JPS6339891A - ５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンｂ誘導体とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質である５−
デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ及びこれの各種
誘導体並びにこれらの新規化合物の製造法に関する。こ
れらの新規化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカ
ナマイシン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤
として有用である。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）カナマ
イシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された種々なデオキシ誘導
体が知られている。従来既知の、これらのデオキシカナ
マイシン誘導体は有用な抗菌活性を有するが、抗菌スペ
クトルはさまざまな範囲であり、また新しい耐性菌が出
現してこれに無効になることもあるから、より優れた新
しい抗菌性化合物を創製することは常に要望されている
。

本発明者は、カナマイシンＡの３′位ヒドロキシル基を
フルオロ基で置き換えた誘導体、すなわち３′−デオキ
シ−３′−フルオロカナマイシンＡを創製できるならば
、これはカナマイシン耐性菌にも有効である化合物であ
ろうと期待し、これを合成することに成功した（特願昭
５９−１．６１６１５号、出願口：昭和５９年８月２日
）。

更に、本発明者は、３′−デオキシ−３′−フルオロカ
ナマイシンＢを合成することに成功し、しかもこの新規
化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、ダラム陰
性菌に対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭５
９−２６２７００号明細書参照）。

更に、３′−デオキシ−３７−フルオロカナマイシンＢ
の４′−ヒドロキシル基を燐酸化する酵素及び（又は）
アデニル化する酵素を産生ずる耐性菌、例えばスタフィ
ロコカス・アウレウスＡｐ　０１及びスタフィロコカス
・エビデルミジス１０９に対しても有効である３’、４
’−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢを合成
することに成功した（特願昭６０−１８８５２５号）。

また、本発明者らは、これら３′−デオキシ−３′−フ
ルオロカナマイシンＡ又はＢの１位アミノ基を（Ｒ５）
−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ醋酸でアシ
ル化することによって、１−Ｎ−（Ｒ３）−又は（Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシプロオニル）−又は１−
Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−３′−デオキシ−３７−フルオロカナマイシンＡ又は
Ｂを新規化合物として製造することに成功し、しかもこ
れら新規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、
ダラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認
めたく特願昭６０−７６７０６号明細書参照）。

更に研究の結果、本発明者は、２’、３’−ジデオキシ
−２７−フルオロカナマイシンＡを初めて合成すること
に成功し、しかもこの新規化合物が耐性菌を含めて種々
なダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して抗菌活性を有す
ることを認めた（特願昭５９−２６３７５９号明細書参
照）。しかも、本発明者らは、この２’、３’−ジデオ
キシ−２７−フルオロカナマイシンＡの１位アミノ基を
（Ｒ３）−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪
酸でアシル化することによって、１−Ｎ−（Ｒ３）−又
は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）
−又は１−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオ
ロカナマイシンＡを新規化合物として製造することに成
功し、しかもこれら新規化合物が耐性菌を含めて種々な
ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を
有することを認めた（特願昭６０−２３１０２７号）。

他方、シソミシン分子中に存在する５位水酸基以外の水
酸基のすべて及びアミノ基のすべてを保護されたシソミ
シン保護誘導体を、ジエチルアミノサルファー・トリフ
ルオライド（以下、ＤＡＳＴと略称する）と反応させて
５位水酸基を弗素で置換し且つ立体配置の反転（ｉｎｖ
ｅｒｓｉｏｎ）を行わせることにより５−デオキシ−５
−フルオロ−５−エビシソミシン保護誘導体を生成し、
次いでこれから保護基を脱離する方法によって５−デオ
キシ−５−フルオロ−５−エピ−シソミシンを製造する
ことかに、Ｌ、Ｒｉｒ＋ｅｈａｒｔ及びＴ、Ｓｕａｍｉ
　Ｗ集によるｒＡｍｉｎｏｃｙｃｌｉｔｏｌ　Ａｎｔｉ
−ｂｉｏｔｉｃｓＪ　、　３７１−３９２頁（アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ発行、１９８０年）に記載
されている。

この文献には５−デオキシ−５−フルオロシソミシンも
、その具体的な製造法の（ＪＨ示がないけれども。

記載されである。この文献には、各種のシソミシン感受
性細菌及びシソミシン耐性細菌に対する５−エピシソミ
シン、５−デオキシ−５−フルオロ−５−二ピーシソミ
シン及び５−デオキシ−５−フルオロシソミシンの最低
生育阻止濃度の比較が記載されであるが、５−デオキシ
−５−フルオロ−５−エピ−シソミシン及び５−デオキ
シ−５−フルオロ−シソミシンは５−エピシソミシンに
比へてエスシエリシア・コリ（大腸菌）耐性株、クレブ
シェラ・ニューモニア耐性株、シュードモナス・エアロ
ギノサ（緑膿菌）に対して抗菌活性が劣ることが示され
ている。またこの文献には５−デオキシ−５−フルオロ
−５−エピシソミシンはシソミシンに比べて抗菌活性が
ほぼ同等又はそれ以下である旨の記載がある。従って、
この文献の記載からは、シソミシンの５位水酸基を弗素
で置換することによって、シソミシンの抗菌活性を増強
できるとの教示は得られない。

また、カナマイシンＡから出発して４′−デオキシ−４
１−フルオロ−４″−エピ−カナマイシンＡを製造する
ことがｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ、　　１巻２８９頁（１９８
２）に記載されているが、この文献にはカナマイシンＡ
に比べて４“−デオキシ−４′−フルオロ−４′−二ピ
ーカナマイシンＡの抗菌活性が弱いことが示されである
。更に。

ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ　２４巻
、１７号、１７６３−１７６６頁（１，９８３）には、
２’、３’、４’、２’、４ζペンタ−０−アセチル−
テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルカナマイシンＡ
をテトラブチルアンモニウム・フルオライドと反応させ
て２’、３’、４’、２’、４ζペンタ−０−アセチル
−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−６′−デオ
キシ−６ζフルオロカナマイシンＡを生成し１次いでこ
れから常法の脱保護法でＯ−アセチル基及びＮ−第３級
ブトキシカルボニル基を除去することによって６ζデオ
キシ−６ζフルオロカナマイシンΔを製造すること；前
記の２’、３’、４’、２’、４″′−ペンタ−〇−ア
セチルーテトラーＮ−第３級ブトキシカルボニル−カナ
マイシンＡをＤＡＳＴと反応させて２／、３Ｌ、４／、
２Ｚ４”−ペンタ−０−アセチル−テトラ−Ｎ−第３級
ブトキシカルボニル−５，６ζジデオキシ−５，６ζジ
フルオロ−５−エピ−カナマイシンＡを生成し、さらに
これから常法で、保護基を除去することによって５，６
′−ジデオキシ−５，６′−ジフルオロ−５−エピ−カ
ナマイシンＡを製造すること、また２’、３’、４’、
２“、６′−ペンタ−０−アセチル−テトラ−Ｎ−第３
級ブトキシカルボニルカナマイシンＡをＤＡＳＴと反応
させて２’、３’、４’、２′。

６ζペンタ−０−アセチル−１，３，６’−トリーＮ−
第３級ブトキシカルボニル−３’−Ｎ、４ζ０−カルボ
ニル−５−デオキシ−５−フルオロ−５，４′−ジ−エ
ピ−カナマイシンＡと共に２’　、３’　、４’　、２
’、６’−ペンタ−０−アセチル−テトラ−第３級ブト
キシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロ−５，４
′−ジ−エピ−カナマイシンＡを生成し、次いで後者か
ら保護基を除去することによって５−デオキシ−５−フ
ルオロ−５，４ζジ−エピ−カナマイシンＡを製造する
ことが記載される。この文献（ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ　２４巻１７号、　１７６３−１
７６６頁（１９８３））には、前記の６１−デオキシ−
６ξフルオロ−カナマイシンＡ、５．６ξジデオキシ−
５，６′−ジフルオロ−５−エピ−カナマイシンＡ及び
５〜デオキシ−５−フルオロ−５，４′−ジ−エピ−カ
ナマイシンＡはカナマイシンＡに比べて抗菌活性がほぼ
同等であることが記載されている。従って、この文献の
記載からは、カナマイシンＡの６′位水酸基及び／又は
５位水酸基を弗素で置換することによって、カナマイシ
ンＡの抗菌活性を増強できるとの教示は得られない。

また、「ケミカル・アブストラクツＪ　９０．１０４゜
３０１（１９７９）にはカナマイシンＡの５位水酸基以
外のアミノ基、水酸基を通常の保護基で保護した誘導体
に対しＤＡＳＴを反応させることによって５−エピ−５
−フルオロ誘導体を合成し、その保護基を脱離すること
によって、５−デオキシ−５−フルオロ−５−エピ−カ
ナマイシンＡを製造する方法が記載されである。しかし
ながら、この文献にはカナマイシンＡに比べて５−デオ
キシ−５−フルオロ−５−エピ−カナマイシンＡはその
抗菌活性が増強されることが示されてない。

前述したように、従来では、シソミシンの５位水酸基を
ＤＡＳＴで処理することにより、立体配置の反転を伴な
い又は伴わずに５位水酸店の弗素で置換を行って得た５
−デオキシ−５−フルオロ−５−エビシソミシン又は５
−デオキシ−５−フルオロシソミシンの場合には、シソ
ミシンの、抗菌活性は有利に増強できないことが認めら
れており、また更に、カナマイシンＡの５位水酸基をＤ
ＡＳＴで処理することにより５位の置換基の立体配置の
反転を伴って弗素で置換を行って得た５−デオキシ−５
−フルオロ−５−エピカナマイシンＡの場合にも、カナ
マイシンＡの抗菌活性は有利に増強できないことが認め
られていた。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、本発明者らが先に合成した３′−デオキ
シ−３′−フルオロカナマイシンＡ又はＢ、３′。

４′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢ及び
２’、３’−ジデオキシ−２７−フルオロカナマイシン
Ａが夫々に、対応の弗素置換されてない母体化合物に比
べて改善された抗菌活性を示すことをすでに発見した６
シソミシン及びカナマイシンＡの場合には、５位水酸基
を弗素で置換しても、抗菌活性の有利な増強が得られな
かった事実を認識しながらも、本発明者らは、カナマイ
シンＢから新規化ｉ′！勺として５−デオキシ−５−フ
ルオロカナマイシンＢを創製できるならば、５−デオキ
シ−５−フルオロカナマイシンＢはカナマイシンＢに比
へて有利に増強又は改善された抗菌活性をもつであろう
と期待し、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ
の合成の研究を行った。

上記の５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢは改
善された抗菌活性を示すことができるとの本発明者の期
待は、本発明者が次の着想を得たことに由る。すなわち
、本発明者らは、カナマイシンＢの分子が次式（Ａ）で
示される立体構造凸 を取り、デオキシス１へレブタミン部分のエカトリアル
な配置の５位水酸基と２，６−ジアミノ糖部分のエカト
リアルな配置の２′位アミノ基との間には、何らかの相
互作用（水素結合にる吸引作用か又はＮ。

０原子による反′Ｑ）が働いていると考えており、この
相互作用がデオキシストレブタミン部分とこれの４位水
酸基に結合した２、６−ジアミノ糖部分との間の化学結
合の角度、ならびにデオキシストレプタミン部分及び２
，６−ジアミノ糖部分の夫々の回転の自由度等を制約し
てカナ７４２２８分子中の三つの環部分の相対的な立体
位置を大きく決定していると考えている。本発明者らは
５位水酸基をそのエカトリアルな配置を保ったままに、
より電気陰性度の高い弗素原子で置き代えた形の５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢを作ったならば。

エカトリアルな５位フルオロ基とエカトリアルな２′位
アミノ基との間の相互作用は、カナ７４９２８分子の時
の５位水酸基と２′位アミノ基との間の相互作用と相違
し、これに伴って、カナ７４２２８分子中の３つの環状
部分の相対的な立体位置が変化し、それによって抗菌活
性も影響を受けるから、５−デオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢはカナマイシンＢの抗菌活性に比べて相当
に変化するであろうと着想したのである。そして、今回
、研究の結果、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢの合成に成功してこの新規化合物の抗菌活性を測定
してカナマイシンＢの抗菌活性を比較したところ、５−
デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢの抗菌活性は実
際に増強されていることを発見したのである。すなわち
５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢはカナマイ
シンＢが有効でない大腸菌に−１２ＬＡ２９０　Ｒ５５
（２’−位水酸基をアデニリル化する酵素をもつ耐性菌
）や大腸菌ＪＲ２２５（３位アミノ基をアセチル化する
酵素をもつ耐性）、さらにプロビデンシアＰｖ　１６（
２’位のアミノ基をアセチル化する酵素をもつ耐性菌）
に対して有効であった。

本発明者らは、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢを創製する合成方法を研究している過程において、
研究の結果、５位での弗素置換を行うべき中間原料とし
て、カナ７４９２８分子の５位の水酸基以外のすへての
水酸基と、すへてのアミノ基とが保護基で閉塞されであ
るという特別の型式のカナマイシンＢのＮ、Ｏ−保護誘
導体が先づ必要であることを認めた。そして、そのよう
な特別の型式のカナマイシンＢのＮ、Ｏ−保護体を調製
する方法ｐ研究を続けた。その結果、後述するように各
種の知られたアミノ保護基のうちから、スルホニル型の
アミノ保護基を選び出し、これをカナマイシンＢのすべ
てのアミノ基に４人して、アミノ基を保護し、次に、無
水ピリジン中でアシルクロライド、好ましくはアセチル
クロライドを０℃又はそれ以下の低温で反応させて５位
以外の水酸基のすべてをアシル化して保護し；若しくは
先づ２価のヒドロキシ保護基で４１−及び６′−位の水
酸基２個を同時に閉塞した後５位以外の水酸基を保護す
るためにヒドロキシル保護基導入剤としてアシルクロラ
イド、アシルアンヒドリド、Ｎ−アシル−イミダゾール
を選定された反応条件下に作用させることによって、５
位水酸基のアシル化を伴わずに選択的に３′位、４′位
及び２′位の水酸基のみをアシル化させ、こうして得ら
れた遊離の５位水酸へをもっ３’、４’、２″′、４″
、６＃−ペンタ−〇−保護−１．３．２’　、Ｅｉ’　
、３ζペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナマイシ
ンＦ３　？、−収率よく合成することに成功した。

更に、本発明者らは、上記のカナマイシン■３のＮ、０
−保護体の５位水酸基の弗素置換には、温和な反応条件
で弗素化効率のよいＤＡＳＴ又はその他のジアルキルア
ミノサルファー・トリフルオロライ１（あるいはビス（
ジアルキルアミノ）サルファー・ジフルオライド（ｒＪ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　４０．　Ｎ（１５１５７
４〜５７８頁（１９７５））が適当であると知見したけ
れども、これらジアルキルアミノサルファー・トリフル
オライド又はビス（ジアルキルアミノ）サルファー・ジ
フルオライドを前記の３’、４’、２’、４７′、６ζ
ペンタ−〇−保護−１．３．２’、６’、３’−ペンタ
−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナマイシンＢと反応さ
せる場合には、弗素置換と同時に５位酸基の立体配置の
反転が避けられずに５−デオキシ−５−フルオロ−５−
二ピーカナマイシンＢ誘導体を生成して終う欠陥がある
ことに留意した。研究に続けた結果、ＤＡＳＴの如き前
記の弗素化剤でカナマイシンＢの保護体の５位の弗素置
換を行うに先立ち、先づ、５位水酸基の立体配置の反転
のみを行って５−エピカナマイシンＢの適当なＮ、Ｏ−
保護体を調製し１次いで後者にＩＩＡＳＴの如き前記の
弗素化剤で作用させて５位の弗素置換と５位の２回目の
反転を行い、これによって、エピ体でない所期の５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢのＮ、０−保護誘
導体を調製するという工夫を施せば、目的の達成に成功
することを着想した。研究を続けた結果、前記の３’、
４’、２’、４′、６ζペンタ−〇−保護−１．３．２
’、６’、３“−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−
カナマイシンＢの５位水酸基の反転を行うには、トリフ
ェニルホスフィンＣＰ（ＣｓＨｓｈ）と、ジエチル・ア
ゾジカルボキシレート （Ｃ２Ｈｓ−０２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ□−Ｃ２Ｏ５）と安
息香酸とを同時に反応させるミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ）反応（０，Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、　Ｍ、　Ｙａｍ
ａｄａ、　ｒＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、Ｊ　４０巻、　２３８０頁（１９６７）参照）
を利用すると効率がよいことを発見した。このミツノブ
反応を利用して、前出のカナマイシンＢのＮ、Ｏ−保護
体から５−０−ベンゾイル−５−エピ−３’、４’、２
’、４’、６ζペンタ−〇−保護−１．３．２’、６’
、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−力ナマイ
シンＢを生成し、次いでこれをすＩ〜リウム・メチラー
トのメタノール溶液で処理して、５位のエピ−水酸基か
らベンゾイル基を、また３′。

４’、２’、４’、６’位の水酸基上のアシル基を脱離
し。

若しくは３’　、４’　、２’位の水酸基上のアシル基
を脱離しく４’、６″′位の水酸基が２価のヒドロキシ
ル暴で保護されである場合）こうして１．３．２’、６
’、３ζペンタ−Ｎ−保護−５−エピ−カナマイシンＢ
、若しくは４″。

６′−〇−保護−１．３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ
−保護−５−エピ−カナマイシンＢを生成し、次いでこ
の５−エピーカナマイシンＢ保護誘導体を再び前述の要
領でＮ−アシル−イミダゾール又はその他のアシル化剤
で処理して、５位水酸基のアシル化を伴わずに選択的に
遊離の水酸基のみをアシル化して３’、４’、２“。

４“、６ζペンタ−〇−保護−１．３．２’　、６’　
、３”−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−エピ
−カナマイシンＢを調製することに成功した。更に、後
者の化合物をＤＡＳＴ又はその他のジアルキルアミノサ
ルファー・Ｉ〜すフルオライドあるいはビス（ジアルキ
ルアミノ）サルファー・ジフルオライト又はこれらと均
等な弗素化剤と反応させて３’、４’、２’、４’、６
’−ペンタ−〇−保護−１．３．２’、６’、３ζペン
タ−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−デオキシ−５−フ
ルオロ−カナマイシンＢを生成し、次いでこれからすへ
てのアミノ保護基及びヒドロキシル保護基を常法で脱離
することによって、カナマイシンＢから目的の５−デオ
キシ−５−フルオロ−カナマイシンＢを収得することに
成功した。また、ここで合成された５−デオキシ−５−
フルオロカナマイシンＢはカナマイシンＢに比べて増強
された抗菌活性を有することを知見した。

更に、カナマイシンＢから前述の方法によって５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢを合成するに当って
は、前記の５位水酸基の反転を行うミツノブ反応を受け
る３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−〇−保護−
１．３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホ
ニル化）−カナマイシンＢにおいては、アミノ保護基は
メシル基の如きアルキルスルホニル基、ベンジルスルホ
ニル基の如きアラルキルスルホニル基、トシル基の如き
アリールスルホニル、鳩でないと、ミツノブ反応が円滑
に起らないこと、この際のアミン保護基はトシル基であ
るのが最も好ましいことを知見した。しかしながら、Ｄ
ＡＳＴの如き前記の弗素化剤との反応でエピ配置の５位
水酸基を弗素置換及び反転させるに当っては、アミノ保
護基はスルホニル型のものでなくとも、反応が十分に進
行することが認められた。従って、前記の３２４２２２
４ｇ。

６ζペンタ−〇−保護−１．３．２’　、６’　、３’
−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−エピ−カナ
マイシンＢを液体アンモニア中でアルカリ金属で処理し
、こうしてスルホニル型のアミノ保護基のすべてを除去
して３’、４’、２’、４’、６“−ペンタ−〇−保護
−Ｎ−非保護−５−エピーカナマイシンＢを調製し、次
いでこの化合物のアミノ基のすべてに任意の公知のアミ
ノ保護基、例えばアシル基、例えばアセチル基の如きア
ルカノイル基、ベンゾイル基の如きアロイル基１、エト
キシカルボニル基又は第３級ブトキシカルボニル基の如
きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基の如きアラルキルオキシカルボニル基、フェノキシカ
ルボニル基の如きアリールオキシカルボニル基、あるい
はシッフ塩基型のアミノ保護基、例えばベンジリデン基
、パラニトロベンジリデン基を常法で導入し、こうして
３／　、４／。

２＃、４’、６ζペンタ−〇−保護−１．３．２’、６
’、３’−ペンタ−Ｎ−保Ｓ＜スルホニル化以外の保護
）−５−エピ−カナマイシンＢを生成し、この化合物の
５位の水酸基をＤＡＳＴの如き前記の弗素化剤と反応さ
せ、こうして対応のＮ、Ｏ−保護−５−デオキシ−５−
フルオロカナマイシンＢを生成し、後者の化合物から脱
保護することから成る方法によっても、５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢを合成できることを知見し
た。

従って、例えば、５−エピカナマイシンＢの合成を行う
須網らの方法（ｒＢｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　ＪａｐａｎＪ５
２巻３号、　９５５〜９５６頁（１９７９）　）で中間
体として用いた３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ
−〇−ベンゾイルー１．３．２’、６’、３’−ペンタ
キス−Ｎ−（エトキシカルボニル）−５−エピ−カナマ
イシンＢも、本発明の方法でＤＡＳＴの如き前記の弗素
化剤と反応することにより対応のＮ、Ｏ−保３−５−デ
オキシー５−フルオロカナマイシンＢに転化できる。

なおまた、前述のようにカナマイシンＢに適用した５位
水酸基以外のすべての水酸基の保護方法とアミノ基の保
護方法、及び５位水酸基の反転を行うミツノブ反応、な
らびにＤＡＳＴの如きジアルキルアミノアルファー・ト
リフルオライド又はビス（ジアルキルアミノ）サルファ
ー・ジフルオライド又はその均等的な弗素化剤でエビ配
置の５位水酸基を弗素化及び反転させる方法を、カナマ
イシンＢのデオキシ誘導体である３′−デオキシカナマ
イシンＢ、４′−デオキシカナマイシンＢ、３’、４’
−デオキシカナマイシンＢに応用できることも知見し、
こうして、３′−デオキシカナマイシンＢ（すなわちト
ブラマイシン）から５，３′−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢを、また４′−デオキシカナマイシン
Ｂ　（ｒＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、
Ｊ　５０．２３６２頁（１９７７）から５，４′−ジデ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢを、さらに３’、
４’−ジデオキシカナマイシンＢ（すなわち、ジベカシ
ン）から５．３’、４’−トリデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢを創製することに成功し、またこれら三
つの新規化合物が増強された抗菌活性を有することを知
見した。

しかも、本発明者らは、今回創製された５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、５，３′−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、５，４７−シデオキシー
５−フルオロカナマイシンＢ、及び５．３’、４’−ト
リデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを夫々、１−
Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ５）−又は（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニル）化又は１−Ｎ−（４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）化することによって、対
応の１−Ｎ−（α−アミノ−ω−アミノアルカノイル）
化誘導体を新規化合物として製造し、しかも後者の１−
Ｎ−アシル化誘１体が更に改善された抗菌活性を有する
ことも知見した。上記の本発明者の知見に基づいて、本
発明は完成されたものである。

従って、第１の本発明によると、次の一般式〔式中、Ｒ
は水素原子又は次式 ＣＯＣＨ（ＣＲ２）ｎ−Ｎ　Ｒ２ Ｈ （但し、ｎは１又は２の整数である）のα−ヒドロキシ
−ω−アミノアルカノイル基であり、Ａ１及びＡ２は夫
々に、水酸基又は水素原子である〕で示される５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体、及びその酸
付加塩が提供される。

第一の本発明による一般式（Ｉ）の５−デオキシ−５−
フルオロカナマイシンＢ誘導体の例には、下記の１３の
化合物があり、これらの化合物はすべて明確な融点を示
さない塩基性の無色粉末状物質である。以下に、それら
の化合物名を挙げて且つそれら化合物の比旋光度の値を
付す。

（１）５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一
般式（Ｉ）でＲが水素原子でＡ１及びＡ２が夫々に水Ｍ
基である場合）、（本発明化合物Ｎα１という）。

（α１３’　＋　１１７’　（ｃ　Ｏ−６，水）。

（２）　５．３’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢすなわち５−デオキシ−５−フルオロトブラマイ
シン（一般式（１）でＲ及びＡ”が水素原子でＡ２が水
酸基である場合）、（本発明化合物Ｎα２）。

〔α〕ら’＋１２４°（ｃ　１．０．水）。

Ｃ３）　５．４’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（一般式（１）でＲ及びＡ２が水素原子でＡ１が
水酸基である場合）、（本発明化合物ＮＱ３）。

〔α〕も’＋１２０°（ｃ　１．０．水）。

（４）　５．３’、４’−トリデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（一般式（Ｉ）でＲ，Ａ１及びＡ２がす
べて水素原子である場合）、（本発明化合物Ｎα４）。

［α］５’　＋　１２２°（ｃｌ、水）。

（５）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ（一般式（Ｔ）でＲが３−アミノ−２−（Ｓ）
−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１及びＡ２が夫
々に水素基である場合）、（本発明化合物Ｎｎ５）。

〔α〕♂１＋８３°（ｃｌ、水）。

（６）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シブチリル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒ
ドロキシブチリル基であり、Ａ１及びＡ２が夫々に水酸
基である場合）、（本発明化合物Ｎα６）。

〔α〕も５十８５°（ｃｌ、水）。

（７）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒドロ
キシプロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フル
オロカナマイシンＢ（一般式（Ｉ）でＲが３−アミノ−
２−（Ｒ５）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１
が水素原子でＡ２が水酸基である場合）、（本発明化合
物Ｎ（１７）。

〔α〕♂３＋７５°（ｃｌ、水）。

（８）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ（一般式（＋）でＲが３−アミノ−２
−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１が水
素原子でＡ２が水酸基である場合）、（本発明化合物Ｎ
α８）。

〔α）、　＋７９°（ｃ　１．０．水）。

（９）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シブチリル）＝５．３′−ジデオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢ　（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル八であり、Ａ１が水酸基で
Ａ２が水素原子である場合）、（本発明化合物Ｎα９）
。

〔α）ｏ　＋　７７’（ｃ　３−０．水）。

（１０）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル）−５，４’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１が水酸基で
Ａ２が水素原子である場合）、（本発明化合物Ｎα１０
）。

〔α〕♂５＋８２°（Ｃ１，水）。

（１１）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒド
ロキシプロピオニル）−５，３’　、４’−）−リゾオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲ
が３−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル
基であり、Ａ１及びＡ２が夫々に水素原子である場合）
、（本発明化合物ｋ　１１　）。

〔α〕ら５＋８２°（ｃｌ、水）。

（１２）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピオニル）−５，３’、４’−トリデオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３
−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であ
り、Ａ１及びＡ２が水素原子である場合）、（本発明化
合物Ｎα１２）。

〔α〕も５＋８２°（ｃｌ、水）。

（１３）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル）−５，３’　、４’−トリデオキシ−５
−フルオロカナマイシンＢ（一般式（Ｉ）でＲが４−ア
ミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１
及びＡ２が夫々に水素原子である場合）、（本発明化合
物Ｎα１３）。

〔α〕も’＋８３’（ｃ　１．水）。

本発明による一般式（１）の化合物の抗菌活性は、各種
の細菌に対する最低生育阻止濃度（ＭＩＣ，ｍｃ４／＋
Ｊ）を倍数希釈法で測定することによって調べた。

測定された本発明の化合物Ｎα１〜化合物Ｎα１３の抗
菌スペクトルは第１表に示す通りである。比較のため、
カナマイシンＢ　（ＫＭＢと略記）、３′−デオキシカ
ナマイシンＢすなわちトブラマイシン（ＴＭＢと略記）
、３’、４’−ジデオキシカナマイシンＢすなわちジベ
カシン（ＤＫＢと略記）、及び１−Ｎ−（４−アミノ−
２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）−カナマイシンＡす
なわちアミカシン（ＡＭＫと略記）の抗菌スペクトルを
同様に測定して第１表に示す。

本発明による一般式（ｒ）の化合物は、透射の塩基また
は水和物または炭酸塩の形で得られるが、通常の方法に
より薬学的にｅＦ容できる酸付加塩とすることができる
。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸な
どの薬学的に許容できる無機酸あるいは酢酸、リンゴ酸
、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの
薬学的に許容できる有機酸との塩がある。

本発明による一般式（１）の化合物又はこれの酸付加塩
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。

第１表の抗菌データから判るように、本発明による一般
式（１）の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種に
わたっており１幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも
、マウスに対して極めて低い急性毒性を示すことが認め
られ、例えば本発明化合物Ｎａ　１、Ｈａ　２、Ｎｃ１
３の夫々の１５０＋Ｉ１ｇ／ｋｇを経口投与してもマウ
ス金側が生存した。

本発明による一般式（１）の化合物のうち、式中のＲが
水素原子である場合の化合物の製造について、第２の本
発明によると、次の一般式〔式中、Ａ３及びＡ４は夫々
に保護された水酸基−〇Ｇ（但しＧはヒドロキシル保護
基としてのアシル基である）又は水素原子であり、Ｂは
アミン保護基であり、Ｅ及びＥｌは夫々にヒドロキシル
保護基としての前記の６と同じアシル基であるか、若し
くはＥ及びＥ′は共同して１個の２価のヒドロキシル保
護基を形成するものであり、２′位水酸基上の基Ｇはヒ
ドロキシル保護基として前記のＧと同じアシル基である
〕で示されるＮ、Ｏ−保護された５−エピカナマイシン
Ｂ誘導体を非極性有機溶媒中で次式〔式中、Ｒ１は炭素
数１〜４のアルキル基である〕のジアルキルアミノサル
ファー・トリフルオライド又は次式 ％式％） 〔式中、Ｒ”は前記と同し意味をもつ〕のビス（ジアル
キルアミノ）サルファー・ジフルオライト又はこれらと
均等な弗素化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物の５
位にあるエピ−ヒドロキシル基の立体配置の反転と弗素
置換反応とを起させ、これによりりｂ （式中、Ａ３．　Ａ’、　Ｂ、　Ｅ、　Ｅｌ及びＧは前
記と同じ意味をもつ）で示されるＮ、Ｏ−保護された５
−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体を生成
させ、次いでこの式（ＩＶ）の化合物から残留のアミノ
保護基（Ｂ）及びヒドロキシル保護基（Ｅ、　Ｅｌ及び
Ｇ）を常法で脱離させることを特徴とする、次の一般式
（式中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原子で
ある）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ誘導体の製造法が提供される。

この第２の本発明の方法に出発化合物として用いる式（
ｎ）のＮ、Ｏ−保護された５−エピカナマイシン■３誘
導体の調製法は、本明３１１１書では後に詳しく説明す
る。

式（ＩＩ）の出発化合物において、１位、３位、２′位
、６′位及び３”位の５個のアミノ基は反応に関与しな
い何れか既知のアミノ保護基、例えばアセチル基、トリ
フルオロアセチル井の如きアルカノイル基。

ベンゾイル基の如きアロイル基などのアシル基、さらに
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブ１−
キシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル
基の如きアラルキルオキシカルボニル基、又はフェノキ
シカルボニル基又はメトキシフェノキシカルボニル基の
如きアリールオキシカルボニル基、若しくはスルホニル
基の形の保３基例えばアルキルスルホニル基、ベンジル
スルホニル基の如きアラルキルスルホニル基、トシル基
の如きアリールスルホニル基であることができる。

式（ＩＩ）の出発化合物の３′位及び／又は４′位に水
酸基（Ａ’及び／又はＡ’）がある場合には、３′−水
酸基及び／又は４′−水酸基並びに２′位水酸基はアシ
ル基、好ましくはアルカノイル基又は７０イル基から選
ばれる公知のヒドロキシル保護基（Ｇ）で保護されてい
ることが必要である。また、４′位及び６′位の水酸基
も同様にアシル基、好ましくはアルカノイル基又はアロ
イル基から選ばれる公知のヒドロキシル保護基（Ｅ、Ｅ
”）で保護されていることが必要である。このヒドロキ
シル保護用のアシル基はアルカノイル基であることがで
き、例えば炭素数２〜５個のアルカノイル基、例えばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、等が適当に用
いられる。前記のアシル基はアロイル基であることもで
き、このアロイル基としては、フェニル核上にアルキル
置換基をもち得るフェニルカルボニル基。

好ましくはベンゾイル基を用い得る。４″位水酸基を保
護する保護基（Ｅｌ）と６′位水酸基を保護する保護基
（Ｅ）とは、両者が共同して公知の２価のヒドロキシル
保護基の１個であることができ、例えば炭素数２〜８個
のアルキリデン基、例えばエチリデン基及びイソプロピ
リデン基、若しくはシクロアルキリデン基例えばシクロ
へキシリデン基、若しくはテトラヒドロビラニリデン基
であることができる。保護基Ｅ１及びＥは共同して１個
のインプロピリデン基又はシクロへキシリデン基である
のが便利である。

弗素化剤として用いられる式（ｍ）のジアルキルサルフ
ァー・１〜リフリオライドの例には、ジメチルサルファ
ー・トリフルオライド、ジエチルサルファー・トリフル
オライド、及びジプロピルサルファー・トリフルオライ
ド等がある。また、式（ｍ′）のビス（ジアルキルアミ
ノ）サルファー・ジフルオライドの例には、ビス（ジメ
チルアミノ）サルファー・ジフルオライド又はビス（ジ
エチルアミノ）サルファー・ジフルオライドがある。こ
れらは公知の弗素化剤である（ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、Ｊ　４０゜Ｎα５．５７４〜５７８頁（１９７５
）参照）。

式（ＩＩ）の出発化合物と式（ＩＩＩ）又は（■′）の
弗素化剤との反応は、非極性の有機溶媒、例えばベンゼ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、あるいはグロロメタ
ン、ジクロロメタン、クロロホルムの如き塩素化炭化水
素中で一７０℃〜＋５０℃の範囲の温度で、好ましくは
室温で無水の条件下で実施できる。式（■）の出発化合
物の１モル当りに式（ｍ）のの弗素化剤は１〜１０モル
の量で用いるのがよい６酸結合剤としてアミン類、例え
ば第３級アルキルアミン又はピリジンを反応混合物中に
存在させるのがよい。

