JPS6293296A - ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質でアル２’
、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの
１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）
誘導体、およびこれらの製造法に関する。これらの新規
化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカナマイシン
耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用
である。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）−ｈ
ｆ−＝ｒイシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された半合成アミ
ノ配糖体抗生物質として、カナマイシンＡ。

Ｂ、Ｃの攬々なデオキシ誘導体、ならびにこれらの１−
Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）誘導
体が知られている。従来既知のデオキシカナマイシン類
ならびにこれらの１−Ｎ−アミノアルカノイル誘導体は
有用な抗菌活性を有するが、抗菌スペクトルはさまざま
な範囲であり、また新しい耐性菌が出現してこれに無効
になることもあるから、より侵れた新しい抗菌性化合物
を創製することは常に要望されている。

（問題点を解決するための手段） 先に、本発明者レジ、カナマイシンＡの３′位ヒドロΦ
シル基をフルオロ基で置き換えた誘導体、すすｂチ３’
−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを創製でき
るならば、これはカナマイ７ン耐性菌にも有効である化
合物であろうと期待し、これを合成することに成功した
。すなわち、本発明者らは、先の特願昭５９−１６１６
１５号（出願臼：昭和５９年８月２日）に、新規な半合
成アミノ配糖体抗生物質として３′−フルオフ−３′−
デオキシカナマイシンＡを初めて合成したことを記載し
、またこの新規化合物の製造のための方法として、ｉ知
物ｉの３−デオキシ−３−フルオロ−１，２：５，６−
ノー〇−インクロピリデンーα−り一グルコフラノース
から出発して多段階よりなるルートを経る合成方法を記
載した。また、本発明者らは、カナマイシンＡから出発
して３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを
合成する方法も開発した（特願昭５９−２６１７７６号
）。

更に、不発明者は、３′−フルオロ−３′−チオキシカ
ナマイシンＢを創製することを意図して研究を進めた。

すなわち、本発明者は、特開昭５６−６３９９３号公報
、参考例２．米国特許４．３４９，６６６号明細書及び
［日本化学会誌Ｊ　１９ｇ２年１０号ｌ７０６頁〜１７
１２頁にカナマイシンＢのＮ、〇−保護誘導体として記
載される既知物質の６’−Ｎ。

４′−〇−カルボニルー４＃、　ｂｌ　　Ｑ−シクロヘ
キシリデン−１，２’、　　３．　３’−テトラ−Ｎ−
トシルカナマイシンＢを使用して、新規な合成方法によ
り初めて３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ｂを合成することに成功した（特願昭５９−２６２７０
０号明細書参照）。本発明者らは、これら３′−フルオ
ロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＨの１位アミン
基をＤＬ−又はＩ、−３−アミノ−２−ヒドロキシゾロ
ピオン酸又はＬ−４−７ミノー２−ヒドロキシ酪酸でア
シル化することによって、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ
−（Ｌ　−４−−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−
３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＢ
を新規化合物として製造することに成功し、しかもこれ
ら新規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、ダ
ラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認め
た（特願昭６０−７６７０６号明細省分明）。

更に研究の結果、本発明者は、２’、　３’−ノブオキ
シ−２′−フルオロカナマイシンＡを創製することを意
図して研究を進め、ｒ　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｊ４９巻７９６〜７９９頁（＋’？７１　　）に記載さ
れる既知物質、メチル・４．６−０−ベンジリデン−３
−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−へキソビラノシドと既
知物質６−Ｏ−（３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシル）−２−デオキシストレグタミンとか
ら出発して、後述する谷考例に示した合成ルーＩ・によ
り２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡを初めて合成することに成功し、しかもこの新規
化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、陰性菌に
対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭５９−２
６３７５９号明細Ｖ診分明。

しかも、今回は、本発明者らは、この２’、　３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの１位アミン
基をＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシゾロピ
オン酸又はＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシ
ル化することに工って、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−２’、
３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを新
規化合物として製造することに成功し、しかもこれら新
規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、ダラム
陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認めた。

従って、第１の本発明によると、次の一般式〔式中、ｎ
は１又は２の整数である〕で示される１−Ｎ−（α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２’、３’−ノ
ブオキシ−２フーフルオロカナマイシンＡ、及びその酸
付加塩が提供される。

一般式（１）の本発明化合物の例には、１−Ｎ−（ＤＬ
−又はＬ−３−ア１）−２−ヒドロキシプロピオニル）
　−２’・３′−ノブオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡ；およびＩ−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロ
キシブチリル）−２’、３’−ジデオキシ−２′−フル
オロカナマイシンＡ、ならびにこれらの酸付加塩がある
。

一般式（Ｉ）に包含される本発明の１−Ｎ−（ＤＬ−又
はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−２
’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ
も、また１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブ
チリル）　−２’　、　３’−ジデオキシ−２′−フル
オロカナマイシンＡも、夫々に、明確な融点を示さない
白色粉末状の物質であシ、後の実施例１〜２に記載され
る物性を示す塩基性物質である。本発明の新規化合物（
１）は通常、遊離塩基または水和物または炭醸塩として
得られるが、通常の方法により薬学的に許容できる酸付
加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば塩
酸、硫酸、燐酸、硝酸などの薬学的に許容できる無機酸
あるいは酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸などの薬学的に許容できる有機酸との
塩がある。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はこれの酸付加塩
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。

本発明による１−Ｎ−（Ｌ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シグロピオニル）−１，３′−ジデオキシ−２′−フル
オロカナマイシンＡ（２’−Ｆ−インセリル−ＤＫＭＡ
と略記する）および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル）−２’、３’−ジデオキシ−２′−
フルオロカナマイシンＡ　（２’−Ｆ　−ＡＨＢ　−Ｄ
ＫＭＡと略記する）（夫々、遊離塩基として）の抗菌ス
はクトル（最低阻止濃度、ｍｃｇ／−）は次の第１表に
示す通りである。比較のため、アミカシン、すなわち１
−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）カ
ナマイシンＡと、２’、　３’−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ　（２’−ｒ　−ＤＫＭＡと略記
する）の抗菌スはクトルも第１表に示す。

