JPS6332799B2 - - Google Patents

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JPS6332799B2
JPS6332799B2 JP54073064A JP7306479A JPS6332799B2 JP S6332799 B2 JPS6332799 B2 JP S6332799B2 JP 54073064 A JP54073064 A JP 54073064A JP 7306479 A JP7306479 A JP 7306479A JP S6332799 B2 JPS6332799 B2 JP S6332799B2
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JP
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amino
zinc
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JP54073064A
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Hamao Umezawa
Sumio Umezawa
Osamu Tsucha
Yasushi Takagi
Tomo Naohara
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Microbial Chemistry Research Foundation
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Publication date
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は−アミノ−−デオキシ−グリコシ
ル基又は−アルキルアミノ−−デオキシ−グ
リコシル基を䜍氎酞基䞊に結合しお含み䞔぀ア
ミノグリコシル基を䜍氎酞基䞊に結合しお含み
埗る−デオキシストレプタミンを郚分構造ずし
お含むアミノグリコシド抗生物質の䜍アミノ基
を閉塞せずにその3″䜍アミノ基すなわち前蚘
−アミノ−−デオキシ−グリコシル基又は−
アルキルアミノ−−デオキシ−グリコシル基䞭
のアミノ基に盞圓を遞択的にアルカノむル基
ホルミル基を含む又はハロゲン化アルカノむ
ル基の劂きアシル基で保護する方法に関するもの
である。換蚀するず、本発明は−−アミノ
グリコシル基を含有し埗る−−〔−アミ
ノあるいは−アルキルアミノ−−デオキ
シグリコシル〕−−デオキシストレプタミンを
郚分構造ずしお含むアミノグリコシド抗生物質の
䜍アミノ基以倖は3″䜍アミノ基を含めおすべお
のアミノ基が保護された−保護誘導䜓の補造法
に関する。 さらに本発明は前蚘のアミノグリコシド抗生物
質から出発しお前蚘の−保護誘導䜓を圢成し、
これを−−α−ヒドロキシ−ω−アミノア
シル化し次いで脱保護するこずによ぀お−
−α−ヒドロキシ−ω−アミノアシル−アミノ
グリコシド抗生物質を補造する方法にも関する。 前蚘の劂きアミノグリコシド抗生物質の代衚䟋
ずしおは、カナマむシン類、これらの各皮デオキ
シ誘導䜓、それぞれの6′−−アルキル誘導䜓、
ゲンタミシン類、シ゜ミシン、ネテルミシン等が
挙げられる。 これらのアミノグリコシド抗生物質はそのたた
で臚床的に䜿甚されるが、さらにこれらの−デ
オキシストレプタミン郚分の䜍アミノ基がアシ
ル化されたもの、たずえば−−−−
アミノ−−ヒドロキシブチリルカナマむシン
すなわちアミカシンゞダヌナル・オブ・アン
チビオチクス25å·»695頁1972米囜特蚱第
3781268号1973は母物質であるカナマむシン
の耐性菌に察しおも有効ずなり䞔぀毒性もカナ
マむシンに比し䜎䞋する。この事実が発芋され
おから−デオキシストレプタミンを郚分構造ず
しお有するアミノグリコシド抗生物質の䜍アミ
ノ基を遞択的にアシル化する研究が急激に増倧し
た。しかるにアミノグリコシド抗生物質は数個の
アミノ基を有するため−デオキシストレプタミ
ン郚の䜍アミノ基のみを遞択的にアシル化する
こずは困難である。もし単にアシル化剀をこれら
アミノグリコシド抗生物質に察し䜜甚せしめれば
アシル化生成物ずしお倚数の䜍眮異性䜓が圢成さ
れ、目的ずする所望−−アシル化生成物はア
シル化生成物のうちの極めお僅か〜数し
か埗られない。 この問題を解決するため皮々の研究が進められ
おいるが、最近、ナガブツシダンら日本特開昭
52−153944号公報又は米囜特願SN.697297はカ
ナマむシン、ゲンタミシン、シ゜ミシン等によ぀
お代衚される−−アミノグリコシル−−
−アミノグリコシル−−デオキシストレプ
タミン類に属するアミノグリコシド抗生物質に察
しお、銅、ニツケル、コバルト、
カドミりムよりなる矀から遞択された二䟡
遷移金属M++の塩を適圓な有機溶媒䞭で䜜甚
せしめるず、該抗生物質の分子䞭でビシナル
vicinalな関係にある特定䜍眮の䞀察のアミノ
基ず氎酞基ずの間に、䞊蚘二䟡金属カチオンが錯
結合されお金属塩錯䜓が圢成されるこずを芋出し
た。このようにしお該アミノ基は二䟡金属カチオ
ンにより閉塞される。埓぀おその埌にその金属塩
錯䜓にアシル化剀を䜜甚させるず、二䟡金属カチ
オンの錯結合による閉塞を受けおないアミノ基の
みが䞻ずしおアシル化されるから、アシル基によ
る遞択的保護が埗られる。これを、カナマむシン
を䟋にず぀お説明するずカナマむシンに銅
、ニツケル、コバルト又はカド
ミりムの二䟡金属カチオンM++を䜜甚
させた堎合、 䞊蚘の匏の劂く二䟡金属カチオン
M++はカナマむシン分子の䜍アミノ基ず
2″䜍氎酞基ずの間及び3″䜍アミノ基ず4″䜍氎酞基
ずの間に錯結合する。その結果䜍ず3″䜍のアミ
ノ基は同時に閉塞され、その埌に匏の錯䜓
にアシル化剀を䜜甚させるず、䞊蚘の金属カチオ
ンにより閉塞されおいない䜍アミノ基ず6′䜍ア
ミノ基のみが䞻ずしおアシル化され、埓぀お
6′−ゞ−−アシルカナマむシンが埗られるこ
ずが認められたのであるゞダヌナル・オブ・ア
メリカン・ケミカン・゜サ゚テむ100å·»5253−
5254頁、1978幎参照。 本発明者らは䞊蚘の事実を認識し぀぀も、さら
に皮々の金属カチオンずカナマむシン、カナマ
むシンの劂きアミノグリコシド抗生物質及びそ
れらの誘導䜓ずの間の盞互䜜甚に぀いおくわしく
研究した。その結果、二䟡の亜鉛カチオンは䞊蚘
の二䟡のニツケル、二䟡のコバルト、二䟡の銅及
び二䟡のカドミりムのカチオンずは異぀た挙動を
瀺すけれど、結果ずしお、−アミノグリコシル
基又は−アルキルアミノグリコシル基を
䜍に有する−デオキシストレプタミンを郚分構
造ずしお有するアミノグリコシド化合物に぀いお
は、その䜍アミノ基又はアルキルアミノ基ず圓
該−アミノグリコシル基又は−アルキルア
ミノグリコシル基の−アミノ基又は−ア
ルキルアミノ基ずの䞡者を亜鉛カチオンは匷力
に閉塞する事実を先に発芋した。䞊述のアミノグ
リコシド抗生物質ず亜鉛カチオンずの錯䜓に察し
お、アシル化剀を䜜甚させるず、䜍及び3″䜍の
個のアミノ基以倖のアミノ基のすべおが−ア
シル化された誘導䜓の亜鉛錯䜓が高収率で埗られ