なお、式（ｎ）の化合物の５位水酸基の反転を伴う弗素
化には、上述のＤＡＳＴで代表される方法の外に、まづ
５位水酸基をスルホニル化１例えばメシル化又はトリフ
ルオロメチルスルホニル化の如きアルキルスルホニル化
、ベンジルスルホニル化の如きアラルキルスルホニル化
（トシル化の如きアリールスルホニル化は困難である）
を行なって後、通常の弗素化試薬、たとえばテトラブチ
ルアンモニウム・フルオライドの如きテトラアルキルア
ンモニウム・フルオライド、弗化カリウム、弗化セシウ
ム等を作用せしめて５位のスルホニルオキシ基を脱離せ
しめると同時に弗素化を行なうこともできる。この際ス
ルホニル化反応はピリジンの如き溶媒に化合物（ＩＩ）
を溶解せしめ、これに上述のアルキルスルホニル、アラ
ルキルスルホニル、ハロゲニドたとえばメチルスルホニ
ルク・ロリド、ベンジルスルホニルクロリド又は相当す
る無水物を１〜１０モル相当址加え、−２０’〜１００
℃の範囲の温度で、好ましくは室温で、無水の条件で行
いうる。

さらにこの５−０−スルホニル化合物の弗素化はエーテ
ル、テ１−ラヒドロフラン、アセ１−二トリル、ジメチ
ルホルムアミド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリッ
ク１−リアミドの如き溶媒も、テトラエチル−又はテト
ラブチルアンモニウム・フルオライド、セシウムフルオ
ライド、各種のクラウンエーテルを含めたカリウムフル
オライド等の如き弗素化試薬を過剰に加え、０°〜１５
０℃の範囲の温度で行いうる。

前記の５位水酸基を弗素化する反応の終了後は、反応液
を炭酸アルカリ金属又は炭酸水素アルキリ金かの水溶液
、好ましくは炭酸水素す１〜リウムの水溶液に加えて、
酸性の成分を中和し、その混合物をクロロホルムで抽出
し、その抽出液を水洗及び乾燥し、更に抽出液からクロ
ロホルムを減圧下に留去すると、前記の式（ＴＶ）で示
されるＮ、叶保護された５−デオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢ誘導体が固体として得られる。

式（ＴＶ）の化合物に残留するアミノ保護基（Ｂ）、な
らびにヒドロキシル保護基（Ｅ、　Ｅ’及びＧ）は、公
知の脱保護法で脱離できる。アルコキシカルボニル基又
はアリールオキシカルボニル基型のアミノ保護基はアル
カリ加水分解により、またアラルキルオキシカルボニル
基型のアミノ保護基はアルカリ加水分解又は還元により
脱離できる。スルホニル基型のアミノ保護基は１式（ｒ
Ｖ）の化合物を液体アンモニア中で金属ナトリウムで処
理することによって公知の方法で脱離できる（例えば英
国特許第１５５５６６１号、特公昭６０−２９７２０号
明細書参照）。せた、アシル型のヒドロキシル保護基（
Ｅ、Ｅｌ、Ｇ）は水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナ
トリウムの水溶液中で加水分解することによって脱離で
きる。

ヒドロキシ保護基Ｅ１及びＥがアルキリデン基、シクロ
アルキリデン基又はテトラヒドロピラニリデン基の形で
ある場合には、無機酸、有機酸又は強酸性のカチオン交
換樹脂、例えばスルホン酸基含有のカチオン交換樹脂の
存在下に加水分解することによって脱離できる（例えば
英国特許第２０４３６３４Ｂ号明細書参照）。

こうして式（ＴＶ）の化合物から残留の保護基のすべて
を除去すると、目的とする前記の（Ｉａ）の化合物が生
成される。式（Ｉａ）の目的化合物を単離、精製するに
は、ＣＭ−セファデックスＣ−２５の如き分子篩剤を用
いてアンモニア水で勾配溶出するクロマトグラフィ法が
適する。

更に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、人中
のＲがα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル基であ
る場合の化合物の製造について、第３の本発明によると
、次の一般式 （式中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原子で
ある）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ誘導体、あるいはこの式（Ｉａ）の化合物の１位
アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基
で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体
、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして
得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したア
ミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離
させることから成る、次の一般式 Ｃ式中、Ａ１、Ａ２及びｎは前記の意味を有する〕でで
示される１−Ｎ−（α−ヒドロキシキーω−アミノアル
カノイル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ誘導体の製造法が提供される。

第３の本発明の方法において、一般式には、式（Ｉａ）
の出発化合物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべで又
は一部を保護するアミノ保護、１□（としては、通常の
アミノ保護基が使用される。例えば。

第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキシカルボニル
基などのアルコキシカルボニル栽、シクロへキシルオキ
シカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキ
シカルボニル基、トリフルオロアセチル基、オルト−ニ
トロフェノキシアセチル基などの、加水分解で脱離し品
い置換された低級アルカノイル基、ジフェニルホスフィ
ノチオイル基、ジメチルホスフィノチオイル基などのホ
スフィノチオイル基、ジフェニルホスフィニル基などの
ホスフィニル基の如き一価のアミノ保護基が用いられる
。また二価のアミノ保護基としてはフタロイル基を用い
ることができ、また式（［ｒ）の出発化合物の１位アミ
ノ基以外のアミノ基は、これをシッフ塩基の形にして保
護することもできる。これらのアミノ保護基の導入はペ
プチド合成等で公知の方法により、例えば酸ハライド、
酸アジド、活性エステル、酸無水物などのアシル化剤の
形で公知のアミノ保護基導入剤を用いることができる。

これらのアミノ保護基導入剤を０．５〜６モル当量比の
範囲で用いることにより、出発化合物（ＩＩ）の各アミ
ノ基の反応性の差異により種々の部分アミノ保護誘導体
を任意の比率で製造することができる。

第３の本発明による式（Ｉｂ）の化合物の製造方法にお
いては、１位アミノ基以外のアミノ基のすべて又は一部
分が保護されたアミノ保護誘導体、例えば３．２’、６
’、３’−テトラ−Ｎ−保護体、３．２’、６’−トリ
ーＮ−保護体、６′、３ζジーＮ−保護体、又は６′−
モノ−Ｎ−保護体が使用できる。さらに、これらの部分
アミノ保護体の混合体も第３の本発明の方法で１位アミ
ノ基のアシル化のために用いられる。

第３のや発明の方法において一般式（Ｉｂ）の目的化合
物を高い収率で製造するためには、一般式（Ｉａ）の出
発化合物の１位アミノ基を選択的に式（Ｖ）の　α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸でアシル化すれば良い
のである。従って、１位アミノ基以外のすべてのアミノ
基がアミノ保護基で閉塞されている出発化合物（Ｉａ）
の保護誘導体、すなわち３．２’、６’、３’−テトラ
−Ｎ−保護−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ誘導体を本性の出発物質として用いるのが最も好まし
いことは明らかであろう。

一般式（Ｉａ）の化合物の１位アミノ基以外のすべての
アミノ基が保護された保護誘導体を調製するには、例え
ば次の方法を利用できる。すなわち、式（Ｉａ）の化合
物を二価遷移全屈１例えば銅（■）、ニッケル（ＩＩ）
、コバルト（ＩＩ）、あるいは亜鉛のカチオンと反応さ
せて全屈錯体を形成させ、この錯体にアミノ保護基導入
剤を作用させて錯体のカナマイシン８部分の１位と３′
位の２個のアミノ基（これらは二価金属イオンと錯結合
して閉塞されている）以外のすべてのアミノ基をアミノ
保護基で保護し、その後に、上記錯体から二価金属カチ
オンを例えばカチオン交換樹脂による処理、硫化水素処
理又はアンモニア水処理で脱除することによる特開昭５
２−１５３９４４号（米国特許第４，１３６，２５４号
）又は特開昭５５−６４５９８号（又は米国特許第４，
２９７，４８５号のクレーム１）によるＮ−保護方法を
応用することによって、先づ５−デオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ化合物の３．２’、６’−１−ジーＮ
−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、本発明イら
が開発した特開昭５５−１６４６９（ｉ号（又は米国特
許第４，２９７，４８５号のクレーム１５）による１−
位以外のアミノ基が選択的に保護された保護誘導体の製
造法の応用によって、化合物（Ｉａ）の１位アミノ以外
のすべてのアミノ基が保護されたテトラ−Ｎ−保護誘導
体を高収率で調製できるのである。この特開昭５５−１
６４６９６号の方法においては、１位及び３″位アミノ
基以外のアミノ基を保護されであるアミノグリコシド抗
生物質に対して３′位アミノ基の選択的アシル化剤とし
て、例えばギ酸エステル、ジハロゲン化またはトリハロ
ゲン化アルカン酸エステル、あるいはホルミルイミダゾ
ールを用いて作用せしめるものであり、これによって該
アミノグリコシドの１位アミノ基をアシル化することな
く、３″′位アミノ基をホルミル基、ジー又はトリーハ
ロアルカノイル基で選択的に保護できる。

第３の本発明による方法においては、式（Ｖ）のα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ基を
保護した又はしていないα−ヒドロキシ−ω−アミノア
ルカン酸が用いられ、これで上記の出発化合物（Ｉａ）
又はそれの部分アミノ保ｌｘ導体の１位アミツルをアシ
ル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は、式（Ｖ）のα
−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれの反応誘
導体（官能的均等物）をジシクロへキシルカルボジイミ
ド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法など
で、作用させて実施で、きる。反応温度は０℃〜３０°
Ｃの範囲が適当である。式（ｍ）のα−ヒドロキシ−ω
−アミノアルカン酸のアミノ基を保護するアミノ保護基
は、出発化合物（Ｉａ）の保護誘導体のアミノ保護基に
用いられたと同じ異なるものでよい。トリフロロ酢酸、
酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶液中で処理し
て容易に脱保護できる第三ブトキシカルボニル基やパラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基は、好ましくは用
いられるアミノ保護基である。また、パラジウム、酸化
白金などの白金族触媒の存在下に通常の接触還元で脱保
護できるベンジルオキシカルボニル基も便利なアミノ保
護基である。

第３の発明の方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶媒
中で活性エステル法で行われることが好ましい。例えば
、通常の方法で得られる活性エステルとして（Ｓ）−４
−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸
のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを１〜３モル当量、好
ましくは１〜１．５モル当量の範囲で使用して式（Ｉａ
）の化合物に反応させる。使用される溶媒としては、好
ましくはジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンなど
の水混和性の有機溶剤が使用される。

こうして生成された１−Ｎ−アシル化反応生成物にアミ
ン保護基が残存する場合、アミノ保護基を脱離せしめる
が、この脱離は常法で行なわれる。すなわち、上記のフ
ルキルオキシカルボニル乱型のアミノ保護法はトリフロ
ロ酢酸、酢酸などの水溶液、または塩酸などの希薄溶液
中で加水分解により処理して脱離される。またアミノ保
護基がベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオ
キシカルボニル基の場合には通常の接触還元（水添分解
）によって容易に脱離できる。またアミノ保護基にフタ
ロイル基を有する場合は抱水ヒドラジンのアルコール溶
液中で加熱により除去できる。

式（Ｉｂ）による本発明化合物の合成は、未保護の式（
ＩＩａ）の化合物、例えば５−デオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢから出発して特開昭５５−６４５９８号
の亜鉛錯体法ならびに特開昭５５−１６４６９６号の選
択的３ζアミノ保護法を利用してアミノ保護誘導体を先
づ調製し、次いで本発明の方法を行う合成ルーｈ、例え
ば具体的には次の工程から成る合成ルートで行うのが便
利である。

先づ、式（Ｉａ）の化合物と酢酸亜鉛とをジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）に懸濁し、又は水とジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）の混液に溶解し、生成した化合物（
Ｉａ）と亜鉛との錯体の溶液に対して、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニルオキシ）サクシンイミド（アミノ保護
基としてのベンジルオキシカルボニル基の導入試薬）を
作用させてカナマイシＢ部分の３位、２′位及び６′位
のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護し更に
亜３イ）カチオンをイオン交換樹脂（例えばアンバーラ
イトＣＧ−５０）処理により；脱離させて３．２’、６
’−トリス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）化され
た化合物（Ｉａ）（化合物ａ）を生成させる（工程１）
。さらに化合物（ａ）にＤＭＳＯ又はＤＭＦ中でトリフ
ルオロ酢酸エチルを作用させて、３“位アミノ基をトリ
フルオロアセチル基で保護（特開昭５５−１６４６９６
号の保護法による）して３．２’、６’−１−リス−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−３６１〜リフルオロ
アセチル化された化合物（Ｉａ）（化合物ｂ）を生成さ
せる（工程２）。さらに化合物（ｂ）に含水テトラヒド
ロフラン中で炭酸ナトリウムの存在下にＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒトロ
キシブチリルオキシサクシンイミドまたはＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル’）−（Ｓ）又は（Ｒ３）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニルオキシサクシンイミ
ドを作用させ、化合物（ｂ）の１位アミノ基を選択的に
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル化、または、（Ｓ）又は（Ｒ８）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロピオニル化する（工程３）。これによって、１−Ｎ−
Ｃ（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシブチリル〕−又は１−Ｎ−（（Ｓ）又は
（Ｒ３）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシ、プロピオニル）−３，２’、６’−ト
リス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−
トリフルオロアセチル化された化合物（Ｉａ）（化合物
Ｃ）を１−Ｎ−アシル化反応生成物として形成させる。

次に化合物（Ｃ）からアミノ保護基としてのトリフルオ
ロアセチル基を酸又は塩基による加水分解により、また
ベンジルオキシカルボニル基を白金族金属触媒たとえば
パラジウム又はラネーニッケルによる接触還元により脱
離する（工程４）。これらの工程により、目的の式（Ｉ
ｂ）の化合物が得られるのである。

前述した第２の本発明の方法で出発化合物として用いら
れる式（Ｉｌ）のＮ、Ｏ−保護された５−エピカナマイ
シンＢ誘導体を調製する方法を次に説明する。

この方法は下記の一連の段階から成る。すなわち、先づ
、カナマイシンＢ、３′−デオキシカナマイシンＢ、４
′−デオキシカナマイシンＢ又は３’、４’−ジデオキ
シカナマイシンＢにアミノ保護基（Ｂ′）としてアルキ
ルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基を導入する第１段階を行う。この第１段階
は次式 ％式％（） 〔式中、Ｒ３は低級アルキル基、アラルキル基、特にベ
ンジル基又はアリール基、特にフェニル基であり、又は
塩素又は臭素である〕のスルホン酸ハライド、好ましく
は１〜ジルクロライドを含水ジオキサン中で０〜５０°
Ｃの温度で炭酸す１−リウムの存在下にカナマイシンＢ
、３′−デオキシカサ”マイシンＢ、４′−デオキシカ
ナマイシンＢ、又は３’、４’−ジデオキシカナマイシ
ン已に反応させることによって公知の要領（例えば英特
許第１５５５６６１号、特公昭６０−２９７２０号公報
参照）で行われる。この第１段階によって次式 〔式中、Ａ１及びＡ２は夫々に水酸基又は水素原子であ
り、Ｂ′は式Ｒ’　Ｓｏ□−（但しＲ３は前記の意味で
ある〕で示されるスルホニル型のアミノ保護基である〕
で示される１、３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−保護
（スルホニル化）−カナマイシンＢ誘導体が生成される
。

次に、式（■）の化合物の５位水酸基以外の残余の水酸
基すべてを保護する第２段階を行なう。

このためには、第１方法として、式（■）の化合物に対
して無水ピリジン中で５０℃又はそれ以下の温度、例え
ば０℃でアセチルクロライドを化合物（■）の１モル当
りに５モルの割合又はそれよりやや過刺量を反応させる
と、化合物（■）の５位水酸基以外のすへての水酸基、
すなわち３Ｚ４’、：２’、４’１６″位（但し３′位
及び／又は４′位に−ＯＨが在る場合）がアセチル化さ
れて保護される。一般に、アセチルクロライドの代りに
、他の低級アルカノイル・クロライ１−あるいはベンゾ
イル・クロライドの如きアロイル・クロライドを含めて
、アシルクロライドを用いた場合にも、同様に、５位水
酸基がアシル化されずに、その他の水酸基のすべてはア
シル化されて保護される。こうして次式 〔式中、Ａ３及びＡ４は夫々に水素原子又は基−０Ｇ（
但しＧは後記の意味をもつ）であり、Ｂ′は前記のスル
ホニル基型のアミノ保護基であり、Ｇは用いたアシル・
クロライドから来るアシル基である〕で示される１、３
．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）
　−３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−〇−保護
（アシル化）−又は４’、２’、４’、６’−テトラ−
〇−保護（アシル化）−又は３’、２’、４’、６’−
テトラ−〇−保護（アシル化）−又は２′。

４’、６’−トリー〇−保護（アシル化）−カナマイシ
ンＢ誘導体が生成される。

或いは別法の第２方法として、先づ式（■）の化合物の
４′位及び６′位の水酸基を同時に２価のヒドロキシル
保護基で保護する反応を行う。この反応は、式（■）の
化合物を無水ジメチルホルムアミド中でジメトキシアル
カン、例えば２，２−ジメトキシプロパン又はベンズア
ルデヒド、あるいはジメトキシシクロアルカン、例えば
１，１−ジメトキシシクロヘキサン（シクロヘキサノン
・ジメチルアセタール）、あるいは５，６−シヒドロー
４−メトキシ−２Ｈ−ピランで触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に処理することによって公知の要領（
例えば英国特許第２０４３Ｇ３４Ｂ号）で行われる。こ
の処理によって、次式 〔式中、Ａｉ、Ａ２及びＢ′は前記の意味であり、−Ｅ
２−はアルキリデン基、ベンジリデン基の如きアラルキ
リデン栽、シクロアルキリデン基又はテｌ−ラヒドロビ
ラニリデン基である２価のヒドロキシル保護基である〕
で示される４′、６ζ〇−保護−１，３，２’、６’。

３ζペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナマイシン
Ｂ誘導体が生成される。

更に、式（■′）の化合物の残余の遊離の水酸基（５位
水酸基を除く）、すなわち２′位の水酸基、ならびに存
在すれば３′位の水酸基及び／又は４′位の水酸基を公
知のヒドロキシル保護基としてのアシル基、特にアルカ
ノイル基、好ましくはアセチル基、あるいはアコイル基
、好ましくはベンゾイル基で保護するアシル反応を行う
。このアシル化反応は、式（■′）の化合物に対して無
水ジメチルスルホキシド中でピリジンの存在下に前出の
アシル・クロライド、あるいはＮ−アルカツルイミダゾ
ール例えばＮ−アセチル・イミダゾール又はＮ−アロイ
ル−イミダゾール例えばＮ−ベンゾイル・イミダゾール
の如きＮ−アシル・イミダゾールを０〜５０℃の温度で
反応させることによって行う。この際、２″位の水酸基
、ならびに存在すれば３′位の水酸基及び（又は）４′
位の水酸基がアシル化されて保護されるが、５位の水酸
基はアシル化されずに遊離のままである。

従って、この選択アシル化反応によって、次式〔式中、
Ｂ′及びＣ２は前記の通りであり、Ａ３及びＡ４は水素
原子又は基−ＯＧであり、Ｇはアシル基である〕で示さ
れる３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−〇−保護
一又は３’、２’、４”、６ζテトラ−〇−保護一又は
４’、２’、４’、６’−テ［〜ラー〇−保護一又は２
″′、４″、６″′−トリー〇−保護−１，３，２’。

６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナ
マイシンＢ誘導体が生成される。

更に、式（■）又は式（■′）の化合物の５位水酸基を
反転して５−エビ体に転化する第３段階を行う。

この第３段階はミツノブ反応を利用して行われ、式（■
）又は（■″）の化合物を無水テトラヒドロフラン中等
で室温で１−リフェニルホスフィン、ジェチルアゾジ力
ルポ千シレー１〜 （Ｃ２１１５０Ｃ−Ｎ＝Ｎ−Ｃｏ−Ｃ２＋１５）及び安
息香酸で処理することによって、公知の要領で行われる
。この第３段階によって、次式 〔式中、Ａ３、Ａ４、Ｂ′及びＧは前記の意味をもち、
Ｅ及びＥｌは夫々に前記のＧ（アシル基）と同じである
か、あるいはＥ及びＥｌは共同して１個の前記−Ｃ２−
基をなし、Ｂｚはベンゾイル基を示す〕で示される５−
０−ベンゾイル−５−二ピーカナマイシンＢ誘導体が生
成される。なお、この５位水ｍ基の反転は式（■′）の
５−〇−スルホニル化合物にソジウムアセテートやソジ
ウムベンゾエートを作用せしめて（ＩＸ）又は相当する
５−０−アセチル化合物に導〈従来の方法によっても製
造することができる。

更に１式（ＩＸ）の化合物から５−０−ベンゾイル基を
脱離する第４段階を行う。この第４段階は、式（Ｗ）の
化合物をナトリウム・メチラートのメタノール溶液で室
温乃至メタノールの還流温度の温度で処理することによ
って行われ、この際、５−０−ベンゾイル基が脱ｍされ
ると同時に、他の水酸基上のアシル型のヒドロキシル保
護基も脱離される。

従って、この第４段階によると１次式 〔式中、Ａ１、Ａ２．８′は前記の意味をもち、Ｃ３及
びＣ４は夫々に水素であるか、あるいはＣ３及びＣ４が
共同して１個の前記２価のヒドロキシル保護基−Ｃ２−
をなす〕で示される５−エピカナマイシンＢ誘導体が生
成される。また、必要ならば、式（Ｘ）の化合物ＣＥ”
及びＣ４が共同して保護基−Ｃ２−をなす場合の）を、
次いで無機酸、例えばメタンスルホン酸又は強酸性のカ
チオン交換樹脂の存在下に加水分解することによって、
式（Ｘ）の化合物から４″位水酸基及び６′位水酸基を
保護する２価の基（−Ｃ２−）を脱離すると、次式 〔式中、　Ａ１．　Ａ”、８′は前記の意味をもつ〕で
示されるペンタ−Ｎ−保、獲（スルホニル化）−５−エ
ピカナマイシンＢ誘導体が生成される。

次いで第５段階として、式（Ｘ）の化合物又は式（Ｘ′
）の化合物中の５位水酸基以外の水酸基を保護する反応
を行う。このためには、化合物（Ｘ）又は（Ｘ′）を、
前述の第２段階と同じ要領で無水ジメチルスルホキシド
又はピリジン中でＯ′Ｃ〜５０℃の温度で無水の条件下
にアシル・クロライドあるいはＮ−アシル・イミダゾー
ル、例えばＮ−アルカノイル・イミダゾール又はＮ−ア
ロイル−イミダゾールと反応させる。この際、５位水酸
基のみがアシル化されない。こうして、この第５段階に
より次式〔式中、Ｂ′は前記の意味のスルホニル型のア
ミノ保護基であり、Ａ３及びＡ４は夫々に水素原子又は
保護された水酸基−〇Ｇ（但しＧは上記に用いたアシル
・クロライド又はＮ−アシル・イミダゾールに由来する
アシル基であるヒドロキシル保護基である）であり、ま
た２′位の基−ＯＧにおけるＧも前記と同じアシル基で
あり、さらにＥ及びＥ′は夫々にアシル基Ｇであるか、
あるいは両者が共同して２価ヒドロキシル保護基（式中
（Ｘ）の化合物における一Ｅ”−と同じである）を表わ
す〕で示されるＮ、０−保護−５−エビカナマイシンＢ
誘導体が生成される。

さらに所望ならば、第６段階として、式（Ｘ［）の化合
物のスルホニル基型のアミノ保護基（Ｂ′）を。

他の型のアミノ保護基と取代える処理を行うことができ
る。このためには、式（Ｘ［）の化合物を液体アンモニ
ア中で金属ナトリウムで処理する既知の脱保護法を行な
う。これによって１次式〔式中、Ａ３、Ａ４、Ｅ、　Ｅ
ｌ及びＧは前記と同じ意味をもつ〕で示される〇−保護
−５−エピカナマイシンＢ誘導体が生成される。この式
（Ｘｎ）の化合物の５個のアミノ４！に、次いで、所望
の型のアミノ保護基（Ｂ）、例えばアシル基型のアミノ
保護基、即ちアセチルの如きアルカノイル基、ベンゾイ
ルの如きアロイル基、エトキシカルボニル又は第３級ブ
トキシカルボニルの如きアルコキシカルボニル基、又は
ベンジルオキシカルボニルの如きアラルコキシカルボニ
ル基、あるいは再び所望の種類のスルホニル基型のアミ
ノ保護基を導入するＮ−保護反応を常法で行うと、次式 〔式中、　Ａ３．　Ａ’、　Ｅ、　Ｅ’、　Ｇは前記の
意味をもち、Ｂはこの第６段階で導入されたアミノ保護
基である。〕で示されるＮ、Ｏ−保護された５−エピカ
ナマイシンＢ誘導体が生成されるのである。前記の第１
〜第５段階又は第１〜第６段階よりなる方法で生成され
た式（ＸＩ）の化合物あるいは式（ＩＩ）の化合物は、
次いで、第２の本発明による方法で５位のエピ−ヒドロ
キシル基の弗素置換に使用される。

次に１本発明を、本発明の方法に用いる出発化合物の調
製を示す参考例について、また第２の本発明の方法を例
示する実施例１〜４及び１４〜１６について５さらに第
３の本発明の方法を例示する実施例５〜１３について具
体的に説明する。

なお、実施例１〜１６の最終化合物は第１の本発明によ
る一般式（１）の化合物に属するものである。

参考例１ （イ）　　３’、４’、２’、４″、６ξペンタ−０−
アセチル−１，３゜２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−ト
シルカナマイシンＢ（化合物１）の製造 １、３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＢの１１０ｍｇを無水ピリジン２．２ｍＱに溶解
し、０°Ｃにてアセチルクロライド０．０６２ｄを加え
、０℃にて反応させた。２時間後アセチルクロライド０
．０２９ｍＱをさらに加え、３時間反応させた（アセチ
ル化）。その後、反応液に水０．１２ｍ１２を加えた。

これを濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出し、この溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、水洗後
。

無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液を減圧濃縮
し乾固して表題の化合物（１）の１４７ｍｇを得た。

比旋光Ｊｔｉ：（α〕♂３＋２５°（ｃ　１．０．クロ
ロホルム）（ロ）　　ｑｔＡｔ、２ｓ、４ｔｔ、６ｔｒ
−ペンタ−０−アセチル−５−〇−ヘンシイルー１．３
．２’、６’、３ξペンタ−Ｎ−トシル−５−エピ−カ
ナマイシンＢ（化合物２）の製造前項（ロ）で得られた
化合物（１）の４．２３ｇを無水テトラヒドロフラン６
４ｍＱに溶解しトリフェニルホスフィン２．２７ｇ、ジ
エチルアゾジカルボキシレート１　、３４ｍｕ、安息香
酸１．０６　ｇを順次加え、室温にて反応させた。２時
間後、トリフェニルホスフィン２．２７ｇ、ジエチルア
ゾジカルボキシレート１　、３４ｍＱ、安息香ｆｉ１．
０６ｇを再び順次加え、室温にて１晩反応させた（ミツ
ノブ反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルム
に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄を行ない、無水硫酸ナトリウムで脱水した。こ
の溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル３２５ｇ、展開系：クロロホ
ルムで展開したのちクロロホルム：エタノール２０：０
→２０：１）にて精製し表題の化合物（２）の２．３８
ｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂３＋２０°（ｃｌ、ｏ、クロロホル
ム）１）ＩＮＭＲスペクトル（重クロロホルム重水中）
：６１．４８（１，８ｑ　Ｈ−２ａｘ）　　　δ１．５
４（３Ｈｓ　Ａｃ）δ１，６４（３Ｈｓ　Ａｃ）　　　
　　δ１．８４（３）１　ｓ　Ａｃ）δ１．９４（３ｔ
ｌ　ｓ　Ａｃ）　　　　　δ１．９７（３Ｈｓ　Ａｃ）
δ２．１７（ｉｌｌ　ｄｔ　ｌｔ−２ｅｑ）　　δ２．
３４（３Ｈｓ　ＴｓのＣＨ３）δ２，３８（３ｔｌ　ｓ
　ＴｓのＣ１１３）δ２．４０（３１１ｓ　ＴｓのＣＨ
，）δ２．４７（３１１ｓ　ＴｓのＣ１１３）δ２．５
１（３１１ｓ　ＴｓのＣＯ，）δ３．７８（１）１　ｄ
ｄ　１ｌ−６）　　　６６．０１（ＩＨｂｔ　Ｈ−５）
（ハ）　５−エビ−１，３，２’、６’、３’−ペンタ
−Ｎ−トシルカナマイシンＢ（化合物３）の製造 前項（ロ）で得られた化合物（２）　１．２０ｇを０．
２モル濃度のナトリウム・メチラート２４ｍＱに溶解し
、５８°Ｃにて３７時間反応させた（アセチル基、ベン
ゾイル基の脱離）、反応液に希釈酸を加えて中和したの
ち濃縮乾固し、残渣を大量の水で洗浄し乾燥して表題の
化合物（３）の０．９３０ｇを得た。

（ニ）　　３’、４’、２’、４“、６′−ペンタ−０
−アセチル−１，３゜２’　、６’　、３ζペンタ−Ｎ
−トシル−５−エピ−カナマイシンＢ（化合物４）の製
造 （Ａｃはアセチル基、　Ｔｓはトシル基を示す。以下同
様） 前項（ハ）で得られた化合物（３）の８９８ｍｇを無水
ピリジン１８ｎ＋Ｑに溶解し、０℃にてアセチルクロラ
イド０．７７＋ｏＱ加え、０℃にて１時間反応させた（
アセチル化による水酸基保護）。反応液に水０．９７ｍ
Ｑを加えたのち濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶
解し、溶液を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水した。溶液を濃縮乾固し、無色固体として
表題の化合物（４）の１０８６Ｂを得た。

比旋光度：〔α〕も０＋２３°（ｃ　１．０．クロロホ
ルム）’ＩＩＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）：
δ１．６０（３１１ｓ　Ａｃ）　　　　δ１．７１（３
Ｈｓ　Ａｃ）６１．９３（３１１ｓ　Ａｃ）　　　　δ
１．９７（３Ｈｓ　Ａｃ）６２．０２（３１１ｓ　　Ａ
ｃ）　　　　　　　δ　２．３８（６Ｈｓ　　ＴｓのＣ
Ｉ、Ｘ　２）６２．４０（３１（ｓ　ＴｓのＣ１１ｄ　
　６２．４ｇ（３Ｈｓ　ＴｓのＣｌ４３）δ２．４９（
３Ｈｓ　ＴｓのＣ１１３）尖議員上 （イ）　　３’、４’、２′、４”、６′−ペンタ−Ｏ
−アセチル−１，３゜２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−
トシル−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（
化合物５）の製造 ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ
）の０．４５２＋ｍＱを無水ジグロロメタン１７．４＋
ｎＱ、無水ピリジン０　、９＋ａＱにて希釈し、これに
参考例１、（ニ）で得られた化合物（４）の１０８５ｍ
ｇを無水ジクロロメタン２６ｍｆｌに溶解した溶液を０
℃にて加え、室温にて１．５時間反応させた（５位ＯＨ
の弗素化と反転）。

反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４５ｍ
Ｑに投入し、よく攪拌したのちジクロロメタン層をとり
出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムに脱水した。この溶液を濃縮乾
固し、固体として表題の化合物（５）の１．１Ｈｇを得
た。

”　’　ＦＮＭＲスペクトル（重クロロホルム重水中　
トリクロロフルオロメタン内部標準）：　−１８８，８
７ｐｐｍ（ｄｔ）（ロ）５−デオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢ（本発明化合物Ｎα１）の製造 前項（イ）で得た化合物（５）の１．１ｇを一６０℃に
て液体アンモニア３００ｍρに溶解し金冠ナトリウム約
１．１ｇを加え一５０℃にて５分間反応させた（１−シ
ル基の脱離）。反応液にメタノール３０社を加え、室温
にてアンモニアを蒸発させ、さらに減圧濃縮後、残渣を
水１１０ｍＱに溶解し５０℃で３０分加熱した（アセチ
ル基の脱離）。反応液を室温まで冷却し、ダウエックス
（Ｄｏｗｅｘ　）　５０Ｗ　Ｘ　２樹脂８０＋ｎＱを加
えこれに吸着せしめた。生成した脱保護生成物を樹脂ご
と同一の樹脂４０ｍＱのカラムの上部に加え、水洗後、
１規定アンモニア水にて溶出し、ニンヒドリン陽性部分
を集めた。得られた生成物をさらに、ＣＭ−セファデッ
クスＣ−２５のカラム（８５＋＋＋Ｑ）でアンモニア水
（０→０．１５規定）にて展開し、目的化合物を含む部
分を集め濃縮した。無色固体として表題の化合物の９８
ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら’＋１１７°（ｃ　Ｏ，６，水）１
８ＮＭＲスペクトル（亜塩酸水中、３−（トリメチルシ
リル）プロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４内部標準）：δ
２．０８（ＩＨｑ　Ｈ−２ａｘ）　　δ２．６０（ＩＨ
ｂｄｔ　Ｈ−２ｅｑ）δ３．３１（ＩＨｄｄ　Ｈ−６’
ａ）　　δ４．２４（ＩＨｑ　Ｈ−６又はＨ−４）δ４
．４９（ＩＨｑ　Ｈ−４又はＨ−６）　　δ４．９９（
ＩＨｄｔ　Ｈ−５）δ５．１６（ＩＨｄ　Ｈ−１’）　
　　６５．７８（ＩＨａ　＋＋−ｔ′＞省すＬ信」２ （イ）　　１．３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−ト
シルトブラマイシン（化合物６）の製造 トブラマイシンすなわち３′−デオキシカナマイシンＢ
の６００ｍｇを水４０ｎ＋ｎに溶解し、炭酸ナトリウム
９００ｍｇを加え溶解した。さらにジオキサン４０ｍＱ
を加え水冷中、攪拌しながらトシルクロライド１４６９
ｍｇを加えた。１．５時間後反応液にさらに炭酸す１−
リウム４５０ｍｇ、トシルクロライド７３５Ｂを加え、
さらに３時間後、炭酸ナトリウム４５０ＩＩ１ｇ、トシ
ルクロライド７３５ｍｇを加え、室温にて１晩反応させ
た（Ｎ−１〜シル化）。反応液を濃縮乾固し、残渣を大
量の水で水洗し乾燥したのちクロロホルム−エタノール
に溶解し、エチルエーテルにて再沈殿させ、沈殿をエチ
ルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（６）の１７２１
ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら３＋２４°（ｃ　１．０．ピリジン
）（ロ）　　４’、６’−０−シクロへキシリデン−１
，３，２’、６’。

