JPS58198497A - 新規アミノ配糖体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒ１、Ｒｓ及びＲ３は水素原子又はメチル基を示
し、ただしＲ１とＲ１は同時にメチル基を示すことはな
い）で表わされる新規なアミノ配糖体及びその酸付加塩
並びにその製法に関する。

本発明者らは先に、サツカロポリスボラ・ヒルスターＫ
Ｃ−６６０６株ならびにストレプトミセス５ｌ）−ＫＣ
−７０３８株の代謝産物として、それぞれ抗生物質とし
て有用な数種の化合物（ＫＡ−６６０６物質群ならびに
ＫＡ−７０３８物質群）を見出した。これに続（・て更
に研究を進めた結果１本発明者らは式１で表わされる新
規化合物が優れた抗菌作用を有することを見出した。

式１の化合物は、一般式 １ （式中ＩＩ、、Ｒ１及びＲ１は前記の意味を有する）で
表わされる化合物又はその１位、４位及び／又は６′位
のアミノ基を保護した化合物に、アミン基が保護されて
いてもよいβ−リジン又はその反応性誘導体を作用させ
ることにより得られる。

Ｒ１がメチル基である式■の化合物としては、下記のも
のがあげられる。これら化合物は、特開昭５７−２１５
１３５号、同５５−１６２７９５号及び特願昭５７−４
３７１９号明細書記載の方法により製造することができ
る。

Ｒｓ　　　　　Ｒ＝　　　　　　Ｒｓ ＫＡ−６６０６■　；ＣＨ１ＨＣＨ３ ＫＡ−７０３８Ｖｌ　　：　　　ＨＣＨ，ＣＨ。

ＫＡ−７０３８Ｄ（；　　　Ｈ’　ＨＣＨ３またＲ１が
水素原子である式ｌの化合物は、前記の６化合物に強酸
を作用させて５位のメチルエーテルを開裂する方法（特
開昭５５−５５１９８号及び同５６−２９９７号明細書
参照）、成田に対応する５位のメトキシ基が４位のメチ
ルアミノ基に対してトランスに配位した化合物の５位の
メチルエーテルを、前記のように開裂して５−ヒドロキ
シ化合物としたのち、このヒドロキ７基をエビ化する方
法（特願昭５６−１６０１１５号明細書参照）などによ
って製造できる。

式１の化合物を製造するためには、弐皿の化合物にβ−
リジン又はその反応性誘導体を作用させる。このリジル
化の前に、式Ｈの化合物の１位、４位及び／又は６′位
のアミノ基は保護しておいてもよい。またβ−リジンの
２個のアミン基を反応前に保護しておくことが好ましい
。

アミノ基の保護基としては、従来ペプチド合成において
常用されている公知のアミン保護基を利用することがで
きる。これらの保護基としては５例えば次のものがあげ
られる。エチルオキシカルボニル基、三級ブチルオキシ
カルボニル基、三級アミルオキシカルボニル基等のアル
ギルオキ７カルポニル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基等のシクロアルキルオキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基等のアルアルキルオキシカルボニル基。

保護基の導入は通常の方法で行うことができる。

β−リジンの反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲニ
ド、酸アジド化合物、酸無水物、活性エステルなどがあ
げられる。活性エステル、例えば置換フェニルエステル
、Ｎ−オキシスクシンイミドエステル、Ｎ−オキシフタ
ルイミドエステルなどを使用することが特に好ましい。

式■の化合物とβ−リジン又はその反応性誘導体との反
応は、固化合物を溶媒中で二価金属塩の存在下又は不在
下に一１０〜＋６０℃で１〜３０時間攪拌することによ
って達成される。

溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
鳳、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロ
メタン、クロロホルムなど又は己れらの混合物などが挙
げられる。