第１表の抗菌データから判るように、本発明圧よる一般
式（Ｉ）の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多電に
わ九っており、幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも
、１−Ｎ−アミノアシル基をもたない２’、　３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡに比べて抗菌
活性が増強されている。

その上、！ウスに対して極めて低い急性毒性を示すこと
が認められ、例えば２’−Ｆ　−ＡＨＢ　−ＤＫＭＡの
１５０〜／に９を経口投与してもマウス金側が生存した
。

＠　　　　１ 供　　　　　　試　　　　　菌 スタフイロコカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）２０９Ｐスミス（Ｓｍｉｔ
ｈ） スタフイＣ１ｆｆカス・エビデルミノス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｇ　　ｅｐｉｄｅｒｍｌｄｉｓ）１０９
バチルス・アンスラシｘ（Ｂａｃｉｌｌｕａ　　ａｎｔ
ｈｒａｅｉｓ）コリネバクテリウム・ボビｘ（Ｃｏｒｙ
ｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｏｖｉｓ）１８１０大腸菌
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｉｌ）　Ｋ　−１２１
１ＭＬ１６２９ ＃　　　Ｉ　　　■、１４１０Ｒ８１ 、ＪＲ６６／Ｗ６７７ ミコハクテリウＡ（Ｍｙｃｏｂａｃｔａｒｉｕｍ　）６
０７りＶｆ’／エラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂａｉｅｌ
、ｌａ　　ｐｎａｕｍｏｎｉａｅ）２２す３０３８デロ
テウｘ−バルガリスＣＩ’ｒｏｔｅｕｓ　　ｖｕ１ｇ＋
１ｒｉａ）ｏｘ　＋’？セラチア・”ｆルセンセンス（
Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）クロビデ７
１７ア壷エスピー（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｅｉａ　　ａｐ、
）Ｐｖ　　１６緑１！ｌＩ函（Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）　Ａ３最低阻止濃度（ｍａ
ｇ　／　ｗ　） ０．７８０．７８３．１２　　１．５６０．７８　　０
．３９　　　　＋、５６　　０．７１！３．１２　　１
．５６　　１２．５　　　６，２５０．３９　　　＜０
．２　　　　１．５６　　　０．３９０．７８　　０．
７８　　１２．５　　　１．５６ｏ、’ｚｇ　　　　　
Ｏ，３９１，５６Ｑ、フ８１．５６　　０．７８　　３
．１２　　１．５６１．５６　　　＋、５６　　６．２
５　　　＋、５６３．１２　　１．５６　　　＞１００
　　　３．１２０．７８　　０．７８　　　　＋、５６
　　０．７８１．５６　　１．５６　　　１００　　　
６．２５＋、５６　　０．７８　　３．１２　　１．５
６３．１２　　３．１２　　１２．５　　　６．２５１
．５６　　０．１８　　６．２５　　　＋、５６０．２
　　　０．３９　　０．７８　　０．２３．１２　　６
．２５　　１２．５　　　３．１２本発明の式（１）の
化合物の製造は、概略的に言えば、次式（［Ｉ） Ａ′ で示される２’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ、あるいは式（ＩＩ）の化合物の１位アミ
７基以外の全部の又は一部のアミノ基を公知のアミン保
護基で保護された２’、３’−ジデオキシ保護−フルオ
ロカナマイシンｈ保護！導体（Ｉｒ）の１位アミノ基を
次式 〔式中、ｎは前記と同じ慧味をもつ〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸、具体的にはＤＬ−又
はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸又はＬ
−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化すること
によって行われる。式（ＩＩＩ）のα−ヒドロキシ−ω
−アミノアルカン酸は、これと均等的に反応する活性カ
ルボン酸誘導体、例えば活性エステル、活性アシド、酸
無水物、混成酸無水物、等の如き反応性誘導体（官能的
均等物）であることができる。式（■）のα−ヒドロキ
シ−ω−アミノアルカン酸のアミン基はアミノ保護基で
保護されであるのが好ましい。

出発化合物としての式（■）の２′・３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡがアミノ基を保護され
ている場合には、上記のｌ−Ｎ−アシル化の反応生成物
から、これに残留するアミン保護基を常法で脱離するこ
とによって式（Ｉ）の目的化合物が収得される。

従って、第２の本発明によると、次の一般式で示される
２’、３’−ジデオキシ−２フーフルオロカナマイシン
Ａ、あるいはこの化合物の１位アミン基以外のアミノ基
の一部又は全部なアミノ保護基で保護された保護誘導体
の１位アミン基を、次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸（ＩＴＳ）のアミノ基をアミノ保護基で保護された
保護誘導体、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ
、こうして得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、
残留したアミン保護基がある場合には、アミノ保護基を
次いで脱離させることから成る、次の一般式 〔式中、ｎは前記の意味を有する〕で示される１−Ｎ−
（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２’、
３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製
造法が提供される。

本発明の方法において、一般的には、式（ＩＩ）の出発
化合物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべて又は一部
を保護するアミン保護基としては、通常のアミノ保護基
が使用される。例えば、第三ブトキシカルボニル基、第
三アミロキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基、シクロへキシルオキシカルボニル基などのシクロア
ルキルオキシカルボニル基、ペンシルオキシカルボニル
基などのアラルキルオキシカルボニル基、トリフルオロ
アセチル基、オルト−ニトロフェノキシアセチル基など
の、加水分解で脱離し易い置換された低級アルカノイル
基、ノフェニルホスフイノチオイル基、ツメチルホスフ
ィノチオイル基などのホスフィノチオイル基、ノフェニ
ルホスフィニル基すどのホスフィニル基の如き一価のア
ミノ保護基が用いられる。また二価のアミノ保護基とし
てフタコイル基を用いることができ、また式（ＩＩ）の
出発化合物の１位アミノ基以外のアミン基は、これをシ
ップ塩基の形にして保護することもできる。これらのア
ミン保護基の導入はペプチド合成等で公知の方法により
、例えば酸ハライド、酸アット、活性エステル、酸無水
物などのアシル化剤の形で公知のアミノ保護基導入剤を
用いることができる。

