DE69124700T2 - 4-0-(aminoglycosyl)-oder 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat und seine herstellung - Google Patents
4-0-(aminoglycosyl)-oder 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat und seine herstellungInfo
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Claims (16)
1. Ein 4-O-(Aminoglykosyl)- oder 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-
2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat, das dargestellt
wird durch die allgemeine Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen oder eine α-Hydroxy-ω-aminoalkanoylgruppe der
Formel
in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, G¹ entweder eine
Aminoglykosylgruppe der Formel
in der A¹ eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe ist, A² und A³
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Fluorogruppe sind, A&sup4; ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe ist und A&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist, oder eine 4'-eno-Aminoglykosylgruppe der
Formel
in der A¹, A², A&sup4; und A&sup5; unabhängig voneinander dieselben
Bedeutungen besitzen, wie oben definiert, ist und
G² entweder ein Wasserstoffatom ist oder eine 3"-Amino-3"-
deoxyglykosylgruppe der Formel
in der B¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, B²
und B³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe sind und B&sup4; ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe (-CH&sub2;OH) ist, oder eine 2"-
Amino-2"-deoxyglykosylgruppe der Formel
in der B¹, B², B³ und B&sup4; unabhängig voneinander dieselben
Bedeutungen besitzen, wie oben definiert, und ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz besagten Derivats.
2. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1, das ein 4,6-Di-O-
(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat ist,
das dargestellt wird durch die allgemeine Formel
worin A¹, A², A³, A&sup4; und A&sup5; sowie B¹, B², B³ und B&sup4; dieselben
Bedeutungen besitzen, wie sie für die allgemeine Formel (I), die
in Anspruch 1 beschrieben ist, definiert sind, und das eine
solche Verbindung ist, die zu einem Derivat von Kanamycin A,
einem Derivat von Kanamycin B, einem Derivat von Gentamicin C&sub1;,
einem Derivat von Gentamicin C1a oder einem Derivat von
Gentamicin C&sub2; oder einem Derivat von Sagamicin gehört.
3. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin (i) A² und A³ jeweils eine Hydroxylgruppe sind oder (ii)
A² ein Wasserstoffatom ist und A³ eine Hydroxylgruppe ist oder
(iii) A² und A³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, und die
nämlich (i) 5-Deoxy-5,5-difluorokanamycin A oder (ii)
5,3'-Dideoxy-5,5-difluorokanamycin A oder (iii) 5,3',4'-Trideoxy-5,5-
difluorokanamycin A ist.
4. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin (i) A² und A³ jeweils eine Hydroxylgruppe sind oder (ii)
A² ein Wasserstoffatom ist und A³ eine Hydroxylgruppe ist oder
(iii) A² und A³ jeweils ein Wasserstoffatom sind oder (iv) A²
eine Fluorogruppe ist und A³ ein Hydroxylgruppe ist oder (v) A²
eine Fluorogruppe ist und A³ ein Wasserstoffatom ist, und die
nämlich (i) 5-Deoxy-5,5-difluorokanamycin B oder (ii) 5,3'-
Dideoxy-5,5-difluorokanamycin B oder (iii) 5,3',4'-Trideoxy-
5,5-difluorokanamycin B oder (iv)
5,3'-Dideoxy-5,5,3'-trifluorokanamycin B oder (v)
5,3',4'-Trideoxy-5,5,3'-trifluorokanamycin B ist.
5. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin (i) A² und A³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und A&sup4; und
A&sup5; jeweils eine Methylgruppe sind oder (ii) A², A³, A&sup4; und A&sup5;
alle und jedes ein Wasserstoffatom sind oder (iii) A², A³ und
A&sup5; alle und jedes ein Wasserstoffatom sind und A&sup4; eine
Methylgruppe ist oder (iv) A², A³ und A&sup4; alle und jedes ein
Wasserstoffatom sind und A&sup5; eine Methylgruppe ist, und das nämlich
(i) 5-Deoxy-5,5-difluorogentamicin C&sub1; oder (ii) 5-Deoxy-5,5-
difluorogentamicin C1a oder (iii)
5-Deoxy-5,5-difluorogentamicin C&sub2; oder (iv) 5-Deoxy-5,5-difluorosagamicin ist.
6. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1, das eine Verbindung
ist, die dargestellt wird durch die allgemeine Formel
worin (i) R¹ ein Wasserstoffatom ist und A², A&sup4; und A&sup5; alle und
jedes ein Wasserstoffatom sind oder (ii) R¹ eine Ethylgruppe
ist und A², A&sup4; und A&sup5; alle und jedes ein Wasserstoffatom sind,
und das nämlich (i) 5-Deoxy-5,5-difluorosisomicin oder (ii) 5-
Deoxy-5,5-difluoronetilmicin ist.
7. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1, das ein
1-N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-4,6-di-O-(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-
5,5-difluorostreptaminderivat ist, das dargestellt wird durch
die allgemeine Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und A¹, A², A³, A&sup4; und
A&sup5; sowie B¹, B², B³ und B&sup4; entsprechend dieselben Bedeutungen
besitzen, wie für die allgemeine Formel (I), die in Anspruch 1
beschrieben ist, oder für die allgemeine Formel (Ia), die in
Anspruch 2 beschrieben ist, definiert.
8. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 7, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und (i) A² und A³
jeweils eine Hydroxylgruppe sind oder (ii) A² ein Wasserstoffatom
ist und A³ eine Hydroxylgruppe ist oder (iii) A² und A³ jeweils
ein Wasserstoffatom sind, und das nämlich ein 1-N-(α-Hydroxy-
ω-aminoalkanoyl)-Derivat von einem von (i)
5-Deoxy-5,5-difluorokanamycin A oder (ii) 5,3'-Dideoxy-5,5-difluorokanamycin A
oder (iii) 5,3',4'-Trideoxy-5,5-difluorokanamycin A ist.
9. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 7, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und (i) A² und A³
jeweils eine Hydroxylgruppe sind oder (ii) A² ein Wasserstoffatom
ist und A³ eine Hydroxylgruppe ist oder (iii) A² und A³ jeweils
ein Wasserstoffatom sind oder (iv) A² eine Fluorogruppe ist und
A³ eine Hydroxylgruppe ist oder (v) A² eine Fluorogruppe ist
und A³ ein Wasserstoffatom ist, und das nämlich ein
1-N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-Derivat
von einem von (i) 5-Deoxy-5,5-
difluorokanamycin B oder (ii)
5,3'-Dideoxy-5,5-difluorokanamycin B oder (iii) 5,3',4'-Trideoxy-5,5-difluorokanamycin B oder
(iv) 5,3'-Dideoxy-5,5,3'-trifluorokanamycin B oder (v)
5,3',4'-Trideoxy-5,5,3'-trifluorokanamycin B ist.
10. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 7, das
eine Verbindung ist, die dargestellt wird durch die allgemeine
Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und (i) A² und A³
jeweils ein Wasserstoffatom sind und A&sup4; und A&sup5; jeweils eine
Methylgruppe sind oder (ii) A², A³, A&sup4; und A&sup5; alle und jedes ein
Wasserstoffatom sind oder (iii) A², A³ und A&sup5; alle und jedes ein
Wasserstoffatom sind und A&sup4; eine Methylgruppe ist oder (iv) A²,
A³ und A&sup4; alle und jedes ein Wasserstoffatom sind und A&sup5; eine
Methylgruppe ist, und das ein 1-N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-
Derivat von einem von (i) 5-Deoxy-5,5-difluorogentamicin C&sub1;
oder (ii) 5-Deoxy-5,5-difluorogentamicin C1a oder (iii)
5-Deoxy-5,5-difluorogentamicin C&sub2; oder (iv)
5-Deoxy-5,5-difluorosagamicin ist.
11. Ein Streptaminderivat nach Anspruch 1, das 5-Deoxy-5,5-
difluoroseldomycin Faktor 3 ist, das dargestellt wird durch
die Formel
12. Eine antibakterielle Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß besagte Zusammensetzung ein 4-O-(Aminoglykosyl)- oder
4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat umfaßt, das dargestellt wird durch die allgemeine Formel
worin R¹, G¹ und G² entsprechend dieselben Bedeutungen
besitzen, wie für die allgemeine Formel (I), die in Anspruch 1
beschrieben ist, definiert, als den aktiven Inhaltsstoff umfaßt,
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff für
den aktiven Inhaltsstoff.
