JPS631951B2

JPS631951B2 -

Info

Publication number: JPS631951B2
Application number: JP54138685A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Shinichi Kondo
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1979-10-29
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1988-01-14
Also published as: JPS5663992A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は半合成アミノ配糖体抗生物質として有
用な新規化合物である3′・4′・4″・6″−テトラデ
オキシアミカシンに関し、またその化合物を製造
する方法に関する。本発明者らは、アミカシン、ジベカシンおよび
１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リル）ジベカシンなどの6″位または4″・6″位の水
酸基をデオキシ化して、いずれも聴器毒性が低
く、原料抗生物質と同程度の抗菌作用を示す有用
な半合成アミノ配糖体抗生物質を発見した。すな
わち、本発明者らは特願昭54−54733号の発明で
新規物質、6″−デオキシアミカシン及び4″・6″−
ジデオキシアミカシンを合成し、また特願昭54−
119323号の発明で新規物質、6″−デオキシジベカ
シン及び4″・6″−ジデオキシジベカシン並びにこ
れらの１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル）誘導体を合成することに成功した。
また、本発明者らは、耐性菌に広く有効な半合成
アミノ配糖体抗生物質として、3′・4′−ジデオキ
シカナマイシンＡと3′・4′−ジデオキシアミカシ
ン〔すなわち１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル）−3′・4′−ジデオキシカナマ
イシン〕を特願昭54−11402号の発明で合成した。
そこで、本発明者らは3′・4′−ジデオキシアミカ
シンの4″・6″位の水酸基をさらにデオキシ化し
て、3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミカシン
を新らたに合成し、本化合物は急性毒性のみなら
ず聴器毒性が低く、各種の耐性菌に広く有効であ
ることを確認して本発明を完成した。第一の本発明の要旨とするところは、新規化合
物として次式（）で表わされる3′・4′・4″・6″−テトラデオキシア
ミカシンおよびその酸付加塩にある。この新規化
合物の理化学的ならびに生物学的性状は次のとお
りである。3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミ
カシンの二炭酸塩は白色粉末で、分解点124−129
℃で、〔α〕²³ _D＋66゜（c0.33、水）を示す。元素分析
値はC₂₂H₄₃N₅O₉・2H₂CO₃の理論値（C44.65％、
H7.34％、N10.85％）に合致する。シリカゲルの
薄層クロマトグラフイーで、ブタノール・エタノ
ール・クロロホルム・17％アンモニア水（４：
５：２：５容比）を展開溶媒としてRf0.29に、ま
た、クロロホルム・メタノール・濃アンモニア
水・水（１：４：２：１容比）を展開溶媒として
Rf0.43にそれぞれ単一スポツト（ニンヒドリン発
色）を示す。本発明で得られた3′・4′・4″・6″−テトラデオ
キシアミカシンの抗菌スペクトルをアミカシンと
比較して第１表に示した。

【表】

【表】第一の本発明による3′・4′・4″・6″−テトラデ
オキシアミカシンは通常、遊離塩基または水和物
または炭酸塩として得られるが、通常の方法によ
り薬学的に許容できる酸を加えて任意の無毒性の
酸付加塩とすることができる。付加すべき酸とし
ては塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの
無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられ
る。第二の本発明の要旨とするところは、3′・4′−
ジデオキシアミカシン（特願昭54−11402号）を
出発原料として、特願昭54−54733号に述べたと
同様の方法で4″と6″位の水酸基をデオキシ化し、
3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミカシンを製