これらのアミン保護基導入剤を０．５−６モル当量比の
範囲で用いることにより、出発化合物（ＩＩ）の各アミ
７基の反応性の差異により種々の部分アミノ保護誘導体
を任意の比率で製造することができる。

本発明の化合物（１）の製造方法においては、１位アミ
ノ基以外のアミノ基のすべて又は一部分が保護されたア
ミノ保護誘導体、例えば３．６’、３’−トリーＮ−保
役体、３．６′−および６’、３’−シーＮ−保膿体、
又は６′−モノ−Ｎ−保護体が使用できる。さらに、こ
れらの部分アミノ保護体の混合物も本発明の方法で１位
アミノ基のアシル化のために用いられる。

本発明の方法において一般式（Ｉ）の目的化合物を高い
収率で製造するためには、一般式（■）の出発化合物の
１位アミノ基を選択的に式（ＩＩＩ）のα−ヒトミキシ
−ω−アミノアルカン酸でアシル化すれば良いのである
。従って、１位アミノ基以外のすべてのアミノ基がアミ
ノ保護基で閉塞されている出発化合物（ｎ）の保護誘導
体、すなわち３　、６’。

３′−トリーＮ−保護−２’、３’−ノブオキシ−２′
−フルオロカナマイシンＡを末法の出発物質として用い
るのが最も好ましいことは明らかであろう〇−一般式Ｉ
Ｉ）の化合物の１位アミノ基以外のすべてのアミノ基が
保護された保護誘導体を調製するには、例えば次の方法
を利用できる。すなわち、式（ＩＩ）の２’、３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを二価遷移金
属、　９１１えは銅（■）、ニッケル（■）、コパルｌ
−（ＩＩ）　等のカチオンと反応させて金属錯体な形成
させ、この錯体にアミノ保護基導入剤を作用させて２’
、３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡと
金属カチオンとの錯体のカナマイシン部分の１位と１位
の２個のアミノ基（これらは二価金属イオンと錯結合し
て閉塞されている）以外のすべてのアミノ基をアミノ保
護基で保護し、その後に、上記錯体から二価金属カチオ
ンを例えばカチオン交換樹脂による処理、硫化水素処理
又はアンモニア水処理で脱除することによって２’、３
’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの３．
６′−シーＮ−保護誘導体を作ることからなる特開昭５
２−１５３９４４号によるＮ−保護方法を応用すること
によって、若しくは前記の二価遷移金属カチオンに代え
て亜鉛イオンを用い以後は前記のＮ−保護方法と同様に
処理して、上記と同様のＮ−保護誘導体を作る本出願人
の特開昭５５−６４５９８号（特願昭５３−１３８４０
２号）によるＮ−保護方法を応用することによって、先
づ２’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシ
ンＡの３，６′−ノーＮ−保護誘導体を高収率で生成す
る。次いで、本発明者らが開発した特開昭５５−＋６４
６９６号（特願昭５４−７３０６４号）による１位以外
のアミ７基が選択的に保護されたアミノグリコシド抗生
物質保護誘導体の製造法の応用によって、前記３．６′
−ジ−Ｎ−保護誘導体の３′位アミン基を選択的にアシ
ル化により保護すると、化合物（■）の１位アミノ基以
外のすべてのアミノ基が保護された）　Ｕ　−Ｎ−保護
誘導体を高収率で調製できるのである。この特開昭５５
−１６４６９６号の方法においては、１位及び３１位ア
ミン基以外のアミノ基を保護されであるアミノグリコシ
ド抗生物質に対して、１位アミノ基の選択的アシル化剤
として、例えばギ酸エステル、ジハロゲン化’！たＨト
リハロゲン化アルカン酸エステル、あるいはホルミルイ
ミダゾールを用いて作用せしめるものであり、これによ
って該アミノグリコシドの１位アミノ基をアシル化する
ことなく、１位アミノ基をホルミル基、ノー又はトリー
７１０アルカノイル基で選択的【保護できるのである。

第２の本発明による方法においては、式（ＩＩＩ）のα
−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ
基を保護し九又はしていないα−ヒドロキシ−ω−アミ
ノアルカン酸が用いられ、これで上記の出発化合物（Ｉ
Ｉ）又はそれの部分アミノ保護誘導体（ＩＩ’）の１位
アミン基をアシル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は
、式（＋ｎ）のα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸
又はこれの反応誘導体（官能的均等物）をノシクロヘキ
シルカルボノイミド法、混合酸無水物法、アシド法、活
性エステル法などで、作用させて実施できる。反応温度
は０°Ｃ〜３０°Ｃの範囲が適当である。式（［ＩＩ）
のα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸のアミン基を
保護するアミン保護基は、出発化合物の保護誘導体（■
′）のアミン保護基に用いられたと同じ又は異なるもの
でよい。特に、トリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液ま九
は塩酸などの希薄溶液中で処理して容易に脱保護できる
第三！トキシカルボニル基やパラメトキシペンノルオキ
シカルボニル基は、好゛ましく用いられるアミノ保護基
である。ちた、・ゼラジウム、酸化白金などの白金族触
媒の存在下に通常の接触還元で脱保護できるペンツルオ
キシカルボニル基も便利なアミン保護基である。

本発明方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶媒中で活
性エステル法で行われることが好ましい。

例えば、通常の方法で得られる活性エステルとして（Ｌ
）　−４−第三プトキシカルボニルアミノ−２−ヒトａ
Φシ酪酸のＮ−ヒドロキシコノ）り酸イミドを１−３モ
ル当量、好ましくはＩ−１，５モル当量の範囲で使用し
て式（ＩＩ）の化合物に反応させるＯ使用される溶媒と
しては、好ましくはノオキサン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリエチル
アミンなどの水混和性の有機溶剤が使用される。