二価金属塩としては、例えば酢酸ニッケル、酢酸コバル
ト、酢酸銅、酢酸亜鉛などが用いられる。

こうして得られる１〜５個のアミノ基が保護された式■
の化合物の保護基を脱離すると、式■の遊離化合物が得
られる。保護基の脱離には通常の方法を適用することが
できるが、接触還元法及び酸加水分解法を利用すること
が好ましい。接触還元用の触媒としては、例えばパラジ
ウム、白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム、
ニッケルなどが用いられ、溶媒としては前記の反応で用
いられるものと同様な溶媒を用いることができる。この
反応は、通常は水素圧力１〜５気圧及び温度０〜１００
℃で０．１〜１０時間で終了する。

目的物質である式■の化合物ならびにそのアミン基が保
護された化合物の単離精製は常法により行われるが、カ
ラムクロマトグラフィーな利用することが特に好ましい
。吸着剤としては、例えばＣ，Ｍ−セファデックス、ア
ンバーライト１ｆ（Ｃ−５０、同ＩＲＣ’−８４、同Ｃ
Ｇ−５０，カルボキ７メチルセルロース等の陽イオン交
換樹脂を用いることが好ましい。展開は、アルカリ性水
溶液、例えばアンモニア水、義酸アンモニウム水溶液な
どを展開溶媒として用い、濃度勾配法又は濃度段階法に
より行うことができる。溶出液より活性画分を集め、凍
結乾燥すると、目的化合物の純品を得ることができる。

式１の化合物は常法に従って酸付加塩に導くことができ
る。酸としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等の無機酸、酢酸、フマル酸
、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、コノ・り酸等の有
機酸が用いられる。

実施例１ ２’−Ｎ−（Ｌ−β−リジル）−ＫＡ−７０３８ＶＩの
製造 （ａ）　　ＫＡ−７０３８■７２ｒｖをメタノール２．
２１１！ｌニ溶解し、酢酸ニッケル・四水塩８６■を加
え、室温で１時間攪拌したのち氷冷し、ビス−Ｎ　−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−リシーンのＮ−、ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル９６〜を加えて一夜攪
拌する。反応液に濃アンモニア水０．６　ｍｌを加え、
１時間攪拌したのち濃縮乾固する。残査をクロロホルム
２０ｍ１及び水２０　ｍｌに溶解し、水層を分取する。

水層な５０ｍＡ！に希釈し、アンバーライトＣＧ−５０
（ＮＨ４型）のカラムに吸着させ、１Ｎアンモニア水で
溶出する。溶出液を濃縮乾固し、ＣＭ−セファデックス
ｃ　−２５（ＮＨ４型）のカラムに吸着させ、水と０．
３Ｎアンモニア水の間で濃度勾配法により溶出する。目
的物を含む画分を集めて濃縮乾固スルト、無色粉末の２
’−Ｎ−（ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
β−リジル）　−ＫＡ−７０３８１４７，４ダが得られ
る。

比旋光度：〔α）”＋５４°（ｃＯ，５６、Ｈ３０）２
Ｊ　１　（３Ｈ，ｓ％Ｎ　’　ＣＨｓ　）２．４５　（
５ＨｌｓｌＮ　ＣＨａ　）５．５７　（５Ｈ，ｓ、　０
−ＣＨ３）５．１０　（４Ｈ，ｓ　、　Ｃｉ＠　）７．
４２（１［ＩＨ，ｓ１芳香核Ｈ） 元素分析値：　Ｃ３７Ｈ５６Ｎ６０９とシテ計算値（％
）　　　６０．９７　７．７４　１１．５５実測値（％
ｌ　　　６０．６４　７．６２　１１．２７（ｂ）　　
（ａ）で得られるＮ−保護化合物７．４１ｎ９を０．２
Ｎメタノール性塩酸０．４６　ｍｌに溶解し、５％パラ
ジウム炭素８ｍｇを加えて常温常圧で接触還元する。反
応液から触媒を１去し、Ｆ液を減圧下で濃縮乾固し、残
査をＣＭ−セファデックスＣ−２５０カラムに吸着させ
、ＩＮアンモニア水で溶出する。目的物を含む画分な集
めて凍結乾燥すると、無色固体の下記構造式を有する２
′−ＩＩ−（Ｌ−β−リジル）　−ＫＡ−７０５８ＶＩ
　４．０ｍ９が得られる。