造する方法にある。すなわち、第二の本発明にお
いては、次式（）で表わされる3′・4′−ジデオキシアミカシンの４
個のアミノ基を公知のアミノ保護基で保護して次
式（′）〔式中Ａは水素原子で、Ｂは１価のアミノ保護基
であるか、あるいはＡ、Ｂが一緒になつて２価の
アミノ保護基１個を示す〕で表わされるアミノ保
護体を生成し、続いて4″と6″位の二個の水酸基を
同時に、２価の水酸基１個で保護して次式（″）〔式中Ａ、Ｂは前述と同じ

【式】の２価の水酸基保護基を表わし、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原
子、アルキル基、アリール基又はＯ−アルキル基
であるか、または

【式】でシクロアルカンである〕で表わされる保護体を生成し、さらに残り
の2′・2″および２位の３個の水酸基、または
2′・2″、および２位の４個の水酸基を公知の１
価の水酸基保護基で保護して、次式（）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙは前述と同じ、Ｄはアシ
ル基の形の水酸基保護基を示し、Ｅは水素原子ま
たはアシル基の形の水酸基保護基を示す。〕で表
わされる化合物を生成し、次いで4″・6″位の水酸
基保護基を除去して次式（）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは前述に同じ〕で表わさ
れる化合物を生成する。次に4″と6″位の両水酸基
をデオキシ化するために、これらを同時にスルホ
ニル化剤でスルホン酸エステル化して次式（′）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは前述と同じ、Ｇは低級
アルキル基、ｐ−メチルフエニル基又はフエニル
基の如きアリール基又はベンジル基の如きアラル
キル基である〕で表わされるジスルホン酸エステ
ル誘導体とし、それぞれのスルホン酸エステル基
をアルカリ金属沃化物又は臭化物で処理してヨー
ド又はブロム置換してジヨード又はジブロム誘導
体〔式′のGSO₃−がヨード又はブロムになつ
た場合に相当〕となし、それぞれを接触還元して
脱ハロゲン化し、ジデオキシ誘導体（式′の
GSO₃−が水素原子になつた場合に相当〕に変換
し、必要により、残存の水酸基保護基、さらにア
ミノ基保護基を脱離することにより目的とする次
式（）で表わされる3′・4′・4″・6″−テトラデオキシア
ミカシンおよびそれらの酸付加塩を製造するので
ある。次に、第二の本発明の方法の実施態様を述べ
る。アミカシンのアミノ基を保護する保護基として
は従来ペプチド合成で常用されているアミノ保護
基を使用しうるが、本発明において製造される
3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミカシンのア
ミノ保護誘導体から保護基を脱離させる反応を行
なうに当つてグリコシド結合、アミド結合などを
実質的に破断させない反応条件または操作で容易
に脱離できるものでなければならない。本発明の
方法で使用しうる適当な一価のアミノ保護基とし
ては、第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキ
シカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル
基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシ
クロアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル
基、トリフロロアセチル基などの低級アルカノイ
ル基、オルトニトロフエノキシアセチル基などの
アシル基などがあげられる。また二価のアミノ保
護基としては、サリチリデン基などのシツフ塩基
が好ましい。これらのアミノ保護基を導入するに
は、公知の方法、例えば酸ハライド、酸アジド、
活性エステルなどによる方法で容易に行なうこと
ができる。 4″と6″位の水酸基２個を同時に保護する２価の
水酸基保護基としては、従来糖化学で１・３−グ
リコールの水酸基の閉塞に多用されている保護基
を使用しうるが、本発明の方法において適当な保
護基

【式】としてはメチレン、エチリデン、イソプロピリデンの如きアルキリデン基又は
ベンジリデンの如きアラルキリデン基など（環状
アセタールの形で保護する）、シクロヘキシリデ
ンなどのシクロアルキリデン基（環状ケタールの
形で保護する）、アルコキシメチレンなどの低級
アルコキシアルキリデン基（環状オルトエステル
の形で保護する）などがあげられる。これらの保
護基を導入するには、公知の方法、例えば、酸触