３ζペンタ−Ｎ−トシルトブラマイシン（化合物７）の
製造 前項（イ）で得られた化合物（６）の１．　、７２ｇを
無水ジメチルホルムアミド３５ｍＱに溶解し、Ｐ−トル
エンスルホン酸６０ｍｇ、１，１−ジメトキシシクロヘ
キサン１．２５−を加え、３０ｍｍＨｇ減圧下、５０℃
にて２時間攪拌反応せしめて４“、６′−〇−シクロへ
キシリデン化した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素す１
−リウム水溶液２５ｍρにあけ、濃縮乾固した。残渣を
大量の水で水洗し乾燥したのち、エチルエーテルにて洗
浄し表題の化合物（７）の１．７６ｇを得た。

比旋光度：［α］３３＋３°（Ｃ１，ピリジン）（ハ）
　　４’、２ζジー０−アセチル−４′、６ζシクロへ
キシリデン−１，３，２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−
トシルトブラマイシン（化合物８）の製造 前項（ロ）で得られた化合物（７）の１０５９ｍｇを無
水ジメチルスルホキシド４　、８ｍＱに溶解し、無水ピ
リジン０．５３ｍＱを加え、Ｎ−アセチル・イミダゾー
ル３５６ｍｇを加え３７℃にて反応させた。１２時間後
、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、
７２時間後に各々Ｎ−アセチル・イミダゾール３６０ｍ
ｇを加えた（アセチル化による水酸基の保護）。８４時
間後、反応液に水２ＩＩＩＱを加えたのち、これを飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１０６ｍＱに投入し、析出し
た沈殿をｄ取、水洗後、乾燥したのちエチルエーテルに
て洗浄し、表題化合物（８）の１０８４１１ｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂’＋１８’（ｃ　１．０．クロロホ
ルム）（ニ）　　４’、２ζジーＯ−アセチル−５−０
−ベンゾイル−４′。

６′−〇−シクロへキシリデン−１，３，２’　、６’
　、３’−ベンタルＮ−１−シル−５−ニピートブラマ
イシン（化合物９）の製造 前項（ハ）で得られた化合物（８）の４４８ｍｇを無水
テトラヒドロフラン６．８＋ｎＱに溶解し、トリフェニ
ルホスフィン２５３ｍｇ、ジエチル・アゾジカルボキシ
レート０．１５＋＋＋Ｑ、安息香酸１１９ｍｇを順次加
え、室温にて反応させた。２時間後トリフェニルホスフ
ィン２５３ｍｇ、ジエチル・アゾジカルボンキシレート
０．１５［ＩＩρ、安息香酸１１９ｍｇを再び順次加え
、室温にて１晩反応させた（ミツノブ反応）。反応液を
濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解後、溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄を行ない、無
水硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液を減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマ１ヘゲラフイー（メルクシリ
カゲル６０　；　２３０〜４００メツシユ、３０ｇ。

展開系、クロロホルムで展開したのちクロロホルム：エ
タノール２０：０→２０：１）に精製し表題化合物（９
）の３１６ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕も３−８’（ｃ　１．０．クロロホル
ム）Ｌｌ（ＮＭＲスペクトル（重ピリジン重水中８０℃
）：δ１．７８（３Ｈ，ｓ）　　δ２．２０（６Ｈ，ｓ
）　　δ２．２８（３１１，ｓ）δ２．３３（３Ｈ，ｓ
）　　６２．３６（３Ｈ，ｓ）　　以上Ａｃ及びＴｓの
ＣＨ３ ５６，２４（ＩＨ，ｂｔ、　Ｈ−５） （ホ）　　４’、６’−０−シクロへキシリデン−１，
３，２’、６’。

３′−ペンタ−Ｎ−トシル−５−エピ−トブラマイシン
（化合物１０）の製造 前項（ニ）で得られた化合物（９）の４７３ｍｇを０．
２モル濃度のナトリウム・メチラートのメタノール溶液
９．４５ｍＱに溶解し、５８℃にて２７時間反応させた
（アセチル基、ベンゾイル基の脱離）。反応液に希塩酸
を加えて中和後濃縮乾固し、残渣を大量の水で洗浄し、
表題化合物（ｉｏ）の４］、８ｍｇを得た。

（へ）４′、２ξジー０−アセチル−４″’、６’−０
−シクロへキシリデン−１，３，２’、６’、３’−ペ
ンタ−Ｎ−ｊ〜シル−５−エビ−１−ブラマイシン（化
合物１１）の製造前項（ホ）で得た化合物（１０）の３
．９７ｇを無水ジメチルスルホキシド１７．９ｍＱ、無
水ピリジン２．ＯｍＱに溶解し、Ｎ−アセチルイミダゾ
ール１．３７６ｇを加え３７°Ｃにて反応させた。６時
間後Ｎ−アセチルイミダゾール１．３９１ｇを加え、さ
らに３７℃にて１晩反応させた（アセチル化）。反応液
に水２．２６ｍＱを加えたのち、これを飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液４００ｍ１２に投入し、析出した沈殿を
濾取し水洗後弓吃燥エチルエーテルにて洗浄し、無色固
体として表題化合物（１１）の３．８５３　ｇを得た。

この化合物は新規化合物である。

比旋光度：　Ｃａ　）　ｂ２＋　１９°（ｃ　１．０．
クロロホルム）ＪＩＮＭＲスペクトル（重ピリジン中）
：δ５．０５（ＩＨ９ｂｓ、　Ｈ−５）　　δ５．４６
（ＩＨ，ｄｄ、　＋１−２’）実施例２ （イ）　　４’、２’−ジーＯ−アセチルー４’、６’
−シクロヘキシリデン−１，３，２’　、６’　、３ζ
ペンタ−Ｎ−トシル−５−デオキシ−５−フルオロ−ト
ブラマイシン（化合物１２）の製造 ↓　　ＤＡＳＴ リハＣ ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ
）の０．１４４＋ｎＱを無水ベンゼン５．ＯｍＱ、無水
ピリジン０．２９＋ｎＱにて希釈し、これに化合物（１
１）の３３１ｍｇを無水ベンゼン８．２３ｍＱに溶解し
た溶液を０℃において加えた。室温にて２時間反応させ
た（５位Ｏ１ｌの弗素化と反転）。反応液を氷冷した飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１４ｍΩに投入し、これを
クロロホルム３０ｍＱにて抽出した。クロロホルム溶液
を飽和炭酸水素す１〜リウム水溶液、水にて順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液を減圧濃
縮し、乾固して固体として表題化合物（１２）の３６３
ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂２＋２１°（ｃ　１．０．クロロホ
ルム）”　９ＦＮＭＲスペクトル（重ピリジン重水中　
トリクロロフルオロエタン内部標準）ニー１８７．４０
ｐｐｍ（ロ）５−デオキシ−５−フルオロトブラマイシ
ンすなわち５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ（本発明化合物Ｎα２）の製造 前項（イ）の生成化合物（１２）の３９３ｍｇを一６０
℃にて液体アンモニア８０ｍ１２に溶解し、金属ナトリ
ウム約４００ｍｇを加え一５０℃で５分間反応させた（
トシル基の脱離）。反応液にメタノール１０ｍｌ１加え
、室温にてアンモニアを蒸発させ、さらに減圧濃縮後、
残渣を水４０＋ｎ＋Ｑに溶解し５０℃で３０分加熱した
（アセチル基の脱離）。反応液を室温まで冷却し、ダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０ＷＸ２樹脂６０＋ｎＱを
加え、これに吸着せしめた（シクロへキシリデン基の脱
雅）。

生成した脱保護生成物を樹脂ごと同一の樹脂２０ｍＱの
カラムの上部に加え、水洗後、１−規定アンモニア水に
て溶出し、ニンヒドリン陽性部分を集めた。

得られた生成物をさらにＣＭ−セファデックスＣ−２５
のカラム（２６ｍＱ）でアンモニア水（０→０．１５規
定）にて展開し、目的化合物を含む部分を集め濃縮した
。

無色固体として表題化合物（本発明化合物Ｎα２）の５
５．６ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら’＋１．２４°（ｃ　１．０．水）
ＪＩＮＭＲスペクトル（２０％重アンモニア水中、３−
（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４
内部標準）： δ１．２８（ＩＨｑ　ｔｌ−２ａｘ）　　δ１．６０（
６１１ｑ　＋Ｉ−３’ａｘ）δ　３．３０（ＩＩＩ　　
ｔ　　Ｈ−４’）　　　　　δ　４．５７（ｉｌｌ　　
ｄｔ　　）ト５）δ５．０１（１）１　ｄ　Ｈ−１，’
）　　　δ５．０９（ＩＩＬ　ｄ　Ｈ−１’）歩考例３ （イ）　　１，３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−トシ
ル−４′−デオキシ−カナマイシンＢ（化合物１３）の
製造４′−デオキシ−カナマイシンＢの７５０ｍｇを水
５０ｍｆｌに溶解し、炭酸ナトリウム１．１３ｇを加え
溶解した。

さらにジオキサン５０ｍ１２を加え冷却中攪拌しながら
トシルクロライド１．８４ｇを加えた。２時間後反応液
にさらに炭酸ナトリウム５６０ｍｇ、トシルクロライド
９１９ｍｇを加え、室温にて１晩反応させた（Ｎ−１−
シル化）。反応液を濃縮乾固し、残渣を大量の水で水洗
し、乾燥したのち、クロロホルム−メタノールに溶解し
エチルエーテルにて再沈殿させ、沈殿をエチルエーテル
にて洗浄し、表題化合物（１３）の２．１ｇを得た。

（ロ）　　３’、２’、４’、６ζテトラ−０−アセチ
ル−１，３，２’。

６’、３’−ペンタ−Ｎ−トシル−４′−デオキシ−カ
ナマイシンＢ（化合物１４）の製造 前項（イ）の化合物（１３）４９２ｍｇを無水ピリジン
９．８ｍＱに溶解し、０℃にてアセチルクロライド０　
、２９ｍＱを加え０℃にて反応させた。２時間後アセチ
ルクロライド０．１４６ｍＱをさらに加え、３時間反応
させた（アセチル化）。その後、反応液に水０．５６ｍ
Ｑを加えた。これを濃縮し、残渣をクロロホルムに溶止
し。

この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、
水洗後、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。

この溶液を減圧濃縮し乾固して表題化合物（１４）の５
８７ｍｇを得た。

（ハ）　　３’、２’、４“、６ζテトラ−０−アセチ
ル−５−ベンゾイル−５−エビ−１，３，２’、６’、
３’−ペンタ−Ｎ−トシル−４′−デオキシ−カナマイ
シンＢ（化合物１５）の製造前項（ロ）で得られた化合
物（１４）の２６０ｍｇを無水テトラヒドロフラン３　
、９ｍＱに溶解し、トリフェニルホスフィン１４６ｍｇ
、ジエチルアゾジカルボキシレート０．０８６ｍｆｌ、
安息香酸６８ｍｇを順次加え、室温にて１晩反応させた
。１時半後トリフェニルホスフィン１４７ｍｇ、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート０．０８６ｍｇ、安息香酸６
８ｍｇを再び順次加え、室温にて１晩反応させた（ミズ
ノブ反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルム
に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶
液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル２０ｇ展開系：クロロホル
ムで展開したのちクロロホルム：エタノール２０：Ｏ→
２０：１）にて精製し表題化合物（１５）の１６１Ｂを
得た。

（ニ）　　１．３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−トシ
ル−４′−デオキシ−５−エピ−カナマイシンＢ（化合
物１６）の製造前項（ハ）で得た化合物（１５）の１５
０ｍｇを０．２モル濃度のす１〜リウム・メチラート３
＋＋＋Ｑに溶解し、５８℃にて３２時間反応させた（ア
セチル基、ベンゾイル基の脱離）。反応液に希塩酸を加
えて中和したのち濃縮乾固し、残渣を大量の水で洗浄し
乾燥して表題化合物（１６）の１１４ｍｇを得た。

（ホ）　　３’、２“４７　、５＃−テトラ−Ｏ−アセ
チル−１，３，２’。

６′、３ζペンタ−Ｎ−トシル−４′−デオキシ−５−
エピ−カナマイシンＢ（化合物１７）の製造 前項（ニ）で得た化合物（１６）の３５０ｍｇを無水ピ
リジン７ｍ１２に？８解し、ｏ′Ｃにてアセチルクロラ
イド０．２１ζＯ加え０℃にて１時間反応させた（アセ
チル化）。反応液に水０．２６ｍｆｆを加えたのち濃縮
乾固した。残渣をクロロホルムに溶解しＩａ液を１０％
硫酸水メ・３カリウム水溶液、飽和炭酸水素す１−リウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
した。溶液を濃縮乾固し、無色固体として表題化合物（
１７）の４１５ｍｇを得た。

夫腐桝旦 （イ）　　３’、２’、４’、６“−テ１−ラー０−ア
セチル−１，３，２’。

６′、３ζペンタ−Ｎ−トシル−５，４′−ジデオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢ（化合物１８）の製造ジ
エチルアミノスルファートリフルオライト（ＤＡＳＴ）
の０．１７＋ｎＱを無水ジクロロメタン７．４ｍｆｌ。

無水ピリジン０．３４ζＯにて希釈し、これに、参考例
３（ホ）で得られた化合物（１７）の３９５ｍｇを無水
ジクロロメタン８．４ζＯに溶解した溶液を０℃にて加
え、室温にて、１．５時間反応させた（５位叶弗素化と
反転）。反応液を水冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１６ｍ１２に投入し、よく攪拌したのちジクロロメタ
ン層をとり出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この
溶液を濃縮乾固し、固体として表題化合物（１８）の３
９２ｍｇを得た。

（ロ）　　５．４’−ジデオキシ−フルオロカナマイシ
ンＢ（本発明化合物Ｎα３）の製造 前項（イ）で得た化合物（１８）の３０２ｍｇを一６０
℃にて液体アンモニア９０＋ｎＱに溶解し金属ナトリウ
ム約３００ｍｇを加え、−５０℃にて５分間反応させた
（トシル基の脱離）。反応液にメタノールＬｏｗΩを加
え、室温にてアンモニアを蒸発させ、さらに減圧濃縮後
残渣を水３０ｍＱに溶解し５０℃にて３０分加熱した（
アセチル基の脱離）。反応液を室温まで冷却し、ダウエ
ックス（Ｄｏｗａｘ）５０Ｗ　Ｘ　２樹脂２（ｌｓＱを
加えこれに吸着せしめた。生成した脱保護生成物を樹脂
ごと同一樹脂１０ｍＱをつめたカラムの上部に加え、水
洗後、１規定アンモニア水にて溶出しニンヒドリン呈色
陽性部分を集め濃縮した。得られた残渣を水３０ｍＱに
溶解し、ＣＭセファデックスＣ−２５のカラム（２４ζ
Ｏ）にチャージし、アンモニア水（０→０．１５規定）
にて溶出し目的化合物を含む部分を集め濃縮し無色固体
として表題化合物（本発明化合物Ｎｕ　３　）の４１１
１ａを得た。

比旋光度：〔α）、　＋１２０°（ｃ　１．０．水）参
考例４ （イ）　　１，３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−）−
シル−３’　、４’−ジデオキシ−カナマイシンＢ（化
合物１９）の”Ａ　造３’、４’−ジデオキシカナマイ
シンＢ（すなわちジベカシン）、硫酸塩３．５０ｇ（力
価６９０ｕｇ／ｍｇ）を水３５ｍＱに溶解し、炭酸ナト
リウム３．４０ｇ（６モル当量）を加えた後、１，４−
ジオキサン１０ｍＱを加え、水冷攪拌下にｐ−トルエン
スルホニル・クロライド６．１２ｇ（ジベカシンに対し
て６モル当量）を加えた。１時間後、室温に戻してさら
に攪拌を続けた。７２２時間後反応混合物を減圧濃縮し
、水３００ｍ１２を加え、生じた沈殿を濾取、水洗後、
減圧乾燥させた。さらにこれをエーテルで洗い減圧乾燥
し、６．０６ｇの表題化合物（１９）の固体を得た。収
率９３％（ロ）４′、６ζ０−シクロへキシリデン−１
，３，２’、６’。

３ξペンタ−Ｎ−トシルジベカシン（化合物２０）の製
造前項（イ）で得られた化合物（１９）の１．６３　ｇ
を無水ＤＭＦ８．１ζＯに溶解し、シクロへキサノンジ
メチルアセタール１ｍＱとｐ−トルエンスルホン酸５１
ｍｇを加え、５０℃、３０ｍｍＨｇの減圧下に攪拌した
。１時間後、氷冷した飽和重曹水２００ｍ＜１に反応液
を注ぎ、生じた白色沈殿を濾取、水洗後、減圧乾燥して
１．７５　ｇの表題化合物（２０）を白色固体として得
た。収率は定量的。

比旋光度：（ｃｚ）ｉ５”＋２８’（ｃ　ｔ、ｏ、　Ｄ
ＭＦ）（ハ）　２ζＯ−ベンゾイル−４′、６ζ０−シ
クロヘキシリデン−１，３，２’、６’、３″−ペンタ
−Ｎ−１−シルジベ力シン（化合物２１）の製造 前項（ロ）で得られた化合物（２０）の１．７５ｇを無
水ピリジン３５ｍＱに溶解し、０℃で攪拌下に塩化ベン
ゾイル０．７８ｍｆｌを加えて反応させた。水０　、６
ζＯを３．５時間後加え、１時間放置後、減圧濃縮し、
得られた残渣をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶
液を順次飽和重曹水（１，０（ｌｎＱＸ　３）、５％重
硫酸カリウム水（１００ｍＩ２Ｘ　２）　、水（１００
ｍＱＸ　３）で洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮乾固して、固
体として表題化合物（２１）の１．８８５ｇを得た。収
率９９．５％比旋光度：　（α−：＋、２＋　３２°（
ｃ　１．　ＣＨＣｂ）（ニ）５，２ζＯ−ベンゾイル−
４′、６“−〇−シクロへキシリデン−１，３，２’、
６’、３ζペンタ−Ｎ−トシル−５−エピジベカシン（
化合物２２）の製造 前項（ハ）で得た化合物（２１）の１．６２ｇを無水テ
トラヒドロフラン２４　、３Ｊに溶解し、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）０．５４ｍｌ１．　　
トリフェニルホスフィンＰ　（ＣＧＨ，）、　９０６ｍ
ｇ、安息香酸を加え、５０℃で反応させた。１時間３０
分後、同量の試薬をそれぞれ加え、室温に戻して反応さ
せた。３時間後、同量の試薬をそれぞれ加え５０℃に昇
温し、５時間後、室温に戻して一晩反応させ、２１時間
後、同量の試薬を夫々加え、室温にて反応させた（ミツ
ノブ反応）。９２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、得
られたシロップをクロロホルム３００ｍ１２に溶解し、
順次飽和重曹水（２００ｍＱ　Ｘ　３）、水（２００ｍ
ＱＸ　３）で洗浄した後、芒硝で乾燥し濃縮乾固した。

得られた固体（９，６８ｇ）をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００；この際展開溶媒
としてはチルエン−アセトンを用いた）にて試薬の除去
、生成物の分離、精製を繰り返し０．９５ｇの表題化合
物（２２）を黄色固体として得た。収率５４．５％（ホ
）　　４’、６’−０−シクロヘキシリデン−１，３，
２’、６’。

３′−ペンタ−Ｎ−）−シル−５−エピジベカシン（化
合物２３）の製造 前項（ニ）で得た化合物（２２）０．９５　ｇにメタノ
ール１．９ζＯを加え（ゲル化する）、２８％ナトリウ
ム・メトキシドのメタノール溶液０　、１ζＯを加え５
０℃で反応させた（均一溶液になった）。この脱ベンゾ
イル反応を４４時間行った後、減圧濃縮し、残渣に０．
２５％重硫酸カリウム水２０り＋Ｑを加え、得られた白
色沈殿を濾取、水洗後減圧乾燥し、０．８３　ｇの表題
化合物（２３）を白色固体として得た。収率は定量的。

比旋光度：〔α〕ら３＋６°（ｃ　Ｏ，５，アセ１−ン
ーメタノール（１：　１） （へ）　　２’−０−ベンゾイル−４′、６ζＯ−シク
ロヘキシリデン−１，３，２’、６’、３ζベンターＮ
−トシル−５−エピジベカシン（化合物２４）の製造 前項（ホ）の生成化合物（２３）の０．７７　ｇを無水
ピリジン１５．４ζＯに溶解し、０℃攪拌下に塩化ベン
ゾイル０．３４ｍＭ（（５）に対して５ｍｏ１当量）を
加えて反応した（２’−０−ベンゾイル化）。３０分後
、水０．２６ｔＱを加え１時間後、減圧濃縮し、残渣を
クロロホルム１００ｍＱに溶解し、飽和重曹水（５０ｍ
ｆｆ　Ｘ　３）、５％重硫酸カリウム水（５０Ｊ　Ｘ　
３）　、水（５０ｍＭ　Ｘ　２）で順次洗浄し、芒硝乾
燥後濃縮乾固して０．８４　ｇの表題化合物（２４）を
固体として得た。収率は定量的。

比旋光度：〔α〕ら３＋２９°（ｃ　１．　ＣＨＣｌ３
）叉胤■土 （イ）２ζＯ−ベンゾイル−４’、６’−０−シクロへ
キシリデン−１，３，２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−
トシル−５−デオキシ−５−ジベカシン（化合物２５）
の製造無水ベンゼン１５．４＋＋＋Ｑに無水ピリジン０
．６６−を加え、０℃攪攪拌フジエチルアミノサルファ
ートリフロライドＤＡＳＴ）　０．３３＋ｍＱ（化合物
（２４）に対して５モル当量）を加え、さらに参考例４
（へ）で得た化合物（２４）の０．７７仁を加えて室温
、Ｎ２界囲気下で反ノ芯させた。１時間後反応液を水冷
した飽和型ソウ水２６ｍＱにあけ、混合物をクロロホル
ム８０ｍＱで抽出した。得られた（７機層を飽和型ソウ
水（４０ｍＱ　Ｘ　１）、５％重硫酸カリウム水（２５
ｍＱｘ　３）、飽和型ソウ水（２５ｎ＋Ｑ　Ｘ　２）、
水（２５ｍ＋ＱＸ　３）で順次洗浄し、芒硝乾燥後５淵
１宿乾固すると、０．７９ｇの表題化合物（２５）の固
体を得た。収率は定量的。

比旋光度：〔α〕♂゛＋３７°（ｃ　１．　Ｃｔ（Ｃ１
３）（ロ）５−デオキシ−５−フルオロジベ力シンすな
わち５，３／Ａ１〜トリデオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ（本発明化合物Ｎα４）の製造 前項（イ）の化合物（２５）　０．７４ｇをメタノール
１４　、　ｓｍＱに溶解し、２８％ナトリウム・メトキ
シドのメタノール溶液０　、５５ｍΩを加え、室温で反
応させた（脱ベンゾイル反応）。２時間後メタノール置
換したダウエックス５０Ｗ　Ｘ　２（Ｉｆ＋型）４ｍＱ
で中和し、レジンを濾去し、メタノールでレジンを洗い
出し、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固し、０．５９ｇの
淡黄色固体を得た（収率８７％）。

この脱ベンゾイル化された固体生成物の０．５９　ｇに
８０％酢酸水１２ｍＱを加えて８０℃で反応させた（脱
シクロへキシリデン反応）。３０分後、室温に戻し、濃
縮乾固して０．５２ｇの淡黄色固体を得た（収率９３％
）。

この脱シクロへキシリデン化固体生成物の０．５２ｇを
一５０℃下液体アンモニアの約１００ｍΩに溶解し。

激しく攪拌しながら金属す１−リウム約５００ｍｇを加
えて脱トシル化反応を行った。５分後、青色力曽１１え
るまでメタノールを加え、室温に戻してアンモニアを蒸
発させた後、減圧乾燥し固体を得た。この固体を水２３
ｍＱに溶解し、ダウエックス５０Ｗ　Ｘ　２（）１＋型
）２５＋ｎＱで中和した。このレジンを同じレジン１０
ｍＱのカラムに添加し、カラムを水洗後、ＩＮアンモニ
アで溶出し、ニンヒドリン陽性のフラクションを合わせ
て濃縮乾固した。得られた０、１８ｇの固体を水１８０
ｔＱに？盲片し、ＣＭ−セファデクスＣ−２５（ＮＨ，
、”型）　９０ｍＱカラムに添加し、カラムを水洗後。

アンモニア水濃度を０．０５Ｎから０．２Ｎまで連続的
に変化させながら溶出し、相当するフラクションを合わ
せて濃縮・：吃固し、０．１０ｇの表題の本発明化合物
Ｎｏ　４を白色固体として得た（−炭酸塩：−水塩とし
て収率４６％）、、化合物（２５）からの収率３７．２
％。

比旋光度：　〔α〕♂’＋１２２°（ｃｌ、水）ｔｌ−
ＮＭＲ（２５０Ｍｌｌｚ、　２０％ＮＤ３−Ｄ２０．７
ＭＳ標準）：δ４．５５　ｄｔ　）１−５　Ｊ５．Ｆ”
５１．５１１Ｚ　　Ｊ５，４”８．５又は９．５１１ｚ
　　Ｊ５＋ａ”９．５又は８．５ｔ（ｚδ５．０１．　
ｄ　ｌｌ−１’　Ｊｌ’、２’＝３．８Ｈｚδ５．０９
　ｄ　ｔ（−１’　Ｊｌ’、２’＝３．５１１ｚＸ潮班
旦 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（化合物Ｎα２６）の製造 （但しＺはベンジルオキシカルボニル基を示す、以下同
様） ５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（実施例１
の本発明化合物Ｎα１）の炭酸塩３０ｍｇを無水ジメチ
ルスルホキシド０．３ｍΩに懸濁させ、酢酸亜鉛・２水
和物６１．４Ｂを加え、８０℃にて１時間攪拌した。

得られた５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢと
亜鉛との錯体を含む均一溶液を室温まで冷却したのち、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミ
ド４７．４ｍｇを除々に加え、室温にて前記のε１１体
に１時間反応せしめた（Ｎ−ペンジルオキシカルボニル
化反応）。反応、１ｋにエチルエーテルを加え、析出し
た固体のエチルエーテルによる洗浄を操り返し、得られ
た固体を３規定アンモニア水にて洗浄を繰り返しヱ１１
体から亜εイ）を除去したのち水洗し、乾燥して固体の
表題化合物（２６）の３８Ｂを得た。

（ロ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロ−３’−
Ｎ−１〜リフルオロアセチルカナマイシンＢ（化合物２
７）の製造前項（イ）で得られた化合物（２６）の３７
ｍｇを無水ジメチルスルホキシド０．１９ｍ１ｌｌに溶
解しトリフルオロ酢酸エチル０．００６４ｎ＋Ｑを加え
、室温にて１時間反応せしめた（３ζＮ−トリフルオロ
アセチル化）。反応液にエチルエーテルを加え、エチル
エーテルによる洗浄を繰り返し行い乾燥後、表題化合物
（２７）の４２ｍｇを固体として得た。

（ハ）　　３．２’、６′−１〜リス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１，−Ｎ−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル
〕−５−デオキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフル
オロアセチルカナマイシンＢ（化合物２８）の製造 前項（ロ）で生成した化合物（２７）の４６Ｂをテトラ
ヒドロフランー水（１：ｌ）の混液１．４ｔａＱに溶解
させ炭酸ナトリウム４．ＯＢを加えたのち、３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル１
９１１ｇをテトラヒドロフラン０．６８ｍｇに溶解して
加えた。

室温にて１時間反応させた（１−Ｎ−アシル化）。その
後反応液を濃縮し残渣を水洗し、乾燥後、エチルエーテ
ルにて洗浄し、固体として表題化合物（２８）の５０．
２ｍｇを得た。

（ニ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニル〕−５−デオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ（本発明化合物Ｎα５）の製造 り１１ 前項（ハ）で得た化合物（２８）の５０ｍｇを２規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液３．
５ｍｌ１に溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３’−Ｎ
−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その後１
反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸
（４：１．：１）の混液２．５＋ｎＱに溶解し、パラジ
ウム黒を触媒として室温にて１時間接触還元を行ない、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離した。反応液を
濾過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、Ｃ
Ｍ−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（
０→０．５規定）にて展開し目的化合物を含む部分を集
めて濃縮し１表題の本発明化合物Ｎｎ　５の固体１７．
４ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら３＋８３°（ｃｌ、水）叉五災且 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル〕−５−
デオキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセ
チルカナマイシンＢ（化合物２９）の製造 実施例５（ロ）で得ら九た化合物（２７）の４２ｍｇを
テトラヒドロフランー水（１：１．）の混液１．２５Ｉ
ＩＩＱに溶解し、炭酸ナトリウム３　、６ｍｇを加えた
のち、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ
）−とトロキシ酪酸のＮ−ヒＩ−口キシサクシンイミド
エステル１６．３ｍ３をテトラヒドロフランＯ，（ｉ２
４ｍＱに溶解して加えた。

室温にて２時間後さらに上記活性エステル６ｍｇをテト
ラヒドロフラン０，２３ｎ＋Ｑに溶解して加えた。室温
にて３時間反応させた（１−Ｎ−アシル化）。その後、
反応液を濃縮し、残渣を水洗し、乾燥したのち、エチル
エーテルにて洗浄し乾燥して表題化合物（２９）の４６
．３ｎＢ；を得た。

（ロ）　　ｌ−Ｎ−〔４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（本発明化合物Ｎα６）の製造 前項（イ）の生成した化合物（２９）の５９．４ｍｇを
２規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の
混液４．１５ｍｇに溶解し、２８℃にて１晩攪拌反応さ
せ３ξＮ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。

反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸
（４：１：１）の混液３ｍＱに溶解し、パラジウム黒を
触媒として室温にて３０分接触還元してＮ−ベンジルオ
キシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過後、濾
液を濃縮して得られた固体を水に溶解し酬−セファデッ
クスＣ−２５のカラムでアンモニア水（０→０．５規定
）にて展開し、目的化合物を含む部分を集めて濃縮し、
無色固体として表題の本発明化合物Ｎα６の１５．７畔
を得た。

比旋光度：　〔α〕♂３＋８５°（ｃ　１．０．）に）
ＬＨＮＭＲスペクトル（亜塩酸水中、３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウム塩〜ｄ４内部標７＜１
り　　： δ４．９０（ｉｌｌ　ｄｔ　Ｈ−５）　　δ５．１４（
ｉｌｌ　ｄ　）Ｉ−１’又はＨ−１′）６５．７６（ｌ
ｆｌ　ｄ　ｌｉ−ビ又は１１−１’）”Ｆ　ＮＭＩＩス
ペクトル（亜塩酸水中、１−リクロロフルオロメタン外
部標準）　　−１９０，０７ｐｐｍ（ｄｔ）り施例７ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５〜デオキシ−５−フルオロトブラマ
イシン（化合物３０）の製造 ○Ｈ ５−デオキシ−５−フルオロトブラマイシン（本発明化
合物Ｘα２）の炭酸塩３１１ＩＩｇを無水ジメチルスル
ホキシド０．３１ｍｇに懸濁させ、酢酸亜鉛・２水和物
６７１ｇを加え、８０℃にて１．５時間攪拌させて得ら
れた均一溶液を室温まで冷却したのち、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニルオキシ）サクシンイミド４９ｍｇを除
々に加え、室温にて１時間反応せしめた（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル化）。反応液にエチルエーテルを加え
、エチルエーテルによる洗浄を繰り返し、得られた固体
を３規定アンモニア水にて洗浄を繰り返し行い、亜鉛を
除去したのち水洗し、表題化合物（３０）の４８ｍｇを
得た。

（ロ）　　３．２’、６’−１−リス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロ−３“
−Ｎ−）−リフルオロアセチルトブラマイシン（化合物
３１）の製造０４４項（イ）の化合物（３０）の４７ｍ
ｇを無水ジメチルスルホキシド０．２４ｍＱに溶解し、
トリフルオロ酢酸エチル０．００８４ｍρを加え、室温
にて１時間反応せしめた（３”−Ｎ〜トリフルオロアセ
チル化）。反応液にエチルエーテルを加え、析出した固
体のエチルエーテルによる洗浄を繰り返し行ない表題化
合物（３１）の５３ｍ１二を得た。

（ハ）　　３．２’、６′−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル ２−（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−３’−Ｎ−
　トリフルオロアセチル−５−デオキシ−５−フルオロ
−トブラマイシン（化合物３２）の製造 前項（口）で得られた３．　２’，６′−１へリス（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−　トリフル
オロアセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−１−ブラ
マイシン（化合物３１）の５６ｍｇをテトラヒドロフラ
ン−水（１：１）の混液１．５７ｍ＋２に溶解し、炭酸
ナトリウム４．８ｍｇを加えたのち、３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシプロピ
オン酸のＮ−ヒトロキシサクシンイミドエステル２４ｍ
ｇをテトラヒドロフラン０、８３ｍＱに溶解して加えた
。室温にて１時間反応させた（１−Ｎ−アシル化反応）
。その後反応液を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したのちエ
チルエーテルにて洗浄し、表題化合物（３２）の６３Ｂ
を得た。

（二）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒド
ロキシプロピオニル〕−５−デオキシ−５−フルオロト
ブラマイシン（本発明化合物Ｎα７）の製造 前項（ハ）で得た化合物（３２）の６　２ｍｇを２規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液４
．４ｖ２に溶解し、２８°Ｃにて１晩反応させ、３’−
Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。そのの
ち、反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−酢酸
−水（４：１：１）の混液３．Ｏｎ＋Ｑに溶解し、パラ
ジウム黒を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−
ベンジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を
濾過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、Ｃ
Ｍ−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（
０→０．５規定）にて展開し，目的化合物を含む部分を
集めて濃縮し、表題の本発明化合物Ｎα７の２２、ｌｌ
ｌＩｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら３＋７５°（Ｃ１，水）叉直災且 （イ）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−Ｎ−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル〕
−３ξＮ−トリフルオロアセチル−５−デオキシ−５−
フルオロトブラマイシン（化合物３３）の製造 Ｈ 実施例７（ロ）で得られた化合物（３１）の４７ｍｇを
テ１−ラヒｌへロフランーフメ（１：１）の混液１．４
ｍｇに溶解し、炭酸す１−リウム４　、　Ｏｍｇを加え
たのち、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（
Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸のＮ−ヒドロキンサクシ
ンイミドエステル２０ｍＫをテトラ上１−ロフラン０．
１ｍＱに溶解して加えた。室温にて１時間後反応液を濃
縮し残渣を水洗し乾燥したのちエチルエーテルにて洗浄
し、表題化合物（３３）の５２ｍｇを得た。