なお、式（■）の出発化合物の６’−Ｎ−保護体のよう
に、１位アミン基以外の了ミノ基の一部のみが保護され
た部分保護誘導体を本法で１−Ｎ−アシル化される出発
物質として用いた場合には、混成したＮ−アシル化反応
生成物をシリカゲルなどの塔クロマトグラフィーによっ
て精製し、未反志の原料を除去してＮ−アシル化生成物
の混合物を得ることができる。しかし、一般には、この
混成Ｎ−アシル化生成物は精製することなしに脱保護し
て後に精製して目的化合物（Ｉｏ）を採取することがで
きる。

本法においては、こうして生成された１−Ｎ−アシル化
反応生成物にアミノ保護基が残存する場合、アミン保護
基を脱離せしめるが、この脱離は常法で行なわれる。す
なわち、上記のアルキルオキシカルボニル基型のアミン
保護基はトリフ・ロロ酢酸、酢酸などの水溶液、または
塩酸などの希薄溶液中で加水分解により処理して脱離さ
れる。またアミノ保護基がペンツルオキシカルボニル基
などのアラルキルオキシカルボニル基の場合には通常の
接触還元（水添分解）によって容易に脱離できる。また
アミノ保護基にフタロイル基を有する場合は抱水ヒドラ
ジノのアルコール溶液中で加熱により除去できる。

本発明化合物（Ｉ）の合成は、未保護の２’、３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡから出発して
特開昭５５−６４５’？８号の亜鉛錯体法ならびに特開
昭５５−１６４６９６号の選択的３′−アミノ保護法を
利用してアミノ保護誘導体を先づ調製し、次いで本発明
の方法を行う合成ルート、例えば具体的には次の工程か
ら成る合成ルートで行うのが便利である。

先ツ、２’、３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ（化合物ａ）と酢酸亜鉛とをジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に懸濁し、又は水とツメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ　）の混液に溶解し、生成した２’、３’
−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンへ−亜鉛錯
体の溶液に対して、Ｎ（ペンツルオキシカルボニルオキ
シ）サクシンイミド（アミノ保護基としてのペンノルオ
キ７カルボニル基の導入試薬）を作用させてカナマイシ
ン八部分の３位及び６′位のアミノ基をベンジルオキシ
カルボニル基で保護し更に亜鉛カチオンをイオン交換樹
脂（例えばアンバーライトｃｃ−ｓｏ　）処理により脱
離させて３．６′−ビス−Ｎ−（ペンシルオキシカルボ
ニル）−２’、３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナ
１１フフ人（化合物ｂ）を生成させる（工程１）。さら
にＤＭＳ　Ｏ又はＤＭＦ中でトリフルオロ酢酸エチルを
化合物（いに作用させて、３′位γミノ基をトリフルオ
ロアセチル基で保ｆｉ（特開昭５５−１６４６９６号の
保換法による）して３．６′−ビス−Ｎ−（ペンシルオ
キ７カルボニル）　−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル
−２’、３’−ノブオキシ−２′−フルオロカナマイシ
ンＡ　（化合物ｃ　）を生成させる（工程２）ｏさらに
含水テトラヒドロフラン中で炭酸ナトリウムの存在下に
化合物（Ｃ）ＫＮ　−（ヘア　ノルオヤシカルボニル）
−Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシゾチリルオキシサク
７ンイミドまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−３−アミノ−２−ヒト。キシプａピオニルオキシサ
クシンイミドを作用させ、１位アミノ基を選択的にＬ−
４−ペンノルオキシカルボニルアミノ−２−ヒトａ′Ｉ
Ｐシブチリル化、ｔたは、Ｌ−３−ペンシルオキ７カル
ボニルアミノ−２−とドロキングロピオニル化する（工
程３）。これによって、ｌ　−Ｎ−ＣＬ−４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒトａキシ！チリル
〕−文Ｕｌ−Ｎ−ＣＬ−３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシクロピオニル〕−３、６’
−ヒｘ−Ｎ−（ペンノルオキシカルボニル）−３’−Ｎ
−トリフルオロアセチル−２’、３’−ジデオキシ−２
フーフルオロカナＶイシンＡ（化合物ａ）を１−Ｎ−ア
シル化反応生成物として形成させる０次に化合物（ｄ）
からアミン保護基としてのトリフルオロアセチル基を酸
又は塩基による加水分解により、またベンジルオキシカ
ルボニル基を白金族金柘触媒による接触還元にょシ脱離
する（工程４）。これらの工程により目的の化合物（Ｉ
）が得られるのである。

本発明の方法で原料として用いられる２’、３’−ノブ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡはｆｉ規物質で
あるから、これの製造法として、特願昭５９−２６３７
５９号記載の方法を説明する。

すなわち、原料として用いられる式（■）の２′。

３′−ノブオキシ−２′−フルオロカナｉイシンＡの製
造方法は、次の３工程、すなわち次式〔式中、Ａはヒド
ロキシル保＠基、例えばアシル基、好ましくはベンゾイ
ル基又はアラルキル基好ましくはペンツル基である〕で
示される６−アジド−４−〇−保１１−２．３．６−）
リゾオキシ−２−フルオロ−リボ−ヘキソピラノシル・
ブロマイドを次式 〔式中、Ｙはアミ／保護基例えばアルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニ
ル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基
であ！１１、Ｄハヒト９０キシル保護基例えばアシル基
、好ましくはアセチル基であり、Ｂは夫々がＤと異なる
又は同じである１価のヒドロキシル保＠基例えばアシル
基又はアラルキル基であるか、又は２つのＢが共同して
二価のヒドロキシル保護基としてのアルキリデン基又は
シクロアルキリデン基又はアラルキリデン基の１個を表
わすものである〕で示される６−０−（２’。

４’、　６’−１−リー〇−保護−３′−Ｎ−保＠−３
′−アミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−１，３−ビスーＮ−保ｉｉ′″″２−デオキシス
トレデタミンの４位ヒドロキシル基と縮合させて次式〔
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＹは前記と同じ保護基である〕で
示される縮合生成物を生成させる工程と、式（Ｖｌ）の
縮合生成物のアット基（Ｎ５）を還元してアミノ基に転
化する工程と、そのアミン化生成物から、残留の保護基
（Ａ、　　Ｂ、　　Ｄ、　　Ｙ）を常法で脱離させて式
（ＩＩ）の化合物、すなわち２’、３’−ノブオキシ−
２′−フルオロカナマイシンＡを生成する工程とから成
る。