る。この−アシル化誘導䜓の亜鉛錯䜓から亜鉛
カチオンを陀去するず、䜍及び3″䜍のアミノ基
個以倖のアミノ基のすべおがアシル基で保護さ
れたアミノグリコシド抗生物質の郚分保護誘導䜓
が補造できる本出願人の特願昭53−138402号、
昭和53幎11月11日出願。 埓぀お、本出願人は特願昭53−138402号特開
昭55−64598号公報参照においお「−アミノ
グリコシル基又は−アルキルアミノグリコシル
基を䜍に有するデオキシストレプタミンからな
るアミノグリコシド抗生物質に亜鉛カチオンを䜜
甚させお生成される亜鉛錯䜓を、アミノ基甚のア
シル保護基を導入するアシル化剀ず反応させ、こ
れにより亜鉛カチオンず錯結合しおいる該アミノ
グリコシド抗生物質の−アシル化誘導䜓の亜鉛
錯䜓を生成させ、次いでこの−アシル化誘導䜓
の亜鉛錯䜓から亜鉛カチオンを陀去するこずを特
城ずする、アミノ基を遞択的にアシル基で保護さ
れた前蚘アミノグリコシド抗生物質の保護誘導䜓
の補造法」以䞋では、亜鉛錯䜓法ずいうを提
案した。 この特願昭53−138402号の亜鉛錯䜓方法をカナ
マむシンに応甚した堎合には、その郚分保護誘
導䜓ずしお次匏 〔匏䞭はアシル基型のアミノ保護基を瀺す〕で
瀺される2′6′−トリ−−アシルカナマむ
シンが埗られる。 かくしお前述の亜鉛錯䜓法で埗られたカナマむ
シン郚分保護誘導䜓は䜍ず3″䜍のアミノ基の
みが遊離した状態であるから、この物質に、たず
えば−−アミノ−−ヒドロキシ酪酞の
掻性゚ステルの劂きアシル剀を䜜甚せしめるず、
䞊蚘アシル残基−−アミノ−−ヒドロ
キシブチリル基が䜍アミノ基のみに反応した
−−アシル化生成物、3″䜍のみに反応した
3″−−アシル化生成物ず、䜍ず3″䜍の䞡方に
反応した3″−ゞ−−アシル化生成物ず、䞡
方のアミノ基に党く反応しなか぀たものずの混合
物が埗られる。その䞭から所望の−−アシル
化生成物を埗るためには、この混合物からカラ
ム・クロマトグラフむヌ又はその他の手段により
単離しなければならない。幞にしお䜍アミノ基
は3″䜍アミノ基より反応性に富むので、所望の
−−アシル化生成物の生成比率は䞡アミノ基の
反応性が党く同䞀ずした堎合の理論的最高収率
25より䞊たわる玄40−60。しかしどん
なに反応条件を䞊手に遞択しおも、䞊述の望たし
くない−アシル化生成物の随䌎は避けられずこ
れを陀去するにはカラム・クロマトグラフむヌを
泚意深く行わねばならない。 本発明者らは䞊述の欠点を陀去するため䜍以
倖のアミノ基のすべおが保護されたアミノグリコ
シド抗生物質−保護誘導䜓を補造しようず意図
した。そしお䞊述の亜鉛錯䜓法により埗られた
䜍ず3″䜍のアミノ基以倖のアミノ基がアシル基で
保護されたアミノグリコシド抗生物質郚分保護誘
導䜓に぀いお、さらにその3″䜍アミノ基を䜍ア
ミノ基遊離のたた遞択的に保護する方法を皮々研
究した。その結果、ギ酞゚ステル、及び電子吞匕
性の基をアシル基䞭に含有しおいるゞハロゲン化
又はトリハロゲン化アルカン酞゚ステル、−ホ
ルミルむミダゟヌル、あるいは−アルカノむル
むミダゟヌルをアシル化剀ずしお䜜甚せしめる
ず、䜍アミノ基を党くアシル化せしめるこずな
く3″䜍アミノ基を遞択的にアシル化しお保護でき
るこずを発芋した。即ち、この方法を本発明者ら
が既に発芋した前述の亜鉛錯䜓法ず組合わせるな
らば−−−アミノあるいは−アルキ
ルアミノ−−デオキシグリコシル−−デオ
キシストレプタミンを郚分構造ずしお有するアミ
ノグリコシド抗生物質の䜍アミノ基以倖のアミ
ノ基のすべおが遞択的に保護された−保護誘導
䜓を補造するこずができる。そしおこの堎合、母
䜓のアミノグリコシド抗生物質から、䞊述の䜍
アミノ基以倖のアミノ基のすべおが保護された
−保護誘導䜓ず生成した時の通算収率は70以䞊
の高い倀ずなる利点がある。しかも、望たしくな
い−アシル化反応生成物は殆んど副成されない
ので目的の−−アシル化生成物の単離、粟補
も容易ずな぀た利点も埗られた。 埓぀お第の本発明は、−アミノグリコシル
基又は−アルキルアミノグリコシル基を−デ
オキシストレプタミンの䜍氎酞基に結合しお有
する−デオキシストレプタミンを郚分構造ずし
お含むアミノグリコシド抗生物質の䜍及び3″䜍
アミノ基以倖のアミノ基のすべおがアシル基型の
アミノ保護基で保護されおあるアミノグリコシド
抗生物質の郚分保護誘導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭、R1は氎玠又は炭玠数〜のゞハロゲ
ン化又はトリハロゲン化アルキル基であり、R2
は炭玠数〜のアルキルオキシ基、アラルキル
オキシ基、特にベンゞルオキシ基又はアリヌルオ
キシ基、特にプニルオキシ基である〕で瀺され
るアルカン酞゚ステル又は−ホルミルむミダゟ
ヌルをアシル化剀ずしお䞍掻性の有機溶剀䞭で䜜
甚させお、該郚分保護誘導䜓の3″䜍アミノ基を遞
択的に基R1CO−でアシル化するこずを特城ずす
る、遊離の䜍アミノ基を含有するが3″䜍アミノ
基を含めお他のアミノ基のすべおが保護されたア
ミノグリコシド抗生物質の−保護誘導䜓の補造
法を芁旚ずするものである。 たた第の本発明は、−アミノグリコシル基
又は−アルキルアミノグリコシル基を−デオ
キシストレプタミンの䜍氎酞基に結合しお有す
る−デオキシストレプタミンを郚分構造ずしお
含むアミノグリコシド抗生物質の䜍及び3″䜍ア
ミノ基以倖のアミノ基のすべおがアシル基型のア
ミノ保護基で保護されおあるアミノグリコシド抗
生物質の郚分保護誘導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭R3は炭玠数〜のアルキル基である〕
で瀺される−アルカノむルむミダゟヌルをアシ
ル化剀ずしお䞍掻性の有機溶媒䞭で䜜甚させ、該
郚分保護誘導䜓の3″䜍アミノ基に隣る氎酞基を基
R3CO−で゚ステル化し、これで生成した゚ステ
ル䜓をアルカリ性詊薬、たずえばアンモニア氎で
凊理しお該氎酞基から基R3CO−を3″䜍アミノ基
に転䜍させるこずを特城ずする、遊離の䜍アミ
ノ基を含有するが3″䜍アミノ基を含めお他のアミ
ノ基のすべおが保護されたアミノグリコシド抗生
物質の−保護誘導䜓の補造法を芁旚ずするもの
である。 本発明にいうアミノグリコシド抗生物質の䟋に
は、カナマむシン、6′−−アルキルカナマむ
シン、特に6′−−メチルカナマむシン、
3′−デオキシカナマむシン、6′−−メチル−
3′−デオキシカナマむシン、4′−デオキシカナ
マむシン、6′−−メチル−4′−デオキシカナ
マむシン3′4′−ゞデオキシカナマむシン
特願昭54−11402号、6″−デオキシ−又は4″
6″−ゞデオキシカナマむシン特願昭54−54733
号カナマむシン、3′−デオキシカナマむシ
ントブラマむシン、4′−デオキシカナマむシ
ン、3′4′−ゞデオキシカナマむシンゞベ
カシン、3′4′−ゞデオキシ−3′−゚ノカナマむ
シン、6′−−メチル−3′4′−ゞデオキシカ
ナマむシンカナマむシン、3′−デオキシカ
ナマむシン、3′4′−ゞデオキシカナマむシン
ゲンタマむシン、、ベルダマむシ
ン、シ゜マむシン、ネテルミシンがある。 次に第及び第の本発明の方法の実斜に぀い
お詳しく説明する。 第及び第の本発明の方法においお匏
又は匏のアシル化剀を䜜甚されるアミノグ
