液体アンモニア約30mlへ前項（ａ）の
化合物（66）の755mgのTHF溶液約3mlを入れ、その混合
物へ金属ナトリウム約400mgを加え10分間反応させた。
反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃−MeOH−28％NH₄OH,1:1:
1の下層で展開）においてRf値0.73に主生成物を示し
た。反応液を濃縮後水10mlを加え80℃で３時間反応させ
脱カルバメート化した。反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃
−MeOH−28％NH₄OH,1:1:1の下層で展開）においてRf値
0.39に主生成物を示した。

得られた反応液を6N塩酸で中和後CM−セファデックス
Ｃ−25（NH₄ ⁺）樹脂に吸着させ、樹脂を水洗後、０〜0.
2Nアンモニア水で溶離した。得られた活性フラクション
を減圧濃縮後、その残渣を展開溶媒CHCl₃−MeOH−28％N
H₄OH（9:4:1）で展開されるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製すると、固体として表題化合物
（67）の201mg（収率58％）を得た。

¹H−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ1.80（3H,d,H−７′,J_６′,7′＝7Hz）,1.95（3H,
s,4″−CH₃）,3.28（3H,s,NCH₃）、5.80及び5.83（各1
H,d,H−１′及びＨ−１″,J_１′,2′＝Ｊ_１″,2″＝3.5
Hz）¹⁹ F−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ−133.13（dt,J_F,F＝246Hz,J_4,F＝Ｊ_6,F＝21Hz）及
び−110.32（dt,J_4,F＝Ｊ_6,F＝4Hz） 参考例14 （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC
₂（化合物68）の製造 実施例15（ｂ）の化合物（67）の31.0mgと酢酸コバル
ト・４水和物51.5mgをDMSOの0.6mlに溶解し、その溶液
へベンジルオキシカルボニルサクシンイミド49.1mgを加
えて室温で1.5時間反応させた。その反応液は以後は参
考例12（ａ）と同様に処理して固体として表題化合物
（68）の54.5mgを得た。

（ｂ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−デオキシ−5,5−ジフルオロ−３″−Ｎ−
トリフルオロアセチルゲンタミシンC₂（化合物69）の製
造 前項（ａ）の化合物（68）の54.5mgをジオキサン1ml
に溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸エチル0.1mlを
加え、室温で１時間反応させた（３″位アミノ基のトリ
フルオロアセチル化）。その反応液を参考例12（ｂ）と
同様に処理すると、固体として表題化合物（69）の60.5
mgを得た。

実施例16 （ａ）3,2′,6′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−Ｎ−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシブチリル］−５−デオキシ
−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₂（化合物70）の製造 参考例14（ｂ）の化合物（69）の60.5mgをジオキサン
3mlに溶解し、その溶液にトリエチルアミン0.4mlと、
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミド（活性エ
ステル）の29.6mgとを加えて室温で２時間反応させた。
その反応液を以後は実施例14（ａ）と同様に処理する
と、固体として表題化合物（70）の74.5mgを得た。

（ｂ）１−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル］−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミ
シンC₂（化合物71）の製造 前項（ａ）の化合物（70）の74.5mgをジオキサン1.5m
lに溶解し、その溶液に28％アンモニア水0.7mlを加えて
室温で16時間反応させた。その反応液を次後は実施例14
（ｂ）と同様に処理し、また接触還元にかけ、更に処理
すると、固体として表題化合物（71）の16.1mg（化合物
67よりの収率43％）を得た。

¹H−NMR（DCl/D₂O,pD＜１）： δ1.34（3H,d,H−７′,J_６′,7′＝7Hz）,1.40（3H,
s,4″−CH₃）、2.93（3H,s,NCH₃）、5.16及び5.70（各1
H,d,H−１′及びＨ−１″,J_１′,2′＝Ｊ_１″,2″＝3.5
Hz）¹³ C−NMR（DCl/D₂O,pD＜１）： δ74.5（各t,C−４及びＣ−６）,120.4（t,C−５）。