13. Ein Verfahren zur Herstellung eines
4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivats, das
dargestellt wird durch die allgemeine Formel
worin A¹, A², A³, A&sup4; und A&sup5; sowie B¹, B², B³ und B&sup4; entsprechend
dieselben Bedeutungen besitzen, wie für die Formel (Ia), die
in Anspruch 2 beschrieben ist, definiert, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt, daß ein N,O-geschütztes
5-Ketoderivat von Kanamycin A, einem Deoxykanamycin A, einem
Dideoxykanamycin A, Kanamycin B, einem Deoxykanamycin B, einem
Dideoxykanamycin B, 3'-Fluoro-3'-deoxykanamycin B,
3'-Fluoro-3',4'-dideoxykanamycin B, Gentamicin C&sub1;, Gentamicin C1a oder
Gentamicin
C&sub2; oder Sagamicin, das dargestellt wird durch die
allgemeine Formel
worin X und X' jeweils Aminoschutzgruppen sind, die identisch
oder verschieden sein können; Y eine Hydroxylschutzgruppe ist;
Aa eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte
Aminogruppe ist; Ab und Ac jeweils ein Wasserstoffatom, eine
geschützte Hydroxylgruppe oder eine Fluorogruppe sind; Ad ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, nämlich dasselbe
ist wie A&sup4;, wie angegeben in der allgemeinen Formel (I) von
Anspruch 1; Ae ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
nämlich dasselbe ist wie A&sup5;, wie angegeben in der allgemeinen
Formel (I); und Ba ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
ist, nämlich dasselbe ist wie B¹, wie angegeben in der
allgemeinen Formel (I); Bb und Bc entsprechend ein Wasserstoffatom,
eine geschützte Hydroxylgruppe (OY) oder eine geschützte
Hydroxylgruppe (OY'), geschützt durch eine unterschiedliche
Hydroxylschutzgruppe, oder eine Methylgruppe sind; Bd
ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe, geschützt an ihrer
Hydroxyleinheit und mit der Formel (-CH&sub2;OY), ist; und Y' eine
von der Gruppe Y verschiedene Hydroxylschutzgruppe ist, mit
einem Dialkylaminoschwefeltrifluorid der Formel
worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
oder mit einem Bis(dialkylamino)schwefeldifluorid der Formel
R²N-SF&sub2;-NR² (III'),
worin R² wie oben definiert ist, oder mit einem
Fluorierungsmittel, das äquivalent ist zu der Verbindung von Formel (III)
oder (III'), in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel
umgesetzt wird, um die Ketongruppe an der 5-Position des 5-
Ketoderivats der Formel (II) zu difluorieren, wodurch ein
N,O-geschütztes 2,5-Dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat
hergestellt wird, das dargestellt wird durch die allgemeine Formel
worin X, X', Y, Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Ba, Bb, Bc und Bd entsprechend
dieselben Bedeutungen besitzen, wie oben definiert, und
anschließend die übrigbleibenden Aminoschutzgruppen (X, X') und
die übrigbleibenden Hydroxylschutzgruppen (Y, Y') aus der
Verbindung der Formel (IV) mit einem herkömmlichen Verfahren
entfernt werden.