（ロ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニル〕−５〜デオキシ−５−フルオロトブ
ラマイシン（本発明化合物ＮＱ８−）の製造 ｔｉ 前項（イ）の生成した化合物（３３）の５２ｍｇを２規
定アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液
３．７ｍｌに溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３ζＮ
−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その後、
反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−酢酸−水
（４：１：１）の混液２　、５ｍｇに溶解し、パラジウ
ム黒を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−ベン
ジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過
後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、Ｃトセ
ファデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（０→０
．５規定）にて展開し、目的化合物を含む部分を集めて
濃縮し、表題の本発明化合物Ｎα８の１８．２ｍｇを得
た。

比旋光度：〔α〕ら１＋７９°（Ｃ１，水）実施例９ ３、２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−１−Ｎ−［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル］−５−デオキシ−
５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル１−ブ
ラマイシン（化合物３４）の製造 実施例７（ロ）で得られた化合物（３１）の５２ｍｇを
テトラヒドロフラン−水（１：１）の混液１　、５５Ｊ
に溶解し、炭酸ナトリウム４　、５ｍｇを加えたのち、
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（
Ｓ）−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミド
エステル２２．５ｍｇをテトラヒドロフラン０．７８ｍ
Ｑに溶解して加えた。

室温にて２時間後さらに上記エステル１　、９ｍｇをテ
トラヒドロフラン０．０６５ｍＱに溶解したものを加え
た。

３時間反応させた（１−Ｎ−アシル化反応）。その後。

反応液を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したのち、エチルエ
ーテルにて洗浄し、表題化合物（３４）の５９ｍｇを′
４（）た。

（ロ）　　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロトブラマ
イシン（本発明化合物Ｎα９）の製造 前項（イ）で得られた化合物（３４）の５９ｍｇを２規
定アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液
４　、３ｍｇに溶解させ２８℃にて１晩反応させ３’−
Ｎ−）−リフルオロアセチル基の脱離を行なった。その
のち、反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水
−酢酸（４：１：ｌ）の混液３ｍｆｌに溶解し、パラジ
ウム黒を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾
過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、　Ｃ
Ｍ−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（
０→０．５規定）にて展開し目的化合物を含む部分を集
めてｕ′３縮し、無色固体として表題の本発明化合物Ｎ
ｌｌ　９の２１　＋　２　ｍ　ｌ−を得た。

比旋光度：〔α〕ら７＋７７°（ｃ　３．０．水）’Ｉ
ＩＮＭＲスペク１ヘル（重塩酸水中、３−（＋−リメチ
ルシリル）プロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４内部＋ニア
！７（１＋　）　： δ・１．０２（Ｉｌｌ　ｄｔ　Ｈ−５）　　δ５．１７
（ＩＨｄｔ；　Ｉｔ−１“又はＨ−１’）６５．６４（
１１１ｄ　ｌ−１’又は１ト１″′）夫庭檄旦 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５，４’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（化合物３５）の製造 ５．４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（
本発明化合物Ｎａ　３　）の炭酸塩４６．５ｍｇ　＠無
水ジメチルスルホキシド０．４１ｍＱに懸濁させ、酢酸
亜♀イ）・２水和物１００＋ｎｇを加え８０°Ｃにて１
．５時間攪拌させた。

１′）らＪした亜鉛錯体を含む均一溶液を室温まで冷却
したのち、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サ
クシンイミド７３　、５ｍｇを除々に加え、室温にて１
時間反応せしめた（ベンジルオキシカルボ、ニル基によ
るアミノ保護反応）。反応１＆にエチルエーテルを加え
、固体を析出させ、この固体をエチルエーテルにて繰り
返し洗浄を行なった。得られた固体を３規定アンモニア
水にて洗浄を繰り返し行ない、これによって、ベンジル
オキシカルボニルされた亜鉛錯体から亜鈴を除去したの
ち水洗し、乾燥して表題化合物（３５）の７０町を得た
。

（口）　　３．　２’，６’−１−リス（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル
−５，４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ
（化合物３６）の製造 前項（イ）の化合物（３５）の６５ｍｇを無水ジメチル
スルホキシド０．３２５＋ｎＩｌに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸エチル０．０１１６ｍ（ｌを加え室温にて１時間
反応せしめた。反応液にエチルエーテルを加えて固体を
析出させ、これをエチルエーテルによる洗浄を繰り返し
行ない表題化合物（３６）の７２ｍｇを得た。

（ハ）　　３．　２’，６’−１−リス（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−１−Ｎ−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）−
３”−Ｎ−トリフルオロアセチル−５，４′−ジデオキ
シ−５−フルオロカナマイシンＢ（化合物３７）の製造 前項（口）の化合物（３６）の７抛じをテトラ上１−ロ
フランー水（１：１）の混液２．０９ｏ＋Ｑに溶解し、
炭酸ナトリウム２．０ｍｇｌ加えたのち、（Ｓ）−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２＝ヒドロキシ酪酸
のＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル３０．３ｍｇ
をテトラヒドロフラン１．０５ｍＱに溶解して加えた。

室温にて２時間＠　（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサク
シンイミドエステル２．５ｍｇをテトラヒドロフラン０
．００８７ｍＱに溶解したものを加えた。３時間反応さ
せた（１−Ｎ−アシル化反応）。その後反応液を濃縮し
、残渣を水洗し乾燥したのち、エチルエーテルにて洗浄
し表題化合物（３７）の７６ｍｇを得た。

（二）　　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５．４’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（本発明化合物Ｎα１０）の製造 前項（ハ）の化合物（３７）の６３ｍｇを２規定アンモ
ニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液４．６ｍ
Ｑに溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３’−Ｎ−　ｈ
リフルオロアセチル基の脱離を行なった。そののち、反
応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸（
４：１：１）の混液３．２＋＋＋Ｑに溶解しパラソウ１
５思を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ〜ベン
ジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過
後濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セ
ファデックスＣ−２５のカラムにチャージし、アンモニ
ア水（０→０．５規定）にて展開溶出し、目的化合物を
含む部分を焦めて濃縮し、表題の本発明化合物ＮｕｌＯ
の２２．９ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕も５＋８２°（ｃｌ、水）尖頁努旦 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロジベ力シ
ン（化合物３８）の製造 実施例４で得られた５−デオキシ−５−フルオロジベ力
シンの５０．７ｍｇに無水ＤＭＳＯ０，５ｍＱを加え、
酢酸亜鉛２水塩９７ｍｇ　（４，５モル当量）を加え、
Ｎ２雰囲気下に室温で一晩攪拌した。得られた均一溶液
にＮ−ペンジルオキシ力ルポニルオキシスクシンイミ１
へ７３．５ｍｇを少しづつ加えた。２時間３０分後、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド７．
４ｍｇを加えた。５時間反応後、反応液にエチルエーテ
ルを加え、析出した沈殿をエーテルでくりかえし洗浄し
、得ら才した白色粉末を３Ｎ−アンモニア水で順次洗浄
し、減圧乾燥後、８４．８ｍｇの表題化合物（３８）の
固体を得た。収率は定量的。

（ロ）３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル−５−デ
オキシ−５−フルオロジベ力シン（化合物３９）の製造
前項（イ）の化合物（３８）８４．８Ｂを無水ＤＭＦ１
．７ｍＱに溶解し、エチル　１〜リフルオロアセテ−１
−１８μΩを加え室温で反応させた。２時間後エチル　
トリフルオロアセテート１２μＱを加えた。４時間反応
後。

反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル洗浄した後、減圧
乾燥して表題化合物（３９）の固体の９３．４ｍｇを得
た。収率９９％。

゛（ハ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−Ｎ−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（Ｒ３）−ヒドロキシプロピオニル
）−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル−５−デオキシ−
５−フルオロジベ力シン（化合物４０）の製造 す 前項（ロ）の化合物（３９）　１００ｍｇをテトラヒド
ロフラン１　、５ｍＱに溶解し、炭酸ナトリウム８．９
ｍｇの水１．５ｎ＋Ｑ溶液を加え、（Ｒ５）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミ１（の活性エステル
４６ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍＱ溶液としたも
のを加えて、室温で反応させた（１−Ｎ−アシル化反応
）。１時間反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水洗後
、減圧乾燥した。さらに、エーテル洗浄を行ない、減圧
乾燥した後、表題化合物（４０）の固体１１７ｍｇを得
た。

収率９５％。

（ニ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒド
ロキシプロピオニルツー５−デオキシ−５−フルオロジ
ベ力シン（本発明化合物Ｎα１１）の製造 前項（ハ）の化合物（４０）の１１７ｍｇにテトラヒド
ロフラン４．７ｍ１２．２．５Ｎ−アンモニア水３．５
ｎ＋ｕを加え室温で反応させた。２４時間反応後に減圧
濃縮し、１１．５ｍｇの脱トリフルオロアセチル体を得
た。この脱トリフルオロアセチル体１１５ｍｇにジオキ
サン−酢酸−水（４：１：１）　８　ｍＱを加え、水に
温潤させたバラジウｌ、黒を加えて常圧で水素を吹込ん
だ。２時間還元後、パラジウム黒を濾去し、触媒を水洗
して濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた脱ベ
ンジルオキシカルボニル化生成物の固体９１ｍｇを水４
５．４０１（ｌに溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２
５（ＮＨ４＋型）２０ｍ１２に添加後、カラムを水洗し
、　０．０５Ｎから０．１５Ｎまでアンモニア１１４度
を連続的に変化させながら溶出した。目的物質を含むフ
ラクションを合わせ、減圧濃縮して表題の本発明化合物
ＮｕｌＯの固体の３７ｍｇを得た（−炭酸・−水塩とし
て収率６０％）６比旋光度：〔α〕♂５＋８２°（ｃｌ
、水）来−ｆＩ■ （イ）　　３．２’、６’−１へリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−Ｎ−［３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル］
−３ζＮ−１−リフルオロアセチル−５−デオキシ−５
−フルオロジベ力シン（化合物４１）の製造 実施例１１（ロ）で得た化合物（３９）の１００ｍｇを
テトラヒドロフラン１　、５ｍＱに溶解し、炭酸ナトリ
ウム８　、９ｍｇを含む水１．５ｍρ溶液を加え、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミドの活
性エステル４６ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍΩ溶
液としたものを加え、室温で反応させた（１−Ｎ−アシ
ル化）。２時間反応後、減圧濃縮し、残渣を水洗後、減
圧乾燥した。これをさらにエーテルで洗い、減圧乾燥し
て表題化合物（４１）の固体の１１８１１Ｉｇを得た。

収率９６％。

（ロ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニルクー５−デオキシーフルオ口ジベ力シ
ン（本発明化合物Ｎα１２）の製造 りｈ 前項（イ）の化合物（４１）の１１８ｍｇにテトラヒド
ロフラン４　、１ｍＱ、２．５Ｎ−アンモニア水３　、
５ｎ＋Ｒを加え、室温で反応させた。２２時間後に減圧
濃縮し、１１６ｍｇの脱トリフルオロアセチル体を得た
。この脱トリフルオロアセチル体１１６ｍｇにジオキサ
ン−酢酸−水（４：１：ｌ）　８．１ｍＱとパラジウム
黒を加え、常圧、室温にて水素を吹込んだ。２時間還元
後、触媒を濾去し、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固し、
９２ｍｇの固体として脱ベンジルオキシカルボニル化生
成物を得た。これを水４６ｍＱに溶解し、側−セファデ
ックスＣ−２５（ＮＨ４＋型）　２０ｍＱカラムに添加
後、０．０５Ｎから１５Ｎまでアンモニア濃度を連続的
に変化させて溶出し、目的物質を含むフラクションを合
わせて濃縮乾固して表題の本発明化合物Ｎα１２の固体
の４３．７ｍｇを得た（−炭酸・−水塩として収率７０
％）。

比旋光度：〔α〕ら５＋８２°（Ｃ１，水）。

夫庭五旦 （イ）　　３．２’、６’−１−リス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−Ｎ−（４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）−３′−
Ｎ−　トリフルオロアセチル−５−デオキシ−５−フル
オロジベ力シン（化合物４２）の製造 実施例１１（口）で得た化合物（３９）９３．４ｍｇを
テトラヒドロフラン１．４ｍ１２に溶解し、炭酸ナトリ
ウム８．３ｍｇの水１　、　４ｍΩ溶液を加え（溶液は
白濁）、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（
Ｓ）−ヒドロキシブチリル酸のＮ−ヒドロキシサクシン
イミドの活性エステル４４．７ｍｇをテトラヒドロフラ
ン１．４ｎｆｌ溶液としたものを加えて室温で反応させ
た（１−Ｎ−アシル化）。１時間後さらに活性エステル
６、９１１Ｉｇを加えた．１時間３０分反応援、反応液
を減圧濃縮し、残渣を水洗後、減圧乾燥した。これをさ
らにエーテルで洗い減圧乾燥した後、表題化合物（４２
）の固体のＬＬｌ．１ｍｇを得た。収率９５％。

（口）　１−〜−〔４−アミノ−２−　（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕＝５ーデオキシ−５−フルオロージベ力
シン（本発明化合物Ｎａ１３）の製造 酌項（イ）の化合物（４２）の１１１．１ｍｇにテトラ
ヒドロフラン４．４ｍｇ、２．５Ｎアンモニア水３．３
ζＯを加え。

室温で反応させた。２２時間後、さらに１５Ｎアンモニ
ア水０．６ζＯを加えた。４３時間後、減圧濃縮し、１
１０ｍｇの脱トリフルオロアセチル体を得た。この脱ト
リフルオロアセチル体１１０ｍｇにジオキサン−酢酸−
水（４：１：１）　７．７ζＯを加えパラジウム黒の水
懸濁液１０）丙を加えて常圧で水素を吹込んだ。２時間
還元後、触媒を新しいものにかえ、さらに水素を吹込ん
で反応させた。４時間後、触媒を濾去し、減圧濃縮した
。得られた固体の脱ベンジルオキシカルボニル体の８６
．９ｍｇを水４３．５ｍＲに溶解し、酬−セファデック
スＣ−２５（ＮＨ４“型）２ＯｍＱカラムに添加後、カ
ラムを水洗し、０．０５Ｎから０．５Ｎまでアンモニア
濃度を連続的に変化させながら溶出した。相当するフラ
クションを合わせ濃縮乾固して表題の本発明化合物Ｎα
１３の固体の３８ｍｇを得た（−炭酸・−水塩として収
率６４％）。

比旋光度：〔α〕ら５＋８３°（ｃｌ、水）。

１ｔ（−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　２０％ＮＤ３を含む
Ｄ２０中：　ＴＭＳ標準）δ４．７Ｌ　　ｌｌ−５ｄｔ
　Ｊ５．Ｆ：５１１１Ｚδ５，０８　　Ｈ−１“ｄ　Ｊ
ＩＺ２“＝３．５Ｈｚδ５．１．７　　Ｈ−１，’　ｄ
　Ｊｌ’、２’＝３．５Ｈｚ参考例５ （イ）　　４’、６ζＯ−シクロへキシリデン−５−エ
ビジベカシン（化合物４３）の製造 一５０℃の液体アンモニア約１５ｄに金属す１〜リウム
の約５０ｍｇを加えて激しくかくはんしながら、これに
、先の実施例４（ホ）で得られた４’、６’−０−シク
ロへキシリデン−１，３，２’、６’、３ζペンタ−Ｎ
−トシル−５−エピジベカシン、すなわち化合物（２３
）の５０ｍｇのテ１−ラヒドロフラン２ＩｎＱ溶液を一
気に加え、５分間反応させた（脱トシル化）。メタノー
ル０．０７ｍｇを加えた後液温を徐々に室温まで上昇さ
せてアンモニアを蒸発させ、さらに濃縮乾固した。残渣
に水２．２ｍ１２を加え、得られた混合物にダウエック
ス５０１ｉ１Ｘ２（ＮＨ４＋型）２ｍ１２を加えて脱塩
した後、同じレジン２ｍＱを含むカラムにレジンごと添
加し、カラムを水洗した（１２ｍｇ）。ＩＮアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性部分を合わせて濃縮乾固
し１表題化合物（４３）の１５．３ｍｇを固体として得
た。収率７５％。

（ロ）　　１，３．２’、６’、３’−ペンタキス（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−４’、６’−０−シク
ロへキシリデン−５−エビジベカシン（化合物４４）の
製造 前項（イ）の化合物（４３）の２０ｍｇを水０．４ｍ１
２に溶解し、炭酸ナトリウム２４ｍｇ、アセトン０．４
ｍｇを加えて水冷下にペンジルオキシカルボニルクロラ
イド０．０４ｍｆ２を加えて反応させた（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル化）。６時間後、室温に戻して反応を
続け、１２時間後、減圧′Ｊ′５縮した。残渣を水、エ
チルエーテルで順次洗浄して４５ｍ＆の表題化合物（４
４）を白色固体として４１）だ。収率：定量的。

（ハ）　　２’−０−ベンゾイル−１，３，２’、６’
、３ζペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
４′、６ζ０−シクロへキシリデン−５−エビジベカシ
ン（化合物４５）の製造 前項（ロ）の化合物（４４）の４０ｍｇを無水ピリジン
０　、８ζＯに溶解し、水冷下に塩化ベンゾイル０．０
１９ｍＱを加えて０℃で反応させた（２ζＯ−ベンゾイ
ル化）。

４５分後、水０．０１５ｍ（ｌを加え、室温で１時間放
置した後、減圧濃縮した。クロロホルム１０ｍＱを加え
、溶液を飽和重曹水（２ζＯＸ　２）、５％重硫酸カリ
ウム水（２ζＯＸ　２）、水（２ζＯＸ　３）で順次洗
浄した。芒硝で乾燥後、減圧下に減圧濃縮して４４ｍｇ
の表題化合物（４５）を淡黄色固体として得た。収率：
定量的。

実施例１４ ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎα４）の製造 （イ）無水ジクロロメタンの０．７６ＩＱに無水ピリジ
ン０．０３７ｍｕを加え、水冷下にジエチルアミノスル
ファ−トリクロライド（ＤＡＳＴ）の０．０１９ｍＱを
加えた。

この溶液に参考例５（ハ）で得られた化合物（４５）の
３８ｍｇを加え、室温に戻して６時間反応させたく弗素
化）。反応液を水冷した飽和重曹水８ｍＱにあけ、クロ
ロホルム５ｍＱを加えて抽出した。この抽出液を飽和重
曹水（２ζＯＸ　２）、５％重硫酸カリウム水（２ｎ＋
Ｑ　Ｘ　２）、水（２ζＯ×３）で順次洗浄し、芒硝乾
燥後、減圧下に濃縮乾固して３６　、３Ｂの黄色固体を
得た。

これをワコーゲルＣ−２００の４ｇ（展開系：クロロホ
ルムー酢酸エチル＝３；１）のシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、１１　、５ｏ＋ｇの固体を得た。この
固体は重ピリジン中のＮＭＲでδ−１８９，４ｐｐｍ　
（ＣＦＣ］、３をδ＝０として）に１９Ｆに由来するダ
ブルトリブレッ１−（Ｊ＝１２、１２．５２Ｈｚ）を認
めた。この固体は２′−〇−ベンゾイルー］、、　３．
２’、６’、３ζペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−４’　、　６’−０−シクロへキシリデン−
５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（化合物４６）
から主として成るものであった。

（ロ）上記の固体（１１，５ｍｇ）に８０％酢酸水の０
．２３ＩＱを加え、６０℃で反応させた（脱シクロへキ
シリデン化）。１．５時間後濃縮乾固し、トルエンと共
沸させて酢酸を除いた後、１０．９ｍｇの淡黄色固体を
得た。

これにメタノール０．２３ｍＲ１１５Ｎアンモニア水０
．０１６ｍΩを加え、室温で３．５時間反応させた（脱
ベンゾイル化）。反応液を濃縮乾固し、ｌＯ，５Ｂの淡
黄色固体を得た。この固体にテトラヒドロフランー水（
４：１）　０．２ζＯを加え、ラネーニッケルを加え、
よくふりまぜた後、ニッケルを濾去した。ニッケルをテ
トラヒドロフラン−水０　、８ζＯで洗い、濾液と洗液
を合わせて後酢酸０．２ｎｃＱパラジウム黒を加えて室
温、常圧で水素を吹込んだ（脱ベンジルオキシカルボニ
ル化）。６時間後パラジウム黒をｄｌ去し、濾液を濃縮
乾固して７ｍｇの固体を得た。これを水３　、５＋ｎＱ
に溶解しＣトセファデノクスＣ−２５２ζＯカラムにσ
；εし込み、カラムを水洗後（１，０ζＯ）、０．０５
Ｎから０．１５Ｎまでアンモニア水濃度を連続的に変化
させながら溶出し目的物質を含むフラクションを合わせ
て減圧下に濃縮乾固すると１．０ｍｇの表題の本発明化
合物Ｎα４を得た。１炭酸塩として化合物（４５）から
収率６．４％であった。

参考例６ （イ）　　４’、６ζＯ−シクロへキシリデン−１，３
，２’、６’。

３′−ペンタキス（Ｎ−メトキシカルボニル）−５−エ
ビジベカシン（化合物４７）の製造 参考例５（イ）で得られた化合物（４３）の５０ｍｇに
水１ｍＱ、炭酸ナトリウム６０ｍｇを加え、アセトン１
ｔＱを加えた後、水冷下に塩化メトキシカルボニル０．
０４４ｍｆｌを滴下して反応させた（Ｎ−メトキシカル
ボニル化による保護）。６時間後、室温に戻して室温で
反応を続けた。１５時間後、反応混合物を濃縮・乾固し
、水、エーテルで順次洗浄し、７３Ｂの白色固体として
表題化合物（４７）を得た。収率９５％。

（ロ）　　２’−０−アセチル−４’、６’−０−シク
ロへキシリデン−１，３，２’、６’、３ζペンタキス
（Ｎ−メトキシカルボニル）−５−エピジベカシン（化
合物４８）の製造前項（イ）で得た化合物（４７）の６
５Ｂを無水ピリジン１．３ζＯに溶解し、水冷下に無水
酢酸０．０４ＩＱを加えた。室温で１５時間反応させた
（２”０−アセチル化）。その後、水０．０３５ｍＱを
加え、室温で１時間放置した。反応液を飽和重曹水５０
ｍＱにあけ、生じた自沈をｄｌ取、水洗後、乾燥して（
ｌ６ｍｇの表題化合物（４８）を白色固体として得た。

収率９７％。

二ノ乏し、ｂ９本□イＱｊ　５ ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎα４）の製造 （イ）無水ジクロロメタン１　、２ｍ１２に無水ピリジ
ン０．０８３ｍＱを加え、水冷下にＤＡＳＴ　Ｏ，Ｏ’
１３ｍＭを加えた後、かくはんしながら参考例６（ロ）
で得た化合物（４８）のｌ０ｍｇを加えた。室温で６時
間反応した（弗素化）。反応液を水冷した飽和重曹水１
８ｍｆｌにあけ、クロロホルム１２ｍ１２を加えて分液
操作を行なった。

有機層を、飽和重曹水（５ζＯＸ　２）、５％重硫酸カ
リウム水（５ｍ１２Ｘ２）、水（５ζＯＸ　２）で順次
洗浄し、芒硝乾燥後濃縮乾固して６１ｍｇの８１製５−
フルオロ生成物を得た。

（ロ）　上記の５−フルオロ生成物を８０％酢酸水１．
２ζＯで６０℃、２時間処理して脱シクロへキシリデン
化を行ない、５５ｍｇの生成物を得た。これをテトラヒ
ドロフラン１．１．ｍ１ｌｌに溶解し、６Ｎ　ＮａＯト
１０．５５ζＯを加え、８０℃で１２時間かくはんした
（脱アセチル化及び脱メ１−キシカルボニル化）。反応
混合物を減圧濃縮し、水３　、３ζＯを加えて溶解した
後、ダウエックス５０す×２（Ｈ＋型）　４＋ｕＱを加
えて脱塩し、同じレジン４ｍＱカラムにレジンごと添加
した。カラムを水洗しく８０＋＋＋Ｑ）　ＩＮアンモニ
ア水で溶出してニンヒドリン陽性部分を合わせて濃縮乾
固し、３（ｉｍｇの粗生成物を得た。

これを水１８ｍＱに溶解し、側−セファデックスＣ−２
５（ＮＨ４”型）１０ｍΩカラムに添加し、カラムを水
洗後（５０ζＯ，）、０．０５Ｎから０．ＩＳＮまでア
ンモニア濃度を連続的に変化させながらアンモニア水で
溶出し、相当するフラクションを合わせて濃縮乾固した
。表題の本発明化合物Ｎα４をｌｏ、７ｍｇ得た。−炭
酸塩として化合物（４８）からの収率３０％。

参考例７ ２′−〇−アセチルー１．３．２’、６’、３’−ペン
タ−Ｎ−アセチル−４’　、　６’−０−シクロへキシ
リデン−５−エビジベカシン（化合物４９）の製造 参考例５（イ）で得られた４’、６ζＯ−シクロへキシ
リデン−５−エピジベカシン、すなわち化合物（４３）
の２５ｍｇを無水ピリジンの０．５ｎＲ，無水ＤＭＦの
０，２５ｎ＋Ｑに懸濁させ、無水酢酸０．１４ζＯを加
えた。攪拌しながら室温で１８時間反応させた（アセチ
ル化）。その後、水０．１３ｍＱを加え、室温で１時間
放置した。反応混合物を減圧濃縮し、水で共沸（５回）
した後、セファデックスＬ）Ｉ−２０（展開系テトラヒ
ドロフラン：水＝１：１）　ａｍＱカラムに通筒し、相
当するフラクションを合わせて濃縮乾固した。３１ｍｇ
の表題化合物（４９）が得られた。収率８４％。

大音ｙ基 ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎα４）の製造 参考例７で得た化合物（４９）の１２．１ｍｇに無水ジ
クロロメタン０．２４ｍ＋Ｑ、ｊｇ水ピリジン０．０１
９ｍＱ、無水アセトニトリル０．２４−を加え、水冷か
くはん下、ＤＡＳＴ　０．０１ζＯを加え、室温で反応
させた（弗素化）６６時間後に、水冷した飽和重曹水１
．４ｎ＋Ｑにあけ、全体を室温にて濃縮乾固した。残留
固体をＤＭＦで抽出しく２ｍ１２　Ｘ　３）、ＤＭＦ層
を濃縮乾固して１２．１ｍｇの粗生成物を得た。この粗
生成物固体は重水中でδ−１９２，６ｐｐｍ（ＣＦＣＬ
コをδ＝０として）に１９Ｆに由来するダブルトリプレ
ット（Ｊ＝１２．１２，４９ｔ（ｚ）を認めた。

この粗生成物は２ζ０−アセチル−１，３，２’、６’
、３ζベンターＮ−アセチル−４’、６’−０−シクロ
へキシリデン−５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン
（化合物５０）から主として成るものであった。以下、
実施例１５（ロ）と同様に、化合物（５０）から酢酸水
による加水分解でシクロへキシリデン基を脱離及び水酸
化ナトリウム水溶液による加水分解でアセチル基を脱離
し、得られた５−デオキシ−５−フルオロジベ力シンの
粗製物をクロマトグラフィで精製した。

２．０ｍｇの表題の本発明化合物Ｎα４が得られた。化
合物（４９）からの収率２５％。

手’ｆｙ′Ｌ：？ｌ　１ｊ−１−ｃ　−１−、’？：’
　（自弁）昭和０２年１′１月　２　Ｉｌ １′１訂庁［（官　殿 ′）、ｌｉｌ’ｌの表示 昭ｍ６１年１２ｆみ′［願第１８１８５０号２、発明の
名称 ５）−デＡキシー５−フルオロカナマイシン［３Ａｉｊ
４（木とそのｌジ」造法 ３１山正をする省 事１′１どの関係　　　　特許出１頭人住　所　　東京
部品用区上大的３丁目１４番２３号名称　　旧団法人微
牛物化学１ｉＪｔ究会４、代理人 〒ｌ０５ｆｔ　　所束余部港１．Ｚ西１１＋！１丁目１
ａ１５号物産ヒル別館　口（５９１）０２６１ 明細書全文 明　　　　　ａ　　　　　書 １、発明の名称 ５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ　ｒＡ心導
体その製造法 ２、特許請求の範囲 １、　次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は次式 （但しｎは１又は２の整数である）のα−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカノイル基であり、Ａ１及びＡ２は夫々
に、水酸基又は水素原子である〕で示され及びその酸付
加塩。

２．５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般
式（１）でＲが水素原子でありＡ１及びＡ２が夫々に水
酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。

３、　５．３’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢ（一般式（１）でＲ及びＡ１が水素原子であり八２
が水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。

４、　５．４’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢ（一般式（１）でＲ及びＡ２が水素原子でありＡ１
が水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。

５、　５．３’、　４’−）−リゾオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲ，Ａ”及びＡ２が
すべて水素原子である場合）である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。

６、　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピオニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（−ピオニル基であり、Ａ１及びＡ２が夫々に水
酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。

７、　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒド
ロキシブチリル基であり、Ａ１及びＡ２が夫々に水酸基
である場合）である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。

８、　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３−アミノ−２
−（Ｒ５）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１が
水素原子でＡ２が水酸基である場合）である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。

９、　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１が水素
原子でＡ２が水酸基である場合）である特許請求の範囲
第１−項に記載の化合物。

１０、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−（Ｓ
）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ”が水素原子でＡ
２が水酸基である場合）である特許３＋ｆｆ求の範囲第
１項に記載の化合物。

１１、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル）−５，４’−ジデオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−（Ｓ
）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１が水酸基でＡ２
が水素原子である場合）である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。

１２、１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピオニル）−５，３’、　４’−トリデオキシ−５
−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３−ア
ミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、
Ａ１及びＡ２が夫々に水素原子である場合）である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。

１３、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブチリル）−５，３’、　４′−トリデオキシ−５−フ
ルオロカナマイシンＢ（一般式（１）で丁くが４−アミ
ノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１及
びＡ２が夫々に水素原子である場合）である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。

１４、一般式 〔式中、ＡＪ及びＡ４は夫々に保護された水酸基−〇Ｇ
（但しＧはヒドロキシル保護基としてのアシル基である
）又は水素原子であり、Ｂはアミノ保護基であり、Ｅ及
びＥｌは夫々にヒドロキシル保護基として前記のＧと同
じアシル基であるか、若しくはＥ及び［ミ１は共同して
１個の２価のヒドロキシル保護基を形成するものであり
、２′位水酸基上の基Ｇはヒドロキシル保護基として前
記のＧと同じアシル基である〕で示されるＮ、Ｏ−保護
された５−エピカナマイシンＢ誘導体を非極性有機溶媒
中で次式％式％（） 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基である〕のジ
アルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 ％式％（１１） 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジアル
キルアミノ）サルファー・ジフルオライド又はこれらと
均等な弗素化剤と反応させて式（ＩＩ）の化合物の５位
にあるエピ−ヒドロキシル基の立体配置の反転と弗素置
換反応とを起させ、これにより次式 （式中、Ａ３、Ａ４、Ｂ、　Ｅ、　Ｅ’及びＧは前記と
同じ意味をもつ）で示されるＮ、Ｏ−保護された５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体を生成させ
、次いでこの式（ＩＶ）の化合物から残留のアミノ保Ｓ
基（Ｂ）及びヒドロキシル保護基（Ｅ、　Ｅｌ及びＧ）
を常法で脱離させることを特徴とする、次の一般式（式
中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原子である
）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ誘導体の製造法。

１５、次の一般式 （式中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原子で
ある）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ誘導体、あるいはこの式（Ｉａ　）の化合物の１
位アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護
基で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般
式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体
、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして
得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したア
ミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離
させることから成る、次の一般式 〔式中、Ａ１、Ａ２及びｎは前記の意味を有する〕で示
される１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノ
イル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘
導体の製造法。

３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質である５−
デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ及びこれの各種
誘導体並びにこれらの新規化合物の製造法に関する。こ
れらの新規化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカ
ナマイシン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤
として有用である。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）カナマ
イシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された種々なデオキシ誘導
体が知られている。従来既知の、これらのデオキシカナ
マイシン誘導体は有用な抗菌活性を有するが、抗菌スペ
クトルはさまざまな範囲であり、また新しい耐性菌が出
現してこれに無効になることもあるから、より優れた新
しい抗菌性化合物を創製することは常に要望されている
。

本発明者は、カナマイシンＡの３′位ヒドロキシル基を
フルオロ基で「ｔき換えた誘導体、すなわち３′−デオ
キシ−３′−フルオロカナマイシンＡを創製できるなら
ば、これはカナマイシン耐性菌にも有効である化合物で
あろうと期待し、これを合成することに成功した（特願
昭５９−１６１．６１５号、出願日二町１和５９年８月
２日）。

更に、本発明者は、３′−デオキシ−３′−フルオロカ
ナマイシンＢを合成することに成功し、しかもこの新規
化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、ダラム陰
性菌に対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭５
９−２６２７００号明細書参照）。

更に、３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢ
の４′−ヒドロキシル基を燐酸化する酵素及び（又は）
アデニリル化する酵素を産生ずる耐性菌、例えばスタフ
ィロコカス・アウレウスＡρ０１及びスタフィロコカス
・エビデルミジス１０９に対しても有効である３’、４
’−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢを合成
することに成功した（特願昭６０−１８８５２５号）。

また、本発明者らは、これら３′−デオキシ−３′−フ
ルオロカナマイシンＡ又はＢの１位アミノ基を（Ｒ５）
−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ醋酸でアシ
ル化することによって、１−Ｎ−（Ｒ５）−又は（Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシプロオニル）−又は１−
Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−３′−デオキシ−３７−フルオロカナマイシンＡ又は
Ｂを新規化合物として製造することに成功し、しかもこ
れら新規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、
ダラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認
めた（特願昭６０−７６７０６号明細書参照）。

更に研究の結果、本発明者は、２’、３’−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡを初めて合成すること
に成功し、しかもこの新規化合物が耐性菌を含めて種々
なダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して抗菌活性を有す
ることを認めた（特願昭５９−２６３７５９号明細書参
照）。しかも、本発明者らは、この２’、３’−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡの１位アミノ基を
（Ｒ５）−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪
酸でアシル化することによって、　１−Ｎ−（Ｒ８）−
又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル
）　　　′−又は１−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−
ヒドロキシブチリル）−２’、　３’−ジデオキシ−２
′−フルオロカナマイシンＡを新規化合物として製造す
ることに成功し、しかもこれら新規化合物が耐性菌を含
めて種々なダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して秀れた
抗菌活性を有することを認めた（特願昭６０−２３１０
２７号）。