リコシド抗生物質の䜍ず3″䜍のアミノ基以倖の
アミノ基のすべおがアシル基型のアミノ保護基で
保護された郚分保護誘導䜓は、埌に詳述するよう
に亜鉛錯䜓法で調補できる。この調補法で甚いる
䞊述のアシル基型のアミノ保護基ずしおは、本出
願人の前蚘特願昭53−138402号明现曞に瀺された
ものず同䞀のものが挙げられる。これに぀いおは
詳述しないが、その若干の䟋を瀺すならばアルカ
ノむル基、アロむル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アリヌルオ
キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アラ
ルキルスルホニル基又はアリヌルスルホニル基の
劂き公知のアミノ保護基であり、具䜓的にはホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフル
オロアセチル基、ベンゟむル基、−ニトロベン
ゟむル基、メトキシカルボニル基、゚トキシカル
ボニル基、−ブトキシカルボニル基、ベンゞル
オキシカルボニル基、−メトキシベンゞルオキ
シカルボニル基、プノキシカルボニル基、−
ニトロプノキシカルボニル基、メタンスルホニ
ル基、ベンゞルスルホニル基、トシル基などであ
る。たた前蚘の郚分保護誘導䜓は特開昭52−
153944号のナガブツシダンらの方法で調補するこ
ずも可胜である。 第の本発明の方法においおは、出発物質ずし
おアミノグリコシド抗生物質の郚分保護誘導䜓
3″−−未保護のものを適圓な有機溶媒
に溶解又は懞濁せしめる。 埗られた溶液又は懞濁液に匏 〔匏䞭R1は氎玠又は炭玠数〜のゞ又はトリ
ハロゲン化アルキル基、特にゞクロロメチル基、
トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基で
あり、R2はアルキルオキシ基、特に炭玠数〜
のアルキルオキシ基アラルキルオキシ基ア
リヌルオキシ基、特にプノキシ基である〕のア
ルカン酞゚ステル又は−ホルミルむミダゟヌル
をアシル化剀ずしお少なくずも圓モル比で䜜甚せ
しめる。溶媒ずしおはゞメチルスルホキシド、ゞ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルフオスホリツ
ク トリアミドなどの出発物質に察する溶解力の
倧きいものが望たしいがテトラヒドロフラン、ゞ
オキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、スル
ホラン、ゞメチルアセタミド、クロロホルム、ゞ
クロロメタン、メタノヌル、゚タノヌル、−ブ
タノヌル、−ブタノヌルでもよく、さらにこれ
らは含氎溶媒であ぀おもかたはない。さらにベン
れン、トル゚ン、゚ヌテルなども䜿甚可胜である
が䞀般に収率が悪く適圓な溶媒ずは云えない。䞊
蚘匏で瀺されるアシル化詊薬の具䜓的な䟋
ずしおはギ酞、メチル、ギ酞゚チル、ギ酞ブチ
ル、ギ酞ベンゞル、ギ酞プニル、−ホルミル
むミダゟヌル、ゞクロロ酢酞メチル、トリクロロ
酢酞メチル、トリクロロ酢酞プニル、トリフル
オロ酢酞メチル、トリフルオロ酢酞゚チル、トリ
フルオロ酢酞プニル等であり、これらのアシル
化詊薬により3″䜍アミノ基は遞択的にホルミル
化、ゞクロロアセチル化又はトリクロロアセチル
化あるいはトリフルオロアセチル化される。又こ
れらのアシル基は、3″−アミノ基から埌に容易に
垞法で脱離しうるずいう点においおも特長を有す
る。なおこの際に、䞊蚘の匏のアルカン酞
゚ステルに代えお、察応の酞塩化物、酞無氎物、
あるいは−ヒドロキシサクシンむミド゚ステル
に代衚される掻性゚ステル等を䜿甚するず、3″䜍
アミノ基が遞択的にアシル化されず、䜍アミノ
基がアシル化された副産物が随䌎したり、又は
䜍アミノ基がアシル化されたものが䞻成分で埗ら
れたりするので所期の目的は達成されないこずは
泚目に倀する。 第の本発明で甚いる匏のアシル化詊薬
は、倫々に盞異なる反応性をもち、反応性に匷匱
があるので、反応性の匷いものは冷华䞋に反応時
間を短かくし、反応性の匱いものは加熱又は反応
時間を長くしお䜜甚させなければならない。䞀般
に反応枩床の範囲は−30゜〜120℃が適圓であり
反応時間は30分〜48時間が適圓である。 かくしお埗られた目的の3″−−アシル化反応
生成物はその埌、溶媒の蒞発、又は加氎による沈
柱法などの通垞の粟補操䜜により回収される。 第の本発明の方法においおは、出発物質ずし
おのアミノグリコシド抗生物質郚分保護誘導䜓
3″−−未保護のものに察しお有機溶剀
䞭で匏の−アルカノむル・むミダゟヌル
ず反応させる。匏の−アルカノむル・む
ミダゟヌルの䟋ずしおは、−アセチルむミダゟ
ヌル、−プロピオニル・むミダゟヌル、−ブ
チロむル・むミダゟヌル等がある。この際に甚い
る有機溶剀の皮類、反応枩床及び時間は第の本
発明の堎合ず同様でよい。しかし、第の本発明
の堎合には、アミノグリコシド抗生物質保護誘導
䜓の3″䜍アミノ基に隣る氎酞基が匏の−
アルカノむル・むミダゟヌルの−アルカノむル
基で先づ゚ステル化される。この゚ステル䜓をア
ルカリ性詊薬䟋えばアンモニア氎などの塩基で宀
枩で凊理するず、該氎酞基から3″䜍アミノ基ぞア
シル基が転䜍し、結局、3″䜍アミノ基が遞択的に
保護される。こうしお第の本発明でも、目的の
3″−−アシル化反応生成物が埗られるから、こ
れを垞法で回収する。 第及び第の本発明における3″−䜍アミノ基
の遞択的アシル化に぀いおの反応機構は未だ解明
されおないが、䞀぀の解釈ずしお考えられるずこ
ろは、䞊蚘の匏のアシル化詊薬は氎酞基に
たづ反応し、その結果゚ステルを圢成し、この゚
ステル基に隣接しおアミノ基が存圚する堎合前
述の3″䜍アミノ基の堎合にはこの゚ステルのア
シル基郚分が該アミノ基に転䜍し、これによりア
ミノ基のアシル化反応が完結するずいうこずであ
る。その䞀぀の根拠を瀺唆するものは、第の本
発明で−アセチルむミダゟヌルを甚いおアセチ
ル化する堎合である実斜䟋38参照。この際は
反応埌ただちに3″−−アセチル䜓は埗られず、
アンモニア氎で凊理埌にはじめお埗られる。これ
はアンモニア氎凊理により、䞀旊生成した−ア
セチル基が転移又は陀去されるためであり、埓぀
お䞭間䜓ずしお−アセチル基が先づ圢成された
ず考えられる。このように考えるず、本発明の方
法では、隣接した氎酞基を持たない䞊述の−ア
ミノ基はアセチル化されない理由を説明できる。
たた第の本発明でトリフルオロアセチル化、ホ
ルミル化などをする堎合には䞭間䜓゚ステルが埗
られない。この理由はこれらの−アシル基は䞍
安定であり、たた→アシル転䜍しなか぀た
−アシル基は粟補䞭に陀去され氎酞基に埩元する
からであるず思われる。したが぀お、䞀般的に、
第及び第の本発明で甚いる匏又は
のアシル化剀の䞭では、そのアシル基が
−アシル基すなわち゚ステルに倉換されたずきそ
の゚ステルが䞍安定であるもの皋、目的に適しお
いるずいうこずである。 さらに第の本発明によるず、母䜓のアミノグ
リコシド抗生物質から出発し、前蚘の亜鉛錯䜓法
によ぀お、その䜍及び3″䜍アミノ基以倖のアミ
ノ基が保護された郚分保護誘導䜓を䜜る工皋ず、
さらに第の本発明の遞択的3″−−アシル化法
により、䜍アミノ基以倖のアミノ基のすべおが