媒の存在下アルデヒドまたはケトンと反応させる
ことにより、またアセタール、ケタールまたはオ
ルトホーメートとの交換反応により容易に行なう
ことができる。残りの４個のすべてまたは一部の水酸基を保護
する１価の保護基（Ｄ、Ｅ）としては一般に用い
られる保護基としてアセチル基、ベンゾイル基な
どのアシル基特に低級アルカノイル基又はベンゾ
イル基があげられる。これらの保護基を導入する
には、公知の方法、酸無水物、酸ハライド、活性
エステルなどの方法で容易に導入することできる
が、アミカシンの５位の水酸基は一般に反応性が
低いので、2′・2″・２−トリ−Ｏ−アシル誘導
体が得られることが多い。本発明の方法において
は、このトリーＯ−アシル誘導体がテトラ−Ｏ−
アシル誘導体と同様に使用できる。かくして得られる式（）の化合物の4″・6″位
の水酸基の保護基

【式】を選択的に脱離する方法は、弱酸、例えば酢酸水で処理すること
により容易に進行し、本発明における有用な中間
体である式（）の化合物が得られる。次いでこの式（）の化合物の4″と6″位の水酸
基２個を除去する（4″・6″−ジデオキシ化）ので
ある。このジデオキシ化のためには、式（）の
化合物を無水ピリジンなどの溶媒中で、一般式
GSO₂−Ｘ（Ｇは前記の意味をもちＸは塩素又は
臭素である）で示されるスルホニル化剤、特に塩
化メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル化
剤、塩化パラトルエンスルホニルなどのアリール
スルホニル化剤または塩化ベンジルスルホニルな
どのアリールメチルスルホニル化剤で処理する
と、6″及び4″位の２個の水酸基がスルホン酸エス
テル化された化合物が得られる。特に、塩化メタ
ンスルホニルを使用すると4″・6″−ジ−Ｏ−メシ
ル誘導体（式′においてＧがCH₃基の場合）が
収率良く得られ、本発明の方法に有用である。これらのモノ、またはジスルホン酸エステル誘
導体を、無水ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
で沃化アルカリ金属例えば沃化ナトリウム又は臭
化アルカリ金属例えば臭化ナトリウムを作用させ
るとヨード又はブロム化されて、ジヨード又はジ
ブロム誘導体が得られる。続いて、ジオキサン、メタノールなどの溶媒中
で、ラネーニツケル、パラジウム、白金などを触
媒として常法で接触還元を行ない、脱ヨード化又
は脱ブロム化することにより、3′・4′・4″・6″−
テトラデオキシアミカシンの誘導体（式′にお
いてGSO₃−が水素原子の場合）が得られる。こ
うしてデオキシ化が達成される。１価の水酸基保護基として使用したアシル基
（Ｄ、Ｅ）はアルカリ性例えば12％アンモニア−
メタノールなどにとかして室温で容易に脱離する
ことができる。また、アミノ保護基がアラルキル
オキシカルボニル基である場合は、上記の接触還
元によつて同時にアミノ保護基が脱離される。ア
ミノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基以外
のものであれば、通常の方法、例えば弱酸による
加水分解による容易に保護基を脱離せしめて、目
的化合物である3′・4′・4″・6″−テトラデオキシ
アミカシン（式）を得ることができる。 3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミカシンの
精製は、カルボキシル基を活性基とする陽イオン
交換樹脂によるカラムクロマトグラフイーを行な
うのが好ましく、例えばアンバーライトIRC−50
またはCG−50（NH₄型またはNH₄型とＨ型の混
合）の塔に吸着せしめ、稀アンモニア水で溶出す
ることが推奨される。次に実施例を示して本発明を説明する。実施例１ (イ) 2′・2″・２−トリ−Ｏ−アセチル−３・
6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−3′・4′−ジデオキシアミカシンの合
成： (i) 3′・4′−ジデオキシアミカシン2.0ｇ（3.6
ミリモル）を水10ml、メタノール10ml、トリ
エチルアミン0.5mlの混液にとかし、２−（第
三ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−
フエニルアセトニトリル（米国アルドリツ
チ・ケミカル社製）7.12ｇ（28.8ミリモル）
を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に水
200mlを加えて濃縮し、メタノールを溜去す
ると沈澱が生成した。これを取し、200ml
のエーテルで洗浄して、３・6′・3″・４−
テトラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシアミカシンの白色粉末3.1ｇ
を得た。収率90.5％。 (ii) ３・6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニル−3′・4′−ジデオキシアミカ
シン1.64ｇ（1.7ミリモル）を無水ジメチル
ホルムアミド33mlにとかし、無水パラトルエ
ンスルホン酸７mgと２・２−ジメトキシプロ
パン0.7ml（5.7ミリモル）を加え、室温で18
時間撹拌した。反応液に0.5mlのトリエチル
アミンを加え濃縮乾固して得られた黄褐色粉
末（2.0ｇ）をクロロホルム20mlにとかし、
シリカゲル（ワコーゲンＣ−200）200ｇを充
填したカラムに吸着させ、クロロホルム−メ
タノール（40：１）の混液で展開し、３・
6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニル−3′・4′−ジデオキシ−4″・6″−Ｏ
−イソプロピリデンアミカシンの白色粉末
1.3ｇを得た。収率76.0％。 (iii) ３・6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニル−3′・4′−ジデオキシ−4″・
6″−Ｏ−イソプロピリデンアミカシン960mg
（0.97ミリモル）を無水ピリジン20mlにとか
し、無水酢酸10mlを加え、室温で20時間撹拌
し、さらに40℃で24時間加温した。反応液に
水20mlを加え30分撹拌後、濃縮乾固して、
2′・2″・２−トリ−Ｏ−アセチル−３・
6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニル−3′・4′−ジデオキシ−4″・6″−Ｏ
−イソプロピリデンアミカシンの淡黄色粉末
1.1ｇを得た。収率100％。 (iv) この粉末1.1ｇ（0.98ミリモル）を酢酸−
メタノール−水（２：１：１）の混液40mlに
とかし、室温24時間放置したのち、濃縮乾固
して淡黄色粉末（1.08ｇ）を得た。これをク
ロロホルム50mlにとかし、0.1N塩酸50ml、
飽和重曹水50mlで２回、飽和食塩水50mlで順
次洗浄後、クロロホルム層を無水芒硝で脱水
し、濃縮乾固して、2′・2″・２−トリ−Ｏ
−アセチル−３・6′・3″・４−テトラ−Ｎ
−第三ブトキシカルボニル−3′・4′−ジデオ
キシアミカシンの淡黄色粉末1.0ｇを得た。
収率95.9％。3′・4′−ジデオキシアミカシン
よりの収率66.0％。 (ロ) 3′・4′・4″・6″−テトラデオキシアミカシン
の合成： (i) 実施例１(イ)で得られた2′・2″・２−トリ
−Ｏ−アセチル−３・6′・3″・４−テトラ
−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−3′・4′−ジ
デオキシアミカシン305mg（0.28ミリモル）
を無水ピリジン６mlにとかし、塩化メタンス
ルホニル0.1ml（1.3ミリモル）を加え、室温
で20時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、ク
ロロホルム20mlにとかし、0.1N塩酸30ml、
飽和重曹水30mlで２回続いて飽和食塩水30ml
で洗浄後、クロロホルム層を無水芒硝で脱水
し、濃縮乾固して2′・2″・２−トリ−Ｏ−
アセチル−３・6′・3″・４−テトラ−Ｎ−
第三ブトキシカルボニル−3′・4′−ジデオキ
シ−4″・6″−ジ−Ｏ−メシルアミカシンの淡
黄色粉末346mgを得た。収率100％。 (ii) この粉末197mg（0.16ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド４mlにとかし、沃化ナト
リウム2.4ｇ（16ミリモル）を加え、90℃で
15時間撹拌し、反応液に水100mlを加え、生
じた沈澱を取した。この沈澱をクロロホル
ム80mlにとかし、20％チオ硫酸ナトリウム水
溶液40ml、飽和重曹水40mlで２回、飽和食塩
水40mlで順次洗浄し、クロロホルム層を無水
芒硝で脱水し濃縮乾固して、2′・2″・２−
トリ−Ｏ−アセチル−３・6′・3″・４−テ
トラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシ−4″・6″−ジヨードアミカシ
ンの白色粉末188mgを得た。収率90.4％。 (iii) この粉末188mg（0.15ミリモル）をジオキ
サン10mlにとかし、少量のラネーニツケルＲ
−200（日興理化学産業製）を加え、室温で、
パールの還元装置で加圧下（3.6気圧）５時
間水素添加し、反応液の触媒を去後、濃縮
乾固して、2′・2″・２−トリ−Ｏ−アセチ