比旋光度：〔α〕Ｅ＋５７°（ｃＯ，４、Ｈ２０）２．
２４　（Ｉ　ＨＳａａ、　Ｊ＝８．０．１３．５Ｈｚ。

−ＮＨ−Ｃｏ　−Ｃ−） 払 ２．５９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．９．１３．５．
Ｈｚ。

２．４１　（５Ｈ，ｓ、　Ｎ　　ＣＨｓ　）２．４６　
（５Ｈ％Ｓ、　Ｎ−ＣＨ，）５．３９　（ＡＨ，ｓ、　
０−ＣＨ３）５．０９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝５．６
　Ｈｚ、　Ｈ−１’　）元素分析値：　Ｃ４１Ｈ４４Ｎ
６０５・Ｈ，ＯとしてＣＨＮ 計算値（９る）　　　５２．７０　９．６９　１７．５
６実測値（％）　　　５２．３１　９．７０　１７．４
２実施例２ グーＮ−（Ｌ−β−リジル）−ＫＡ−６６０６■の製造 （ａ）　　ＫＡ−６６０６■３２■をメタノール１゜ｏ
　ｍｅに溶解し、酢酸ニッケル・四水塩４２ｍ９を加え
、室温で１時間攪拌したのち水冷し、ビス−Ｎ−ペンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−β−リジンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル４４．６■を加えて一夜攪拌す
る。反応液に硫化水素ガスを吹き込み、生じた沈殿を７
ｔ＝ｉ去し、ｅ液を濃縮乾固する。残査にクロロホルム
５０　ｍｅと水６０ｍ１を加えて溶解し、水層を分取す
る。水層をアンバーライトＣＧ　　５０　（ＮＨ４型）
のカラムに通し、１Ｎアンモニア水で溶出する。溶出液
を濃縮乾固し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（ＩＪＨ
，型）に吸着させ、水と０．３Ｎアンモニア水の間で濃
度勾配法により溶出し、目的物を含む画分を集めて濃縮
乾固する。残査をプレパラテイプ薄層クロマトグラフィ
ー〔シリカｌル”２５４　（メルク社製）、展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−１７％アンモニア水（２：
１：１）の下層〕で精製すると、白色固体の２’−Ｎ−
（ヒス−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−β−リジ
ル）−ＫＡ−６６０６■９■が得られる。

比旋光度：〔α］”＋４４°（Ｃ０，４１、Ｈ３０）１
．１４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　Ｃ−ＣＨｌ
　）２．４４　（５Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ３）５．５７　
（５Ｈ，８％０−ＣＨ３） ４．９８（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｈ−１’）５．
１０（４Ｈ，ｓ、−噛（沖 ７．４０　（１０Ｈ１ｓ１芳香核Ｈ） 元素分析値：　Ｃ５ｔＨ５６ＮａＯｓ＋としてＣＨＮ 計算値（％）　　　６０．９７　７．７４　１１．５５
実測値ｃ％）　　　６０．４９　７．４１　１１．５４
（ｂ）　’　（ａ）で得られるＮ−保護化合物９．６　
＝９を０．２Ｎメタノール性塩酸０．７８　Ｉｌｌに溶
解し、５　％　）’Ｚラジウム炭素１０１ｎ９を加えて
常温常圧で接触還元する。触媒をｅ去し、Ｐ液を減圧下
で濃縮乾固する。残有をＣＭ−セファデックスのカラム
に吸着させ、１Ｎアンモニア水で溶出する。目的物を含
む画分な集めて凍結乾燥すると、無色固体の下記構造式
を有する２’−Ｎ−（ｔ、−β−！Ｊ　ジル）−ＫＡ−
６６０６■５１ｎ９が得られる。

比旋光度：〔α）；＋７ｏ°（ｃｏ、２５、Ｈｇｏ）１
．０６（５Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６，５）（ｚ、　Ｃ−ＣＨ
３）２．２０　（Ｉ　Ｈ％ａａ、Ｊ＝８．０．１４．Ｏ
Ｈｚ。