保護された−保護誘導䜓を䜜る工皋ず、この
−保護誘導䜓の䜍アミノ基をα−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカン酞、特に−アミノ−−ヒ
ドロキシプロピオン酞む゜セリン又は−ア
ミノ−−ヒドロキシ酪酞でアシル化する工皋
ず、脱保護工皋ずを組合わせおなる−−α
−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノむル−アミ
ノグリコシド抗生物質の補造法を提䟛するもので
ある。 すなわち、詳しく蚀えば、第の本発明の芁旚
ずするずころは、−アミノグリコシル基又は
−アルキルアミノグリコシル基を−デオキシス
トレプタミンの䜍氎酞基に結合しお有する−
デオキシストレプタミンを郚分構造ずしお含むア
ミノグリコシド抗生物質に亜鉛カチオンを䜜甚さ
せお生成される亜鉛錯䜓を、アシル型のアミノ保
護基を導入するアシル化剀ず反応させお䜍及び
3″䜍アミノ基以倖のアミノ基のすべおをアシル化
し、これにより亜鉛カチオンず錯結合しおいる該
アミノグリコシド抗生物質の−アシル化誘導䜓
の亜鉛錯䜓を生成させ、次いでこの−アシル化
誘導䜓の亜鉛錯䜓から亜鉛カチオンを陀去し、こ
れにより該アミノグリコシド抗生物質の䜍及び
3″䜍アミノ基以倖のアミノ基のすべおが前蚘アシ
ル型のアミノ保護基で保護されおあるアミノグリ
コシド抗生物質の郚分保護誘導䜓を生成し、次に
この郚分保護誘導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭、R1は氎玠又は炭玠数〜のゞハロゲ
ン化又はトリハロゲン化アルキル基であり、R2
は炭玠数〜のアルキルオキシ基、アラルキル
オキシ基、特にベンゞルオキシ基又はアリヌルオ
キシ基、特にプニルオキシ基である〕で瀺され
るアルカン酞゚ステル又は−ホルミルむミダゟ
ヌルをアシル化剀ずしお䞍掻性の有機溶剀䞭で䜜
甚させお該郚分保護誘導䜓の3″䜍アミノ基を遞択
的にアシル化し、これによ぀お遊離の䜍アミノ
基を含有するが3″䜍アミノ基を含めお他のアミノ
基のすべおが保護されたアミノグリコシド抗生物
質の−保護誘導䜓を圢成させ、さらにこの−
保護誘導䜓に察しお、アミノ基が保護された又は
されおない次匏 〔匏䞭は又はである〕で瀺されるα−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカン酞又はこれの反応性
誘導䜓を䜜甚させお該アミノグリコシド抗生物質
の䜍アミノ基をアシル化し、埗られた−−
アシル化生成物から残存のアミノ保護基を垞法で
脱離するこずを特城ずする、−−α−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカノむル−アミノグリ
コシド抗生物質の補造法にある。 次に第の本発明の方法の実斜に぀いお詳しく
説明する。 第の本発明においお、亜鉛カチオンを䜜甚さ
せられお亜鉛錯䜓亜鉛錯塩ずも蚀えるを生成
するべきアミノグリコシド抗生物質は、−アミ
ノグリコシル基又は−アルキルアミノグリコシ
ル基を䜍OH基䞊に眮換基ずしお有するデオキ
シストレプタミンを郚分構造ずしお含むものであ
り、これは䜍OH基䞊に眮換基ずしおアミノグ
リコシル基を有するこずもできる。第の本発明
で甚いられるこの皮のアミノグリコシド抗生物質
の䟋は、既に第〜第の本発明の説明に際しお
瀺した。−アミノグリコシル眮換基又は−ア
ルキルアミノグリコシル基を䜍OH基䞊に有す
るデオキシストレプタミンを基本骚栌ずするアミ
ノグリコシド抗生物質に属する限り、将来発芋さ
れるであろう珟圚未知のアミノグリコシド抗生物
質に぀いおも、たた既知のアミノグリコシド抗生
物質の化孊的倉換によ぀お将来合成されるであろ
う新しい半合成アミノグリコシド抗生物質に぀い
おも本発明は応甚できる。 本発明が応甚されるアミノグリコシド抗生物質
の特に適圓な䟋は、次の䞀般匏 〔匏䞭、は氎酞基又はアミノ基であり、及び
はそれぞれ氎玠又は氎酞基であり、は氎酞基
又はアミノ基又は炭玠数〜のアルキルアミノ
基、特にメチルアミノ基である〕で瀺されるカナ
マむシン、カナマむシン、カナマむシン、
これらカナマむシン類のデオキシ誘導䜓又はこれ
らの6′−−アルキル誘導䜓である。 第の本発明においお䞊蚘のアミノグリコシド
抗生物質に亜鉛カチオンを䜜甚させお亜鉛錯䜓を
生成させる工皋及びそれに続くアミノ基保護のた
めのアシル化工皋は本出願人の特願昭53−138402
号明现曞に詳现に蚘茉しおある。 こゝでも倚少ずも詳しく説明しおおく。すなわ
ち、亜鉛錯䜓を圢成するには、䞊蚘のアミノグリ
コシド抗生物質の遊離塩基又は酞付加塩を適圓な
有機溶媒又は含氎有機溶媒に溶解又は懞濁せし
め、ここに適圓な亜鉛塩をアミノグリコシド抗生
物質に察し少なくずもモル量の量で添加する。
䜿甚される有機溶媒ずしおは、圢成された亜鉛錯
䜓が少なくずも郚分的に溶解するならば通垞の有
機溶媒はすべお䜿甚できる。有機溶媒ずしおは溶
解力の倧きいゞメチルスルホキシドの劂きものが
望たしいが含氎ゞメチルスルホキシド、ゞメチル
ホルムアミド、含氎ゞメチルホルムアミド、ゞメ
チルスルホキシドずテトラヒドロフランずの混合
物、テトラヒドロフラン、含氎テトラヒドロフラ
ン、メタノヌル、゚タノヌル、さらに含氎メタノ
ヌルの劂き䜎玚アルカノヌルでも䜿甚できる。 亜鉛カチオンは亜鉛塩の圢で䟛絊される。亜鉛
塩ずしおは、通垞の無機酞又は有機酞の亜鉛塩が
䜿甚できる。䜆し匱酞塩たずえば酢酞亜鉛が望た
しい。もし匷酞塩、たずえば塩化亜鉛を䜿甚した
堎合には、そのたたで錯䜓は圢成されるが、さら
に匱アルカリ性の酢酞ナトリりムなどを同時に添
加する方が望たしい。亜鉛塩ずアミノグリコシド
抗生物質ずのモル比は亜鉛塩が等モル以䞊であれ
ば、錯䜓圢成反応は進行する。実際には、アミノ
グリコシド抗生物質のモル圓りに亜鉛塩を1.5
〜モル䜍、特に〜モル䜿甚するのが奜適で
ある。亜鉛塩の添加埌の錯䜓圢成に芁する時間は
䜿甚溶媒により巊右されるが、瞬間的含氎溶媒
の堎合から20時間の範囲であり、その反応は通
垞垞枩で行なわれる。この際、冷华又は加枩しお
もよい。 かくしお埗られたアミノグリコシド抗生物質の
亜鉛錯䜓を含む溶液又は懞濁液に察しお、アミノ
保護基の導入甚のアシル化剀を加える。 この目的に適するアシル化剀は、䞊蚘のアミノ
グリコシド抗生物質ず亜鉛カチオンずの錯䜓䞭の
遊離アミノ基に察しお、アルカノむル基、アロむ
ル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基、アリヌルオキシカルボニル基、
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基
又はアリヌルスルホニル基の劂きアシル基を保護
基ずしお結合させるために䜿甚される通垞の保護
詊薬である。このアミノ基保護甚アシル化剀は、
次匏 R4COOH  〔匏䞭、R4は氎玠、アルキル基、特に炭玠数
〜のアルキル基又はアリヌル基、特にプニル
基、又はアラルキル基であり、これらは曎に眮換
基を有するこずもできる〕で瀺されるカルボン酞
又はこれの酞ハラむド、酞無氎物又は掻性゚ステ