ル−３・6′・3″・４−テトラ−Ｎ−第三ブ
トキシカルボニル−3′・4′・4″・6″−テトラ
デオキシアミカシンの白色粉末133mgを得た。
収率88.0％。 (iv) この粉末121mg（0.12ミリモル）を12％ア
ンモニア−メタノール溶液６mlにとかし、室
温15時間放置して脱アセチル化を行ない、反
応液を濃縮乾固した（107mg）。これを90％ト
リフロロ酢酸水溶液1.5mlにとかし、45分間
室温に放置後濃縮乾固し、30mlのエーテルで
２回洗浄した。得られた粉末を２mlの水にと
かし、17％アンモニア水でPH7.2に調整し、
アンバーライトCG−50（NH₄型）18mlの塔
（10×210mm）に通過吸着せしめ、水100ml、
0.3Nアンモニア水100mlで洗浄後、0.5Nアン
モニア水で溶離し、目的とする3′・4′・4″・
6″−テトラデオキシアミカシン（炭酸塩）の
白色粉末23mgを得た。収率29.7％。2′・2″・
２−トリ−Ｏ−アセチル−３・6′・3″・４
−テトラ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−
3′・4′−ジデオキシアミカシンよりの収率
23.6％。参考例１本例は本発明の方法で出発物質として用いられ
る3′・4′−ジデオキシアミカシンの製造例を示す
（特願昭54−11402号明細書参照）。 (1) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製
造 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シンＡ（前出のジヤーナル・オブ・アンテイビ
オテクス25巻、695〜708頁、1972年）遊離塩基
1.79ｇと無水炭酸ナトリウム1.1ｇを水−ジオ
キサン（１：３）の混液50mlに加え、撹拌しつ
つ塩化ｐ−トルエンスルホニル2.0ｇを加え、
室温で一夜撹拌を続けた。濃縮後、水を加え析
出した沈澱をエチルエーテルで洗つて後乾燥し
固体3.14ｇ（98％）を得た。〔α〕²⁵ _D＋10゜（c0.4、
アセトン） (2) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″・
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・3″−ト
リ−Ｎ−トシルカナマイシンＡの製造前項(1)で得た物質1.29ｇをジメチルホルムア
ミド４mlに溶解してトルエンスルホン酸45mlと
１・１−ジメトキシシクロヘキサン0.86mlを加
え常温で６時間放置した。反応液を大量の炭酸
水素ナトリウム溶液中に注ぎ、析出した沈澱を
遠心分離して採り、よく水洗後、乾燥した。収
量1.35ｇ（98％）。〔α〕²⁵ _D＋0゜（c0.5、アセトン） (3) 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・
3″−トリ−Ｎ−トシル−4′−Ｏ：6′−Ｎ−カル
ボニルカナマイシンＡの製造前項(2)で得た物質911mgをジメチルホルムア
ミド18mlに溶解し、50％油性水素化ナトリウム
337mgを加え一夜常温で撹拌した。（4′・6′−カ
ルバメート化）。4Nの酢酸3.5mlを加えて後ト
ルエンを加え蒸発した。得られた濃いシロツプ
を大量の水に加え、析出した沈澱を水洗し、さ
らにエーテルで洗滌した。白色固体685mg（85
％）が得られた。 (4) 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ：
6′−Ｎ−カルボニル−５・2′−Ｏ−イソプロピ
リデン−１・３・3″−トリ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＡの製造前項(3)で得た物質100mgをジクロロメタン４
mlとテトラヒドロフラン2.5mlの混液に懸濁せ
しめ、これに２・２−ジメトキシプロパン２ml
を加え、さらに0.035Nの塩化水素のジクロロ
メタン溶液６mlを加えて後17分間加熱還流し
た。その際溶液と環流装置の間にモレキユラー
シープ5Aの５mlを入れた管をおきここで蒸溜
してきたメタノールのみを吸着して除去し反応
を速やかに進行せしめた。上記の装置的工夫を
せず単に加熱還流を行なうと後述の2′・3′−Ｏ
−イソプロピリデン体の生成比率が極めて大き
くなり目的物は殆んど得られなかつた。反応液
を氷冷後大量の１規定アンモニア水のジオキサ
ン混液に投入し、得られた混液を濃縮した。濃
縮液にエチルエーテルを加えると無色固体が沈
澱した。これをとり水洗後乾燥し固体85mgを得
た。これをシリカゲル５mlのカラムでクロロホ