14. Ein Verfahren zur Herstellung von
5-Deoxy-5,5-difluorosisomicin oder 5-Deoxy-5,5-difluoronetilmicin, dargestellt durch
die Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt, daß ein
N,O-geschütztes 5-Ketoderivat von Sisomicin oder Netilmicin,
dargestellt durch die allgemeine Formel
worin X und X' jeweils Aminoschutzgruppen sind, die identisch
oder verschieden sein können; Y und Y' jeweils
Hydroxylschutzgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können; und
fakultativ X' zusammengenommen mit Y' eine einzige
Carbonylgruppe bilden kann, die gleichzeitig die 3"-Iminogruppe und
die 4"-Hydroxylgruppe der Verbindung von Formel (V) schützen
kann; und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, mit
einem Dialkylaminoschwefeltrifluorid der Formel
worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
oder mit einem Bis(dialkylamino)schwefeldifluorid der Formel
R²N-SF&sub2;-NR² (III'),
worin R² wie oben definiert ist, oder mit einem
Fluorierungsmittel, das zu der Verbindung von Formel (III) oder (III')
äquivalent ist, in einem nicht-polaren organischen
Lösungsmittel umgesetzt wird, um die Ketongruppe an der 5-Position des
5-Ketoderivats der Formel (V) zu difluorieren, wodurch ein
N,O-geschütztes Derivat von 5-Deoxy-5,5-difluorosisomicin oder
5-Deoxy-5,5-difluoronetilmicin, dargestellt durch die Formel
worin X, X', Y, Y' und R¹ entsprechend dieselben Bedeutungen
besitzen, wie für die allgemeine Formel (V) oben definiert,
hergestellt wird, und anschließend die übrigbleibenden
Aminoschutzgruppen (X, X') und die übrigbleibenden
Hydroxylschutzgruppen (Y, Y') aus der Verbindung der Formel (VI) mit einem
herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
15. Ein Verfahren zur Herstellung von
5-Deoxy-5,5-difluoroseldomycin
Faktor 3, dargestellt durch die Formel
dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt, daß ein
N,O-geschützes 5-Ketoderivat von Seldomycin Faktor 3,
dargestellt durch die Formel
worin X eine Aminoschutzgruppe ist und Y eine
Hydroxyschutzgruppe ist, mit Dialkylaminoschwefeltrifluorid der Formel
worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
oder mit einem Bis(dialkylamino)schwefeldifluorid der Formel
R²N-SF&sub2;-NR² (III'),
worin R² wie oben definiert ist, oder mit einem
Fluorierungsmittel, das äquivalent ist zu der Verbindung von Formel (III)
oder (III'), in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel
umgesetzt wird, um die Ketongruppe an der 5-Position des 5-
Ketoderivats der Formel (VII) zu difluorieren, wodurch ein
N,O-geschütztes Derivat von 5-Deoxy-5,5-difluoroseldomycin
Faktor 3, dargestellt durch die Formel
worin X und Y entsprechend dieselben Bedeutungen besitzen, wie
oben definiert, hergestellt wird, und anschließend die
übrigbleibende Aminoschutzgruppe (X) und die übrigbleibende
Hydroxylschutzgruppe (Y) aus der Verbindung der Formel (VIII) mit
einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
16. Ein Verfahren zur Herstellung eines
1-N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-4,6-di-O-(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel
worin A¹, A², A³, A&sup4; und A&sup5; sowie B¹, B², B³ und B&sup4; dieselben
Bedeutungen besitzen, wie für die allgemeine Formel (I), die in
Anspruch 1 beschrieben ist, oder für die allgemeine Formel
(Ia), die in Anspruch 2 beschrieben ist, definiert, und n eine
ganze Zahl von 1 bis 3 ist, welches umfaßt, daß die
1-Aminogruppe eines
4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel
worin A¹, A², A³, A&sup4; und A&sup5; sowie B¹, B², B³ und B&sup4; entsprechend
dieselben Bedeutungen besitzen, wie oben definiert, oder die
1-Aminogruppe eines solchen geschützten Derivats der
Verbindung von Formel (Ia), deren einige oder alle der anderen
Aminogruppen als besagte 1-Aminogruppe durch Aminoschutzgruppen
geschützt worden sind, mit einer α-Hydroxy-ω-aminoalkansäure
mit der allgemeinen Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder solch einem
geschützten Derivat besagter Aminoalkansäure, deren Aminogruppe
durch eine Aminoschutzgruppe geschützt worden ist, umgesetzt
wird und anschließend aus dem resultierenden 1-N-acylierten
Produkt die übrigbleibenden Aminoschutzgruppen entfernt
werden, wenn die letzteren Schutzgruppen existieren, um die
Verbindung von Formel (Ic) herzustellen.
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