ルであるこずができ、あるいは次匏 R4O−CO−Cl  のクロロホルメヌト又は次匏 R4O−CO−−C6H5−−NO2  の−ニトロプニル・カルボネヌト又は次匏 の劂き−ヒドロキシサクシンむミドによる掻性
゚ステル又は次匏 R4O−CO−N3  のアゞドホルメヌト〔R4は䞊蚘の意味をも぀〕
であるこずができ、あるいは次匏 R5SO3H  〔匏䞭、R5はアルキル基、特に炭玠数〜の
アルキル基、アリヌル基、特にプニル基又はア
ラルキル基、特にベンゞル基の劂きプニルアル
キル基である〕で瀺されるスルホン酞又は酞ハラ
むド、酞無氎物又は掻性゚ステルであるこずがで
きる。 具䜓的なアシル化剀ずしおは、アセトキシホル
ミル、−ニトロプニルホルメヌト、無氎酢
酞、塩化アセチル、無氎プロピオン酞、トリフル
オロ酢酞の−ニトロプノヌル゚ステル、トリ
フルオロ酢酞゚チル、−ベンゞルオキシカルボ
ニルオキシサクシンむミド代衚的な掻性゚ステ
ル、−ベンゞルオキシカルボニルオキシフタ
ルむミド、塩化ベンゞルオキシカルボニル、−
メトキシベンゞルオキシカルボニルオキシ−ニ
トロプニル、−ブトキシカルボニルアゞド、
塩化プノキシカルボニル、トシルクロリド等が
䜿甚される。 これらのアシル化詊薬はそのたた、たたはテト
ラヒドロフラン、ゞメチルスルホキシド、あるい
は䞡者の混合物などの溶媒系に溶解せしめおから
加えおもよい。通垞その添加量は反応すべきアミ
ノ基ず同モル数あるいはわずか過剰であるが、ア
ミノ基のモル数の倍䜍たでは堎合により䜿甚さ
れる。添加に芁する時間は䞀時に加える堎合から
〜時間にわたる範囲である。反応枩床は䞀般
に−20℃〜100℃、通垞は℃〜垞枩の間である。
通垞、このアシル化反応は、䞊蚘の亜鉛錯䜓を圢
成した時に甚いた溶剀䞭で行い埗る。 䞊述のアシル化反応埌に、生成されたアミノグ
リコシド抗生物質−アシル化誘導䜓ず亜鉛カチ
オンずの錯䜓から亜鉛カチオンを脱陀し錯䜓の
分解、これによ぀おアミノグリコシド抗生物質
の−アシル化誘導䜓、すなわち−保護誘導䜓
を圢成させる。 亜鉛カチオンを䞊蚘錯䜓から脱陀する方法ずし
おは、䞊蚘錯䜓を含有するアシル化反応液そのも
のたたは䞊蚘錯䜓を他の有機溶剀に転溶させお埗
られた有機溶剀溶液に察しお、亜鉛カチオンを䞍
溶性の亜鉛化合物䟋えば硫化亜鉛、氎酞化亜鉛又
は炭酞亜鉛に転化させる䜜甚を有する亜鉛沈柱剀
を添加、䜜甚させる第の方法がある。たた、前
蚘のアシル化反応液又は転溶で埗た前蚘の有機溶
剀溶液を溶剀の蒞発により濃瞮又は也固させ又は
皀釈剀ずしおの有機液䜓あるいは氎を添加し、こ
れで埗られた油状乃至固䜓沈析物又は残枣から所
期の−アシル化䜓を回収する第の方法も利甚
できる。 この第の方法に甚いる亜鉛沈柱剀ずしおは、
硫化氎玠、アルカリ金属硫化物、䟋えば硫化ナト
リりム、硫化アンモニりム、アルカリ土類金属硫
化物䟋えば硫化カルシりム、アルカリ金属炭酞塩
䟋えば炭酞ナトリりムがある。単に氎を加えお、
䞊蚘錯䜓から亜鉛カチオンを脱陀できる堎合もあ
る。この第の方法によれば、亜鉛沈柱剀を䞊蚘
錯䜓の溶液に添加するず、比范的早く亜鉛カチオ
ンは䞍溶性亜鉛化合物ずしお沈析しお来るから、
この沈析物を去する。液䞭に残留したアミノ
グリコシド抗生物質の−アシル化誘導䜓は、こ
れを垞法で、䟋えば溶液の濃瞮により又は抜出に
より回収する。そしお必芁ならば、䟋えばシリカ
ゲル塔クロマトグラフむ法で粟補する。 前蚘の第の方法によれば、アシル化反応液
又はその他の有機溶剀溶液を濃瞮又は也固す
るこずにより油状乃至固䜓沈柱物又は残枣を先づ
埗るのである。難揮発性溶媒たずえばゞメチルス
ルホキシド等をアシル化反応の溶剀ずしお䜿甚し
た堎合には、゚チル゚ヌテル等の皀釈剀溶媒を加
え難揮発性溶媒を゚チル゚ヌテルに溶解又は皀
釈させるず、目的の−アシル化生成物亜鉛錯
䜓を含む固䜓を沈析できる。これらの油状物乃至
固䜓は、䞀般には、アミノグリコシド抗生物質の
−アシル化誘導䜓ず亜鉛カチオンずの錯䜓ず、
溶剀の陀去により錯䜓のうちの䞀郚分の錯結合が
砎れたこずに基因しお生じた遊離の該−アシル
化誘導䜓ず、それに䌎぀お生じた亜鉛塩ず、過剰
分ずしお添加されお初めから存圚した亜鉛塩ず䜿
甚した有機溶剀の若干の残量ないこずもある
ずの混合物から成る。 (ã‚€) この油状乃至固䜓混合物に察しお、この䞭に
含たれる亜鉛錯䜓䞭の亜鉛カチオンの錯結合を
砎る䜜甚をも぀極性有機液䜓であ぀おしかも亜
鉛塩を溶解し埗るが所期のアミノグリコシド抗
生物質−アシル化誘導䜓を溶解しないような
有機液䜓、このような有機液䜓の混合物又は含
氎有機液䜓、あるいは氎を添加、混合する。こ
のようにするず、亜鉛錯䜓は分解し、脱離した
亜鉛カチオンが亜鉛塩の圢で溶解、抜出される
から、䞍溶残枣ずしお前蚘−アシル化誘導䜓
が残り、採取できる。これに適する極性有機液
䜓ずしおは、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、
液䜓アンモニア、゚チルアミン、トリ゚チルア
ミンがある。 (ロ) 前蚘の油状乃至固䜓混合物に察しお、この䞭
に含たれる亜鉛錯䜓䞭の亜鉛カチオンの錯結合
を砎る䜜甚をも぀極性有機溶剀であ぀おしかも
亜鉛塩を溶解し埗ないが所期のアミノグリコシ
ド抗生物質−アシル化誘導䜓を溶解し埗る極
性有機溶剀含氎でもよいを添加、混合する
ず、亜鉛錯䜓は分解し、遊離した前蚘−アシ
ル化誘導䜓は該有機溶剀に溶解、抜出され、こ
うしお䞍溶のたゝ残る亜鉛塩から分離できる。
このように埗られた前蚘−アシル化誘導䜓溶
液は、所望ならば粟補埌、濃瞮するず、所期の
−アシル化誘導䜓を収埗できる。 (ハ) 前蚘のアシル化反応液、若しくはこれからア
シル化生成物を有機溶剀で抜出しお埗た抜出液
を濃瞮又は蒞発也固するこずにより又は皀釈剀
液䜓の添加により埗た前蚘の油状乃至固䜓混合
物は、この混合物党䜓が氎溶性あるいは郚分的
氎溶性である堎合には、前蚘の混合物党䜓を適
圓な含氎有機溶媒に再溶解し、この溶液からク
ロマトグラフむヌ的に亜鉛塩ず所期の−アシ
ル化誘導䜓ずを別々に採取するこずができる。 このクロマトグラフむヌには、カルボキシル
基を含むカチオン亀換暹脂、スルホン酞基を含
むカチオン亀換暹脂、アニオン亀換暹脂、キレ
ヌト亀換暹脂、又は金属ず結合しうる基をも぀
氎䞍溶性高分子物質が䜿甚できる。䟋えばカル
ボキシル基を含むカチオン亀換暹脂を䜿甚で
き、この堎合には、前述の固䜓混合物を適圓な
含氎有機溶媒たずえば氎−メタノヌル氎含有
率は堎合により10〜90に倉動するや氎−ゞ
オキサン氎含有率は䞊に同じに溶解しお䞊
蚘亀換暹脂を含むカラムにチダヌゞし、はじめ
䞊蚘含氎有機溶媒でよく掗滌し、その埌に、酢
酞の劂き匱有機酞又は皀塩酞の劂き無機酞、た
たは氎酞化アンモニりムを含む䞊蚘含氎有機溶
媒を展開溶媒ずしお甚いお展開する。 (ニ) 前蚘のアシル化保護反応を行぀たアシル化反
応液を盎接に、前述の劂きカチオン又はアニオ
ン亀換暹脂、キレヌト亀換暹脂、又は金属ず結
合しうる基をも぀氎䞍溶性高分子物質のカラム
に流しお吞着を行い、次いでこのようにチダヌ
ゞされたカラムを前項(ハ)で述べたように酞又は
塩基を含む又は含たない前蚘含氎有機溶剀で展
開しその埌に前項(ハ)のず同様に操䜜する第の
方法も、亜鉛錯䜓からの亜鉛カチオンの脱離及