ルム−エタノール（10：１）を展開系として展
開し精製し固体61mgを得た。これをクロロホル
ム５mlに溶解し加熱すると次第に2′・3′−Ｏ−
イソプロピリデン体が析出するので常温にて一
夜放置後これを別し、液を濃縮し乾燥し、
目的物32mgを得た。〔α〕²⁵ _D＋20゜（c0.5、アセト
ン） (5) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・3″−トリ−Ｎ−トシル−５・2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ンカナマイシンＡの製造前項(4)で得た物質48mgを水−ジオキサン
（１：３）２mlに溶解し無水炭酸ナトリウム30
mgを加えた後50℃で１時間加熱して加水分解し
た。この処理で4′・6′位間のカルバメート環が
開裂されて除去された。この溶液にひきつづき
塩化ベンジルオキシカルボニル80mgを加え、常
温で２時間放置後酢酸で弱アルカリ性になるま
で中和し濃縮した（6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル化）。濃縮物に大量の水を加え析出し
た固体をよく水洗しさらにエチルエーテルで洗
滌後乾燥し、固体42mg（82％）を得た。〔α〕²⁵ _D
＋31゜（c0.5、クロロホルム） (6) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・3″−トリ−Ｎ−トシル−５・2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−3′・4′・2″−トリ−Ｏ−ベンジルスルホニ
ルカナマイシンＡの製造前項(5)で得た6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１・３・3″−トリ−Ｎ−トシル−５・2′−
Ｏ−イソプロピリデン−4″・6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデンカナマイシンA611mgをピリジン12
mlに溶解し氷冷後塩化ベンジルスルホニル320
mgを加え氷冷のまま２時間放置した。反応液に
水0.2mlを加えて後濃縮し残渣に水を加え析出
した固体を充分に水洗し乾燥した。固体795mg
（94％）が得られた。〔α〕²⁵ _D＋32゜（c1、クロロ
ホルム） (7) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・3″−トリ−Ｎ−トシル−５・2′−Ｏ−イソ
プロピリデン−4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−2″−Ｏ−ベンジルスルホニル−3′・4′−ジ
デオキシ−3′−エノカナマイシンＡの製造前項(6)で得た物質560mgをジメチルホルムア
ミド12mlに溶解し沃化ナトリウム６ｇを加えて
後100℃で5.5時間加熱した（3′・4′−不飽和
化）。大量のクロロホルムを加えて後遠心分離
し上澄液を濃縮後水を加えた。析出した固体を
充分水洗後乾燥した。この固体をクロロホルム
−メタノール（20：１）を展開系としてシリカ
ゲルカラムで精製し固体218mg（49％）を得た。
〔α〕²⁵ _D＋11゜（c1、クロロホルム） (8) 3′・4′−ジデオキシカナマイシンＡの生成前項(7)で得た物質453mgを80％酢酸７mlに溶
解し80℃１時間加熱した。反応液を濃縮後、そ
の濃縮物に水を加え析出した固体を水洗し乾燥
した。こうして得られたイソプロピリデン基と
シクロヘキシリデン基が除去された固体413mg
をジオキサン４mlに溶解し酸化白金40mgを加え
３気圧の水素圧下2.5時間常温で振とうした。
反応液を過後濃縮し、固体412mgを得た。こ
の処理により3′・4′間の二重結合が還元され且
つ6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基も脱離
した。得られた固体を−50℃にて液体アンモニ
ア約150mlに溶解し、金属ナトリウム400mgを加
え、同温度にて1.5時間撹拌した（トシル基の
脱離）。メタノールを加えて後徐々に室温にも
ち来たし、さらに減圧にて過剰のアンモニアを
除去した。残渣を水に溶解し強酸性イオン交換
樹脂ダウエツクス50W×２（Ｈ型）を加え中和
した。この樹脂をカラムにつめ１規定アンモニ
ア水で展開するとニンヒドリン活性の物質が溶
出するのでこの部分を濃縮し乾固すると粗3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＡが得られた。こ
の固体を水に溶解しCM−セフアデツクスＣ−