参考例15 （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）ゲンタミシンC_1a（化合物72）の製造 ゲンタミシンC_1aの1.05gと炭酸ナトリウム1.0gを水10
ml、ジオキサン20mlの混合溶媒に懸濁させ、０〜５℃で
ベンジルオキシカルボニルクロリド1.8mlを加え室温で
１時間反応させた。その反応液を参考例11（ａ）と同様
に処理すると、固体として表題化合物（72）の2.58g
（収率99％）を得た。

（ｂ）1,3,2′,6′−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−３″,4″−N,O−カルボニルゲンタミシ
ンC_1a（化合物73）の製造 前項（ａ）の化合物（72）の2.58gをDMF 30mlに溶解
し、０〜５℃で水素化ナトリウム300mgを加え室温で１
時間反応させた。その反応液を以後は参考例11（ｂ）と
同様に処理すると、固体として表題化合物（73）の2.27
g（収率97％）を得た。

（ｃ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニルゲンタミシンC_1a（化合物74）の製造 前項（ｂ）の化合物（73）の2.27gをピリジン30mlに
溶解し、０〜５℃でベンゾイルクロリド1.1ml（4.6倍モ
ル）を加え室温で１時間反応させた。その反応液を以後
は参考例11（ｃ）と同様に処理すると、固体として表題
化合物（74）の2.37g（収率95％）を得た。

（ｄ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−５−オキソゲンタミシン
C_1a（化合物75）の製造 前項（ｃ）の化合物（74）の2.37gを塩化メチレン50m
lに溶解し、その溶液にモレキュラーシーブ4A 2.0gとピ
リジニウルクロロクロメート1.30g（3.2倍モル）を加え
５時間加熱下に還流して酸化反応を行なった。反応液は
シリカゲルTLC（CHCl₃−MeOH,25:1で展開）においてRf
値0.42に単一点を示した。反応液を展開溶媒CHCl₃−MeO
H（25:1）で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製すると、表題化合物（75）の固体2.23
g（収率94％）を得た。

実施例17 （ａ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタ
ミシンC_1a（化合物76）の製造 参考例15（ｄ）の化合物（75）の2.23gを塩化メチレ
ン45mlに溶解し、氷冷下ジエチルアミノサルファートリ
フルオリド3.0mlを加え室温で８時間反応させた（ジ弗
素化）。反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃−MeOH,25:1で
展開）でRf値0.45に主生成物、Rf0.72〜0.76に多点の副
生成物を示した。反応液に５％重ソウ水45mlを加え30分
撹拌後、塩化メチレン層を分け取り、水洗し、その後に
濃縮した。残渣を展開溶媒CHCl₃−MeOH（100:1）で展開
されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
すると、固体として表題化合物（76）の1.25g（収率55
％）を得た。

（ｂ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC_1a
（化合物77）の製造 −50〜−60℃の液体アンモニア約50mlへ前項（ａ）の
化合物（76）の1.25gのTHF溶液約2.5mlを入れ、その混
合物へ金属ナトリウム約400mgを加え10分反応させた。
反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃−MeOH−28％NH₄OH,1:1:
1の下層で展開）においてRf値0.70に主生成物を示し
た。反応液を濃縮後水10mlを加え80℃で３時間反応させ
脱カルバメート化した。反応液はシリカゲルTLC（CHCl₃
−MeOH−28％NH₄OH,1:1:1の下層で展開）においてRf値
0.36に主生成物を示した。

反応液を6N塩酸で中和後CM−セファデックスＣ−25
（NH₄ ⁺）樹脂に吸着させ、樹脂を水洗後、０〜0.2Nアン
モニア水で溶離した。得られた活性フラクションを減圧
濃縮後、その残渣を展開溶媒CHCl₃−MeOH−28％NH₄OH
（9:4:1）で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製すると、固体として表題化合物（77）
の238mg（収率46％）を得た。