素原料として用いる式（ＩＶ）の化合物は、後述の参考
例１（イ）〜（ニ）に示された方法で生成された６−ア
ツドー４−０−ベンゾイル−２，３，６−ドリデオキシ
ー２−フルオロ−〇−リポーヘキンピラノースを用い、
これの１位ヒドロキシル基を臭化チオニルと反応させて
ブロム比して、６−アツドー４−〇−ぺ／シイルー２．
３．６−ドリデオキシー２−フルオロ−α−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノシル・ブロマイドを生成しく一考例１（ホ
）参照）、次いで４−０−ベンゾイル基を所望ならば公
知方法で他のヒドロキシル保護基（Ａ）例えばペンノル
基と取代えることによって調製できる。

式（Ｖ）の化合物は、既知物質である６−０−（３′−
アミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−２−デオキシストレプタミンの１位、３位、３′位の
アミン基を公知のアミノ基（Ｙ）例え基で保護して得ら
れる６−０−（２’−０−保護一３′−Ｎ−保護−３１
−アミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル
）−１，３−ビスーＮ−保ｉｔ！−２−デオキシストレ
グタミンを用い、これの４’Ｑ、６’位のヒドロキシル
基２個を公知の１価ヒドロキシル保護基（Ｂ）、若しく
は公知の２価ヒドロキシル保護基であるアルキリデン基
、例えばインクロピリデン基、アラルキリデン基、゛例
えばペンゾリデン基、又はシクロアルキリデン基、例え
ばシクロヘキシリデン基で保護することＫより調製でき
る。保護基の導入の順序は都合のよいように調整できる
。

式（Ｖ）の化合物は後記の参考例２　（））で作られた
６−０−（２’−〇−アセチルー４’、６’−０−シク
ロへキシリデン−３′−デオキシ−３′−トシルアミノ
−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１・３−ビス−Ｎ−）
シル−２−デオキシストレグタミン、若しくは特願昭５
９−１６１６１５号明細書の参考例２で作られた６−０
−（２’−０−ベンツルー３′−ヘンシルオキシカルボ
ニルアミノ−４’、６’−０−シクロへキシリデン−３
′−チオヤシーα−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−
ビス−Ｎ−ベンベルオキシカルボニル−２−デオキシス
トレプタミンでありうる。

式（【Ｖ）の化合物と式（ｖ）の化合物との縮合工程は
、触媒としてシアン化第二水銀の存在下に無水の有機溶
媒、例えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン
中で室温で又は加熱下に、例えば１０〜１００°Ｃの温
度で行い得る。生成した式（Ｖｌ）の縮合生成物のアシ
ド基（Ｎ、）の還元は、公知の方法により、例えば・９
ラノウム触媒の存在下に接触的還元法で行い得る。アシ
ド基の還元はアミノ保護基の脱離と同時に行ってもよい
。例えばアミン保護基（Ｙ）がトフル基である場合には
、このトシル基を液体アンモニア中の金属ナトリウムで
処理して脱離すると、この際に伴う還元作用でアット基
もアミン基に還元される（参考例３（ロ）参照）。残留
する保護基（Ａ、　　Ｂ、　　Ｄ、　Ｙ）を脱離させる
脱保護工程は、用いた保護基の糧類に応じて、−挙に又
は段階に分けて、常用される脱保護法で公知手法で行い
得る。なお、前記の縮合反Ｇ　及Ｕアット基の還元反応
は３′−デオキシカナマイシンＡの合成に係る米国特許
第３，９２９．７６１号明細書に示される方法と同じ要
領で行い得る＠この脱保護反応で得られた反応液を濃縮
し、固体残渣を水に溶解しＣＭ−セファデックスＣ−２
５のカラムに通しアンモニア水で展開することにより、
単離、精製すると、所望の式（１１）の２’　、　３’
　−ノブオキシ−２′〜フルオロカナマイシンＡが収得
できる。

次に本発明を参考例及び実施例について具体的に説明す
る。なお、これらの参考例、実施例に示された式におい
て、Ｍｅ　　はメチル基、Ｐｈ　はフェニル基、Ｂｚハ
ヘンゾイル基、Ｔ８ハトシル基、ＡＣｆｉアセチル基、
ｚはペンシルオキシカルボニル基を表わす。

参考例１ （イ）メチル・４．６−０−ペンノリチン−３−デオキ
シ−β−Ｄ−アラビノ−へキソビラノシト“〔化合物（
１）というコよりメチル・４．６−０−ペンゾリデンー
２．３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−ｐ　−ＩＪボ
〜ヘキンピラノシド〔化合物（２）という〕の〕合成無
水ベンゼン２５−１無水ビリソン１５−の混液に、ジエ
チルアミノスルファトリフルオライド１．１−を加え、
０°Ｃ攪拌下に、既知物質（Ｅ、Ｈ。

Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｗ、Ａ、５ｚａｒｅｋ、　ａｎｄ
　Ｊ、に、Ｎ、Ｊｏｎｅｓ　ニー　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、　”　、　　４９巻、７９６〜７９９頁（＋９
７１）参照）である化合物ｆｌ＋の５ｏｏＭｌを加えて
、溶解セシメ、０°Ｃにて、０．５時間、攪拌後、６０
’ＣＫて３時間加熱した。反応液を氷冷した飽和炭酸水
素ナトＩＪウム水溶液２５０＋ｄｌＣ加えて、０．５時
間激しく、攪拌した。その後、ベンゼン１ｏｏ−を加え
て、抽出し、水洗後無水硫酸ナトＩＪウム尤て乾燥し、
濃縮してシロツノとした。シリカデルカラムクロマトグ
ラフィ−（シリカダルｔｌｏｏｉ、クロロホルムで展開
）にて精製し、化合物（２；の３９１〜を結晶として、
得た。収率７８チ。