他方、シソミシン分子中に存在する５位水酸基以外の水
酸基のすへて及びアミノ基のすべてを保護されたシソミ
シン保護誘導体を、ジエチルアミノサルファー・トリフ
ルオライド（以下、ＤＡＳＴと略称する）と反応させて
５位水酸基を弗素で置換し且つ立体配置の反転（ｉｎｖ
ｅｒｓｉｏｎ）を行わせることにより５−デオキシ−５
−フルオロ−５−エピシソミシン保護誘導体を生成して
次いでこれから保護基を脱離する方法によって、５−デ
オキシ−５−フルオロ−５−二ピーシソミシンを製造す
ることがＫ　、　Ｌ　、Ｒｉｎｅｈａｒｔ及びＴ、Ｓｕ
ａｍｉ編集によるｒＡｍｉｎｏｃｙｃｌｉｔｏＬ　Ａｎ
ｔｊ、−ｂｉｏｔｉｃｓＪ　、　３７１〜３９２頁（ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ発行、１９８０年）
に記載されている。

この文献には５−デオキシ−５−フルオロシソミシンも
、その具体的な製造法の開示がないけれども。

記載されである。この文献には、各種のシソミシン感受
性細菌及びシソミシン耐性細菌に対する５−エピシソミ
シン、５−デオキシ−５−フルオロ−５−二ピーシソミ
シン及び５−デオキシ−５−フルオロシソミシンの最低
生育阻止濃度の比較が記載されであるが、５−デオキシ
−５−フルオロ−５−エピ−シソミシン及び５−デオキ
シ−５−フルオロ−シソミシンは５−エピ−シソミシン
に比べてエスシエリシア・コリ（大腸菌）耐性株、クレ
ブシェラ・ニューモニア耐性株、シュードモナス・エア
ロギノサ（緑膿菌）に対して抗菌活性が劣ることが示さ
れている。またこの文献には５−デオキシ−５−フルオ
ロ−５−エピ−シソミシンはシソミシンに比べて抗菌活
性がほぼ同等又はそれ以下である旨の記載がある。従っ
て、この文献の記載からは、シソミシンの５位水酸基を
弗素で置換することによって、シソミシンの抗菌活性を
増強できるとの教示は得られない。

また、カナマイシンＡから出発して４′−デオキシ−４
１−フルオロ−４″−二ピーカナマイシンＡを製造する
ことがｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅＣｈｃｍｉｓｔｒｙＪ＋　　１巻２８９頁（１９８
２）に記載されているが、この文献にはカナマイシンＡ
に比べて４′−デオキシ−４“−フルオロ−４“−エピ
−カナマイシンＡの抗菌活性が弱いことが示されである
。更に、ｒＴｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ
　２４巻、１７号、１７６３〜＋７６６頁（１９８３）
には、　２’、３’、４’、２’、４’−ペンタ−０−
アセチル−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルカナ
マイシンＡをテトラブチルアンモニウム・フルオライｌ
−と反応させて２’、３’、４’、２’、４ζペンタ−
０−アセチル−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル
ー６″−デオキシ−６ζフルオロカナマイシンＡを生成
し、次いでこれから常法の脱保護法でＯ−アセチル基及
びＮ−第３級ブトキシカルボニル基を除去することによ
って６ζデオキシ−６ξフルオロカナマイシンＡを製造
すること；前記の２’、３’、４’、２“、４′−ペン
タ−〇−アセチルーテトラーＮ−第３級ブトキシカルボ
ニル−カナマイシンＡをＤＡＳＴと反応させて２’、３
’、４’、２’、４”−ペンター０−アセチルーテトラ
−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−５，６ζジデオキシ
−５，６′−ジフルオロ−５−エピ−カナマイシンＡを
生成し、さらにこれから常法で、保護基を除去すること
によって５，６′−ジデオキシ−５，６′−ジフルオロ
−５−エピ−カナマイシンＡを製造すること、また２’
、３’、４’、２’、６’−ペンタ−０−アセチルーテ
１−ラーＮ−第３級ブトキシカルボニルカナマイシンＡ
をＤＡＳＴと反応させて２１．３／、４１．２１Ｊ。

６′−ペンタ−Ｏ−アセチル−１，３，６’−トリーＮ
−第３級ブトキシカルボニル−３’−Ｎ、４’−０−カ
ルボニル−５−デオキシ−５−フルオロ−５，４ξジ−
エピ−カナマイシンＡと共に２’、３’、４’、２’、
６’−ペンタ−０−アセチル−テトラ−第３級ブトキシ
カルボニル−５−デオキシ−５−フルオロ−５，４ζジ
−エピ−カナマイシンＡを生成し、次いで後者から保護
基を除去することによって５−デオキシ−５−フルオロ
−５，４′−ジ−エピ−カナマイシンＡを製造すること
が記載される。この文献（「丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
ＬｅｔｔｅｒｓＪ　２４巻１７号、１７６３−１７６６
頁（１９８３））には、前記の６１−デオキシ−６１−
フルオロ−カナマイシンＡ、５．６＃−ジデオキシ−５
，６′−ジフルオロ−５−エピ−カナマイシンＡ及び５
−デオキシ−５−フルオロ−５，４ζジ−エピ−カナマ
イシンＡはカナマイシンＡに比べて抗菌活性がほぼ同等
であることが記載されている。従って、この文献の記載
からは、カナマイシンＡの６′位水酸基及び／又は５位
水酸基を弗素で置換することによって、カナマイシンＡ
の抗菌活性を増強できるとの教示は得られない。

また、「ケミカル・アブストラクツＪ　９０．１０４゜
３０１　（１９７９）にはカナマイシンＡの５位水酸基
以外のアミノ基、水酸基を通常の保護基で保護した誘導
体に対しＤＡＳＴを反応させることによって５−デオキ
シ−５−フルオロ５−エピ−カナマイシンＡ誘導体を合
成し、その保護基を脱離することによって、５−デオキ
シ−５−フルオロ−５−エピ−カナマイシンＡを製造す
る方法が記載されである。しかしながら、この文献には
カナマイシンＡに比べて５−デオキシ−５−フルオロ−
５−エピ−カナマイシンＡはその抗菌活性が増強される
ことが示されてない。

前述したように、従来では、シソミシンの５位水酸基を
ＤＡＳＴで処理することにより、立体配置の反転を伴な
い又は伴わずに５位水酸基を弗素で置換を行って得た５
−デオキシ−５−フルオロ−５−エピシソミシン又は５
−デオキシ−５−フルオロシソミシンの場合には、シソ
ミシンの抗菌活性は有利に増強できないことが認められ
ており、また更に、カナマイシンＡの５位水酸基をＤＡ
ＳＴで処理することにより５位の置換基の立体配置の反
転を伴って弗素で置換を行って得た５−デオキシ−５−
フルオロ−５−エピカナマイシンＡの場合にも、カナマ
イシンＡの抗菌活性は有利に増強できないことが認めら
れていた。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、本発明者らが先に合成した３′−デオキ
シ−３′−フルオロカナマイシンＡ又はＢ、３′。

４′−ジデオキシ−３７−フルオロカナマイシンＢ及び
２’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａが夫々に、対応の弗素置換されてない母体化合物に比
べて改善された抗菌活性を示すことをすでに発見した。

シソミシン及びカナマイシンＡの場合には、５位水酸基
を弗素で置換しても、抗菌活性の有利な増強が得られな
かった事実を認識しながらも、本発明者らは、カナマイ
シンＢから新規化合物として５−デオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢを創製できるならば、５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢはカナマイシンＢに比べて
有利に増強又は改善された抗菌活性をもつであろうと期
待し、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢの合
成の研究を行った。

」１記の５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢは
改善された抗菌活性を示すことができるとの本発明者の
期待は、本発明者が次の着想を得たことに由る。すなわ
ち、本発明者らは、カナマイシン）３の分子が次式（Ａ
）で示される立体構造を取り、デオキシストレプタミン
部分のエカトリアルな配置の５位水酸基と２，６−ジア
ミノ糖部分のエカトリアルな配置の２′位アミノ基との
間には、何らかの相互作用（水素結合にる吸引作用か又
はＮ。

Ｏ原子による反撥）が勤いていると考えており、この相
互作用がデオキシス１〜レプタミン部分とこれの４位水
酸基に結合した２、６−ジアミノ糖部分との間の化学結
合の角度、ならびにデオキシストレブタミン部分及び２
，６−ジアミノ糖部分の夫々の回転の自由度等を制約し
てカナマイシン８分子中の三つの環部分の相対的な立体
位置を大きく決定していると考えている。本発明者らは
５位水酸基をそのエカトリアルな配置を保ったままに、
より電気陰性度の高い弗素原子で置き代えた形の５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢを作ったならば、
エカトリアルな５位フルオロ基とエカトリアルな２′位
アミノ基との間の相互作用は、カナマイシン８分子の時
の５位水酸基と２′位アミノ基との間の相互作用と相違
し、これに伴って、カナマイシン８分子中の３つの環状
部分の相対的な立体位置が変化し、それによって抗菌活
性も影響を受けるから、５−デオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢはカナマイシンＢの抗菌活性に比べて相当
に変化するであろうと着想したのである。そして、今回
、研究の結果、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢの合成に成功してこの新規化合物の抗菌活性をａ＋
ｌＩ定してカナマイシンＢの抗菌活性を比較したところ
、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢの抗菌活
性は実際に増強されていることを発見したのである。す
なわち５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢはカ
ナマイシンＢが有効でない大腸菌に−１，２１Ａ２９０
　Ｒ５５（２ζ位水酸基をアデニリル化する酵素をもつ
耐性菌）や大腸菌ＪＲ２２５（３位水酸基基をアセチル
化する酵素をもつ１性）、　さらにプロビデンシアＰν
１６（２’位のアミノ基をアセチル化する酵素をもつ耐
性菌）に対して有効であった。

本発明者らは、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢを創製する合成方法を研究している過程において、
研究の結果、５位での弗素置換を行うべき中間原料とし
て、カナマイシン８分子の５位の水酸基以外のすべての
水酸基と、すべてのアミノ基とが保護基で閉塞されであ
るという特別の型式のカナマイシンＢのＮ、Ｏ−保護誘
導体が先づ必要であることを認めた６そして、そのよう
な特別の型式のカナマイシンＢのＮ、０−保護体を調製
する方法の研究を続けた。その結果、後述するように各
種の知られたアミノ保護基のうちから、スルホニル型の
アミノ保護基を選び出し、これをカナマイシンＢのすべ
てのアミノ基に導入して、アミノ基を保護し１次に、無
水ピリジン中でアシルクロライド、好ましくはアセチル
クロライドを０℃又はそれ以下の低温で反応させて５位
以外の水酸基のすべてをアシル化して保護し；若しくは
先づ２価のヒドロキシ保護基で４″−及び６′−位の水
酸基２個を同時に閉塞した後５位以外の水酸基を保護す
るためにヒドロキシル保護基導入剤としてアシルハロゲ
ニド、アシルアンヒドリド、Ｎ−アシル−イミダゾール
を選定された反応条件下に作用させることによって、５
位水酸基のアシル化を伴わずに選択的に３′位、４′位
及び２′位の水酸基のみをアシル化させ、こうして１（
？られた遊離の５位水酸基をもつ３’、４’、２’、４
’、６’−ベンター〇−保＋！−１，３１２’、６’、
３“−ペンタ−Ｎ＝保護（スルホニル化）−カナマイシ
ンＢを収率よく合成することに成功した。

更に１本発明者らは、上記のカナマイシンＢのＮ、０−
保護体の５位水酸基の弗素置換には、温和な反応条件で
弗素化効率のよいＤＡＳＴ又はその他のジアルキルアミ
ノサルファー・トリフルオロライトあるいはビス（ジア
ルキルアミノ）サルファー・ジフルオライト（ｒＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　４０．　Ｎａ５．５７４〜５
７８頁（１９７５））が適当であると知見したけれども
。

これらジアルキルアミノサルファー・トリフルオライド
又はビス（ジアルキルアミノ）サルファー・ジフルオラ
イドを前記の３’、４’、２“、４“、６“−ペンタ−
〇−保護−１．３．２’、６’、３“−ペンタ−Ｎ−保
護（スルホニル化）−カナマイシンＢと反応させる場合
には、弗素置換と同時に５位水酸基の立体配置の反転が
避けられずに５−デオキシ−５−フルオロ−５−エピー
カナマイシンＢ誘導体を生成して終う欠陥があることに
留意した。研究を続けた結果、ＤＡＳＴの如き前記の弗
素化剤でカナマイシンＢの保護体の５位の弗素置換を行
うに先立ち、先づ、５位水酸基の立体配置の反転のみを
行って５−エピカナマイシンＢの適当なＮ、Ｏ−保護体
を調製し、次いで後者にＤＡＳＴの如き前記の弗素化剤
で作用させて５位の弗素置換と５位の２回目の反転を行
い、これによって、エピ体でない所期の５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢのＮ、Ｏ−保護誘導体を調
製するという工夫を施せば、目的の達成に成功すること
を着想した。

研究を続けた結果、前記の３’、４’、２’、４’、６
’−ペンタ−〇−保護−１．３．２’、６’、３’−ペ
ンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナマイシンＢの５
位水酸基の反転を行うには、トリフェニルホスフィン（
Ｐ　（Ｃｓ　Ｈ５）３　）と、ジエチル・アゾジカルボ
キシレート （Ｃ２Ｈ９−０□Ｃ−Ｎ＝Ｎ−Ｃｏ□−Ｃ２１＋、）と
安息香酸又は他の有機酸とを同時に反応させるミツノブ
（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応（０，Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
、　Ｍ、　Ｙａｍａｄａ、　ｒＢｕｌｌ、　ＣｈｅＩｌ
ｌ。

Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、Ｊ　４０巻、　２３８０頁（１９６
７）参照）を利用すると効率がよいことを発見した。こ
のミツノブ反応を利用して、前出のカナマイシンＢのＮ
、Ｏ−保護体から５−０−ベンゾイル−５−エピ−３’
、４’、２’、４’、６’−ペンタ−〇−保護−１．３
．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化
）−カナマイシンＢを生成し、次いでこれをナトリウム
・メチラートのメタノール溶液で処理して、５位のエピ
−水酸基からベンゾイル基を、また３’、４’、２’、
４’、６’位の水酸基上のアシル基を脱離し、若しくは
３’、４’、２’位の水酸基上のアシル基を脱離しく４
’　、　６’位の水酸基が２価のヒドロキシル保護基で
保護されである場合）こうして１．３．２’、。

６′、３ζペンタ−Ｎ＝保護−５−エピ−カナマイシン
Ｂ、若しくは４’　、　６’−ジー〇−保護−１，３，
２’、６’、３“−ペンタ−Ｎ−保護−５−エピ−カナ
マイシンＢを生成し、次いでこの５−エピーカナマイシ
ンＢ保護誘導体を再び前述の要領でＮ−アシル−イミダ
ゾール又はその他のアシル化剤で処理して、５位水酸基
のアシル化を伴わずに選択的に遊離の水酸基のみをアシ
ル化して３’、４’、２’、４“、６“−ペンタ−〇−
保護−１．，３．２’、６’。

３′−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−二ピ〜
カナマイシンＢを調製することに成功した。更に、後者
の化合物をＤＡＳＴ又はその他のジアルキルアミノサル
ファー・トリフルオライドあるいはビス（ジアルキルア
ミノ）サルファー・ジフルオライド又はこれらと均等な
弗素化剤と反応させて３ｔ、４′、２２４ｚ。

６′−ペンタ−〇−保護−１．３．２’、６’、３’−
ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル イシンＢを生成し，次いでこれからすべてのアミノ保護
基及びヒドロキシル保護基を常法で脱離することによっ
て、カナマイシンＢから目的の５−デオキシ−５−フル
オロ−カナマイシンＢを収得することに成功した。また
、ここで合成された５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢはカナマイシンＢに比べて増強された抗菌活性
を有することを知見した。

更に、カナマイシンＢから前述の方法によって５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢを合成するに当って
は、前記の５位水酸基の反転を行うミツノブ反応を受け
る３’，４’，２’，４’，６’−ヘンター０−保護−
１．３．２’　、６’　、３’−ペンタ−Ｎ−保護（ス
ルホニル化）ーカナマイシンＢにおいては、アミノ保護
基はメシル基の如きアルキルスルホニル基、ベンジルス
ルホニル基の如きアラルキルスルホニル基，トシル基の
如きアリールスルホニル基でないと、ミツノブ）Ｍ応が
円滑に起らないこと、この際のアミノ保護基はトシル基
であるのが最も好ましいことを知見した。しかしながら
、ＤＡＳＴの如き前記の弗素化剤との反応でエピ配置の
５位水酸基を弗素置換及び反・Ｉｉ／：させるに当って
は、アミノ保護基はスルホニル型のものでなくとも、反
応が十分に進行することが認められた。従って、前記の
３　ｒ、４／、２Ｚ４１ｆ。

６ｓ−ヘン９−０−保’ＪＪ−１．３．２’、６’、３
ζヘン９−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−二ピーカナ
マイシンＢを液体アンモニア中でアルカリ金属で処理し
、こうしてスルホニル型のアミノ保護基のすべてを除去
して３　／Ｎ、２ＮＡ１１．６“−ペンタ−〇−保護−
Ｎ−非保護−５−エピーカナマイシンＢを調製し、次い
でこの化合物のアミノ基のすべてに任意の公知のアミノ
保護基。

例えばアシル基、例えばアセチル基の如きアルカノイル
基、ベンゾイル基の如きアロイル基１、工１−キシカル
ボニル基又は第３級ブトキシカルボニル基の如きアルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如き
アラルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
基の如きアリールオキシカルボニル基、あるいはシッフ
塩几型のアミノ保護基、例えばベンジリデン基、パラニ
トロベンジリデン基を常法で導入し、こうして３１．４
／。

２’　、　４’　、　６’−ペンタ−〇−保護−１．３
．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化
以外の保護）−５−エピ−カナマイシンＢを生成し、こ
の化合物の５位の水酸基をＤＡＳＴの如き前記の弗素化
剤と反応させ、こうして対応のＮ、Ｏ−保護−５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢを生成し、後者の化
合物から脱保護することから成る方法によっても、５−
デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを合成できるこ
とを知見した。

従って１例えば、５−エピカナマイシンＢの合成を行う
須網らの方法（ｒＢｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　ＪａｐａｎＪ５
２巻３号、　９５５〜９５６頁（１９７９））で中間体
として用いた３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−
〇−ベンゾイルー１．３．２’、６’、３ζペンタキス
（トエトキシカルボニル）−５−エピ−カナマイシンＢ
も、本発明の方法でＤＡＳＴの如き前記の弗素化剤と反
応することにより式（ＩＶ）の対応のＮ、Ｏ−保護゛−
５−デオキシー５−フルオロカナマイシンＢに転化でき
る。

なおまた、前述のようにカナマイシンＢに適用した５位
水酸基以外のすべての水酸基の保護方法とアミノ基の保
護方法、及び５位水酸基の反転を行うミツノブ反応、な
らびにＤＡＳＴの如きジアルキルアミノサルファー・ト
リフルオライド又はビス（ジアルキルアミノ）−サルフ
ァー・ジフルオライト又はその均等的な弗素化剤でエビ
配置の５位水酸基を弗素化及び反転させる方法を、カナ
マイシンＢのデオキシ誘導体である３′−デオキシカナ
マイシンＢ、４′−デオキシカナマイシンＢ、３’　、
４’−デオキシカナマイシンＢに応用できることも知見
し、こうして、３′−デオキシカナマイシンＢ（すなわ
ち１−ブラマイシン）から５，３′−ジデオキシ−５−
フルオロカナマイシンＢを、また４′−デオキシカナマ
イシンＢ　（ｒＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊ
ｐｎ、Ｊ　５０．２３６２頁（１９７７）から５，４′
−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを、さらに
３’、４’−ジデオキシカナマイシンＢ（すなわち、ジ
ベカシン）から５．３’、４’−１−リゾオキシ−５−
フルオロカナマイシンＢ　を創製することに成功し、ま
たこれら三つの新規化合物が増強された抗菌活性を有す
ることを知見した。

しかも、本発明者らは、今回創製された５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、５，３′−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、５，４′−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、及び５．３’　、４’−
トリデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを夫々、１
−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−又は（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピオニル）化又は１−Ｎ−（４−アミノ−２
−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）化することによって、
対応の１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノ
イル）化誘導体を新規化合物として製造し、しかも後者
の１−Ｎ−アシル化誘導体が更に改善された抗菌活性を
有することも知見した。上記の本発明者の知見に基づい
て、本発明は完成されたものである。

従って、第１の本発明によると１次の一般式〔式中、■
くは水素原子又は次式 −Ｃ○−ＣＨ−（ＣＨＳ）。−ＮＩ−ＩＳＨ （但し、ｎは１又は２の整数である）のα−ヒドロキシ
−ω−アミノアルカノイル基であり　Ａ１及びＡ２は夫
々に、水酸基又は水素原子である〕で示される５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体、及びその酸
付加塩が提供される。

第一の本発明による一般式（１）の５−デオキシ−５一
フルオロカナマイシンＢ誘導体の例には、下記の１３の
化合物があり、これらの化合物はすべて明確な融点を示
さない塩基性の無色粉末状物質である。以下に、それら
の化合物名を挙げて且つそれら化合物の比旋光度の値を
付す。

（１）５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一
般式（１）でＲが水素原子でＡ１及びＡ２が夫々に水酸
基である場合）、（本発明化合物Ｎα１という）。

ＥＣ！］ｉ５３＋ｌＬ７°（ｃ　Ｏ，６，水）。

（２）　５．３’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢすなわち５−デオキシ−５−フルオロトブラマイ
シン（一般式（Ｉ）でＲ及びＡ１が水素原子でＡ２が水
酸基である場合）、（本発明化合物Ｎα２）。

〔α〕も’＋１２４°（ｃ　１．０．水）。

（３）　５．４’−ジデオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（一般式（Ｉ）でＲ及び八２が水素原子でＡ１が
水酸基である場合）、（本発明化合物ＮＱ３）。

（α〕ｏ”　＋１２０″’（ｃ　１．０．水）、。

（４）　５．３’、４’−トリデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（一般式（Ｉ）でＲ，Ａ’及びＡ１がす
べて水素原子である場合）、（本発明化合物Ｎα４）。

（α）　Ｂ’　＋　］、　２２°（ｃｌ、水）。

（５）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ（一般式（１）でＲが３−アミノ−２−（Ｓ）
−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１及びＡ２が夫
々に水酸基である場合）、（本発明化合物Ｎα５）。

〔α〕♂４＋８３°（ｃｌ、水）。

（６）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シブチリル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
ンＢ（一般式（１）で［（が４−アミノ−２−（Ｓ）−
ヒドロキシブチリル基であり　ＡＩ及びＡ２が夫々に水
酸基である場合）、（本発明化合物Ｎｎ６）。

〔α〕１″＋８５°（ｃｌ、水）。

（７）１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ５）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３−アミノ−２
−（Ｒ５）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１が
水素原子で八２が水酸ＩＩ（である場合）、（本発明化
合物Ｎα７）。

〔α）う’＋７ｓ°（ｃｌ、水）。

（８）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピオニル）−５，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが３−アミノ−２
−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ１が水
素原子でＡ２が水酸基である場合）、（本発明化合物Ｎ
α８）。

〔α〕も’＋７９”（ｃ　１．０．水）。

（９）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキ
シブチリル）−５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカ
ナマイシンＢ　（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１が水素原子
でＡ２が水酸基である場合）、（本発明化合物Ｎα９）
。

〔α〕ら’＋７７’（ｃ　３．０．水）。

（ｔｏ）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル）−５，４’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（一般式（１）でＲが４−アミノ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ１が水酸基で
Ａ２が水素原子である場合）、（本発明化合物Ｎα１０
）。

〔α〕ら５＋８２’（ｃ　１．水）。

（１１）　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒド
ロキシプロピオニル）−５，３’　、４’−トリデオキ
シ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲが
３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒドロキシプロビオニル基
であり、Ａ１及び八２が夫々に水素ツノ；（子である場
合）、（本発明化合物ＮＱＩＬ）。

〔α１３’＋８２”（ｃ　ｌ、水）。

（１２）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピオニル）−５，３’、４’−ｈリゾオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（＋）でＲが３
−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル栽であ
り、Ａ１及びＡ２が水素原子である場合）、（本発明化
合物Ｎｎ　１２　）。

〔α〕ｂ′＋８２°（ｃｌ、水）。

（１：ｌ）　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒド
ロキシブチリル）−５，３’　、４’−１−リゾオキシ
−５−フルオロカナマイシン［３（一般式（１）でＲが
４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリルＪ、（で
あり、Ａ１及びＡ２が夫々に水素原子である場合）、（
本発明化合物Ｎα１３）。

〔α〕八へ＋８３°（ｃｌ、水）。

本発明による一般式（１）の化合物の抗菌活性は、各ｆ
）１（の細菌に対する最低生育阻止濃度（ＭＩＣ，ｍｃ
ｇ／ｍＱ）を倍数希釈法で測定することによって調べた
。

ａｌｌｌ定された本発明の化合物Ｎα１〜化合物Ｎα１
３の抗菌スペクトルは第１表に示す通りである。比較の
ため、カナマイシンＢ　（ＫＭＢと略記）、３′−デオ
キシカナマイシンＢすなわちＩ−ブラマイシン（ＴＭＢ
と略記）、３’、４’−ジデオキシカナマイシンＢすな
わちジベカシン（ＤＫＢと略記）、及び１−Ｎ−（４−
アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）−カナマイ
シンＡすなわちアミカシン（ＡＭＫと略記）の抗菌スペ
クトルを同様に測定して第１表に示す。

供　　　　試　　　　ｔ′ｕ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）第
　１　　表　（つづき） ０．３９　　　０．３９　　　０．３９　　　０．３！
］　　　＜０．２　　　０．３！］　　　　１．５ＧＯ
，３９Ｑ、７８　　　０．７８　　２５　　　　　＋、
５６　　　０．７８　　　３．１２０．３９　　　０．
３９　　　０．３９　　　＜０．２　　　＜０．２　　
　０．３！１　　　１．５６＜０．２　　　０．２　　
　＜０．２　　　０．７ｇ　　　　６．２５　　　６．
２５　　　１．５６０．２　　　０．２　　　０．２　
　　０．３９　　　０．３９　　　０．２　　　０．７
８１２．５　　　５０　　　　５０　　　　５０　　　
　＋００　　　　５０　　　　２５０．７８　　　０．
７８　　　０．３０＞１００　　　　０．７８　　　０
．７８　　　１．５６＋、５６　　　１．５６　　　０
．７８　　１２．５　　　２５　　　　５０　　　　　
　＋、５６０．７８　　　０．３９　　　０．２　　　
１２．５　　　２５　　　　ｔｏｏ　　　　　１．５６
１．５６　　　１．５６　　　０．７８＞１００　　　
　１２．５　　　２５　　　　３．１２６．２５　　　
（１，７３０，邦　　１．５ε　　Ｑ、７８　　１．ε
６　　０．７Ｂ３、＋２　　　１．５６　　　０．７８
＞１００　　　　１２．５　　　５０　　　　３．］、
２０．２　　　＜０．２　　　＜０．２　　　０．２　
　　０．２　　　０．２　　　０．７！１３．１２　　
　１．５６　　　１．５５　　　３．１２　　１２．５
　　　２５　　　　６．２５０．７８　　　　＋、５６
　　　０．７８　　　＋２．５　　　６．２５　　２５
　　　　０．７８０．３９　　　０．３９　　　０．３
９　　　１．５６　　　＜０．２　　　０．２　　　１
．５６６．２５　　　６．２５　　　６．２５　　５０
　　　　５０　　　１００　　、　　２５本発明による
一般式（りの化合物は、遊離の塩基または水和物または
炭酸塩の形で得られるが、通常の方法により薬学的に許
容できる酸付加塩とすることができる。酸付加塩として
は、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの薬学的に許容
できる無機酸あるいは酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸などの薬学的に許容でき
る有機酸との塩がある。

本発明による一般式（１）の化合物又はこれの酸付加塩
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。

第１表の抗菌データから判るように、本発明による一般
式（１）の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種に
わたっており、幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも
、マウスに対して極めて低い急性毒性を示すことが認め
られ、例えば本発明化合物Ｎａ　１、Ｎａ　２、ｋ１３
の夫々の１５０Ｂ／ｋｇを経口投与してもマウス金側が
生存した。

本発明による一般式（１）の化合物のうち、式中の艮が
水素原子である場合の化合物の製造について、第２の本
発明によると、次の一般式〔式中、Ａ３及びＡ４は夫々
に保護された水酸基−〇Ｇ（但しＧはヒドロキシル保護
基としてのアシル基である）又は水素原子であり、Ｂは
アミノ保護基であり、Ｅ及びＥｌは夫々にヒドロキシル
保護基としての前記のＧと同じアシル基であるか、若し
くはＥ及びＥｌは共同して１個の２価のヒドロキシル保
護基を形成するものであり、２′位水酸基上の基Ｇはヒ
ドロキシル保護基として前記のＧと同じアシル基である
〕で示されるＮ、０−保護された５−エピカナマイシン
Ｂ誘導体を非極性有機溶媒中で次式Ｎ　−Ｓ　Ｆ、　　
　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）２と 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル法である〕のジ
アルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次式 ％式％） 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意１床をもつ〕のビス（ジア
ルキルアミノ）サルファー・ジフルオライド又はこれら
と均等な弗素化剤と反応させて１式（ＩＩ）の化合物の
５位にあるエピ−ヒドロキシル基の立体配：ｉ′ｉの反
転と弗素置換反応とを起させ、これによりりＵ （式中、Ａ３．　Ａ４．　Ｂ、　Ｅ、　Ｅ’及びＧは前
記と同じ意味をもつ）で示されるＮ、０−保護された５
−デオキシ−５−フルオロカナマイシン１３誘導体を生
成させ、次いでこの式（ＩＶ）の化合物から残留のアミ
ン保護基（Ｂ）及びヒドロキシル保ｉ鋸（ｔ：、　Ｅ”
及びＧ）を常法で脱離させることを特徴とする、次の一
般式（式中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原
子である）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ誘導体の製造法が提供される。

この第２の本発明の方法に出発化合物として用いる式（
ＩＩ）のＮ、０−保護さ九た５−エピカナマイシンＢ誘
導体の調製法は、本明細書では後に詳しく説明する。

式（ＩＩ）の出発化合物において、１位、３位、２′位
、６′位及び３“位の５個のアミノ基は反応に関与しな
い何れか既知のアミノ保護基、例えばアセチル基、１〜
リフルオロアセチル基の如きアルカノイル基、ベンゾイ
ル基の如きアロイル基などのアシル基、ざらにメ１−キ
シカルボニル基、エトキシカルボニル１．５、ブＩ−キ
シカルボニル基の如きアルコキシカルボニル ネチルオキシカルボニル シカルボニルＬ（、又はフェノキシカルボニル法又はメ
１ーキシフェノキシカルボニル基の如きアリールオキシ
カルボニル基、若しくはスルホニル基の形の保護基例え
ばアルキルスルホニル基、ベンジルスルホニル基の如き
アラルキルスルホニル基、トシル基の如きアリールスル
ホニル基であることができる。

式（１１）の出発化合物の３′位及び／又は４′位に水
酸基（ＡＪ及び／又はＡ４）がある場合には、３′−水
酸基及び／又は４′−水酸基並びに２“位水酸基はアシ
ル基、好ましくはアルカノイル基又はアロイル基から選
ばれる公知のヒドロキシル保護基（Ｇ）で保護されてい
ることが必要である。また、４′位及び６′位の水酸基
も同様にアシル基、好ましくはアルカノイル基又はアロ
イル基から選ばれる公知のヒドロキシル保護基（Ｅ，　
Ｅｌ）で保護されていることが必要である。このヒドロ
キシル保護用のアシル基はアルカノイル基であることが
でき，例えば炭素数２〜５個のアルカノイル基，例えば
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、等が適当に
用いられる。前記のアシル基はアロイル基であることも
でき、このアロイル基としては、フェニル核上にアルキ
ル置換基をもち得るフェニルカルボニル基。

好ましくはベンゾイル基を用い得る。４′位水酸基を保
護する保護基（Ｅｌ）と６′位水酸基を保護する保護，
！！（Ｅ）とは、両者が共同して公知の２価のヒドロキ
シル保護基の１個であることができ、例えば炭素数２〜
８個のアルキリデン基、例えばエチリデン基及びイソプ
ロピリデン基、若しくはシクロアルキリデン基例えばシ
クロへキシリデン基、若しくはテトラヒドロビラニリデ
ン基であることができる。保護基Ｅ１及びＥは共同して
１個のイソプロピリデン基又はシクロへキシリデン基で
あるのが便利である。

弗素化剤として用いられる式（ＩＩＩ）のジアルキルア
ミンサルファー・トリフルオライドの例には、ジメチル
アミノサルファー・トリフルオライド、ジエチルアミノ
サルファー・トリフルオライド、及びジプロピルアミノ
サルファー・トリフルオライド等がある。また、式（■
′）のビス（ジアルキルアミノ）サルファー・ジフルオ
ライドの例には、ビス（ジメチルアミノ）サルファー・
ジフルオライド又はビス（ジエチルアミノ）サルファー
・ジフルオライドがある。これらは公知の弗素化剤であ
る（ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍｌ　４０．Ｎｎ５．５
７４〜５７８頁（１９７５）参照）。

式（ＩＩ）の出発化合物と式（ｍ）又は（■′）の弗素
化剤との反応は、非極性の有機溶媒、例えばベンゼン、
キシレン等の芳香族炭化水素、あるいはクロロメタン、
ジクロロメタン、クロロホルムの如き塩素化炭化水素中
で一７０℃〜＋５０°Ｃの範囲の温度で、好ましくは室
温で無水の条件下で実施できる。式（ＩＩ）の出発化合
物の１モル当りに式（ＩＩＩ）又は（Ｉｎ’）の弗素化
剤は１〜１０モルの量で用いるのがよい。酸結合剤とし
てアミン類、例えば第３級アルキルアミン又はピリジン
を反応混合物中に存在させるのがよい。