口 旦 ２．５６　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　、Ｔ　＝５．８．１４．
０Ｈｚ１２．４７（３Ｈ，ｓ％Ｎ−ＣＨ５） ５．３８（５Ｈ，ｓ、Ｏ−ＣＨ３） ５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｈ−１’）元素
分析値：　Ｃ２１Ｈ４４Ｎ６０５・２Ｈ３０としてＣＨ
Ｎ 計算値（％）　　　５０．７９　９．７４　１６．９２
実測値（％）　　　５１．０７　９．５０　１７．１１
実施例６ ２’−Ｎ−（Ｌ−β−リジル）−５−デー０−メチル−
ＫＡ−６６０６■の製造 （ａ）５−デー０−メチル−ＫＡ−６６０６■１５〜を
メタノール０．６　ｍｌに溶解し、ビス−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−β−リジンのＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル２１ｍ９を水冷下に加え、−夜攪
拌する。反応液にベンジルオキシカルボニルオキシス２
フフ４４１２０ｍノを加えて室温に３時間静置する。反
応液を濃縮乾固し、残有をクロロホルムに溶解して水洗
後乾燥する。溶媒を留去し、残有をプレバラテイブ薄層
クロマトグラフィー〔シリカゲルＰＦＩＳ４、溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（１０：１）’］で精製すると
、白色固体の１．４１６’　−ト’）スーＮ−ベンジル
オキシカルボニル−２’−Ｎ−（ビス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−β−リジル）−５−デーＯ−メチ
ル−ＫＡ−６６０６■１０ｍｇが得られる。

比旋光度：〔α）２３＋４０°　（ｃｏ、５、ＣＨＣｌ
、　）’Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣ１，、ｐｐｍ５．２８
　（５Ｈ，ｓ　１Ｎ　ＣＨ３）元素分析値：　Ｃ＆ｌＨ
？１Ｎ６０．、としてＨＮ 計算値（％）　　　６４．５０　６．５０　７．５２実
測値（％）　　　６４．０４　６．６６　７．２８（ｂ
）　　（ａｌで得られるＮ−保護化合物９■を０．２Ｎ
メタノール性塩酸０．５４　ｍｌに溶解し、実施例２（
ｂ）と同様に接触還元、処理及び精製すると、無色固体
の下記構造式を有する２’−Ｎ−（Ｌ−β−リジル）−
５−デーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■３〜が得られる
。

ＣＨ３ Ｉ 比旋光度：〔α〕Ｌ＋７６°（ｃ”０．２、Ｈ２０）１
゜０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝’６．７Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ３）２
．２１　（Ｉ　ＨＳ　ａａ、ｙ＝８．１４　Ｈｚ。

■ −ＮＨＣＯ−Ｃ−） 五 ２、、Ｓ　７　（Ｉ　Ｈｌｄｄ、Ｊ＝５．５、Ｌ４）（
ｚ。

旦 −ＮＨＣＯ−Ｃ−） 占 ２．４８　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ　　Ｃ’Ｈｓ　）５．０８
　（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−１’）元素分析
値：ＣゎＨ４１Ｎｅｏ、・Ｈ８０としてＣＨＮ 計算値（％１　　５１．ｉ　　９．１５　１８．１７実
測値ト）　　　５１．４４　９．０１　１７．５９出願
人興和株式会社 代理人　弁理士　小　林　正　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ （式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ８は水素原子又はメチル基を示
   し、ただしＲ１とＲ２は同時にメチル基を示すことはな
   い）で表わされる化合物及びその酸付加塩。 ２、一般式 （式中”’Ｉ　、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はメチル基
   を示し、ただしＲ７とＲ，は同時にメチル基を示すこと
   はない）で表わされる化合物又はその１位、４位及び／
   又は６′位のアミノ基を保護した化合物に、アミノ基が
   保護されていてもよいβ−リジン又はその反応性誘導体
   を作用させることを特徴とする、一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
   合物及びその酸付加塩の製法。