び所期のアミノグリコシド抗生物質−アシル
化誘導䜓の回収のために採甚できる。 (ホ) 所期のアミノグリコシド抗生物質−アシル
化誘導䜓それ自䜓が実質的に氎に䞍溶性のもの
である堎合には、前蚘のアシル化反応液に盎接
に氎を添加、混合する第の方法も行いうる。
このアミノグリコシド抗生物質−アシル化誘
導䜓が実質的に氎䞍溶性である堎合の䟋ずしお
は2′6′−トリス−ベンゞルオキシカ
ルボニルゞベカシンなどがある。この堎合、
アシル化反応液に盎接に氎を添加、混和すれ
ば、亜鉛錯䜓の錯結合が砎れお該−アシル化
誘導䜓は固䜓ずしお沈柱し、脱離した亜鉛カチ
オンから生じた亜鉛塩は溶解したたゝ残るか
ら、ほずんど玔粋な−アシル化誘導䜓を亜鉛
塩から分離し埗る。 前述の亜鉛カチオン脱離方法のうち、むオン亀
換暹脂又はその他の高分子物質による亜鉛カチオ
ン脱離法(ハ)、(ニ)は操䜜が容易であり、分離効率が
良奜であり、収率が高いので工業化䞊極めお有利
な方法である。 第の本発明の方法においおは、先づ前述のよ
うにしお、䜍ず3″䜍アミノ基又は3″䜍アルキル
アミノ基以倖の他のアミノ基のすべおが保護され
たアミノグリコシド抗生物質の郚分保護誘導䜓が
埗られる。この化合物に぀いお、その埌に第の
本発明の方法で3″䜍アミノ基を遞択的にアシル化
し、ひき぀づいおその䜍アミノ基を匏の
α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酞でアシル
化し䞔぀残存のアミノ保護基を垞法で脱離する
ず、抗菌剀ずしお有甚な半合成−−α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカノむルアミノグリ
シド抗生物質が埗られる。 第の本発明の方法においおは、前述のように
しお埗たアミノグリコシド抗生物質の−保護誘
導䜓−−未保護のものに察しお、匏
のα−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酞、具䜓
的にはDL−む゜セリン、−む゜セリン又は
−む゜セリン、あるいは−−アミノ−−ヒ
ドロキシ酪酞を䜜甚させ、これによ぀お䜍のア
ミノ基をアシル化するのである。この−−ア
シル化反応は、ゞシクロヘキシルカルボゞむミド
法、混合酞無氎物法、アゞド法、掻性゚ステル法
など、あらゆる既知のアミド合成法により、む゜
セリン又は−−アミノ−−ヒドロキシ酪酞
をこのたゝ又はこれの反応誘導䜓官胜的均等
物の圢で䜜甚させお実斜できる。む゜セリン又
は−−アミノ−−ヒドロキシ酪酞のアミノ
基は所望ならば保護するこずができ、これに適す
るアミノ保護基ずしおはアミノグリコシド抗生物
質のアミノ保護基に甚いられたず同じ又は異なる
アミノ保護基が甚いられる。特に、トリフロロ酢
酞、酢酞などの氎溶液たたは塩酞などの垌薄溶液
䞭で凊理しお容易に脱保護できる第䞉ブトキシカ
ルボニル基は、奜たしく甚いられる保護基であ
る。たた、パラゞりム、酞化癜金などを觊媒ずし
お䜿甚する通垞の接觊還元で脱保護できるベンゞ
ル オキシカルボニル基、又はヒドラゞンなどで
容易に脱離されるフタロむル基はきわめお䟿利な
保護基である。 第の本発明の方法の−−アシル化工皋の
アシル化反応は含氎溶媒䞭で掻性゚ステル法を甚
いお行われるこずが奜たしい。䟋えば、通垞の方
法で埗られる掻性゚ステルずしおむ゜セリン又は
−−ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−
ヒドロキシ酪酞の−ヒドロキシコハク酞むミド
を0.5−モル圓量、奜たしくは−1.5モル圓量
の範囲で䜿甚し、たた氎ず混合しうる溶媒ずし
お、奜たしくはゞオキサン、ゞメトキシ゚タン、
ゞメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、な
どが䜿甚される。 次いで、こうしお生成された−−アシル化
反応生成物からアミノ保護基を垞法によ぀お脱離
せしめる。䞊蚘のアルコキシカルボニル基型のア
ミノ保護基はトリフロロ酢酞、酢酞などの氎溶
液、たたは塩酞などの垌薄溶液䞭で加氎分解によ
り凊理しお脱離される。たたベンゞルオキシカル
ボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基の
堎合には通垞の接觊還元氎添分解によ぀おも
容易に脱離するこずができる。このようにしお保
護基が脱離されるず、−−−ヒドロキシ
−−アミノプロピオニル又は−−−
ヒドロキシ−−アミノブチリル−アミノグリ
コシド抗生物質が埗られる。 第の本発明で補造できる−−α−ヒド
ロキシ−ω−アミノアルカロむル−アミノグリ
コシド抗生物質の䟋には、次のものがある。 (1) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリルカナマむシン (2) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリル−3′−デオキシカナマむシン (3) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリル−3′4′−ゞデオキシカナマむシン
 (4) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリルトブラマむシン (5) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリルゞベカシン (6) −−−アミノ−−ヒドロキシプロ
ピオニルゞベカシン 次に第の本発明を実斜䟋〜37及び45〜47に
぀いお第の本発明を実斜䟋38に぀いお、第の
本発明を実斜䟋39〜44に぀いお説明する。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造第の本発明 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシン特願昭53−138402号明现曞
の実斜䟋参照504mgをゞメチルスルホキシド
mlに溶解しトリフルオロ酢酞゚チル220mgを加
え宀枩にお䞀倜攟眮した。少量のトリフルオロ酢
酞を加えお埌反応液を゚ヌテル䞭に投入し、析出
した油状物質を゚ヌテルで充分掗い固化せしめ
た。よく也燥し固䜓640mg99を埗た。〔α〕
25 D69゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 元玠分析 C36H47N4O16F3・CF3COOHずしお 理論倀 47.40 5.02 5.82 分析倀 47.13 5.15 5.79 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA20mgをゞメチルスルホキシド
0.4mlに溶解しトリフルオロ酢酞プニルmgを
加え宀枩にお䞀倜攟眮した。以埌実斜䟋ず同様
に凊理し衚題の化合物実斜䟋ず同䞀物質
24.8mg97を埗た。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA10mgをヘキサメチルホスホリ
ツクトリアミド0.3mlに溶解しトリフルオロ酢酞
゚チルmgを加え宀枩にお䞀倜攟眮した。少量の