¹H−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ1.94（3H,s,4″−CH₃）,3.27（3H,s,N−CH₃）5.80
及び5.84（各1H,d,J_１′,2′＝Ｊ_１″,2″＝3.5Hz）¹⁹ F−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ−128.15（dt,J_F,F＝246Hz,J_4,F＝Ｊ_6,F＝21Hz）及
び−110.35（dt,J_4,F＝Ｊ_6,F＝4Hz） 参考例16 （ａ）1,3,2′,6′,3″−ペンタキス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）ネチルメシン（化合物78）の製造 ネチルミシンの420mgと炭酸ナトリウム500mgを水10m
l、ジオキサン10mlの混合溶媒に懸濁させ、その混合物
へ０〜５℃でベンジルオキシカルボニルクロリド1.0ml
を加え室温で１時間反応させた。反応液はTLC（CHCl₃−
MeOH,25:1で展開）においてRf値0.42に単一点を示し
た。反応液を減圧濃縮後にクロロホルムに溶解し、クロ
ロホルム溶液を５％重ソウ水および水で順次洗浄した。
さらに無水硫酸マグネシウムで脱水後に減圧濃縮した。
残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して固体として表題
化合物（78）の947mg（収率94％）を得た。

（ｂ）1,3,2′,6′−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−３″,4″−N,O−カルボニルネチルミシ
ン（化合物79）の製造 前項（ａ）の化合物（78）の1.09gをDMF 10mlに溶解
し、その溶液に０〜５℃で水素化ナトリウム110mgを加
え室温で１時間反応させた（環状カルバメート基の形
成）。反応液にクロロホルム20mlと水20mlを加え撹拌し
ながら1N塩酸を加え中和した。クロロホルム層を分け取
り水洗後に、減圧濃縮し、その残渣を展開溶媒CHCl₃−M
eOH（100:1）で展開されるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製すると、固体として表題化合物（7
9）の931mg（収率94％）を得た。

（ｃ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニルネチルミシン（化合物80）の製造 前項（ｂ）の化合物（79）の891mgをピリジン15mlに
溶解し、０〜５℃でベンゾイルクロリド0.5mlを加え室
温で１時間反応させた（２″位水酸基のベンゾイル
化）。反応液に水0.5mlを加え減圧濃縮した後に残渣を
クロロホルムに溶解し、溶液を５％重ソウ水、水で洗浄
した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水後に減圧
濃縮すると、固体として表題化合物（80）の902mg（収
率92％）を得た。

（ｄ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−５−オキソネチルミシン
（化合物81）の製造 前項（ｃ）の化合物（80）の641mgをジメチルスルホ
キシド1.5mlに溶解し、その溶液に無水酢酸0.5mlを加
え、室温で16時間反応させた（５位水酸基の酸化）。反
応液をクロロホルムに溶解し、そのクロロホルム溶液を
水、５％重ソウ水、水の順に洗浄した。その溶液を無水
硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を展開溶
媒CHCl₃−MeOH（100:1）で展開されるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製すると、固体として表題
化合物（81）の608mg（収率95％）を得た。

実施例18 （ａ）２″−Ｏ−ベンゾイル−1,3,2′,6′−テトラキ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３″,4″−N,O
−カルボニル−５−デオキシ−5,5−ジフルオロネチル
ミシン（化合物82）の製造 参考例16（ｄ）の化合物（81）の511mgを塩化メチレ
ン8.0mlに溶解し、その溶液へ氷冷下にジエチルアミノ
サルファートリフルオリド0.6mlを加え室温で６時間反
応させた（ジ弗素化）。反応液に５％重ソウ水15mlを加
え30分撹拌し、塩化メチレン層を分け取り、水洗し、濃
縮した。残渣を展開溶媒CHCl₃−MeOH（100:1）で展開さ
れるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製す
ると、固体として表題化合物（82）の325mg（収率62
％）を得た。

（ｂ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロネチルミシン
（化合物83）の製造 −50〜−60℃の液体アンモニア約25mlへ245mgの化合
物（82）のTHF溶液約1mlを入れ、その混合物へ金属ナト
リウム約300mgを加え10分反応させた。反応液にメタノ
ール1mlを加え濃縮後水5mlを加え80℃で３時間反応させ
た（脱カルバメート化）。反応液はシリカゲルTLC（CHC
l₃−MeOH−28％NH₄OH,9:4:1で展開）においてRf値0.25
に主生成物を示した。