なお、式（ＩＩ）の化合物の５位水酸基の反転を伴う弗
素化には、上述のＤＡＳＴで代表される方法の外に、ま
づ５位水酸基をスルホニル化１例えばメシル化又はトリ
フルオロメチルスルホニル化の如きアルキルスルホニル
化、ベンジルスルホニル化の如きアラルキルスルホニル
化（トシル化の如きアリールスルホニル化は困難である
）を行なって後、通常の弗素化試薬、たとえばテトラブ
チルアンモニウム・フルオライドの如きテ１−ラアルキ
ルアンモニウム・フルオライド、弗化カリウム、弗化セ
シウム等を作用せしめて５位のスルホニルオキシ基を脱
離せしめると同時に弗素化を行なうこともできる。この
際スルホニル化反応はピリジンの如き溶媒に化合物（Ｉ
Ｉ）を溶解せしめ、これに上述のアルキルスルホニル、
又はアラルキルスルホニル・ハロゲニドたとえばメチル
スルホニルクロリド、ペンシルスルホニルクロリド又は
相当する無水物を１〜１０モル相当斌加え、−２０°〜
１００℃の範囲の温度で、好ましくは室温で、無水の条
件で行いつる。さらにこの５−０−スルホニル化合物の
弗素化はエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミドの如き溶媒中で、テトラエチル
−又はテトラブチルアンモニウム・フルオライド、セシ
ウムフルオライド、各種のクラウンエーテルを含めたカ
リウムフルオライド等の如き弗素化試薬を過剰に加え、
０°〜１５０°Ｃの範囲の温度で行いうる。

前記の５位水酸基を弗素化する反応の終了後は、反応液
を炭酸アルカリ金属又は炭酸水素アルカリ金属の水溶液
、好ましくは炭酸水素ナトリウムのフド溶液に加えて、
酸性の成分を中和し、その混合物をクロロホルムで抽出
し、その抽出液を水洗及び乾燥し、更に抽出液からクロ
ロホルムを減圧下に留去すると、前記の式（ＩＶ）で示
されるＮ、Ｏ−保護された５−デオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ誘導体が固体として得られる。

式（ＩＶ）の化合物に残留するアミノ保護基（Ｂ）、な
らびにヒドロキシル保護基（Ｅ、Ｅｌ及びＧ）は、公知
の脱保護法で脱離できる。アルコキシカルボニル基又は
アリールオキシカルボニル基型のアミノ保護基はアルカ
リ加水分解により、またアラルキルオキシカルボニル基
型のアミノ保護基はアルカリ加水分解又は還元により脱
離できる。スルホニル基型のアミノ保護基は、式（ＩＶ
）の化合物を液体アンモニア中で金属ナトリウムで処理
することによって公知の方法で脱離できる（例えば英国
特許第１５５５６６１号、特公昭６０−２９７２０号明
細書参照）。また、アシル型のヒドロキシル保護基（Ｅ
、Ｅ”、Ｇ）は水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナト
リウムの水溶液中で加水分解することによって脱離でき
る。

ヒドロキシ保護基Ｅ１及びＥがアルキリデン基、シクロ
アルキリデン基又はテトラヒド口ピラニリデン、１．（
の形である場合には、無機酸、有機酸又は強酸性のカチ
オン交換樹脂、例えばスルホン酸基含有のカチオン交換
樹脂の存在下に加水分解することによって脱離できる（
例えば英国特許第２０４３６３４Ｂ号明卸１害参照）。

こうして式（ＩＶ）の化合物から残留の保護基のすへて
を除去すると、目的とする前記の（Ｉａ）の化合物が生
成される。式（Ｉａ）の目的化合物を単離、精製するに
は、側−セファデックスＣ−２５の如き分子篩剤を用い
てアンモニア水で勾配溶出するクロマトグラフィ法が適
する。

更に、本発明による一般式（１）の化合物のうち、式中
のＲがα−ヒドロキシ−の−アミノアルカノイル基であ
る場合の化合物の製造について、第３の本発明によると
、次の一般式 （式中、Ａ１及びＡ２は夫々に、水酸基又は水素原子で
ある）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ誘導体、あるいはこの式（Ｉａ）の化合物の１位
アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基
で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体
、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして
得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したア
ミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離
させることから成る、次の一般式 〔式中、Ａ゛、Ａ２及びｎは前記の意味を有する〕でで
示される１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカ
ノイル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ
誘導体の製造法が提供される。

第３の本発明の方法において、一般式には、式（Ｉａ）
の出発化合物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべで又
は一部を保護するアミノ保護基としては、通常のアミノ
保護基が使用される。例えば、第三ブトキシカルボニル
基、第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシカル
ボニル基、シクロへキシルオキシカルボニル基などのシ
クロアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基、トリフ
ルオロアセチル基、オルト−ニトロフェノキシアセチル
基などの、加水分解で脱離し易い置換された低級アルカ
ノイル基、ジフェニルホスフィノチオイル基、ジメチル
ホスフィノチオイル基などのホスフィノチオイル基、ジ
フェニルホスフィニル基などのホスフィニル基の如き一
価のアミノ保護基が用いられる。また二価のアミノ保護
基としてはフタロイル基を用いることができ、また式（
Ｉａ）の出発化合物の１位アミノ基以外のアミノ基は、
これをシッフ塩基の形にして保護することもできる。こ
れらのアミノ保護基の導入はペプチド合成等で公知の方
法により、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステル
、酸無水物などのアシル他剤の形で公知のアミノ保護基
導入剤を用いることができる。これらのアミノ保護基導
入剤を０．５〜６モル当量比の範囲で用いることにより
、出発化合物（Ｉａ）の各アミノ基の反応性の差異によ
り種々の部分アミノ保護誘導体を任意の比率で製造する
ことができる。

第３の本発明による式（Ｉｂ）の化合物の製造方法にお
いては、１位アミノ基以外のアミノ基のす入で又は一部
分が保護されたアミノ保護誘導体、例えば３．２’、６
’、３″′−テトラ−Ｎ−保護体、３．２’、６’−ト
リーＮ−保護体、６′、３ξジーＮ−保護体、又は６′
−モノ−Ｎ−保護体が使用できる。さらに、これらの部
分アミノ保護体の混合体も第３の本発明の方法で１位ア
ミン基のアシル化のために用いられる。

第３の本発明の方法において一般式（Ｉｂ）の目的化合
物を高い収率で製造するためには、一般式（Ｉａ）の出
発化合物の１位アミノ基を選択的に式（Ｖ）の　α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸でアシル化すれば良い
のである。従って、１位アミノ基以外のすべてのアミノ
基がアミノ保護基で閉塞されている出発化合物（Ｉａ）
の保護誘導体、すなわち３．２’、６’、３ζテ１−シ
ーＮ−保護−５−デオキシー５−フルオロカナマイシン
Ｂ　ｔｌ導体を水沫の出発物質として用いるのが最も好
ましいことは明らかであろう。

一般式（Ｉａ）の化合物の１位アミノ基以外のすべての
アミノ基が保護された保護誘導体を調製するには、例え
ば次の方法を利用できる。すなわち、式（Ｉａ）の化合
物を二価遷移金属、例えば銅（■）。

ニッケル（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、あるいは亜鉛の
カチオンと反応させて金属錯体を形成させ、この錯体に
アミノ保護基導入剤を作用させて錯体のカナ７４２２８
部分の１位と３′位の２個のアミノ基（これらは二価金
属イオンと錯結合して閉塞されている）以外のすべての
アミノ基をアミノ保護基で保護し、その後に、上記錯体
から二価金属カチオンを例えばカチオン交換樹脂による
処理、硫化水素処理又はアンモニア水処理で脱除するこ
とによる特開昭５２−１５３９４４号（米国特許第４，
１３６，２５４号）又は特開昭５５−６４５９８号（又
は米国特許第４，２９７，４８５号のクレーム１）によ
るＮ−保護方法を応用することによって、先づ５−デオ
キシ−５−フルオロカナマイシンＢ化合物の３．２’、
６’−トリーＮ−保護誘導体を高収率で生成する。次い
で、本発明者らが開発した特開昭５５−１６４６９６号
（又は米国特許第４，２９７，４８５号のクレーム１５
）による１位以外のアミノ基が選択的に保護された保護
誘導体の製造法の応用によって、化合物（Ｉａ）の１位
アミノ基以外のすべてのアミノ基が保護されたテトラ−
へ＝保護誘導体を高収率で調製できるのである。この特
開昭５５−１６４６９６号の方法においては、１位及び
３′位アミノ基以外のアミノ基を保護されであるアミノ
グリコシド抗生物質に対して３″位アミノ基の選択的ア
シル化剤として、例えばギ酸エステル、ジハロゲン化ま
たはトリハロゲン化アルカン酸エステル、あるいはホル
ミルイミダゾールを用いて作用せしめるものであり、こ
れによって該アミノグリコシドの１位アミノ基をアシル
化することなく、３′位アミノ基をホルミル基、ジー又
はトリーハロアルカノイル基で選択的に保護できる。

第３の本発明による方法においては、式（■）のα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ基を
保護した又はしていないα−ヒドロキシ−ω−アミノア
ルカン酸が用いられ、これで上記の出発化合物（Ｉａ）
又はそれの部分アミノ保護誘導体の１位アミノ基をアシ
ル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は、式（Ｖ）のα
−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれの反応誘
導体（官能的均等物）をジシクロへキシルカルボジイミ
ド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法など
で、作用させて実施できる。反応温度は０℃〜３０℃の
範囲が適当である。式（Ｖ）のα−ヒドロキシ−ω−ア
ミノアルカン酸のアミノ基を保護するアミノ保護基は、
出発化合物（Ｉａ）の保護誘導体のアミノ保護基に用い
られたと同じ又は異なるものでよい。トリフロロ酢酸、
酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶液中で処理し
て容易に脱保護できる第三ブトキシカルボニル基やパラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基は、好ましくは用
いられるアミノ保護基である。また、パラジウム、酸化
白金などの白金族触媒の存在下に通常の接触還元で脱保
護できるベンジルオキシカルボニル基も便利なアミノ保
５基である。

第３の発明の方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶媒
中で活性エステル法で行われることが好ましい。例えば
、通常の方法で得られる活性エステルとして（Ｓ）−４
−第三ブＩ〜キシカルボニルアミノー２−ヒドロキシ酪
酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを１〜３モル当量、
好ましくは１〜１．５モル当量の範囲で使用して式（Ｉ
ａ）の化合物に反応させる。使用される溶媒としては、
好ましくはジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラ上１−ロフラン、トリエチルアミン
などの水混和性の有機溶剤が使用される。

こうして生成された１−Ｎ−アシル化反応生成物にアミ
ノ保護基が残存する場合、アミノ保護基を脱離せしめる
が、この脱離は常法で行なわれる。すなわち、上記のア
ルキルオキシカルボニル成型のアミノ保護基はトリフロ
ロ酢酸、酢酸などの水溶液、または塩酸などの希薄溶液
中で加水分解により処理して脱離される。またアミノ保
護基がベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオ
キシカルボニル基の場合には通常の接触還元（水添分解
）によって容易に脱離できる。またアミノ保護基にフタ
ロイル基を有する場合は抱水ヒドラジンのアルコール溶
液中で加熱により除去できる９式（丁ｂ）による本発明
化合物の合成は、未保護の式（Ｉ　ａ）の化合物、例え
ば５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢから出発
して特開昭５５−６４５９８号の亜鉛錯体法ならびに特
開昭５５−１６４６９６号の選択的３′−アミノ保護法
を利用してアミノ保１ｍ導体を先づ調製し、次いで本発
明の方法を行う合成ルート、例えば具体的には次の工程
から成る合成ルートで行うのが便利である。

先づ１式（Ｉａ）の化合物と酢酸亜鉛とをジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）に懸濁し、又は水とジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）の混液に溶解し、生成した化合物（
Ｉａ）と亜鉛との錯体の懸濁液又は溶液に対して、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド（
アミノ保護基としてのベンジルオキシカルボニル基の導
入試薬）を作用させてカナ７４２８部分の３位、２′位
及び６′位のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で
保護し更に亜鉛カチオンをイオン交換樹脂（例えばアン
バーライトＣＧ−５０）処理により脱離させて３．２’
、６’−トリス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）化
された化合物（Ｉａ）（化合物ａ）を生成させる（工程
１）、さらに化合物（ａ）にＤＭＳＯ又はＤＭＦ中でト
リフルオロ酢酸エチルを作用させて、３”位アミノ基を
１−リフルオロアセチル基で保護（特開昭５５−１６４
６９６号の保護法による）して３．２’、６’−トリス
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルリフルオロアセチル
化された化合物（Ｉａ）　（化合物ｂ）を生成させる（
工程２）。さらに化合物（ｂ）に含水テトラヒドロフラ
ン中で炭酸ナトリウムの存在下にＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブ
チリルオキシサクシンイミドまたはＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−（Ｓ）又は（ＲＳ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピオニルオキシサクシンイミトを作用
させ、化合物（ｂ）の１位アミノ基を選択的に（Ｓ）−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル化、または、（Ｓ）又は（ＲＳ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル化する（工程３）。これによって、１−Ｎ−（（Ｓ）
−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒド
ロキシブチリル〕−又は１−Ｎ−Ｃ（Ｓ）又は（ＲＳ）
−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒド
ロキシプロピオニル）−３．２’，６’−トリス−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３″’−Ｎ−トリフル
オロアセチル化された化合物（Ｉａ）（化合物Ｃ）を１
−Ｎ−アシル化反応生成物として形成させる。

次に化合物（ｃ）からアミノ保護基としてのトリフルオ
ロアセチル基を酸又は塩基による加水分解により、また
ベンジルオキシカルボニル基を白金族金属触媒たとえば
パラジウム又はラネーニッケルによる接触還元により脱
離する（工程４）。これらの工程により、目的の式（Ｉ
ｂ）の化合物が得られるのである。

前述した第２の本発明の方法で出発化合物として用いら
れる式（ｎ）のＮ，Ｏ−保護された５−エピカナマイシ
ンＢ誘導体を調製する方法を次に説明する。

この方法は下記の一連の段階から成る。すなわち、先づ
、カナマイシンＢ、３′−デオキシカナマイシンＢ、４
′−デオキシカナマイシンＢ又は３’　、４’−ジデオ
キシカナマイシンＢにアミノ保護基（Ｂ′）としてアル
キルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリー
ルスルホニル基を導入する第１段階を行う。この第１段
階は次式 ％式％（） Ｃ式中、Ｒ３は低級アルキル基、アラルキル基、特にベ
ンジル基又はアリール基、特にフェニル基であり、Ｘは
塩素又は臭素である〕のスルホン酸ハライド、好ましく
はトシルクロライドを含水ジオキサン中で０〜５０℃の
温度で炭酸ナトリウムの存在下にカナマイシンＢ、３′
−デオキシカナマイシンＢ、４′−デオキシカナマイシ
ンＢ、又は３’、　４’−ジデオキシカナマイシンＢに
反応させることによって公知の要領（例えば英国特許第
１５５５６６１号、特公昭６０−２９７２０号公報参照
）で行われる。この第１段階によって次式 〔式中、Ａ１及び八２は夫々に水酸基又は水素原子であ
り、Ｂ′は式Ｒ’５Ｏ２−（但しＲ３は前記の意味であ
る）で示されるスルホニル型のアミノ保護基である〕で
示される１、３．２’、６’、３′−ベンターＮ−保護
（スルホニル化）−カナマイシンＢ誘導体が生成される
。

次に、式（■）の化合物の５位水酸基以外の残余の水酸
基すべてを保護する第２段階を行なう。

このためには、第１方法として、式（■）の化合物に対
して無水ピリジン中で５０℃又はそれ以下の温度、例え
ば０℃でアセチルクロライドを化合物（■）の゛１モル
当りに５モルの割合又はそれよりやや過剰斌を反応させ
ると、化合物（■）の５位水酸基以外のすべての水酸基
、すなわち３　／　、　４／　、　２＃　、　４＃。

６″′位（但し３′位及び／又は４′位に−ＯＨが在る
場合）がアセチル化されて保護される。一般に、アセチ
ルクロライドの代りに、他の低級アルカノイル・タロラ
イドあるいはベンゾイル・クロライドの如きアコイル・
クロライドを含めて、アシルクロライドを用いた場合に
も、同様に、５位水酸基がアシル化されずに、その他の
水酸基のすべてはアシル化されて保護される。こうして
次式 〔式中、Ａ３及びＡ４は夫々に水素原子又は基−０Ｇ（
但しＧは後記の意味をもつ〕であり、Ｂ′は前記のスル
ホニル基型のアミノ保護基であり、上記のＧは用いたア
シル・クロライドから来るアシル基である〕で示される
１、、３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スル
ホニル化）−３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−
〇−保護（アシル化）−又は４’、２’、４″′、６ζ
テトラ−〇−保護（アシル化）−又は３’、２’、４’
、６ζテトラ−〇−保護（アシル化）−又は２“、４′
、６ζトリー〇−保護（アシル化）−カナマイシンＢ誘
導体が生成される。

或いは別法の第２方法として、先づ式（ｖｍ）の化合物
の４′位及び６″位の水酸基を同時に２価のヒドロキシ
ル保護基で保護する反応を行う。この反応は、式（■）
の化合物を無水ジメチルホルムアミド中でジメトキシア
ルカン、例えば２，２−ジメトキシプロパン又はベンズ
アルデヒド、ジメチルアセタールあるいはジメトキシシ
クロアルカン、例えば１．１−ジメトキシシクロヘキサ
ン（シクロヘキサノン・ジメチルアセタール）、あるい
は５，６−シヒドロー４−メトキシ−２１１−ピランで
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に処理するこ
とによって公知の要領（例えば英国特許第２０！１３６
３４Ｂ号）で行われる。

この処理によって、次式 〔式中、Ａ１．Ａ′及びＢ′は前記の意味であり、−Ｅ
２−はアルキリデン基、ベンジリデンＬ（の如きアラル
キリデン基、シクロアルキリデン基又はテトラヒトロビ
ラニリデン基である２価のヒドロキシル保護基である〕
で示される４’　、　６’−０−保護−１，３，２’、
６’。

３”−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナマイシ
ンＢ誘導体が生成される。

更に、式（■′）の化合物の残余の遊離の水酸基（５位
水酸基を除く）、すなわちＺ′位の水酸基、ならびに存
在すれば３′位の水酸基及び／又は４′位の水酸基を公
知のヒドロキシル保護基としてのアシル基、特にアルカ
ノイル基、好ましくはアセチル基、あるいはアコイル基
、好ましくはベンゾイル基で保護するアシル反応を行う
。このアシル化反応は、式（■′）の化合物に対して無
水ジメチルスルホキシド中でピリジンの存在下に前出の
アシル・クロライド、あるいはＮ−アルカツルイミダゾ
ール例えばＮ−アセチル・イミダゾール又はＮ−アロイ
ル−イミダゾール例えばＮ−ベンゾイル・イミダゾール
の如きＮ−アシル・イミダゾールを０〜５０℃の温度で
反応させることによって行う。この際、２′位の水酸基
、ならびに存在すれば３′位の水酸基及び（又は）４′
位の水酸基がアシル化されて保護されるが、５位の水酸
基はアシル化されずに遊離のままである。

従って、この選択アシル化反応によって、次式〔式中、
Ｂ′及びＥ２は前記の通りであり、Ａ３及びＡ４は水素
原子又は基−ＯＧであり、Ｇはアシル基である〕で示さ
れる３’、４’、２’、４’、６’−ペンタ−〇−保護
一又は３′、２″４＃　、　６Ｎ−テトラ−〇−保護一
又は４’、２’、４’、６’−テトラ−〇−保護一又は
２’、４’、６’−トリー〇−保護−１，３，２’。

６’、３’−ペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−カナ
マイシンＢ誘導体が生成される。

更に、式（■）又は式（■″）の化合物の５位水酸基を
反転して５−エビ体に転化する第３段階を行う。

この第３段階はミツノブ反応を利用して行われ、式（■
）又は（■″）の化合物を無水テトラヒドロフラン中等
で室温でトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカル
ボキシレート （Ｃ，＋（、Ｏ（ニーＮ＝Ｎ−Ｃｏ−Ｃ２）１．）及び
安息香酸で処理することによって、公知の要領で行われ
る。この第３段階によって、次式 Ｃ式中、Ａ３、Ａ４、Ｂ′及びＧは前記の意味をもち、
Ｅ及びＥｌは夫々に前記のＧ（アシル基）と同じである
か、あるいはＥ及びＥｌは共同して１個の前記−Ｅ”−
基をなし、Ｂｚはベンゾイル基を示す〕で示される５−
０−ベンゾイル−５−二ピーカナマイシンＢ誘導体が生
成される。なお、この５位水酸基の反転は式（■″）の
５−０−スルホニル化合物にソジウムアセテ−１へやソ
シウムベンゾエートを作用せしめて（ＩＸ）又は（１１
当する５−０−アセチル化合物に導〈従来の方法によっ
ても製造することができる。

更に、式（ＩＸ）の化合物から５−０−ベンゾイル基を
脱離する第４段階を行う。この第４段階は１式（ＩＸ）
の化合物をナトリウム・メチラー１−のメタノール溶液
で室温乃至メタノールの還流温度の温度で処理すること
によって行われ、この際、５−〇−ベンゾイル基が脱離
されると同時に、他の水酸基上のアシル型のヒドロキシ
ル保護基も脱離される。

従って、この第４段階によると、次式 〔式中、ＡＬ、Ａ２、＋３’は前記の意味をもち、Ｅｌ
及びＥ４は夫々に水素であるか、あるいはＥ３及びＥ４
が共同して１個のｎ：ｆ記２価のヒドロキシル保護ＪＡ
−Ｅ’−をなす〕で示される５−エピカナマイシンＢ　
ｊＡ心導体生成される。また、必要ならば、式（Ｘ）の
化合物（ｃｆｆ及びＥｌが共同して保護基−Ｅ２−をな
す場合の）を、次いで無機酸、例えばメタンスルホン酸
又は強酸性のカチオン交換樹脂の存在Ｆに加水分解する
ことによって、式（Ｘ）の化合物から４″位水酸基及び
６″位水酸基を保護する２価の鋸（−Ｅ”−）を脱離す
ると、次式 〔式中、Ａ１、八２、Ｂ′は前記の意味をもつ〕で示さ
れるペンタ−Ｎ−保護（スルホニル化）−５−エビカナ
マイシンＢＭ導体が生成される。

次いで第５段階として、式（Ｘ）の化合物又は式（Ｘ′
）の化合物中の５位水酸基以外の水酸基を保護する反応
を行う。このためには、化合物（Ｘ）又は（Ｘ′）を、
前述の第２段階と同じ要領で無水ジメチルスルホキシド
又はピリジン中で０℃〜５０℃の温度で無水の条件下に
アシル・クロライドあるいはＮ−アシル・イミダゾール
、例えばＮ−アルカノイル・イミダゾール又はＮ−アロ
イル−イミダゾールと反応させる。この際、５位水酸基
のみがアシル化されない。こうして、この第５段階によ
り次式〔式中、Ｂ′は前記の意味のスルホニル型のアミ
ノ保護基であり、Ａ３及びＡ４は夫々に水素原子又は保
護された水酸基−〇Ｇ（但しＧは上記に用いたアシル・
クロライド又はＮ−アシル・イミダゾールに由来するア
シル基であるヒドロキシル保護基である）であり、また
２′位の基−ＯＧにおけるＧも前記と同じアシル基であ
り、さらにＥ及びＥ″は夫々にアシル基Ｇであるか、あ
るいは両者が共同して２価ヒドロキシル保護基（式中（
Ｘ）の化合物における一Ｅ２−と同じである）を表ねす
〕で示されるＮ、０−保護−５−エピカナマイシンＢＷ
導体が生成される。

さらに所望ならば、第６段階として、式（ＸＩ）の化合
物のスルホニル基型のアミノ保護基（Ｂ’）ヲ、他の型
のアミノ保護基と取代える処理を行うことができる。こ
のためには、式（Ｘ［）の化合物を液体アンモニア中で
金属ナトリウムで処理する既知の脱保護法を行なう。こ
れによって、次式〔式中、ＡＪ、Ａ４、Ｅ、　Ｅ”及び
Ｇは前記と同じ意味をもつ〕で示される〇−保護−５−
エピカナマイシンＢ誘導体が生成される。この式（Ｘｌ
ｌ）の化合物の５個のアミノ基に、次いで、所望の型の
アミノ保護基（Ｂ）、例えばアシル栽型のアミノ保護基
、即ちアセチルの如きアルカノイル基、ベンゾイルの如
きアロイル基、エトキシカルボニル又は第３級ブトキシ
カルボニルの如きアルコキシカルボニル基。

又はベンジルオキシカルボニルの如きアラルコキシカル
ボニル基、あるいは再び所望の種類のスルホニル基型の
アミノ保Ｊ”ＪＪを導入するＮ−保護反応を常法で行う
と、次式 〔式中、Ａ３．　Ａ’、　Ｅ、　Ｅ”、　Ｇは前記の意
味をもち、Ｂはこの第６段階で導入されたアミノ保護基
である。〕で示されるＮ、０−保護さ九た５−エピカナ
マイシンＢ誘導体が生成されるのである。前記の第１〜
第５段階又は第１〜第６段階よりなる方法で生成された
式（ＸＩ）の化合物あるいは式（ＩＩ）の化合物は、次
いで、第２の本発明による方法で５位のエピ−ヒドロキ
シル基の弗素置換に使用される。

次に、本発明を、本発明の方法に用いる出発化合物の調
製を示す参考例について、また第２の本発明の方法を例
示する実施例１〜４及び１４〜１６について、さらに第
３の本発明の方法を例示する実施例５〜１：３について
具体的に説明する。

なお、実施例１〜１６の最終化合物は第１の本発明によ
る一般式（１）の化合物に属するものである。

宿翫（Ｚｌｌ　１ （イ）　　３’、４’、２’、＝１″、６ζペンター０
−アセチル−１，３゜２ｔ　、　６／　、　？７／−ペ
ンターＮ−トシルカナマイシンＢ（化合物１）の製造 １、３．２’、６’、３″−ペンタ−Ｎ−トシルカナマ
イシン１３のｌｌｏｍｇを無水ピリジン２．２ｍＲに溶
解し、０°Ｃにてアセチルクロライド０．０６２ｍＱを
加え、０°Ｃにて反応させた。２時間後アセチルクロラ
イド０．０２９＋＋＋Ｑをさらに加え、３時間反応させ
た（アセチル化）。その後、反応液に水０．１２ｍＱを
加えた。これを濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出し
、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液
を減圧濃縮し乾固して表題の化合物（１）の１４７ｍｇ
を得た。

比旋光度：〔α〕ｉ）Ｊ＋２５″（Ｃ１，０，クロロホ
ルム）（ロ）　　３’、４’、２’、４’、６’−ペン
タ−０−アセチル−５−〇−ペンソイルー１．３．２’
、６’、３’−ペンタ−Ｎ−トシル−５−エピ−カナマ
イシンＢ（化合物２）の製造前項（イ）で得られた化合
物（１）の４．２３ｇを無水テトラヒドロフラン６４ｍ
Ｑに溶解しトリフェニルホスフィン２．２７ｇ、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート１．３４ｍＱ、安息香酸１．
０６ｇを順次加え、室温にて反応させた。、２時間後、
トリフェニルホスフィン２．２７ｇ、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート１．．３４ｍＱ、安息香酸１．０６ｇを
再び順次加え、室温にて１晩反応させた（ミツノブ反応
）。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解し
、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
を行ない、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル３２５ｇ、展開系：クロロホルムで展
開したのちクロロホルム：エタノール２０：０→２０：
１）にて精製し表題の化合物（２）の２．３８ｇを得た
。

比旋光度：〔α）”ｏ３＋　２０’　（ｃ　１．０．ク
ロロホルム）ＪＩＮＭＲスペクトル（重クロロホルム重
水中）：δ１．４８（Ｉｌｌ　ｑ　ｌｌ−２，′ｉｘ）
　　　δｔ、５４（３ｔｌ　　５Ａｃ）５１．６４ＣＩ
ｌｌ　　ｓ　　Ａｃ）　　　　　δ１．８４（３１１Ｓ
　　）〜Ｃ）δ１．９４（：Ｉｌｌ　　ｓ　　Ａｃ）　
　　　　δ１．９７（３＋１　３　、〜Ｃ）δ２．１７
（ＩＨｄｔ　ｌｔ−２ｅｑ）　　６２．３４（３１１ｓ
　ＴｓのＣ１１３）δ２．：３８（３Ｈｓ　ＴｓのＣ＋
＋３）δ２．４０（３１１ｓ　ＴｓのＣＨｌ、）δ２．
４７（３ｔｌ　ｓ　ＴｓのＣＨｌ、）δ２．５］（３１
１ｓ　’Ｉ’ｓのＣＨｌ３）δ：３．７８（Ｉｌｌ　ｄ
ｄＩ＋−６）　　　δ６．０１（ＩＩＩ　　ｄｔ　　＋
１−５）（ハ）　５−エビ−１，３，２’、６’、３“
−ペンタ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ（化合物３）の製
造 前項（ロ）で得られた化合物（２）　１．２０ｇを０．
２モル濃度のナトリウム・メトキシドのメタノール溶液
２４ｍ（ｌに溶解し、５８℃にて３７時間反応させた（
アセチル法、ベンゾイル基の脱離）、反応液に希塩酸を
加えて中和したのち濃縮乾固し、残渣を大量の水で洗浄
し乾燥して表題の化合物（３）の０　、９３０　ｇ、を
得た。

（ニ）　　３’、４’、２“、４”、６“−ペンタ−０
−アセチル−１，３゜２’、６’、３”−ペンタ−Ｎ−
）−シル−５−二ビーカナマイシン＋３　（化合物４）
の製造 （Ａｃはアセチル基、Ｔｓは１−シル基を示す。以下同
様） 前項（ハ）で得られた化合物（３）の８９８ｍｇを無水
ピリジン１８ｍＱに溶解し、０℃にてアセチルクロライ
ド０．７７ｔＱ加え、０℃にて１時間反応させた（アセ
チル化による水酸基保護）。反応液に水０．９７ｎ＋Ｑ
を加えたのち濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解
し、溶液を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水した。溶液を濃縮乾固し、無色固体として表
題の化合物（４）の１０８６ｍｇを得た。

比旋光度：〔α）′Ｄ’　＋　２３°（ｃ　１．０．ク
ロロホルム）ＪＩＮＭＲスペクトル（車クロロホルム中
）：δ１．６０（３Ｈｓ　Ａｃ）　　　　δ１，７１（
３１１ｓ　Ａｃ）６１．９：１（３１１ｓ　Ａｃ）　　
　　δ１，９７（３Ｈｓ　Ａｃ）６２．０２（３ｔｌ　
ｓ　Ａｃ）　　　　δ２．３８（６Ｈｓ　ＴｓのＣＩｌ
、　Ｘ　２）δ２．４０（３１１ｓ　ＴｓのＣＨｌ）　
　δ２．４８（３Ｈｓ　ＴｓのＣ）Ｉ３）δ２．４９（
３１１ｓ　ＴｓのＣＯ，）二２す１−スＩ島硼二ｆ？す
± （イ）　　３’、４’、２’、４’、６ζペンタ−０−
アセチル−１，３゜２’、６′、３７′−ペンタ−Ｎ−
トシル−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（
化合物５）の製造 ○Ａｃ ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ
）の０．４５２ｍｇを無水ジクロロメタン１７．４ｍＮ
、無水ピリジン０　、９ｍＱにて希釈し、これに参考例
１、（ニ）で得られた化合物（４）の１０８５ｍｇを無
水ジクロロメタン２６ｍ１２に溶解した溶液を０℃にて
加え、室温にて１．５時間反応させた（エビ−５位ＯＨ
の弗素化と反転）。反応液を水冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液４５ｍ１ｌｌに投入し、よく攪拌したのち
ジグロロメタン層をとり出し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムに脱水
した。この溶液を濃縮乾固し、固体として表題の化合物
（５）の１．ｌＯｇを得た。

１９ＦＮＭＲスペクトル（重水１滴を含む重クロロホル
ム重水中　トリクロロフルオロメタン内部標Ｑｌｉ　）
　ニー　１８８．８７ｐｐｍ（ｄｔ）　（ロ）　５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（本発明化合物Ｎ
α１）の製造前項（イ）で得た化合物（５）の１．１ｇ
を一６０℃にて液体アンモニア３００ｍ１ｌ！に溶解し
金Ｊｌｌ＋＜ナトリウム約１．１ｇを加え一５０℃にて
５分間反応させた（１〜シル基の脱離）。反応液にメタ
ノール３０ｍＱを加え、室温にてアンモニアを蒸発させ
、さらに減圧濃縮後、残渣を水１１０ｍＱに溶解し５０
°Ｃで３０分加熱した（アセチルノ、（の脱離）。反応
液を室温まで冷却し、ダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　５
０１ｊ　Ｘ　２樹月旨８０ｍＱを力１１えこ才すに吸、
１゛Ｉせしめた。生成した脱保護生成物を樹脂ごと同一
の樹１１ｉ′ｉ４０　ｍ　Ｑのカラムの上部に加え、水
洗後、１呪定アンモニア水にて溶出し、ニンヒドリン陽
性部分を集めた。得られた生成物をさらに、馴−セファ
テノクスＣ−２５のカラム（８５ｍＱ）でアンモニア水
（Ｏ→０．１５規定）にて展開し、目的化合物を含む部
分を集め濃縮した。無色固体として表題の化合物の９８
１を得た。

比旋光度：　Ｃａ　）０’　＋　１１７°（ｃ　Ｏ，６
，水）１８ＮＭＲスペクトル（型温酸中、３−（１〜リ
メチルシリル）プロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４内部標
準）：６２．０８（ｉｌｌ　ｑ　ｌｌ−２ａｘ）　　δ
２，６０（ｉｌｌ　ｂｄｔ　ｌｌ−２ａｑ）δ３．３１
（１１（ｄｄ　Ｈ−６’ａ）　　δ４．２４（１１（ｑ
　Ｈ−６又は）Ｉ−４）δ　４．４９（１１イ　ｑ　　
Ｉ＋−４又はＨ−６）　　　　６４．９９（＋、Ｈｄｔ
　　Ｈ−５ンδ５．＋６（ＩＨｄ　１１−１’）　　　
δ５．７８（ＩＨｄ　１１−］−’）参考例２ （イ）　　１．３．２’、６’、３ζペンタ−Ｎ−）−
ジルトブラマイシン（化合物６）の製造 トブラマイシンすなわち３′−デオキシカナマイシンＢ
の６００ｍｇを水４０ｍＱに溶解し、炭酸ナトリウム９
００ｍｇを加え溶解した。さらにジオキサン４Ｏｎ＋Ｑ
を加え水冷中、攪拌しながらトシルクロライド１４６９
Ｂを加えた。１．５時間後反応液にさらに炭酸す１−リ
ウム４５０ｍｇ、トシルクロライド７３５ｍｇを加え、
さらに３時間後、炭酸ナトリウム４５０ｍｇ、　　トシ
ルクロライド７：１５ｍＨを加え、室温にて１晩反応さ
せた（Ｎ−トシル化）。反応液を濃縮乾固し、残渣を大
量の水で水洗し乾燥したのちクロロホルｔ１−エタノー
ルに溶解し、エチルエーテルにて再沈殿させ。