（ロ）化合物（２１よりメチル・４−０−ベンゾイル−
６−ブロモー２．３・６−ドリデオキシー２−フルオロ
−β−Ｄ−ＩＪホ−ヘキ７ビラノシド〔化合物（３）と
いう］の合合成 化合物（３） 前項（イ）の化合物＋２１の３９１〜．Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド２８５キ、炭酸バリウム４７４〜に、無水の
四塩化炭素２０−を加えて１時間加熱還流せしめた。反
応懸濁液を濃縮し、クロロホルムを加えて抽出し、不溶
物をｒ側抜、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、濃縮すると、淡黄色結晶として化合物（３）の
粗製物の４ｑ９ＭＩＩを得た。粗収率９９チ。

（）・）化合物（３）よりメチル・６−アソト９−４−
〇−ベンゾイルー２．３゜６−ドリデオキシー２−フル
オロ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド〔化合物（４）
という〕の合合成 化合物（４） 前項（ロ）で得た化合物（３）の粗製物４９９７９を無
水ツメチルホルムアミド１０−に溶解し、アノ化ナトリ
ウム１１２〜を加え、＋ｏｏ’ｔにて０．５時間反応せ
しめた。均−反厄液を濃縮後、クロロホルム１００−に
て抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、濃縮して、黄褐色シロップを得た。これをシリカ
ケ９ルカラムクロマトグラフイー（シリカケ９ル１３０
ｔ／、クロロホルムで展開）により、精製して、無色シ
ｏ７７’の化合物（４）の４３０〜を得た。化合物＋２
１よりの収率９６チ。

（ニ）化合物（４）より６−アツドー４−〇−ベンゾイ
ルー２．３．６−ドリデオキシー２−フルオロ−Ｄ−リ
ボ−ヘキソピラノース〔化合物（５）という〕の合成 前項（ハ）の化合物（４）の１２８■を６規定塩酸を含
むトリフルオロ酢酸−水（１：ｌ）の混液２．６−に溶
解し、５０°Ｃにて、１時間反応せしめた。

反応液を水にて希釈し、水冷下にて、炭酸水素ナトリウ
ムを加え中和後、クロロホルム抽出を行ない、抽出液を
水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムにて、乾燥後、濃縮し
て、７０ツグとし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲルｆｊｋ５−、トルエン−酢酸エチル（６
：ｌ）で展開により精製して、無色シロップの化合物（
５）の１１０〜を得たＯ収率９０％。

（ホ）化合物（５）より６−アゾドー４−〇−ベンゾイ
ルー２．３．６−ドリデオキシー２−フルオロ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル・ブロマイド〔化合物（６）
という〕の合成前項（ニ）の化合物（５）の１．４７ｆ
を、無水ジクロロメタン２９−に溶解し、臭化チオニル
１．９−を加え、室温で３６時間、反応せしめた。酸性
の反応液に炭酸水素すｌ−ＩＪウム８０ｔを加えて中和
後、ジクロロメタンにて抽出し、不溶物をｆ’別側抜濃
縮し、シロップを得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（シリカゲル−！］２５０−、ベンゼンで
展開）にて精製し、無色シロップの化合物（６）の１．
０３　？を得た。収率５８チ。

旋光度：　〔α）”　：　＋　１８６°（Ｃ１，クロロ
ホルム）赤外線吸収スはクトル：２１１０ＣＩｎ（アシ
ド）参考例２ （（）　　６−０−　（３’−アミノ−３′−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシストレプ
タミン〔化合物（力という〕より６−０−（３’−デオ
キシ−３′−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル
）−１，３−ビス−Ｎ−１シル−２−デオキシストレゾ
タミン〔化合物（８）という〕の合成既知の化合物（７
）の１５．０ｇと炭酸ナトリウム１０、ｏｆをジオキサ
ン−水（１：ｌ）の混液３０〇−に溶解し、水冷下にト
シルクロライド２７．７Ｆを加え、２時間攪拌後室塩に
て一晩（１４時間）反応せしめた（Ｎ−トシル化）。反
応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルにて抽出し、抽出
液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して
無色固体の化合物（８）の２９．５Ｆを得た。化合物（
７）をフリーペースとして収率８１チ。

（ロ）化合物（８）より６−０−　（４’、　６’−０
−シクロへキシリデン−３’−チオキシ−３′−トシル
アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス−
Ｎ−）シル−２−デオキシストレゾタミン〔化合物（９
）という〕の合成 Ｈ 化合物（９１ 前項（（イ）の化合物（８１＋７）　２５．Ｏｆを無水
Ｎ、Ｎ−７メチルホルムアｉド３００−に溶解し、ノ母
ラドルエンスルホン酸１．Ｉｒと１．１−ジメトキシフ
クロヘキサン５．３−を加え、６０°Ｃ１２０〜２５π
ｍ１ｇ　の圧力下にで１時間反応せしめた（　４’、　
６’−〇−シクロへキシリデン化）。

反応液を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液２ｔに加え、生
じた沈澱なｒ取し、シリカダルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカｒルｉ１１．４ｔ、クロロホルム−メタノー
ル（８：ｌ）で展開）にて精製し、無色固体の化合物（
９）の１６．ＩＰを得た。収率５８％＜ノー〇−シクａ
ヘキシリゾ７体の５．７ｆ（１９俤）も同時に得られた
。