反応液を6N塩酸で中和後CM−セファデックスＣ−25
（NH₄ ⁺）樹脂に吸着させ、樹脂を水洗後、０〜0.2Nアン
モニア水で連続的に溶離した。得られた活性フラクショ
ンを減圧濃縮後、その残渣を展開溶媒CHCl₃−MeOH−28
％NH₄OH（9:4:1）で展開されるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製すると、固体として表題化合物
（83）の54.5mg（収率52％）を得た。

¹³F−NMR（20％ND₃/D₂O）： δ−128.68（dt,J_F,F＝244Hz,J_4,F＝Ｊ_6,F＝20Hz）及
び−113.50（ｄ） 実施例19 ５−デオキシ−5,5−ジフルオロネアミン（化合物84）
の製造 ５−デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ（実
施例５（ｃ）の化合物23）の１炭酸塩652mgを４モル濃
度の塩酸水13mlに溶解し、100℃にて１時間反応させて
加水分解した。

反応液を減圧にて濃縮後に、アンモニア水で中和し、
中和した溶液をアンバーライトCG−50（NH₄ ⁺）レジンに
通し、吸着させ、アンモニア水（０→0.2モル濃度）に
て展開し、目的物質を含む画分を濃縮乾固し表題化合物
（84）の251mg（収率52％,1炭酸塩１水和物として計
算）を得た。

実施例20 5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロネアミン
（化合物85）の製造 5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイ
シンＢ（実施例９（ｃ）の化合物（40）の10.0gを４モ
ル濃度の塩酸水200mlに溶解し、100℃にて１時間反応さ
せて加水分解した。