25を満たしたカラムにチヤージし０→0.12規定
のアンモニア水で勾配法で展開すると純粋な
3′・4′−ジデオキシカナマイシンA115mg（64
％）が得られた。〔α〕²⁵ _D＋116゜（c1、水） (9) ３・6′−ジベンジルオキシカルボニル−3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＡの製造前項(8)で得られた3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＡ炭酸塩を8N−アンモニア水に溶解し
空気中の炭酸ガスに接触しない様に濃縮し乾固
した。この得られた3′・4′−ジデオキシカナマ
イシンＡ遊離塩基85.4mgをジメチルスルホキシ
ド1.3mlに懸濁し酢酸亜鉛（Zn（CH₃CO₂）₂・
2H₂O）187mgを加え窒素を導入後反応容器を
密栓し室温で３時間撹拌した。得られた3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＡの亜鉛錯体を含
む均一溶液にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
コハク酸イミド90mgを少しづつ２時間かけて添
加した。エチルエーテル５mlを加え激しく振と
う後静置し上澄液を除去した。下層のシロツプ
状物質に対しさらに上記の処理を５回行なつ
た。得られた粘稠固体を水−ジオキサン（１：
１）30mlに溶解しCM−セフアデツクスＣ−25
のカラムにチヤージし0.1規定アンモニアを含
む水−ジオキサン（１：１）で展開した。ニン
ヒドリン活性な部分を集め濃縮し無色固体とし
て表題の化合物113mg（83％）を得た。〔α〕²⁵ _D
＋77゜（c1、水−ジメチルホルムアミド＝１：
２） (10) １−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−４−アミノ
ブチリル）−3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Ａすなわち3′・4′−ジデオキシアミカシンの製
造前項(9)で得られた物質113mgを水−ジオキサ
ン（１：１）２mlに溶解し、無水炭酸ナトリウ
ム6.8mgを加えて後(L)−２−ヒドロキシ−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル59.4mgを常温
にて２時間かけて撹拌しつつ徐々に加えさらに
１時間常温にて放置した。反応液を濃縮し残渣
を水で処理し、水に不溶な固体をとり乾燥した
（121mg）。この固体をジオキサン（２ml）−水（0.5ml）
酢酸（0.05ml）の混液に溶解しパラジウム黒を
加え常温にて１時間１気圧の水素圧下還元を行
つた（ベジルオキシカルボニル基の脱離）。反
応液を過後濃縮し、得られた固体をCM−セ
フアデツクスのカラムにチヤージし０−0.5規
定アンモニア水で展開し、目的物質を含む部分
を集め濃縮し無色粉末状固体として表題の化合
物32mg（１炭酸塩として33％）を得た。これは
明確な融点を示さない。〔α〕²⁵ _D＋91゜（c1、水）

Claims

【特許請求の範囲】１次式（）で表わされる3′・4′・4″・6″−テトラデオキシア
ミカシンおよびその酸付加塩。２次式（）で表わされる3′・4′−ジデオキシアミカシンの４
個のアミノ基をアミノ保護基で保護し、4″と6″位
の２個の水酸基を同時に２価の水酸基保護基１個
で保護し、さらに残りの2′・2″および２位の３
個の水酸基、または５・2′・2″および２位の４
個の水酸基を１価の水酸基保護基で保護して、次
式（）〔式中Ａは水素原子で、Ｂは１価のアミノ保護基
であるか、またはＡ、Ｂが一緒になつて１個の２
価のアミノ保護基であり、【式】は２価の水酸基保護基であり、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子、
アルキル基、アリール基またはＯ−アルキル基で
あるか、または【式】でシクロアルカンであり、Ｄはアシル基の形の水酸基保護基であり、Ｅ
は水素原子またはアシル基の形の水酸基を示す〕
で表わされる化合物とし、次いで4″と6″位の水酸
基保護基を除去して、次式（）〔式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは前記に同じ〕で表わされ
る化合物とし、さらにその4″と6″位の両水酸基を
ともにスルホン酸エステル化し、続いてヨード化
またはブロム化し、接触還元によつて脱ハロゲン
化し、必要なれば残存する水酸基保護基およびア
ミノ保護基を脱離することを特徴とする次式
（）で表わされる3′・4′・4″・6″−テトラデオキシア
ミカシンの製造法。