（ハ）化合物（９）より６−０−（２’−〇−アセチル
ー４’、６’−０−シクロヘキシリデン−３′−チオ午
シー３１−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−１，３−ビス−Ｎ−トシル−２−デオキシストレグタ
ミン〔化合物ａ〔という〕の合成 ＵＴｓ Ａｃ 化合物口１ 前項（ロ）の化合物（９）の＋　４．４　Ｆを無水／　
ｌ　ｆ　ルスル示キシドー無水ピリノンｃｑ”、＋）の
混液７０ｄに溶解し、Ｎ−アセチルイミダゾール３．７
６２を加え、窒素置換後、室温にて２７時間反応せしめ
た（２’−ｏ−アセチル化）。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｔに加え、生
じた沈澱を水で洗浄後、さらにエチルエーテルで洗浄し
、シリカデル力ラムうａマドグラフィー（シリカデルｔ
　Ｉ−２１、ｌ　ａロホルムーメタノール（ｔｏ：Ｉ）
で展開）にて精製し、無色固体の化合物ｉｌｌのＩＯ，
Ｉｒを得た。収率６７チ旋光度：ｃα〕。＋３°（ｃｌ
・クロロホルム）・〔α］ｏ＋６８°（ｃ　　１．ＤＭ
Ｆ）参考例３ （（）’　　２’−０−７−にチル−６’−７＆）”−
４’−０−ペンソイル−４１，６１−０−シクロへキシ
リデン−６１−デアはノー２’、３’−ノチオギシー２
′−フルオロートリス−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化
合物ｑυという〕の合成参考例１で得た化合物（６）の
５１５Ｗ９を、無水ジクロルメタン１．３−に溶解し、
粉砕したドライライト１．１８　？、粉砕したシアン化
第二水銀５４３■を加え、ここに参考例２で得られた化
合物α〔６３８〜を加えて溶解せしめ遮光下に４０°Ｃ
にて、７時間攪拌した（縮合反応）。反応懸濁液を、ク
ロロホルム＋００−にて希釈し、セライトを併用してｒ
過しｒ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて１
１次洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムを用いて乾燥し、
濃縮した。得られた褐色固体を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１１３０ｄ、ベンゼン：酢
酸エチル（ＩＯ：９）で展開）にて分離精製すると、淡
黄色固体の化合物（１１１の粗製物３００４と、β−縮
合化合物２２５〜〔化合物ａ〔よりの収率２７チ）とを
得た。

粗化合物ａυの３００１１Ｆを再びシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル量６０＋ｄ、ベンゼン−
酢酸エチル（５：３）で展開）にて精製し、無色固体の
所望化合物ａυの１３４’ｌｌを得た。化合物α１より
の収率１６嘩。

（ロ）化合物なりより２’、３’−ジデオキシ−２′−
フルオロカナマイシンＡ（化合物（ＩＩ）　）の合成 前項（イ）の化合物（Ｉυの１３７ｙｑをセファデック
スＬＨ−２０カラムクロマトグラフイー（セファデック
ス１ｉ１７ｄ、アセトンで展開）により再精製して得ら
れた無色固体状の化合物αυの１３４．．２ｍ９を、−
５０ｔにおいて、液体アンモニア３０−に溶解せしめ、
金属ナトリウム２００ｑを加え、−５０゜Ｃにて２時間
攪拌して反応した。アシド基の還元とトシル基の脱離が
起きた。メタノール約１−を加え、暗青色の反応液を淡
黄色とし、濃縮して淡黄色残渣を得九〇これを水１５−
に溶解すると、アルカリ性加水分解によりアセチル基と
ベンゾイル基が脱離した。アンバーライトＣＧ−１２０
樹脂（Ｈ型２００〜４０ｏメツシユ）２．５ｏｆを゛加
え中和し、樹脂なｒ取、水洗し、１規定アンモニア水に
て展開、溶離し、ニンヒドリン呈色陽性の溶離液を集め
濃縮し、淡黄色固体を得た。本固体を酢酸−水（４：ｌ
）の混液１ｏ−に溶解し８゜０Ｃにて０．５時間加熱す
ると、シクロへキシリデン基の脱離が起きた。その反応
液を濃縮し得九固体を、水に浴解し、ＣＭ−セファデッ
クスｃ−２５０カラム（２０ｍ／）に通し、０〜Ｏ，１
５ｆｉ定アンモニア水により、そのアンモニア濃度を次
第に増大しつつ展開した。溶離液をニンヒドリン呈色し
、目的物質を含む部分（７５〜９５−）を集め濃縮し、
無色固体として所望の２’、３’−ソチオ牛シー２′−
フルオロカナマイシンＡの１４．１１９を得た（Ｈ２Ｃ
Ｏ３塩として収率２３チ）。

実施例１ （（）　　３・６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−２’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡＣ化合物（ｂ）〕の調製化合物　（ａ）　
　　　　　　　　　　　化合物　（ｂ）２’、３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ〔化合物（ａ
）〕の炭駿塩４ｇ、９１１Ｐを無水ツメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）０．７５−に懸濁させ、酢酸亜鉛Ｚ　ｎ
　（ＯＡｃ　）　２　・２Ｈ２０の９ｇＩＩｇを加え、
室温にて５時間攪拌せしめて得られた均一溶液に、Ｎ−
（ペンノルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド４
ｇＷを１０分かけて徐々に加え、室温にて１時間反応せ
しめた（ペンノルオキシカルボニル基によるアミノ基保
Ｓ）。

反応液にエチルエーテルを加え、エチルエーテルによる
洗浄を繰り返し、得られたシロップをアンバーライトＣ
Ｇ−５０樹脂（Ｈ型とＮＨ，型との混合物容量比１：ｌ
）＋０４のカラムに加え、テトラヒドロフラン−水（１
：Ｉ）の混液にて洗浄後、０．５規定のアンモニアを含
むテトラヒドロフラン−水（１：ｌ）の混液にて展開し
九。相当するフラクションを集め、２５°Ｃで濃縮し、
約３−となったところで水で希釈し炭酸ガスを吹き込む
中和操作を数回行なった後、ａ縮乾固して無色固体の化
合物（ｂ）の４９．４ｍｙを得た。

（に）　３．６’−ヒｘ−Ｎ−（ヘンツルオキシカルボ
ニル）−２’、３’−ノブオキシ−２′−フルオ（１−
３’−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ〔化合
物（Ｃ）〕の調段 重１ 化合物　（ｃ） 前項（イ）で得られた化合物（ｂ）の４９．０■を無水
ツメチルスルホキシド０．２−に溶解し、トリフルオロ
酢酸エチル（０，００９５Ｗｔ）　　を無水ジメチルス
ルホキシドにとかした溶液０．１４を加え、室温にて３
０分間反応せしめた（３’−Ｎ−トリフルオロアセチル
化によるアミノ基保護）。