沈殿をエチルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（６）
の１７２１ｍｇを得た。

比旋光度：　［ａ　）３Ｊ＋　２４°（ｃ　１．０．ピ
リジン）（ロ）４’、６＃−０−シクロへキシリデン−
１，３，２’、６’。

３Ｎ−ペンタ−Ｎ−）ジルトブラマイシン（化合物７）
の製造 前項（イ）で得られた化合物（６）の１．７２ｇを無水
ジメチルホルムアミド３５ｎ＋Ｉｌｔに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホンａ　６０　ｍ　ｇ、１，１−ジメＩ〜キ
シシクロヘキサン１　、２５ｍＱを加え、３０ｍｍＨｇ
ｉｄ圧下、５０℃にて２時間攪拌して反応せしめて４“
、６“−〇−シクロへキシリデン化した。反応液を冷却
し、飽和炭酸水素すＩ〜リウム水溶液２５　ｍ　Ｑにあ
け、濃縮乾固した。残渣を大量の水で水洗し乾燥したの
ち、エチルエーテルにて洗浄し表題の化合物（７）の１
．７６ｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら’＋３”（ｃ　１．ピリジン）（ハ
）　　４’、２ζジー０−アセチル−４′、６′−〇−
シクロへキシリデン−１，３，２’、６’、３’−ペン
タ−Ｎ−トシルトブラマイシン（化合物８）の製造 前項（ロ）で得られた化合物（７）の１０５９ｍｇを無
水ジメチルスルホキシド４．８ｍＱに溶解し、無水ピリ
ジン０　、５３ｍＱを加え、Ｎ−アセチル・イミダゾー
ル３５６ｍｇを加え３７℃にて反応させた。１２時間後
、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、
７２時間後に各々Ｎ−アセチル・イミダゾール３６０ｍ
ｇを加えた（アセチル化による水酸基の保護）。８４時
間後、反応液に水２ｍＱを加えたのち、これを飽和炭酸
水素す１−リウム水溶液１０６ｍＱに投入し、析出した
沈殿を１慮取、水洗後、乾燥したのちエチルエーテルに
て洗浄し、表題化合物（８）の１０８４ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂１＋１８°（ｃ　１．０．クロロホ
ル１１）（ニ）　　４′、２ζジー０−アセチル−５−
０−ベンゾイル−４“。

６’−０−シクロへキシリデン−１，３，２’、６’、
３″′−ペンタ−、〜　トシル−５−エピ−トブラマイ
シン（化合物９）の製造 前項（ハ）で得られた化合物（８）の４４８Ｂを無水テ
１〜ラヒトロフラン６．８ｎ＋Ｑに溶解し、１へリフェ
ニルホスフィン２５３Ｂ、ジエチル・アゾジカルボキシ
レ−ｌ”　０．１５ｍＱ、安、ｇ、杏酸１１９ｍｇを順
次加え、室温にて反応させた。２時間後トリフェニルホ
スフィン２５３ｍｇ、ジエチル・アゾジカルボンキシレ
ート０．１５ｍＱ、安息香酸１１９ｍｇを再び順次加え
、室温にて１晩反応させた（ミツノブ反応）。反応液を
濃縮弓吃固し、残渣をクロロホルムに溶解後、溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄を行ない、
無水硫酸ナトリウムで脱水した。この、溶液を減圧δ３
縮した。残渣をシリカゲルグロマトクラフイー（メルク
シリカゲル６０　；　２３０〜４００メツシユ、３０ｇ
。

展開系、クロロホルムで展開したのちクロロホルム：エ
タノール２０：０→２０：１）に精製し表題化合物（９
）の３１６＋ｕｇを得た。

比旋光度：〔α〕も３−８°（ｃ　１．０．クロロホル
ム）ＪＩＮＭＲスペクトル（■ピリジン重水中８０℃）
：δ１．７８（３Ｈ，ｓ）　　δ２．２０（６Ｈ，ｓ）
　　δ２，２ｇ（３＋１．５）６２．３３（３ｆ（、ｓ
）　　δ２，３６（３Ｈ，ｓ）　　以上Ａｃ及びＴｓの
ＣＩ＋。

δ６．２４（ＩＨ，ｂｔ、　Ｈ−５） （ホ）　　４’、６ζ０−シクロへキシリデン−１，３
，２′、６’。

３“−ペンタ−Ｎ−トシル−５−エピ−トブラマイシン
（化合物１０）の製造 前項（ニ）で得られた化合物（９）の４７３ｍｇを０．
２モル濃度のナトリウム・メトキシドのメタノール７容
液９．４５ｍＱに溶解し、５８℃にて２７時間反応させ
た（アセチル基、ベンゾイル基の脱離）。反応液に希塩
酸を加えて中和後濃縮乾固し、残渣を大址の水で洗浄し
、表題化合物（１０）の４１８ｍｇを得た。

（へ）　　４’、２’−ジーＯ−アセチル−４’、６’
−０−シクロへキシリデン−１，３，２’、６’、３’
−ペンタ−Ｎ−トシル−５−エピ−トブラマイシン（化
合物１１）の製造前項（ホ）で得た化合物（１０）の３
．９７　ｇを無水ジメチルスルホキシド１７　、９ｍＱ
、無水ピリジン２　、　Ｏｎ＋Ｑに１容解し、Ｎ−アセ
チルイミダゾール１．３７６ｇを加え３７℃にて反応さ
せた。６時間後Ｎ−アセチルイミダゾール１．３９１ｇ
を加え、さらに３７℃にて１晩反応させた（アセチル化
）。反応液に水２．２６ｍＱを加えたのち、これを飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液４００＋ｎＱに投入し、析出
した沈殿を濾取し水洗後乾燥エチルエーテルにて洗浄し
、無色固体として表題化合物（１１）の３．８５３　ｇ
を得た。この化合物は新規化合物である。

比旋光度：〔α〕♂２＋１９°（ｃ　１．０．クロロホ
ルム）’ＨＮＭＲスペクトル（東ピリジン中）：δ５．
０５（ＩＨ，ｂｓ、　ｌｌ−５）　　６５．４６（ｉｌ
ｌ、　ｄｄ、　１１−２’）止栓 （イ）　　４’、２ζジーＯ−アセチル−４″、６’−
０−シクロヘキシリデン−１，３，２’、６’、３ξペ
ンタ−Ｎ−）−シル−５−デオキシ−５−フルオロ−ト
ブラマイシン（化合物１２）の製造 ↓　ＤＡＳＴ すＡＣ ジエチルアミノサルファー１ヘリフルオライド（ＤＡＳ
Ｔ）の０．］４４４ｍを無水ベンゼン５　、　ＯｍＱ、
無水ピリジン０．２９ｍＱにて希釈し、これに化合物（
１１）の３３１ｍｇを無水ベンゼン８．２３＋ｎＱに溶
解した溶液を０℃において加えた。室温にて２時間反応
させた（エピ−５位０１１の弗素化と反転）。反応液を
氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４ｍＱに投入
し、これをグロロホルム３０ｎ＋Ｑにて抽出した。クロ
ロホルムン容液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この
溶液を減圧濃縮し、乾固して固体として表題化合物（１
２）の３６３ｍｇを得た。

比旋光度：Ｃα〕Ｂ”＋２１°（ｃ　１．０．りｏａホ
ルム）’′ＦＮＭＲスペクトル（１（ピリジン重水中　
トリクロロフルオロエタン内部標準）：　−１８７，４
０ｐｐｍ（ロ）５−デオキシ−５−フルオロトブラマイ
シンすなわち５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ（本発明化合物Ｎα２）の製造 前項（イ）の生成化合物（１２）の３９３Ｂを一６０℃
にて液体アンモニア８０ｎ＋Ｑに溶解し、金属ナトリウ
ム約４００ｍｇを加え一５０℃で５分間反応させた（ト
シル基の脱離）。反応液にメタノール１０ｍＱ加え、室
温にてアンモニアを蒸発させ、さらに減圧濃縮後。

残渣を水４０ｍＱに溶解し５０°Ｃで３０分加熱した（
アセチル基の脱離）。反応液を室温まで冷却し、ダウエ
ックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０ＷＸ２樹脂６０ｍＱを加え
、これに吸着せしめた（シクロへキシリデン基の脱ａ）
。

生成した脱保護生成物を樹脂ごと同一の樹脂２０ｍＱの
カラムの上部に加え、水洗後、１規定アンモニア水にて
溶出し、ニンヒドリン陽性部分を集めた。

得られた生成物をさらにＣＭ−セファデックスＣ−２５
のカラム（２６ｎ＋Ｑ）でアンモニア水（０→０．１５
規定）にて展開し、目的化合物を含む部分を集め濃縮し
た。

無色固体として表題化合物（本発明化合物Ｎα２）の５
５．６ｍｇを得た。

比旋光度：　Ｉ：α）ｉ５’−＋−１２４°（ｃ　１．
０．水）ＪＩＮＭＲスペクトル（２０％重アンモニア水
中、３〜（１〜リメチルシリル）プロピオン酸ナトリウ
ム塩−ｄ４内部標準）： δ１．２８（ＩＨｑ　Ｈ−２ａｘ）　　δ１．６０（６
Ｈｑ　Ｉｆ−３’ａｘ）δ３．３０（ＩＨｔ　Ｈ−４’
）　　　δ４，５７（ＩＨｄｔ　Ｈ−５）５５．０１（
ｉｌｌ　ｄ　１（−１’）　　　６５．０９（ＩＨｄ　
Ｈ−１’）参考例３ （イ）　　１，３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−ト
シル−４′−デオキシ−カナマイシンＢ（化合物１３）
の製造４′−デオキシ−カナマイシンＢの７５０ｍｇを
水５０＋ｎＱに溶解し、炭酸ナトリウム１．１３ｇを加
え溶解した。

さらにジオキサン５０ｖ２を加え水冷中に攪拌しながら
トシルクロライド１．８４ｇを加えた。２時間後反応液
にさらに炭酸ナトリウム５６０ｍｇ、トシルクロライド
９１０ｍｇを力ｎえ、室温にて１晩反応させた（Ｎ−ト
シル化）。反応液を濃縮乾固し、残渣を大量の水で水洗
し、乾燥したのち、クロロホルム−メタノールに溶解し
エチルエーテルにて再沈殿させ、沈殿をエチルエーテル
にて洗浄し、表題化合物（１３）の２．１ｇを得た。

（ロ）　　３’、２’、４’、６″−テトラ−Ｏ−アセ
チル−１，３，２’。

６′、３ζペンタ−Ｎ−トシル−４′−デオキシ−カナ
マイシンＢ（化合物１４）の製造 前項（イ）の化合物（１３）４９２ｍｇを無水ピリジン
９．８ｍ＋２に溶解し、ＯｏＣにてアセチルクロライド
０．２９ｍＵを加え０℃にて反応させた。２時間後アセ
チルクロライドＯ，１４６Ｉｎρをさらに加え、３時間
反応させた（アセチル化）６その後、反応液に水０　、
５６＋ｎＱを加えた。これを濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄し、水洗後、無水硫酸す１−リウムにて脱水し
た。

この溶液を減圧１縮し乾固して表題化合物（１４）の５
８７ｍｇを？：）だ。

（ハ）　　３’、２″、４“、６”−テトラ−０−アセ
チル−５−０−ベンゾイル−５−ニピー１．３．２’、
６’、：３ζベンターＮ−１〜シル−４′−デオキシ−
カナマイシンＢ（化合物１５）の製造前項（ロ）で得ら
れた化合物（１４）の２６０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン３．９ｍＱに溶解し、トリフェニルホスフィン１４
６ｍｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート０．０８６ｍ
１２、安息香酸６８ｍｇを順次加え、室温にて反応させ
た。１時間牛後トリフェニルホスフィン１４７■、ジエ
チルアゾジ力ルポキシレート０．０８６ｍｇ、安息香酸
６８ｍｇを再び順次加え、室温にて１晩反応させた（ミ
ツノブ反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、溶液を飽和炭酸水着ナトリウム水溶液、水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この
溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ展開系：クロロホ
ルムで展開したのちクロロホルム：エタノール２０：０
→２０：１）にて精製し表題化合物（１５）の１６１ｍ
ｇを得た。

（二’）　　ｌ、　３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ
−ｌ−シル−４′−デオキシ−５−二ピーカナマイシン
Ｂ（化合物１６）の製造前項（ハ）で得た化合物（１５
）の１５０ｆｆ１ｇを０．２モル濃度のナトリウム・メ
トキシドのメタノール溶液３ｍΩに溶解し、５８℃にて
３２時間反応させた（アセチル基、ベンゾイル基の脱離
）。反応液に希塩酸を加えて中和したのち濃縮乾固し、
残渣を大量の水で洗浄し乾燥して表題化合物（１６）の
１．１４Ｂを得た。

（ホ）　　３’、２’、４’、６’−テトラ−Ｏ−アセ
チル−１，３，２’。

６’、３’−ペンタ−Ｎ−トシル−４′−デオキシ−５
−エピ−カナマイシンＢ（化合物１７）の製造 ＶハＣ 前項（ニ）で得た化合物（１６）の３５０ｍｇを無水ピ
リジン７ｍ１２に溶解し、０℃にてアセチルクロライド
０．２１＋ｎＱ加えＯ′Ｃにて１時間反応させた（アセ
チル化）。反応液に水０．２６ｍ１２を加えたのちＪ！
縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し溶液を１０％
硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。

溶液を濃縮乾固し、無色固体として表題化合物（１７）
の４１５ｍｇを得た。

夫嵐貫立 （イ）　　３’、２’、４’、６ζテトラ−０−アセチ
ル−］、、　３．２’。

６′、３ζペンタ−Ｎ−トシル−５，４′−ジデオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢ（化合物１８）の製造ジ
エチルアミノスルファ−トリフルオライド（ＤＡＳＴ）
の０　、１１ｍＱを無水ジクロロメタン１．４ｍＱ、無
水ピリジン０．３４ｍＱにて希釈し、これに、参考例３
（ホ）で得られた化合物（１７）の３９５ｍｇを無水ジ
グロロメタン８．４ｍＱに溶解した溶液を０℃にて加え
、室温にて、１．５時間反応させた（エビ−５位０１１
の弗素化と反転〕。反応液を水冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１６ｍＱに投入し、よく攪拌したのちジク
ロロメタン層をとり出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し
た。この溶液をａ縮乾固し。

固体として表題化合物（１８）の３９２ｍｇを得た。

（ロ）　　５．４’−ジデオキシ−フルオロカナマイシ
ンＢ（本発明化合物Ｎα３）の製造 前項（イ）で得た化合物（１８）の３０２ｍｇを一６０
℃にて液体アンモニア９０ｍＱに溶解し金属ナトリウム
約３００ｍｇを加え、−５０℃にて５分間反応させた（
トシル基の脱離）、反応液にメタノール１０ｍＱを加え
、室温にてアンモニアを蒸発させ、さらに減圧儂縮後残
、・ｈを水３０ｏ＋Ｑに溶解し５０°Ｃにて３０分加熱
したくアセチル基の脱離）。反応液を室温まで冷却し、
ダウエックス（Ｄｏ＋、＋ｅｘ）５０Ｗ　Ｘ　２樹脂２
０ｍ１ｌｌを加えこれに吸着せしめた。生成した脱保護
生成物を樹脂ごと同一樹脂１０ｍΩをつめたカラムの上
部に加え、水洗後、１規定アンモニア水にて溶出しニン
ヒ１へリン呈色陽性部分を集め濃縮した。得られた残渣
を水３０ｍＱに溶解し、酬セファデックスＣ−２５のカ
ラム（２４ｍＱ）にチャージし、アンモニア水（０→０
．１５規定）にて溶出し目的化合物を含む部分を集め′
、ａ縮し無色固体として表題化合物（本発明化合物Ｎα
３）の４１邦を１１）だ。

比旋光度：〔α〕♂’＋１２０°（ｃ　１．０．水）歩
考例４ （イ）　　１，３．２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−）
−シル−３’、４’−ジテオキシ−カナマイシンＢ（化
合物１９）の製造：ｌ’、４’−ジデオキシカナマイシ
ンＢ（すなわちジベカシン）、硫酸塩３．５０ｇ（力価
６９０μｇ／邦）を水３５ｍＱに溶解し、炭酸ナトリウ
ム３．４０ｇ（６モル当量）を加えた後、１，４−ジオ
キサン７０ｍΩを加え、水冷攪拌下にｐ−トルエンスル
ホニル・クロライド６．１２ｇ（シベカシンに対して６
モル当量）を加えた。１時間後、室温に戻してさらに攪
拌を続けた。７２時間後、反応混合物を減圧；加縮し、
水３００＋＋＋Ｑを加え、生じた沈殿を濾取、水洗後、
減圧乾燥させた。さらにこれをエーテルで洗い減圧乾燥
し、６．０６　ｇの表題化合物（１９）の固体を得た。

収率９３％（ロ）　　４’、６’−０−シクロへキシリ
デン−１，３，２’、６’。

３′−ペンタ−Ｎ−トシルジベカシン（化合物２０）の
製造前項（イ）で得られた化合物（１９）の１．６３　
ｇを無水ＤＭＦ８．１ζＯに溶解し、シクロヘキサノン
ジメチルアセタール１ｍＱとｐ−ｈルエンスルホン酸５
１ｍｇを加え、５０℃、３０ｍｍ１１ｇの減圧下に攪拌
した。１時間後、氷冷した飽和重曹水２００ｍＱに反応
液を注ぎ、生じた白色沈殿を濾取、水洗後、減圧乾燥し
て１．７５　ｇの表題化合物（２０）を白色固体として
得た。収率は定量的。

比旋光度：　［ａ　）ｏ’　＋　２８°（ｃ　１．０．
　ＤＭＦ）（ハ）　　２’−０−ベンゾイル−４′、６
ζＯ−シクロヘキシリデン−１１３１２’＋６′、３“
−ペンタ−Ｎ−１−シルジベ力シン（化合物２１）の製
造 前項（ロ）で得られた化合物（２０）の１．７５ｇを無
水ピリジン３５ｍＱに溶解し、０℃で攪拌下に塩化ベン
ソイル０．７８ｍＱを加えて反応させた。水０．６ｍＱ
を３．５時間後加え、１時間放置後、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を
順次飽和重曹水（ｌＯＯｍＱ　Ｘ　３）、５％重硫酸カ
リウム水（１００ｍＱＸ　２）、水（１，００ｍＱＸ　
３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
して、固体として表題化合物（２１）の１．８８５ｇを
得た。収率９９．５％比旋光度：〔α弓２＋３２°（ｃ
　１．　ＣＨＣｌ３）（ニ）５．２’−ジー０−ベンゾ
イル−４′、６ζ０−シクロへキシリデン−１，３，２
’、６′、３ξペンタ−Ｎ−１〜シル−５−エピジベカ
シン（化合物２２）の製造 前項（ハ）で得た化合物（２１）の１．６２ｇを無水テ
トラヒドロフラン２４　、３＋＋＋Ｑに溶解し、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の０．５４ｍＱ
、１−リフ　ｘ　二）’ＪホスフィンＰ（Ｃ，＋１５）
、の９０６ｍｇ、安息香酸の４２２ｍｇを加え、５０℃
で反応させた。１時間３０分後、同地の試薬をそれぞれ
加え、室温に戻して反応させた。

３時間後、同社の試薬をそれぞれ加え５０℃に昇温し、
５時間後、室温に戻して一晩反応させ、２１時間後、同
量の試薬を夫々加え、室温にて反応させた（ミツノブ反
応）。９２時間後、反応混合物を減圧列線し、得られた
シロップをクロロホルム３００ＩａＱに溶解し、順次飽
和重曹水（２００ｍＱＸ　３）、水（２００ｍＱ　Ｘ　
３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮乾
固した。得られた固体（９，６８ｇ）をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００；この際
展開溶媒としては１−ルエンーアセトンを用いた）にて
試薬の除去、生成物の分離、精製を繰り返し０．９５ｇ
の表題化合物（２２）を黄色固体として得た。収率５４
．５％ （ホ）　　４’、６ζ０−シクロへキシリデン−１，３
，２’、６’。

３ζペンタ−Ｎ−トシル−５−エピジベカシン（化合物
２３）の製造 前項（ニ）で得た化合物（２２）、０．９５　ｇにメタ
ノール１９ｍ＋Ｑを加え（ゲル化する）、２８％ナトリ
ウム・メトキシドのメタノール溶液０．１ｍＱを加え５
０℃で反応させた（均一溶液になった）。この脱ベンゾ
イル反応を４４時間行った後、減圧濃縮し、残渣に０．
２５％重硫酸カリウム水２０ｍ（！を加え、得られた白
色沈殿を濾取、水洗後減圧乾燥し、０．８３　ｇの表題
化合物（２３）を白色固体として得た。収率は定量的。

（へ）　２ζ０−ベンゾイル−４’　、　６”−０−シ
クロへキシリデン−１，３，２’、６’、３“−ペンタ
−Ｎ−トシル−５−エビジベカシン（化合物２４）のｆ
ｆｄ造 前項（ホ）の生成化合物（２３）の０．７７　ｇを無水
ピリジン１５．４ｎ＋Ｑに溶解し、Ｏ″ＣＢｔ押押下塩
化ベンゾイル０．３４ｍＱ（化合物（２３）に対して５
ｍ０１当量）を加えて反応した（２ζ０−ベンゾイル化
）。３０分後、水０　、２６＋＋＋Ｑを加え１時間後、
減圧濃縮し、残渣をクロロホルムｌｏｏｍＱに溶解し、
飽和ｑ（ＶＪ水（５０ｍｕ　Ｘ　３）、５％重硫酸カリ
ウム水（５０ｕ＋Ｑｘ　３）、水（５０ｍＱＸ　２）で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ａ縮乾固し
て０．８４　ｇの表題化合物（２４）を固体として得た
。収率は定量的。

比旋光度：〔α〕ら３＋２９°（ｃ　１．　ＣＨＣｌ３
）災旌災土 （イ）　２ζ０−ベンゾイル−４“、６”−０−シクロ
へキシリデン−１，、３，２’、６’、３’−ペンタ−
Ｎ−トシル−５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（
化合物２５）の製造無水ベンゼン１５．４ｍＱに無水ピ
リジン０　、６６ｍ＋２を加え、０℃攪攪拌フジエチル
アミノサルファートリフロライトＤＡＳＴ）　０．３３
＋ｎＱ（化合物（２４）に対して５モル当社）を加え、
さらに参考例４（へ）で得た化合物（２４）の０．７７
ｇを加えて室温、Ｎ２雰囲気下で反応させた。１１時間
後反応液を水冷した飽和型ソウ水２ｆ３ｍ１２にあけ、
混合物をクロロホルム８０ｍＱで抽出した。得られた有
機層を飽和型ソウ水（４０ｍＱ　ｘ　１）、５％重硫酸
カリウム水（２５ｍΩ×３）、飽和型ソウ水（２５ｍＱ
　ｘ　２）、水（２５ｍＱＸ　３）で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、′ａ縮乾固すると、０．７９
　ｇの表題化合物（２５）の固体を得た。収率は定量的
。

比旋光度：〔α〕も’　＋　３７’　（ｃ　１　、ＣＨ
Ｃｌ３）（ロ）５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン
すなわち５．３’、４’−トリデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（本発明化合物Ｎα４）の製造 前項（イ）の化合物（２５）　０．７４ｇをメタノール
１４．８ｍＱに？盲片し、２８％ナトリウム・メトキシ
ドのメタノール溶液０，５５ｎ＋Ｑを加え、室温で反応
させた（脱ベンゾイル反応）。２時間後、メタノール飽
和したダウエックス５０Ｗ　Ｘ　２（Ｈ“型）４＋ｎＱ
と混合して中和し、レジンを濾去し、メタノールでレジ
ンを洗い出し、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固し、０．
５９ｇの淡黄色固体を得た（収率８７％）。

この脱ベンゾイル化された固体生成物の０．５９　ｇに
８０％酢酸水１２ｍＱを加えて８０℃で反応させた（脱
シクロへキシリデン反応）。３０分後、室温に戻し、濃
縮乾固して０．５２．、の淡黄色固体を得た（収率９３
％）。

この脱シクロへキシリデン化固体生成物の０．５２ｇを
一５０℃下液体アンモニアの約１００ｍＱに溶解し、激
しく攪拌しながら金属ナトリウム約５００ｍｇを加えて
脱１−シル化反応を行った。５分後、青色が消えるまで
メタノールを加え、室温に戻してアンモニアを蒸発させ
た後、減圧乾燥して脱トシル化生成物よりなる固体を得
た。この固体を水２３ｍＱに溶解し、ダウエックス５０
Ｗ　Ｘ　２（Ｉ（＋型）２５ｍＱを混合して中和した。

脱１〜シル化生成物を吸着、含有したこのレジンを同じ
レジンＬＯｍＱのカラムの上部に圓き、カラムを水洗後
、　ＩＮアンモニアで溶出し、ニンヒ１−リン陽性のフ
ラクションを合わせてＪ２縮乾固した。得られた０、１
８　ｇの固体を水１８０℃葛に溶解し、い−セファデク
スＣ−２５（ＮＨ４＋型）　９０ｍｕカラムに添加し、
カラムを水洗後、アンモニア水濃度を０．０５Ｎから０
．２Ｎまで連続的に変化させながら溶出し、相当するフ
ラクションを合わせて濃縮乾固し、０．１０ｇの表題の
本発明化合物Ｎα４を白色固体として得た（−炭酸塩二
−水温として収率４６％）。化合物（２５）からの収率
３７．２％。

比旋光度：　〔α〕も’＋１２２°（Ｃ１，水）Ｊｌ−
ＮＭＲ（２５０Ｍｔｌｚ、　２０％ＮＯ，−Ｄ２０．　
ＴＭＳ標準）：５１．５５（ｄｔ　１１−５　Ｊ、、、
Ｆ”５１．５１１ｚ　　＋９，４＝８．５又は９．５ｆ
ｉｚ　　Ｊ、、、、＝９．５又は８．５１１ｚ）６５．
０１（ｄ　ｌｌ−１’　Ｊ工’　＋　ｚ　”３　、８１
（ｚ）６５．０９（ｄ　ｌｌ−１’　Ｊ工’　＋２　’
＝３．５Ｈｚ）夫度套ｌ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（化合物Ｎα２６）の製造 （但しＺはベンジルオキシカルボニル基を示す、以下同
様） ５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（実施例１
の本発明化合物Ｎα１）の炭酸塩３０ｍｇを無水ジメチ
ルスルホキシド０．３ｍｇに懸濁させ、酢酸亜鉛・２水
和物６１．４ｍｇを加え、　８０℃にて１時間攪拌した
。

得られた５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢと
亜鉛カチオンとの錯体を含む均一溶液を室温まで冷却し
たのち、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サク
シンイミド４７．４ｍｇを除々に加え、室温にて前記の
錯体に１時間反応せしめた（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル化反応）。反応液にエチルエーテルを加え、析出し
た固体のエチルエーテルによる洗浄を繰り返し、得られ
た固体を３規定アンモニア水にて洗浄を繰り返し、トベ
ンジルオキシ力ルボニル化された錯体から亜鉛カチオン
を除去したのち水洗し、乾燥して固体の表題化合物（２
６）の：３８　ｍ　ｇを得た。

（ロ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル オロアセチルカナマイシンＢ（化合物２７）の製造前項
（イ）で得られた化合物（２６）の３７ｍｇを無水ジメ
チルスルホキシド０．１９ｍＭに溶解し１−リフルオロ
酢酸エチル０．００６４ｍ１２を加え、得られた沈澱を
室温にて１時間反応せしめた（３′−Ｎ−トリフルオロ
アセチル化）。反応液にエチルエーテルを加え、エチル
エーテルによる洗浄を繰り返し、そして乾燥した後、表
題化合物（２７）の４　２ｍｇを固体として得た。

（ハ）　　３．　２’，６’−１〜リス（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−Ｎ−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル
〕−５−デオキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−　トリフ
ルオロアセチルカナマイシンＢ（化合物２８）の製造 前項（口）で生成した化合物（２７）の４６ｍｇをテ１
〜うヒｌ’コフランー水（１，：Ｉ）の混液１．４ｍｆ
ｆに溶解させ炭酸すＩ〜ツリウム　、　ＯｍＨを加えた
のち、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ
）−ヒドロキシプロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシン
イミドエステル１９ｍｇをテトラヒドロフラン０．６８
＋ｎ＋Ｑに溶解して加えた。

室ｉ１Ａにて１時間反応させた（１−Ｎ−アシル化）。

その後反応液を製綿し残渣を水洗し、乾燥後、エチルエ
ーテルにて洗浄し、固体として表題化合物（２８）の５
０．２ｍｇを得た。

（ニ）　　１−Ｎ−［３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニルツー５−デオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢ（本発明化合物Ｎα５）の製造 前項（ハ）で得た化合物（２８）の５０ｍｇを２規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液３．
５ｍＱに溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３６Ｎ−１
−リフルオロアセチル基の脱離を行なった。その後、反
応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸（
４：、１：１）の混液２．５ｍＱに溶解し、パラジウム
黒を触媒として室温にて水素ガスで１時間接触還元を行
ない、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離した。

反応液を濾過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶
解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモ
ニア水（０→０．５規定）にて展開し目的化合物を含む
部分を集めて濃縮し１表題の本発明化合物Ｎａ　５の固
体１７．４ｍｇを得た。

比旋光度：〔α）：３＋ａ３°（ｃｌ、水）支■ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−〔４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル〕−５−
デオキシ−５−フルオロ−３″’−Ｎ−トリフルオロア
セチルカナマイシンＢ（化合物２９）の製造 実施例５（ロ）で得られた化合物（２７）の４２ｍｇを
テトラヒドロフラン−水（１：１）の混液１　、２５ｎ
＋Ｑに溶解し、炭酸ナトリウム３．６ｏ＋ｇを加えたの
ち、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ）
−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒトロキシサクシンイミドエス
テル１６．３ｍｇをテトラヒドロフラン０．６２４ｍＱ
に溶解して加えた。

室温にて２時間後さらに上記活性エステル６ｍｇをテト
ラヒドロフラン０．２３ｍＱに溶解して加えた。室温に
て３時間反応させた（１−Ｎ−アシル化）。その後、反
応液を濃縮し、残渣を水洗し、乾燥したのち、エチルエ
ーテルにて洗浄し乾燥して表題化合物（２９）の４５．
３ｍｇを得た。

（ロ）　　１−Ｎ−［４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＢ（本発明化合物Ｎα６）の製造 前項（イ）の生成した化合物（２９）の５９．４［ＩＩ
ｇを２規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３
）の混液４．１５ｍＱに溶解し、２８℃にて１晩攪拌反
応させ３“−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行な
った。反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水
−酢酸（４：１．：Ｌ）の混液３ｍＱに溶解し、パラジ
ウム黒を触媒として室温にて３０分接触還元してＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾
過後、濾液をａ縮して得られた固体を水に溶解しＣＭ−
セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（０→
０．５規定）にて展開し、目的化合物を含む部分を集め
て濃縮し、無色固体として表題の本発明化合物Ｎｕ　６
の１５．７Ｂを得た。

比旋光度：　〔α）’Ｄ３＋　８５°（ｃ　１．０．水
）ＪＩ　ＮＭＲスペクトル（コ）（塩酸水中、３−（ト
リメチルシリル）プロピオン酸す１ヘリウム塩−ｄ４内
部標準）： δ４．９０（ＩＨｄｔ　Ｉ＋−５）　　６５．１４（Ｉ
Ｈｄ　ｔ＋−１“又はＩ＋−１’）δ５，７６（ＩＨｄ
　Ｉ＋−１’又は＋１−１’）”Ｆ　ＮＭＲスペク１−
ル（型温酸水中、トリクロロフルオロメタン外部標準）
　　−１９０，０７ｐｐｍ（ｄｔ）失ＩＬ卸ヱ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロトブラマ
イシン（化合物３０）の製造 ５−デオキシ−５−フルオロトブラマイシン（本発明化
合物Ｎα２）の炭酸塩３１ｍｇを無水ジメチルスルホキ
シド０．３１ｍｇに懸濁させ、酢酸亜鉛・２水和物６７
ｍｇを加え、８０℃にて１．５時間攪拌させて得られた
均一溶液を室温まで冷却したのち、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニルオキシ）サクシンイミド４９ｍｇを除々に
加え、室温にて１時間反応せしめた（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル化）。反応液にエチルエーテルを加え、エ
チルエーテルによる洗浄を繰り返し、得られた固体を３
規定アンモニア水にて洗浄を繰り返し行い、亜鉛カチオ
ンを除去したのち水洗し、表題化合物（３０）の４８ｍ
ｇを得た。

（ロ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル オロアセチルトブラマイシン（化合物３１）の製造前項
（イ）の化合物（３０）の４７弓を無水ジメチルスルホ
キシド０．２４＋ｍＱに溶解し、トリフルオロ酢酸エチ
ル０．００３４＋ｎＱを加え、室温にて１時間反応せし
めた（３ζＮ−トリフルオロアセチル化）。反応液にエ
チルエーテルを加え、析出した固体のエチルエーテルに
よる洗浄を繰り返し行ない表題化合物（３１）の５３ｍ
銹を得た。

（ハ）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−Ｎ−Ｃ３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル
〕−３“−Ｎ−トリフルオロアセチル−５−デオキシ−
５−フルオロ−トブラマイシン（化合物３２）の製造 前項（口）で得られた３．　２’，６’−トリス（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル ル−５−デオキシ−５−フルオロ−トブラマイシン（化
合物３１）の５６ｍｇをテトラヒドロフラン−水（１：
１）の混液１。６７ｍＱに溶解し、炭酸ナトリウム４　
、　８ｍｇを加えたのち、３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオン酸のＮ
−ヒドロキシサクシンイミドエステル２４ｍｇをテトラ
ヒドロフラン０　、　８３ｍＱに溶解して加えた。室温
にて１時間反応させた（１−Ｎ−アシル化反応）。その
後反応液を濃縮し。

残渣を水洗し乾燥したのちエチルエーテルにて洗浄し、
表題化合物（３２）の６３Ｂを得た。

（ニ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ３）−ヒド
ロキシプロピオニル〕−５−デオキシ−５−フルオロト
ブラマイシン（本発明化合物Ｎα７）の製造 前項（ハ）で得た化合物（３２）の６２ｍｇを２規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液４．
４ｍＱに溶解し、２８°Ｃにて１晩反応させ、３″’−
Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。そのの
ち１反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−酢酸
−水（４：１：ｌ）の混液３　、　ＯｍＵに溶解し、パ
ラジウム黒を触媒として室温にて水素で１時間接触還元
してＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。