反応液を減圧にて濃縮後に、アンモニア水で中和し、
中和した溶液をアンバーライトCG−50（NH₄ ⁺）レジン85
0mlに通し、吸着させ、水洗後、0.2Nアンモニア水で溶
離した。得られた活性フラクションを濃縮すると、固体
として表題化合物（85）の4.72g（収率72％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 設楽 哲夫 神奈川県川崎市中原区下小田中392―３ コーポルピナス102 (72)発明者 深津 俊三 東京都新宿区払方町35―２ (72)発明者 梅村 英二郎 神奈川県茅ケ崎市円蔵１―５―13 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/234 A61K 31/7036 A61P 31/04 A01N 43/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 〔式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は
   次式 （但しｎは１〜３の整数である）のα−ヒドロキシ−ω
   −アミノアルカノイル基であり、G¹は次式 （但しA¹は水酸基又はアミノ基であり、A²及びA³は夫々
   に水素原子、水酸基又はフルオロ基であり、A⁴は水素原
   子又はメチル基であり、A⁵は水素原子又はメチル基であ
   る）のアミノグリコシル基であるか、あるいは次式 （但しA¹、A²、A⁴及びA⁵は夫々に前記と同じ意味をも
   つ）の４′−エノアミノグリコシル基であり、またG²は
   水素原子又は次式 （但しB¹は水素原子又はメチル基であり、B²及びB³は夫
   々に水素原子、水酸基又はメチル基であり、B⁴は水素原
   子又はヒドロキシメチル基（−CH₂OH）である）の３″
   −アミノ−３″−デオキシグリコシル基であるか、ある
   いは次式 （但しB¹、B²、B³及びB⁴は夫々に前記と同じ意味を持
   つ）の２″−アミノ−２″−デオキシグリコシル基であ
   る〕で示される４−Ｏ−（アミノグリコシル）−又は4,
   6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデオキシ−
   5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体、及びその製薬
   学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
   B⁴は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された
   と同じ意味を持つ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノ
   グリコシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロスト
   レプタミン誘導体であり、そしてカナマイシンＡ誘導
   体、カナマイシンＢ誘導体、ゲンタミシンC₁誘導体、ゲ
   ンタミシンC_1a誘導体又はゲンタミシンC₂誘導体あるい
   はサガミシン誘導体に属する化合物である請求項１に記
   載のストレプタミン誘導体。
3. 【請求項３】次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であるか、あるい
   は（ii）A²は水素原子でA³が水酸基であるか、あるいは
   （iii）A²及びA³は共に水素原子である〕で示される化
   合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオ
   ロカナマイシンＡ又は（ii）5,3′−ジデオキシ−5,5−
   ジフルオロカナマイシンＡ又は（iii）5,3′,4′−トリ
   デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡである請求
   項１又は請求項２に記載のストレプタミン誘導体。
4. 【請求項４】次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であるか、あるい
   は（ii）A²は水素原子でA³が水酸基であるか、あるいは
   （iii）A²及びA³は共に水素原子であるか、あるいは（i
   v）A²はフルオロ基でA³が水酸基であるか、あるいは
   （ｖ）A²はフルオロ基でA³が水素原子である〕で示され
   る化合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフ
   ルオロカナマイシンＢ又は（ii）5,3′−ジデオキシ−
   5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は（iii）5,3′,4′
   −トリデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は
   （iv）5,3′−ジデオキシ−5,5,3′−トリフルオロカナ
   マイシンＢ又は（ｖ）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5,
   3′−トリフルオロカナマイシンＢである請求項１又は
   請求項２に記載のストレプタミン誘導体。
5. 【請求項５】次の一般式 〔式中、（ｉ）A²及びA³は共に水酸基であってA⁴及びA⁵
   は共にメチル基であるか、あるいは（ii）A²、A³、A⁴及
   びA⁵が共に水素原子であるか、あるいは（iii）A²、A³
   及びA⁵が共に水素原子であってA⁴はメチル基であるか、
   あるいは（iv）A²、A³及びA⁴が共に水酸基であってA⁵は
   メチル基である〕で示される化合物である、即ち（ｉ）
   ５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₁又は（i
   i）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC_1a又
   は（iii）５−デオキシ−5,5−ジフルオロゲンタミシン
   C₂あるいは（iv）５−デオキシ−5,5−ジフルオロサガ
   ミシンである請求項１又は請求項２に記載のストレプタ
   ミン誘導体。
6. 【請求項６】次の一般式 〔式中、（ｉ）R¹は水素原子でA²、A⁴及びA⁵が共に水素
   原子であるか、あるいは（ii）R¹はエチル基でA²、A⁴及
   びA⁵が共に水素原子である〕で示される化合物である、
   即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−ジフルオロシソミシン
   又は（ii）５−デオキシ−5,5−ジフルオロネチルミシ
   ンである請求項１に記載のストレプタミン誘導体。
7. 【請求項７】次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、A¹、A²、A³、A⁴及び