反応液にエチルエーテルを加え、生じたシロップをさら
にエチルエーテルにで洗浄し、無色固体６４．４１！ｑ
を得た。本固体をメタノール１−に溶解し、エチルエー
テルを加えて沈澱を生じせしめ、沈澱をさらにエチルエ
ーテルで洗って無色固体の化合物（Ｃ）の５０．Ｏ＃Ｉ
Ｆを得た。

（−う　３１６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−Ｎ−（Ｌ−４−ペンノルオキシカルボニル
オキシ−２−ヒトミキシブチリル）−２’、３’−ジデ
オキシ−２′−フルオロ−３’−Ｎ−トＩＪフルオロア
セチルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−１））の製造 前項（→で得られた化合物（Ｃ）の５０ｍＦ及び炭酸ナ
トリウム＆、０ＩＩｖをテトラヒドロフラン−水（１：
１）の混液の＋、３ｄＫ溶解した溶液に、Ｌ−４−ペン
ノルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ
−ヒドロキシサクシンイきドエステル３０■をテトラヒ
ドロフラン０．７艷に溶解した溶液を加え、室温てて１
０分間反応せしめた（１−Ｎ−アシル化）。反応液を濃
縮し、得られた残渣を水洗して、シリカダルカラムクロ
マトグラフィー（シリカダルｆ７ｍｊ、　　クロロホル
ム−メタノール−水（４：３：２）の下層を展開溶媒と
して使用）にて精製し、無色固体の化合物（ｄ−１）の
４６．９岬を得た。

（→　１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リル）−２’、３’−ジデオキシ−２１−フルオロカナ
マイシンＡ〔化合物（Ｉａ）　ｌ　ＯＨ造前項（ハ）で
得られた化合物（ｄ−１）の４６．０岬を２規定アンモ
ニア水−テトラヒドロフラン（１：Ｉ）の混液２−に溶
解し、室温にて一晩（＋５時間）反応せしめ、３’−Ｎ
−トリプルオロアセチル基の脱離を行なった。その後、
反広液を濃縮して得られた固体を、酢酸−ジオキサン−
水（１：１０：１０）の混液４．２−に溶解し、ノ９ラ
ゾウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き込み、１時
間接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱
離せしめた。反応液をｒ過少、濃縮して得られた固体を
水に溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５のカラム１
０−に通し、０〜０．５規定アンモニア水により、その
アンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離液は
、ニンヒドリン呈色を行ない目的化合物を含む部分（４
０−６０−）を集め、濃縮し、無色固体として表題化合
物（Ｉａ）の２２．２■を得た。

比旋光度〔α〕２４＋７７°（Ｃ１，水）１１１−　Ｎ
ＨＲスベ／　トル（２５０ＭＢ２．　２０　’ＩｒＭ、
７ｙモニアー重水中、テトラメチルシラン内 部標準）： δ４．＋６　（ＩＨｄａ、　　Ｈ−２”’）、　　４．
７２　（ＩＨａｄｔ。

Ｈ−２’）、　　５．５２　（ＩＨｄ、　　ｆ（−１’
）実施例２ （０３・６′−ビス−Ｎ−（ペンツルオキシカルボニル
）−１−Ｎ−（Ｌ−３−ペンノルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシクロピオニル）−２’、３’−ジデ
オキシ−２′−フルオロ−３’−Ｎ−）リフルオロアセ
チルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−２）］の製造 １０′Ｉ　　　　化合物（ｄ−２） 実施例１（ロ）で得られた化合物（ｅ）の４７１ｑ及び
炭酸ナトリウム６．０ＨＩをテトラヒドロフラン−水（
１：ｌ）の混液１−に溶解した溶液に、Ｌ−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシクロピオン
酸即ちＮ−ペンノルオキシカルボニル−Ｌ−イソセリン
とＮ−ヒトａキシサクシンイミドとのエステル２５ｗｑ
をテトラヒドロフラン０．５−に溶解した溶液を加え、
室温にて２０分間反応せしめた。反応液を濃縮し、得ら
れた残渣を水洗してシリカデルカラムクロマトグラフィ
−（シリカグル量６−、クロロホルム−メタノール−水
（４：３：２）の下層を展開溶媒として使用）にて精製
し、無色固体の化合物（ｄ−２）の４３．８岬を得た０ （ｒｌｌ）ｌ−Ｎ−（Ｌ−３−アミ／−２−１？ドロキ
シグロビオニル）−２’、３’−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ　［化合物（Ｉｂ）　］の製造 前項（うで得られた化合物（ｄ−２）４３．０１９を２
規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：１）の混
ｉ２＋ｄに溶解し、室温にて一晩（１８時間）反応せし
め、３’−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なっ
た。その後、反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジ
オキサン−水（１：１０：１０）の混液２．１−に溶解
し、／４ラジウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き
込み、１時間接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル基を脱離せしめた。反応液をｒ過少、濃縮して得ら
れた固体を水に溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５
の８−カラムに添加した。カラムを水洗後、０→０．５
規定アンモニア水で溶出し、相当するフラクションを合
わせて濃縮乾固し、表題の化合物（Ｉｂ）　　の２１．
３”９を得た。

比旋光度〔α］２４＋　８０°（Ｃ１，水）手続補正書
泪発） 昭和６１年１月　２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示される１−Ｎ
   −（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２′
   ，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ及
   びその酸付加塩。 ２、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロ
   キシプロピオニル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−
   フルオロカナマイシンＡである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
   イシンＡである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
   ナマイシンＡ、あるいはこの化合物の１位アミノ基以外
   のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基で保護された
   保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
   ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
   ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導体
   、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうして
   得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留したア
   ミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱離
   させることから成る、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは前記の意味を有する〕で示される１−Ｎ−
   （α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２′，
   ３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製
   造法。