反応液を濾過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶
解し、い−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニ
ア水（０→０．５規定）にて展開し、目的化合物を含む
部分を集めてａ縮し、表題の本発明化合物Ｎａ　７の２
２．ｂｎｇを得た。

比旋光度：〔α〕も３＋７５°（Ｃ１，水）災庭皿旦 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−［３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル］−
３ξＮ−トリフルオロアセチル−５−デオキシ−５−フ
ルオロトブラマイシン（化合物３３）の製造 し１１ 実施例７（ロ）で得られた化合物（３１）の４７ｍｇを
テトラヒドロフラン−水（１：１）の混液１．４ｍ（１
に溶解し、炭酸ナトリウム４　、０ｍｇを加えたのち、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミド
エステル２０ｍｇをテトラヒドロフラン０．１ｍＱに溶
解して加えた。室温にて１時間後反応液を濃縮し残渣を
水洗し乾燥したのちエチルエーテルにて洗浄し、表題化
合物（３３）の５２ｍｇを得た。

（ロ）　　１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニル〕−５−デオキシ−５−フルオロトブ
ラマイシン（本発明化合物Ｎα８）の製造 　Ｈ 前項（イ）の生成した化合物（３３）の５２畦を２規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液３
．７＋ｎｌに溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３　”
　−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。そ
の後、反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−酢
酸−水（４：ｌ：１）の混液２．５ｍ（ｌに溶解し、パ
ラジウム黒を触媒として室温にて水素で１時間接触還元
してＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離せしめた。

反応液を濾過後、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶
解し、側−セファデックスＣ−２５のカラムでアンモニ
ア水（０→０．５規定）にて展開し、目的化合物を含む
部分を集めて濃縮し、表題の本発明化合物Ｈａ　８の１
８．２ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂３＋７９°（ｃｌ、水）失凰災旦 ３、２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル〕−５−デオキシ−
５−フルオロ−３ξＮ−トリフルオロアセチルトブラマ
イシン（化合物３４）の製造 実施例７（ロ）で１！）られた化合物（３１）の５２ｍ
εをテトラヒドロフラン−水（１：ｌ）の混液１　、５
５ｍＱに溶解し、炭酸すトリウム４．５ｍ）＜を加えた
のち、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシン
イミドエステル２２．５ｍＬをテ１−ラヒドロフラン０
．７８社に溶解して加えた。

室温にて２時間後さらに上記エステル１．９ｍｇをテト
ラヒドロフラン０．０６５ｍＱに溶解したものを加えた
。

３時間反応させた（１−Ｎ−アシル化反応）。その後、
反応液を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したのち、エチルエ
ーテルにて洗浄し１表題化合物（３４）の５９ｍｇを１
１？た。

（ロ）　　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロトブラマ
イシン（本発明化合物Ｎα９）の製造 前項（イ）で得られた化合物（３４）の５９＋ｎｇを２
規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混
液４　、３ｍＱに溶解させ２８℃にて１晩反応させ３’
−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その
のち。

反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸
（４：１：１）の混液３＋ｎＱに溶解し、パラジウム黒
を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−ベンジル
オキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過後、
濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セフ
ァデックスＣ−２５のカラムでアンモニア水（０→０．
５規定）にて展開し目的化合物を含む部分を集めて濃縮
し、無色固体として表題の本発明化合物Ｎα９の２１．
２ｍｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂１＋７７°（ｃ　３．０．水）ゝ１
＋　ＮＭＲスペクトル（亜塩酸水中、３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４内部標準）： ５４．０２（ｉｌｌ　ｄｔ　１４−５）　　６５．１７
（Ｉｌｌ　ｄ　１ｌ−１’又はＨ−１’）δ５．６４（
ｉｌｌ　ｄ　Ｈ−１’又はＨ−１’）失速−凱烈 （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル Ｂ（化合物３５）の製造 ９、４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（
本発明化合物Ｎα３）の炭酸塩４６．５ｍｇを無水ジメ
チルＸ　／Ｌ／ホキシト０．４１ｒｎＱにｌ！ｔ　？Ｉ
Ｉａさせ、酢酸亜鉛・２水和物１００ｍｇを加え８０″
Ｃにて１．５時間攪拌させた。

得られた！Ｉ！釦錯体を含む均一溶液を室温まで冷却し
たのち、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルサンシンイミ
Ｆ７３．５ｍｇを除々に加え、室温にて１時間反応せし
めた（ベンジルオキシカルボニル基によるアミノ保護反
応）。反応液にエチルエーテルを加えると、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル化された亜鉛錯体よりなる固体を析
出させた。この固体をエチルエーテルにて繰り返し洗浄
を行なった。

得られた固体を３規定アンモニア水にて洗浄を繰り返し
行ない、これによって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
化された亜鉛錯体から亜鉛カチオンを除去したのち、得
られた固体生成物を水洗し、乾燥して表題化合物（３５
）の７０ｍｇを得た。

（口）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−３’−Ｎ−　１−リフルオロアセチ
ル−５，４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシン
Ｂ（化合物３６）の製１′Ｉ；１項（イ）の化合物（３
５）の６５Ｂを無水ジメチルスルホキシド０．３２５ｍ
Ｑに溶解し、トリフルオロ酢酸エチル０．０１１６ｍΩ
を加え室温にて１時間反応せしめた。反応液にエチルエ
ーテルを加えて固体を析出させ、これをエチルエーテル
による洗浄を繰り返し行ない表題化合物（３６）の７２
ｍｇを得た。

（ハ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−［４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−　（Ｓ）−ヒドロキシブチリル］−３
ζＮ−トリフルオロアセチル−５，４′−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ（化合物３７）の製造 前項（口）の化合物（３６）の７０ｍｇをテトラヒドロ
フラン−水（１：１）の混液２．０９ｍＱに溶解し、炭
酸ナトリウム２．０ｍｇを加えたのち、　（Ｓ）−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸
のＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル３０．３ｍｇ
をテトラヒドロフラン１　、　０５ｍＱに溶解して加え
た。室温にて２時間後（Ｓ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ醋酸のＮ−ヒドロキシサ
クシンイミトエステル２　、　５ｍｇをテトラヒドロフ
ラン０．００８７ｍ１２に溶解したものを加えた。３時
間反応させた（１−Ｎ−アシル化反応）。その後反応液
を濃縮し、残渣を水洗し乾燥したのち、エチルエーテル
にて洗浄し表題化合物（３７）の７６Ｂを得た。

（二）　　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５．４’−ジデオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＢ（本発明化合物Ｎα１０）の製造 前項（ハ）の化合物（３７）の６３＋ｎｇを２規定アン
モニア水−テトラヒドロフラン（４：３）の混液４．６
ｍＱに溶解させ２８℃にて１晩反応させ、３’−Ｎ−　
トリフルオロアセチル基の脱離を行なった．そののち、
反応液を濃縮して得られた固体をジオキサン−水−酢酸
（４：ｌ：１）の混液３．２ｍＱに溶解しパラジウム黒
を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−ベンジル
オキシカルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過後渡
液を濃縮して得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セファ
デックスＣ−２５のカラムにチャージし、アンモニア水
（０→０．５規定）にて展開溶出し、目的化合物を含む
部分を集めて濃縮し、表題の本発明化合物ＮａｌＯの２
２．９Ｂを得た。

比旋光度：［α〕ら５＋８２°（ｃｌ，水）尖血斑旦 （イ）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロジベ力
シン（化合物３８）の製造 実施例４で得られた５−デオキシ−５−フルオロジベ力
シンの５０．７ｍｇに無水ＤＭＳＯ　０．５＋ｎＲを加
え、酢酸亜鉛２水塩９７ｍｇ（４．５モル当量）を加え
，Ｎ２雰囲気下に室温で一晩攪拌した。得られた均一溶
液にＮ−ペンジルオキシ力ルポニルオキシスクシンイミ
１へ７３、５ｍｇを少しづつ加えた。２時間３０分後、
再びＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミ
ド７、４Ｂを加えた。５時間反応後，反応液にエチルエ
ーテルを加え、析出した沈殿をエーテルでくりかえし洗
浄し、得られた白色粉末を３Ｎ−アンモニア水で順次洗
浄し、減圧乾燥後、８４．８ｍｇの表題化合物（３８）
の固体を得た。収率は定置的。

（口）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−３ζＮ−トリフルオロアセチル−５
−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（化合物３９）の
製造前項（イ）の化合物（３８）　８４　、　８ｍｇを
無水ＤＭＦ１．７ｍ１２に溶解し、エチル　トリフルオ
ロアセテート１８μＱを加え室温で反応させた。２時間
後エチル　トリフルオロアセテート１２μＱを加えた。

４時間反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル洗
浄した後。

減圧乾燥して表題化合物（３９）の固体の９３．４ｍｇ
を得た。収率９９％。

（ハ）　　３．　２’，６’−トリス（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−１．−Ｎ−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−　（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオ
ニル）−３’−Ｎ−　トリフルオロアでチル−５−デオ
キシ−５−フルオ口ジベ力シン（化合物４０）の製造 前項（ロ）の化合物（３９）　１００ｍｇをテトラヒ］
・ロフランｌ　、　５ｎ＋Ｑに溶解し、炭酸ナトリウム
８　、９ｍｇの水１．５ｍＱｉ容液を加え、（Ｒ５）−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミドの活性エ
ステル４６Ｂをテトラヒドロフラン１　、５ｎ＋Ｑ￥Ｓ
液としたものを加えて、室温で反応させた（１−Ｎ−ア
シル化反応）。１時間反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣を水洗後、減圧乾燥した。さらに、エーテル洗浄を行
ない、減圧乾燥した後、表題化合物（４０）の固体１１
７ｍｇを得た。

収率９５％。

（ニ）　　１−Ｎ−（３−７ミ／−２−（Ｒ５）−ヒド
ロキシプロピオニル〕〜５−デオキシ−５−フルオロジ
ベ力シン（本発明化合物Ｎα１１）の製造 前項（ハ）の化合物（４０）の１．１７Ｂにテトラ上１
−ロフラン４．７ｍｆｌ、２．５Ｎ−アンモニア水３．
５ｍＱを加え室温で反応させた。２４時間反応後に減圧
濃縮し、１１５ｍｇの脱トリフルオロアセチル体を得た
。この脱トリフルオロアセチル体］、１５ｍｇにジオキ
サン−酢酸−水（４：１：１）８ｄを加え、水に懸濁さ
せたバラソウ１１黒を加えて９．’ｉ°圧で水素を吹込
んだ。２時１？Ｕ還元後、パラジウム黒を濾去し、触媒
を水洗して濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られ
た脱ベンジルオキシカルボニル化生成物の固体９］、Ｂ
を水４５．４ｍＱにｌ４解し、ＣＭ−セファデックスＣ
−２５（ＮＨ４＋型）２０ｍＱに添加後、カラムを水洗
し、０．０５Ｎから０．１．５Ｎまでアンモニア濃度を
連続的に変化させながら溶出した。目的物質を含むフラ
クションを合わせ、減圧濃縮して表題の本発明化合物Ｎ
ｎ　］、　０の固体の３７鮎を得た（−炭酸・−水塩と
して収率６０％）。

比施光度：〔α〕ちゝ＋８２°（ｃｌ、水）３冬ξ、ｂ
（（イタｌ−２７ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル〕−
３“−Ｎ−ｌ−リフルオロアセチル−５−デオキシ−５
−フルオロジベ力シン（化合物４１）の製造 実施例＋−１（ロ）で得た化合物（３９）の１００ｍｇ
をテトラヒドロフラン１．５ｍＱに溶解し、炭酸ナトリ
ウム８Ｊｍｇを含む水］　、　５ｍＱ溶液を加え、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイミドの活
性エステル４６ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍＲ４
液としたものを加え、室温で反応させた（１−Ｎ−アシ
ル化）。２時間反応後、減圧濃縮し、残渣を水洗後、減
圧乾燥した。これをさらにエーテルで洗い、減圧乾燥し
て表題化合物（４１）の固体の１１８ｍｇを得た。収率
９６％。

（ロ）　　］−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピオニル〕−５−デオキシ−５−フルオロジベ
力シン（本発明化合物Ｎα１２）の製造 り１１ 前項（イ）の化合物（１１１）の１ｌｌｉ邦にテトラヒ
ドロフラン４　、１ζＯ，２，５Ｎ−アンモニア水３　
、５ｎ＋Ｑを加え、室温で反応させた。２２時間後に誠
圧濃５縮し、１１６ｍｇの脱１−リフルオロアセチル体
を得た。二〇脱１−リフルオロアセチル体１１６ｍｇに
ジオキサン−酢酸−水（４：ｌ：ｌ）　８．１ζＯとパ
ラジウム黒を加え、常圧、室温にて水素を吹込んだ。２
時間還元後、触媒を濾去し、濾液と洗液を合わせて濃縮
乾固し、９２Ｂの固体として脱ベンジルオキシカルボニ
ル化生成物を得た。これを水４６ｍΩに溶解し、Ｃトセ
ファデックスＣ−，２５（Ｎｌ＋４＋型）　２０ｍＱカ
ラムに添加後、０．０５Ｎから０．１５Ｎまでアンモニ
ア濃度を連続的に変化させて溶出し、目的物質を含むフ
ラクションを合わせて濃縮乾固して表題の本発明化合物
ＮＱ１２の固体の４３．７ｍｇを得た（−炭酸・−水塩
として収率７０％）。

比旋光度：〔α〕ら５＋８２°（ＣＩ、水）。

ソＬ充進」ユ （イ）　　３．２’、６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１−Ｎ−［４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル］−３“−Ｎ
−トリフルオロアセチル−５−デオキシ−５−フルオａ
ジベカシン（化合物・１２）の′！Ａ造 実施例１１（ロ）で１１）だ化合物（３９）９３　、４
ｍｇをテトラ上１〜ロフラン１．４ｍＱに溶解し、炭酸
ナトリウム８．３ｍｇの水１４ｍＱ’（８液を加え（溶
液は白濁）、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル酸のＮ−ヒドロキシサク
シンイミトの活性エステル４４　、７ｍｇをテトラヒド
ロフラン１．４ｍＱ７８液としたものを加えて室温で反
応させた（ｌ−Ｎ−アシル化）。１時間後さらに活性エ
ステル６．９ｍｇを加えた。１時間３０分反塔径、反応
液を減圧濃縮し、残渣を水洗後、減圧乾燥した。これを
さらにエーテルで洗い減圧乾燥した後、表題化合物（４
２）の固体の１１１．．１ｍｇを得た。収率９５％。

（ロ）　　１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロージベ力
シン（本発明化合物Ｎ１１１３）の製造 前項（イ）の化合物（４２）の１１１．１Ｂにテ１へラ
ヒドロフラン４．４ｍＱ、２．５Ｎアンモニア水３　、
３ζＯを加え、室温で反応させた。２２時間後、さらに
１．５Ｎアンモニア水０　、６ζＯを加えた。４３時間
後、減圧濃縮し、１１０ｏ＋にの脱トリフルオロアセチ
ル体を得た。この脱［−リフルオロアセチル体１１０ｍ
ｇにジオキサン−酢酸−水（４：ｌ：１）　１．１ζＯ
を加えパラジウム黒の水懸濁液１０河を加えて常圧で水
素を吹込んだ。２時間還元後、触媒を新しいものにかえ
、さらに水素を吹込んで反応させた。４時間後、触媒を
濾去し、減圧濃縮した。１！）られだ固体の脱ベンジル
オキシカルボニル体の８６．９１１１ｇを水４３．５ｍ
Ｑに溶解し、側−セファデックスＣ−２５（Ｎｌ＋４＋
型）２０ｍＱカラムに添加後、カラムを水洗し、０．０
５Ｎから０．５Ｎまでアンモニア濃度を連続的に変化さ
せながら溶出した。相当するフラクションを合わせ濃縮
乾固して表題の本発明化合物Ｎα１３の固体の３８Ｂを
得た（−炭酸・−水塩として収率６４％）。

比旋光度：〔α３６’　＋　８３’（ｃ　１．水）。

”Ｉ−１−ＮＭＲ（２ｌ−１−Ｎ、　２０％ＮＤ、を含
むり、Ｏ中：Ｔ詔標準）６４．７Ｌ　　Ｈ−５ｄｔ　Ｊ
５．ｐ＝５１１（ｚ６５．０８　　Ｈ−１’　ｄ　Ｊ、
’、２’＝３．５ｔ（ｚ６５．１７　　Ｈ−１’　ｄ　
Ｊ５’、’＝３．５Ｈｚ隻ム災旦 （イ）　　４’、６ζＯ−シクロへキシリデン−５−エ
ピジベカシン（化合物４３）の製造 −５０℃の液体アンモニア約１５ｍＱに金属ナトリウム
の約５０ｍｇを加えて激しくかくはんしながら、これに
、先の実施例４（ホ）で得られた４’、６“−〇−シク
ロへキシリデン−１、３、２／　、　６　／　、　３１
Ｆ−ペンタ−Ｎ−トシル−５−エピジベカシン、すなわ
ち化合物（２３）の５０Ｂのテトラヒドロフラン２ｍＱ
溶液を一気に加え、５分間反応させた（脱１ヘシル化）
。メタノール０．０７ｍｇを加えた後液温を徐々に室温
まで上昇させてアンモニアを蒸発させ、さらしこ濃縮乾
固した。残渣に水２．２＋＋＋Ｑを加え、得られた混合
物にダウ二ノクス５０すＸ２（ＮＨ４＋型）２ｎ＋Ｑを
加えて脱塩した後、同じレジン２ｍ１２を含むカラムに
レジンごと添加し、カラムを水洗した（１２ｍ１２）。

ＩＮアンモニア水で溶出し、ニンヒドリン陽性部分を合
わせて濃縮乾固し１表題化合物（４３）の１５．３ｍｇ
を固体として得た。収率７５％。

（ロ）　　１，３．２’、６’、３ζペンタキス（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）−４’、６ζ０−シクロへ
キシリデン−５−エビジベカシン（化合物４４）の製造 前項（イ）の化合物（４３）の２０ｍｇを水０．４ｍＱ
に溶解し、炭酸ナトリウム２４ｍｇ、アセトン０．４ｍ
λを加えて水冷下にベンジルオキシカルボニルクロライ
ド０．０４ｍｇを加えて反応させた（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル化）。６時間後、室温に戻して反応を続け
、１２時間後、減圧濃縮した。残渣を水、エチルエーテ
ルで順次洗浄して４５ｍｇの表題化合物（４４）を白色
固体として１：）た。収率：定斌的。

（ハ）　２“−０−ベンゾイル−１，３，２’、６’、
３ζペンタキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４
’、６ζＯ−シクロヘキシリデン−５−エビジベカシン
（化合物４５）の製造 前項（ロ）の化合物（４４）の４０ｍｇを無水ピリジン
０．８ζＯに溶解し、水冷下に塩化ベンゾイルＯ，Ｏ１
９ｍＱを加えて０℃で反応させた（２’−０−ベンゾイ
ル化）。

４５分後、水０．Ｏ１，５ｍＱを加え、室温で１時間放
置した後、減圧濃縮した。クロロホルム１抛Ｑを加え、
溶液を飽和重曹水（２ｍΩ×２）、５％重硫酸カリウム
水（２ｍ１２　Ｘ　２）、水（２＋ｎＱＸ　３）で順次
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に減圧
濃縮して４４Ｂの表題化合物（４５）を淡黄色固体とし
て得た。収率：定置的。

朱苅夕Ｍ ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎａ　４　）の製造 （イ）無水ジグロロメタンの０　、７６ｍｇに無水ピリ
ジン０．０３７＋＋＋Ｑを加え、水冷下にジエチルアミ
ノスルファ−トリフルオライド（ＤＡＳＴ）の０．０１
９ｍΩを加えた。この溶液に参考例５（ハ）で得られた
化合物（４５）の３８１を加え、室温に戻して６時間反
応させた（エビ−５−ヒドロキシル基の弗素化と反転）
。反応液を氷冷した飽和■曹水８ｎ＋Ｑにあけ、クロロ
ホルム５ｄを加えて抽出した。この抽出液を飽和亜曹水
（２ｍＱＸ　２）、５％重硫酸カリウム水（２ｍＱＸ　
２）、水（２ｍ１２　Ｘ　３）で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して３６．３ｍ
ｇの黄色固体を得た。これをワコーゲルＣ−２００の４
ｇ（展開系：クロロホルムー酢酸エチル＝３：１）のシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１　、５Ｂの
固体を得た。

この固体は重ピリジン中のＮＭＲでδ＝−Ｌ８９．４ｐ
ｐｍ（ＣＦＣＩ、をδ：０として）に１ｇＦに由来する
ダブルトリプレット（Ｊ：１２．１２．５２１１ｚ）を
認めた。この固体は２′−〇−ベンゾイルー１．３．２
’、６’、３’−ペンタキス（Ｎ−べンジルオキシカル
ボニル）−４’、６“−〇−シクロへキシリデン−５−
デオキシ−５−フルオロジベ力シン（化合物４６）から
主として成るものであった。

（ロ）　上記の固体（１１，５ｍｇ）に８０％酢酸水の
０．２３ｍＱを加え、６０°Ｃで反応させた（脱シクロ
へキシリデン化）。１，５時間後濃縮乾固し、トルエン
と共沸させて酢酸を除いた後、１．０．９ｍｇの淡黄色
固体を得た。

これにメタノール０．２３ｍＱ、１５Ｎアンモニア水０
．０１６ｍＱを加え、室温で３．５時間反応させた（脱
ベンゾイル化）。反応液を濃縮乾固し、１０．５ｍｇの
淡黄色固体を得た。この固体にテトラヒドロフラン−水
（４：Ｉ）　０．２ｍＱを加え、ラネーニッケルを加え
、よくふりまぜた後、ニッケルを濾去した。ニッケルを
テトラヒドロフランー水０．１３ｎ＋Ｑで洗い、濾液と
洗液を合わせて後、酢酸０　、２ｍＱパラジウム黒を加
えて室温、常圧で水素を吹込んだ（脱ベンジルオキシカ
ルボニル化）。６時間後パラジウム黒を濾去し、濾液を
濃縮乾固して７ｍｇの固体を１ｊＩた。これを水３．５
ｍＱに溶解しＣＭ−セファデックスＣ−２５２ｎ＋Ｑカ
ラムに流し込み、カラムを水洗後（１０＋ｎＦＩ）、０
．０５Ｎから０．１５Ｎまでアンモニア水濃度を連続的
に変化させながら溶出し目的物質を含むフラクションを
合わせて減圧下に濃縮乾固すると１　、０ｍＨの表題の
本発明化合物Ｎα４を得た。１炭酸塩として化合物（４
５）から収率６．４％であった。

参考例６ （イ）　　４’、６ζ０−シクロへキシリデン−１，３
，２’、６’。

３′−ペンタキス（Ｎ−メトキシカルボニル）−５−エ
ビジベカシン（化合物４７）の製造 参考例５（イ）で得られた化合物（４３）の５０ｍｇに
水１ｍＱ、炭酸ナトリウム６０ｍｇを加え、アセトン１
ｍＱを加えた後、水冷下に塩化メトキシカルボニル０．
０４４＋＋＋Ｑを滴下して反応させた（Ｎ−メトキシカ
ルボニル化による保護）。６時間後、室温に戻して室温
で反応を続けた。１５時間後、反応混合物を濃縮乾固し
、水、エーテルで順次洗浄し、７３ｍｇの白色固体とし
て表題化合物（４７）を得た。収率９５％。

（ロ）　　２’−０−アセチル−４’　、　６’−０−
シクロへキシリデン−１，３，２′、６’、３’−ペン
タキス（Ｎ−メトキシカルボニル）−５−エビジベカシ
ン（化合物４８）の製造前項（イ）で１１）だ化合物（
４７）の６５ｍｇを無水ピリジン１．３ｎ＋Ｑに溶解し
、水冷下に無水酢酸０．０４ｍ１２を加えた。室温で１
５時間反応させた（２’−０−アセチル化）。その後、
水０．０３５ｍ１２を加え、室温で１時間放置した。反
応液を飽和重曹水５０＋ｎＱにあけ、生じた自沈を濾取
、水洗後、乾燥して６６ｍｇの表題化合物（４８）’５
白色固体として得た。収率９７％。

去濾ＪＩｉ長 ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎα４）の製造 （イ）無水ジクロロメタン１　、２ｍＱに無水ピリジン
０．０８３ｍｆｆを加え、水冷下にＤＡＳＴ　０．０４
３ｍｆｆを加えた後、かくはんしながら参考例６（ロ）
で得た化合物（４８）のｌｏｍｇを加えた。室温で６時
間反応した（エビ−５−ヒドロキシル基の弗素化と反転
）。反応液を水冷した飽和重り一ソ水１８ｍｆｌにあけ
、クロロホルム１２ｍＱを加えて分岐操作を行なった。

有機層を、飽和重ｉｌｌ／水（５ｍ１２　Ｘ　２）、５
％重硫酸カリウム水（５ｍＱＸ　２）、水（５ｍＱＸ　
２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固して６１ｍｇの粗製５−フルオロ生成物を得た。

（ロ）　上記の５−フルオロ生成物を８０％酢酸水１．
２ｍ＋２で６０℃、２時間処理して脱シクロへキシリデ
ン化を行ない、５５ｍｇの生成物を得た。これをテトラ
ヒドロフラン１　、１ｍＱに溶解し、６Ｎ　ＮａＯ８０
，５５ｍＱを加え、８０℃で１２時間かくはんした（脱
アセチル化及び脱メトキシカルボニル化）。反応混合物
を減圧濃縮し、水３．３＋ａＱを加えて溶解した後、イ
オン交換樹脂ダウエックス５０ＷＸ２（＋４＋型）　４
ｍＡを加えて脱塩し、同じレジン４ｍＱカラムにレジン
ごと添加した。カラムを水（８０ｍＱ）で洗い、ＩＮア
ンモニア水で溶出してニンヒドリン陽性部分を合わせて
、Ｑ縮乾固し、３６ｍｇの目的化合物の粗生成物を得た
。

これを水１８ｍＱに溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−
２５（Ｎ１１．”型）１０ｍＱカラムに添加し、カラム
を水洗後（５０ｍＱ）、　０．０５Ｎから０．１５Ｎま
でアンモニア濃度を連続的に変化させながらアンモニア
水で溶出し、相当するフラクションを合わせて濃縮乾固
した。表題の本発明化合物Ｎα４を１０．７ｍｇ得た。

−炭酸塩として化合物（４８）からの収率３０％。

参ｙＬ例どＬ Ｑ　ＶＬ　−０−アセチル−１，３，２’、６’、３Ｍ
−ベンターＮ−アセチル−４’、６“−〇−シクロへキ
シリデン−５−エビジベカシン（化合物４９）の製造 参考例５（イ）で得られた４“、６“−〇−シクロへキ
シリデン−５−エビジベカシン、すなわち化合物（４３
）の２５１を無水ピリジンの０．５＋ｎＱ、無水１）Ｍ
Ｆの０．２５ｍ１２に懸濁させ、無水酢酸０．１４＋＋
＋Ｑを加えた。攪拌しながら室温で１８時間反応させた
（Ｎ、０−アセチル化）。

その後、水０．１３ｍ１ｌｌを加え、室温で１時間放置
した。

反応４４合物を減圧濃縮し、水で共沸（５回）した後、
セファテックスＬＨ−２０（展開系テトラヒドロフラン
：水＝１：１．）　　５ｍｆｆカラムに通筒し、相当す
るフラクションを合わせて濃縮乾固した。３１Ｂの表題
化合物（４９）が得られた。収率８４％。

刃算■亜 ５−デオキシ−５−フルオロジベ力シン（本発明化合物
Ｎα４）の製造 参考例７で得た化合物（４９）の１２．１ｍｇに無水ジ
クロロメタン０．２４＋ｎＱ、無水ピリジン０．Ｏ１９
ｍＱ、無水アセ１−ニトリル０．２４ζＯを加え、水冷
かくはん下、ＤＡＳＴ　０．０１＋ｎＱを加え、室温で
反応させたにピー５−ヒｉ〜ロキシル基の弗素化と反転
）。　６時間後に、氷冷した飽和重曹水１．４ζＯにあ
け、全体を室温にて濃縮乾固した。残留固体をＤＭＦで
抽出しく２ｍＱＸ３）、ＤＭＦ層を濃縮乾固して１２．
ｉｎ＋Ｈの粗生成物を得た。この粗生成物固体のＮ　Ｍ
　Ｒ分析によると、重水中でδ＝　−１９２，６ｐｐｍ
（ＣＦＣｌ２をδ＝０として）に１″Ｆに由来するダブ
ルトリプレソｔ−（Ｊ　＝　１２．１２．４９１１ｚ）
を認めた。この粗生成物は２″−０−アセチル−１，３
゜２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−アセチル−４’、６
ζＯ−シクロへキシリデン−５−デオキシ−５−フルオ
ロジベ力シン（化合物５０）から主として成るものであ
った。以下、実施例１５（ロ）と同様に、化合物（５０
）から酢酸水による加水分解でシクロへキシリデン基を
脱離及び水酸化ナトリウム水溶液による加水分解でアセ
チル基を脱離し、得られた５−デオキシ−５−フルオロ
ジベ力シンの粗製物をクロマトグラフィでＭ’Ｈした。

２．０ｍｇの表題の本発明化合物Ｎα４が得られた。

化合物（４９）からの収率２５％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは１又は２の整数である）のα−ヒドロキシ−
   ω−アミノアルカノイル基であり、Ａ＾１及びＡ＾２は
   夫々に、水酸基又は水素原子である〕で示される５−デ
   オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体及びその酸
   付加塩。 ２、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般
   式（ I ）でＲが水素原子でありＡ＾１及びＡ＾２が夫
   々に水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３、５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシン
   Ｂ（一般式（ I ）でＲ及びＡ＾１が水素原子でありＡ
   ＾２が水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４、５，４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシン
   Ｂ（一般式（ I ）でＲ及びＡ＾２が水素原子でありＡ
   ＾１が水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ５、５，３′，４′−トリデオキシ−５−フルオロカナ
   マイシンＢ（一般式（ I ）でＲ、Ａ＾１及びＡ＾２が
   すべて水素原子である場合）である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ６、１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプ
   ロピオニル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシ
   ンＢ（一般式（ I ）でＲが３−アミノ−２−（Ｓ）−
   ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ＾１及びＡ＾２が
   夫々に水酸基である場合）である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ７、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブ
   チリル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ
   （一般式（ I ）でＲが４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒド
   ロキシブチリル基であり、Ａ＾１及びＡ＾２が夫々に水
   酸基である場合）である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ８、１−Ｎ−（３−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシ
   プロピオニル）−５，３′−ジデオキシ−５−フルオロ
   カナマイシンＢ（一般式（ I ）でＲが３−アミノ−２
   −（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ＾１
   が水素原子でＡ＾２が水酸基である場合）である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプ
   ロピオニル）−５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカ
   ナマイシンＢ（一般式（ I ）でＲが３−アミノ−２−
   （Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、Ａ＾１が水
   素原子でＡ＾２が水酸基である場合）である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 １０、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
   ブチリル）−５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカナ
   マイシンＢ（一般式（ I ）でＲが４−アミノ−２−（
   Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ＾１が水素原子
   でＡ＾２が水酸基である場合）である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 １１、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
   ブチリル）−５，４′−ジデオキシ−５−フルオロカナ
   マイシンＢ（一般式（ I ）でＲが４−アミノ−２−（
   Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ＾１が水酸基で
   Ａ＾２が水素原子である場合）である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １２、１−Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
   プロピオニル）−５，３′，４′−トリデオキシ−５−
   フルオロカナマイシンＢ（一般式（ I ）でＲが３−ア
   ミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニル基であり、
   Ａ＾１及びＡ＾２が夫々に水素原子である場合）である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、１−Ｎ−（４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
   ブチリル）−５，３′，４′−トリデオキシ−５−フル
   オロカナマイシンＢ（一般式（ I ）でＲが４−アミノ
   −２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル基であり、Ａ＾１及
   びＡ＾２が夫々に水素原子である場合）である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １４、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａ＾３及びＡ＾４は夫々に保護された水酸基−
   ＯＧ（但しＧはヒドロキシル保護基としてのアシル基で
   ある）又は水素原子であり、Ｂはアミノ保護基であり、
   Ｅ及びＥ＾１は夫々にヒドロキシル保護基として前記の
   Ｇと同じアシル基であるか、若しくはＥ及びＥ＾１は共
   同して１個の２価のヒドロキシル保護基を形成するもの
   であり、２″位水酸基上の基Ｇはヒドロキシル基として
   前記のＧと同じアシル基である〕で示されるＮ，Ｏ−保
   護された５−エピカナマイシンＢ誘導体を非極性有機溶
   媒中で次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル基である〕の
   ジアルキルアミノサルファー・トリフルオライド又は次
   式 Ｒ＾１Ｎ−ＳＦ＿２−ＮＲ＾１（III′） 〔式中、Ｒ＾１は前記と同じ意味をもつ〕のビス（ジア
   ルキルアミノ）サルファー・ジフルオライド又はこれら
   と均等な弗素化剤と反応させて式（II）の化合物の５位
   にあるエピ−ヒドロキシル基の立体配置の反転と弗素置
   換反応とを起させ、これにより次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ＾３、Ａ＾４、Ｂ、Ｅ、Ｅ＾１及びＧは前記
   と同じ意味をもつ）で示されるＮ，Ｏ−保護された５−
   デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ誘導体を生成さ
   せ、次いでこの式（IV）の化合物から残留のアミノ保護
   基（Ｂ）及びヒドロキシル保護基（Ｅ、Ｅ＾１及びＧ）
   を常法で脱離させることを特徴とする、次の一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ＾１及びＡ＾２は夫々に、水酸基又は水素原
   子である）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナ
   マイシンＢ誘導体の製造法。 １５、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ＾１及びＡ＾２は夫々に、水酸基又は水素原
   子である）で示される５−デオキシ−５−フルオロカナ
   マイシンＢ誘導体、あるいはこの式（ I ａ）の化合物
   の１位アミノ基以外のアミノ基の一部又は全部をアミノ
   保護基で保護された保護誘導体の１位アミノ基を、次の
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
   ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
   ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体
   、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして
   得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したア
   ミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離
   させることから成る、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ａ＾１、Ａ＾２及びｎは前記の意味を有する〕
   で示される１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアル
   カノイル）−５−デオキシ−５−フルオロカナマイシン
   Ｂ誘導体の製造法。