トリフルオロ酢酞を加えお埌、反応液を゚ヌテル
䞭に投入した、析出した油状物質を゚ヌテルで充
分掗い、埗られた固䜓を也燥し、固䜓11.7mg91
ずしお衚題の化合物のモノトリフルオロ酢酞
塩を埗た。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA10mgをゞメチルホルムアミド
0.3mlに懞濁しトリフルオロ酢酞゚チルmgを加
え宀枩にお䞀倜攟眮した。埗られた均䞀溶液に少
量のトリフルオロ酢酞を加えお埌反応液を゚ヌテ
ル䞭に投入した。析出した油状物を゚ヌテルで充
分掗い固化せしめた埌也燥し、固䜓11.5mg90
ずしお衚題の化合物のモノトリフルオロ酢酞
塩を埗た。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA10mgをスルホラン0.35mlに懞
濁し、トリフルオロ酢酞゚チルmgを加え垞枩で
䞀倜撹拌した。以埌実斜䟋ず党く同様に凊理し
固䜓12.0mg94をモノトリフルオロ酢酞塩ず
しお埗た。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA22mgをテトラヒドロフラン
0.8mlに懞濁させトリフルオロ酢酞゚チル10mgを
加え日間撹拌した。埗られた均䞀溶液にトリフ
ルオロ酢酞゚チル15mg、無氎炭酞ナトリりムmg
を加え、䞀倜撹拌埌日間攟眮した。溶液を濃瞮
し、濃瞮物を氎掗埌也燥し固䜓を埗た。この固䜓
をテトラヒドロフラン少量に懞濁し、少量のトリ
フルオロ酢酞を加え撹拌埌゚ヌテルを加えた。析
出した固䜓を取し゚ヌテルで掗い也燥し固䜓21
mg74をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗
た。〔α〕25 D68゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA10mgを含氎テトラヒドロフラ
ン、0.3mlに溶解しトリフルオロ酢酞
゚チルmgのテトラヒドロフラン溶液0.1mlを加
え宀枩で日攟眮した。その埌時間毎にトリフ
ルオロ酢酞゚チル10mg、無氎炭酞ナトリりム4.4
mg、テトラヒドロフラン0.1mlの混合物を加え
郜合回反応をすすめた。溶液を濃瞮し以埌
実斜䟋ず党く同様に凊理し固䜓5.5mg43
をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。 実斜䟋  6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA10mgを含氎゚タノヌル
、0.6mlに溶解しトリフルオロ酢酞゚チル
mgのテトラヒドロフラン溶液0.1mlを加え宀枩に
日攟眮した。以埌実斜䟋ず党く同様に凊理し
固䜓2.3mg18をモノトリフルオロ酢酞塩ず
しお埗た。 実斜䟋  6′−ビス−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニル−3″−−トリフルオロアセ
チルカナマむシンの補造 6′−ビス−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルカナマむシン特願昭53−
138402号の実斜䟋参照40mgをゞメチルスルホ
キシド0.4mlに溶解しトリフルオロ酢酞メチル18
mgを加え垞枩にお䞀倜攟眮した。以埌実斜䟋ず
党く同様に凊理し固䜓49.3mg98ずしお衚題
化合物を埗た。〔α〕25 D78゜c1、含氎ゞメチルホ
ルムアミド 元玠分析 C38H51N4O18F3・CF3COOHずしお 理論倀 46.97 5.12 5.48 分析倀 47.18 5.03 5.31 実斜䟋 10 6′3″−トリス−トリフルオロアセチ
ルカナマむシンの補造 6′−ビス−トリフルオロアセチルカ
ナマむシン特願昭53−138402号の実斜䟋10参
照75mg及びトリ゚チルアミン12mgをゞメチルス
ルホキシド0.6mlに加えトルフルオロ酢酞゚チル
35mgを加え撹拌し぀぀䞀倜反応せしめた。埗られ
た反応液を以埌実斜䟋ず党く同様に凊理し固䜓
94.2mg96ずしお衚題化合物を埗た。〔α〕25 D
76゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C24H33N4O14F9・CF3COOHずしお 論理倀 35.22 3.87 6.32 分析倀 35.09 3.99 6.07 実斜䟋 11 6′−ビス−プノキシカルボニル−
3″−−トリフルオロアセチルカナマむシン
の補造 6′−ビス−プノキシカルボニルカ
ナマむシン特願昭53−138402号の実斜䟋11参
照53mg及びトリ゚チルアミンmgをゞメチルス
ルホキシド0.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酞メ
チル23mgを加え以埌実斜䟋ず同様に凊理し固䜓
65mg95ずしお衚題化合物を埗た。〔α〕25 D
70゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C34H43N4O16F3・CF3COOHずしお 理論倀 46.26 4.74 5.99 分析倀 45.88 4.96 5.77 実斜䟋 12 6′3″−トリ−−ホルミルカナマむシン
の補造 6′−ゞ−−ホルミルカナマむシン特
願昭53−138402号の実斜䟋13参照62mgずギ酞゚
チル90mgずゞメチルスルホキシドmlの混合物を
封管䞭100℃で12時間加熱反応せしめた。少量の
ギ酞を加えお埌、反応液を゚ヌテル䞭に投入し以
埌実斜䟋の劂く凊理しニンヒドリン掻性な固䜓
ずしお衚題化合物69mg98を埗た。〔α〕25 D
109゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C21H36N4O14・HCOOHずしお 理論倀 43.00 6.23 9.12 分析倀 42.83 6.19 9.10 実斜䟋 13 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−6′−−メチル−3″−−トリフルオロ
アセチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−6′−−メチルカナマむシン特願昭53−
138402号の実斜䟋15参照68mg、トリ゚チルアミ
ン11mg、トリフルオロ酢酞゚チル30mgずゞメチル
スルホキシド0.7mlの混合物を実斜䟋ず同様に
凊理し固䜓ずしお衚題化合物86mg99をモノ
トリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D65゜
c1、含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 14 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−3″−−トリフルオロア
セチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシカナマむシン特願昭53−
138402号の実斜䟋16参照52mg及びトリ゚チルア