   A⁵、並びにB¹、B²、B³及びB⁴は夫々に請求項１に記載の
   一般式（Ｉ）において又は請求項２に記載の一般式（I
   a）において定義されたと同じ意味をもつ〕で示される
   １−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）
   −4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデオキ
   シ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体である請求
   項１に記載のストレプタミン誘導体。
8. 【請求項８】次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³は共
   に水酸基であるか、あるいは（ii）A²は水素原子でA³は
   水酸基であるか、あるいは（iii）A²及びA³は共に水素
   原子である〕で示される化合物である、即ち（ｉ）５−
   デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ又は（ii）
   5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＡ又
   は（iii）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフルオロ
   カナマイシンＡの何れかの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−
   ω−アミノアルカノイル）誘導体である請求項１又は請
   求項７に記載のストレプタミン誘導体。
9. 【請求項９】次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³は共
   に水酸基であるか、あるいは（ii）A²は水素原子でA³は
   水酸基であるか、あるいは（iii）A²及びA³は共に水素
   原子であるか、あるいは（iv）A²はフルオロ基でA³が水
   酸基であるか、あるいは（ｖ）A²はフルオロ基でA³が水
   素原子である〕で示される化合物がある、即ち（ｉ）５
   −デオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシンＢ又は（i
   i）5,3′−ジデオキシ−5,5−ジフルオロカナマイシン
   Ｂ又は（iii）5,3′,4′−トリデオキシ−5,5−ジフル
   オロカナマイシンＢ又は（iv）5,3′−ジデオキシ−5,
   5,3′−トリフルオロカナマイシンＢ又は（ｖ）5,5,3′
   −トリデオキシ−5,5,3′−トリフルオロカナマイシン
   Ｂの何れかの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノア
   ルカノイル）誘導体である請求項１又は請求項７に記載
   のストレプタミン誘導体。
10. 【請求項１０】次の一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数であり、（ｉ）A²及びA³共に
    水素原子であってA⁴及びA⁵は共にメチル基であるか、あ
    るいは（ii）A²、A³、A⁴及びA⁵が共に水素原子である
    か、あるいは（iii）A²、A³及びA⁵が共に水素原子であ
    ってA⁴はメチル基であるか、あるいは（iv）A²、A³及び
    A⁴が共に水素原子であって、A³はメチル基である〕で示
    される化合物である、即ち（ｉ）５−デオキシ−5,5−
    ジフルオロゲンタミシンC₁又は（ii）５−デオキシ−5,
    5−ジフルオロゲンタミシンC_1a又は（iii）５−デオキ
    シ−5,5−ジフルオロゲンタミシンC₂あるいは（iv）５
    −デオキシ−5,5−ジフルオロサガミシンの何れかの１
    −Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）誘
    導体である請求項１又は請求項７に記載のストレプタミ
    ン誘導体。
11. 【請求項１１】次式 で示される５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダマイ
    シン・ファクター３である請求項１に記載のストレプタ
    ミン誘導体。
12. 【請求項１２】次の一般式 〔式中、R¹、G¹及びG²は請求項１に記載された一般式
    （Ｉ）で定義されたと同じ意味を持つ〕で示された４−
    Ｏ−（アミノグリコシル）−又は4,6−ジ−Ｏ−（アミ
    ノグリコシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロス
    トレプタミン誘導体を有効成分として含み且つ製薬学的
    に許容できる担体を含むことを特徴とする殺菌剤組成
    物。
13. 【請求項１３】次の一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
    ノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保護基であり、A^aは
    保護された水酸基又は保護されたアミノ基であり、A^b及
    びA^cは夫々に水素原子、保護された水酸基又はフルオロ
    基であり、 A^dは水素原子又はメチル基であり、即ち一般式（Ｉ）に
    おけるA⁴と同じであり、A^eは水素原子又はメチル基であ
    り、即ち一般式（Ｉ）におけるA⁵と同じであり；またB^a
    は水素原子又はメチル基であり、即ち一般式（Ｉ）にお
    けるB¹と同じであり、B^b及びB^cは夫々に水素原子、保護
    された水酸基（OY）又は別種のヒドロキシル保護基で保
    護された水酸基（OY′）又はメチル基であり、B^dは水素
    原子又はヒドロキシル部分を保護されたヒドロキシメチ
    ル（−CH₂OY）であり、Ｙ′はＹとは異なるヒドロキシ
    ル保護基である〕で示されるカナマイシンＡ、デオキシ
    カナマイシンＡ、ジデオキシカナマイシンＡ、カナマイ
    シンＢ、デオキシカナマイシンＢ、ジデオキシカナマイ
    シンＢ、３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
    Ｂ、３′−フルオロ−３′,4′−ジデオキシカナマイシ
    ンＢ、ゲンタミシンC₁、ゲンタミシンC_1a又はゲンタミ
    シンC₂あるいはサガミシンのN,O−保護された５−ケト
    化誘導体を、非極性有機溶媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
    ルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
    ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて式
    （II）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基をジ弗
    素化させ、これにより次の一般式 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、A^a、A^b、A^c、A^d、A^e、B^a、B^b、
    B^c及びB^dは前記と同じ意味をもつ〕で示されるN,O−保
    護された2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタ
    ミン誘導体を生成させ、次いでこの式（IV）の化合物か
    ら残留のアミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）及びヒドロキシル保
    護基（Ｙ、Ｙ′）を常法で脱離させることを特徴とす
    る、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵並びにB¹、B²、B³及びB⁴
    は請求項２に記載される式（I a）に定義されたと同じ
    意味をもつ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコ
    シル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレプタ
    ミン誘導体の製造法。
14. 【請求項１４】一般式 〔式中、Ｘ及びＸ′は各々が同一である又は異なるアミ
    ノ保護基であり、Ｙ及びＹ′は同一である又は異なるヒ
    ドロキシル保護基であり、また場合によっては、Ｘ′と
    Ｙ′は連結して１個のカルボニル基を形成して、このカ
    ルボニル基により３″位イミノ基と４″位水酸基を同時
    に保護しており、さらにR¹は水素原子又はエチル基であ
    る〕で示されるシソミシン又はネチルミシンのN,O−保
    護された５−ケト化誘導体を、非極性有機溶媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
    ルキルアミノサルフェート・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
    ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて式
    （Ｖ）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基をジ弗
    素化させ、これにより次式 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、Ｙ′及びR¹は一般式（Ｖ）にお
    いて定義されたと同じ意味をもつ〕で示される５−デオ
    キシ−5,5−ジフルオロシソミシン又は５−デオキシ−
    5,5−ジフルオロネチルミシンのN,O−保護された誘導体
    を生成させ、次いで式（VI）のN,O−保護誘導体から残
    留のアミノ保護基（Ｘ、Ｘ′）及びヒドロキシル保護基
    （Ｙ、Ｙ′）を常法で脱離させることを特徴とする、次
    式 〔式中、R¹は水素原子又はエチル基である〕で示される
    ５−デオキシ−5,5−ジフルオロシソミシン又は５−デ
    オキシ−5,5−ジフルオロネチルミシンの製造法。
15. 【請求項１５】次式 〔式中、Ｘはアミノ保護基であり、Ｙはヒドロキシル保
    護基である〕で示されるセルダマイシン・ファクター３
    のN,O−保護された５−ケト化誘導体を、非極性有機溶
    媒中で次式 〔式中、R²は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジア
    ルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 R²N−SF₂−NR² （III′） 〔式中、R²は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアルキ
    ルアミノ）サルファー・ジフルオライドと反応させて式
    （VII）の５−ケト化誘導体の５位にあるケトン基を弗
    素化させ、これにより次式 〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で示される
    N,O−保護された５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダ
    マイシン・ファクター３を生成させ、次いでこの式（VI
    II）の化合物から残留のアミノ保護基（Ｘ）及びヒドロ
    キシル保護基（Ｙ）を常法で脱離させることを特徴とす
    る、次式 で示される５−デオキシ−5,5−ジフルオロセルダマイ
    シン・ファクター３の製造法。
16. 【請求項１６】次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
    B⁴は夫々に請求項１に記載の一般式（Ｉ）において又は
    請求項２に記載の一般式（I a）において定義されたと
    同じ意味をもつ〕で示される4,6−ジ−Ｏ−（アミノグ
    リコシル）−2,5−ジデオキシ−5,5−ジフルオロストレ
    プタミン誘導体、あるいはこの式（I a）の化合物の１
    位アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護
    基で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般
    式 〔式中、ｎは１〜３の整数である〕で示されるα−ヒド
    ロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカン
    酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体、
    あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして得
    られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したアミ
    ノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離さ
    せることから成る、次の一般式 〔式中、A¹、A²、A³、A⁴及びA⁵、並びにB¹、B²、B³及び
    B⁵、さらにｎは夫々に前記と同じ意味をもつ〕で示され
    る１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイ
    ル）−4,6−ジ−Ｏ−（アミノグリコシル）−2,5−ジデ
    オキシ−5,5−ジフルオロストレプタミン誘導体の製造
    法。