ミン11mgをゞメチルスルホキシド0.4mlに溶解し
トリフルオロ酢酞゚チル21mgを加え宀枩にお䞀倜
攟眮した。以埌実斜䟋ず同様に凊理し固䜓ずし
お衚題化合物64.8mg97を埗た。〔α〕25 D70゜
c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C36H47N4O15F3・CF3COOHずしお 理論倀 48.21 5.11 5.92 分析倀 47.94 5.35 5.77 実斜䟋 15 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−3″−−ホルミルカナマ
むシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシカナマむシンA78mgをゞメチ
ルスルホキシド0.7mlに溶解し、ギ酞プニル65
mgを加え50℃にお䞀倜反応せしめた。少量のギ酞
を加えお埌実斜䟋の劂く゚ヌテルで凊理し固䜓
83mg97をモノギ酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D
84゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 16 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−ゞクロロアセチル−3′−デオキ
シカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシカナマむシンA35mgをゞメチ
ルスルホキシド0.5mlに溶解し、ゞクロロ酢酞メ
チル12mg加え、宀枩で䞀倜攟眮した。少量のゞク
ロロ酢酞を加えお埌実斜䟋ず同様に凊理し固䜓
ずしお衚題化合物44.5mg96を埗た。〔α〕25 D
65゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C36H48N4O15Cl2・CHCl2COOHずしお 理論倀
 46.73 5.16 5.74Cl 14.52 分析倀
 46.58 5.33 5.62Cl 14.28 実斜䟋 17 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリクロロアセチル−3′−デオ
キシカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシカナマむシンA58mgをゞメチ
ルスルホキシド0.7mlに溶解し、トリクロロ酢酞
メチル25mgを加え50℃で䞀倜攟眮した。少量のト
リクロロ酢酞を加えお埌実斜䟋ず同様に凊理し
固䜓80.5mg98を埗た。〔α〕25 D65゜c1、含
氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C36H47N4O15Cl3・CCl3CO2Hずしお 蚈算倀
 43.65 4.63 5.36Cl 20.34 分析倀
 43.44 4.77 5.30Cl 20.19 実斜䟋 18 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−3″−−トリフルオロア
セチル−6′−−メチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−6′−−メチルカナマむシ
ンA72mgをゞメチルスルホキシドmlに溶解しト
リフルオロ酢酞゚チル30mgを加え垞枩で䞀倜攟眮
した。以埌実斜䟋ず同様に凊理し固䜓89.5mg
97をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。
〔α〕25 D70゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋 19 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−4′−デオキシ−3″−−トリフルオロア
セチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−4′−デオキシカナマむシン特願昭53−
138402号の実斜䟋18参照71mg及びトリ゚チルア
ミン12mgずトリフルオロ酢酞゚チル30mgをゞメチ
ルスルホキシドmlに溶解し実斜䟋ず同様に凊
理し固䜓90mg99をモノトリフルオロ酢酞塩
ずしお埗た。〔α〕25 D72゜c1、含氎ゞメチルホル
ムアミド 実斜䟋 20 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′4′−ゞデオキシ−3″−−トリフルオ
ロアセチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′4′−ゞデオキシカナマむシン特願昭
54−11402号の実斜䟋参照75mgずトリフルオ
ロ酢酞゚チル30mgをゞメチルスルホキシドmläž­
で実斜䟋ず同様に凊理し固䜓ずしお衚題化合物
96mg99を埗た。〔α〕25 D72゜c1、含氎ゞメ
チルスルホキシド 元玠分析 C36H47N4O14F3・CF3COOHずしお 蚈算倀 49.03 5.20 6.02 分析倀 48.83 5.46 5.87 実斜䟋 21 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′4′−ゞデオキシ−3″−−ホルミルカ
ナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′4′−ゞデオキシカナマむシンA75mgずギ
酞プニル65mgをゞメチルスルホキシドmlに溶
解し実斜䟋15ず同様に凊理し固䜓80mg97を
モノギ酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D80゜c1、含氎ゞ
メチルホルムアミド 実斜䟋 22 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′4′−ゞデオキシ−3″−−ゞクロロア
セチルカナマむシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル3′4′−ゞデオキシカナマむシンA68mgã‚’ã‚ž
メチルスルホキシド0.9mlに溶解しゞクロロ酢酞
メチル25mgを加え宀枩で䞀倜攟眮した。少量のゞ
クロロ酢酞を加えお埌実斜䟋ず同様に凊理し固
䜓88mg97をモノゞクロロ酢酞塩ずしお埗
た。〔α〕25 D67゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋 23 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチルカナ
マむシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルカナマむシン特願昭53−138402号の
実斜䟋19参照78mg及びトリ゚チルアミン11mgを
ゞメチルスルホキシドmlに溶解しトリフルオロ
酢酞゚チル35mgを加え実斜䟋ず同様に凊理し固
䜓92mg95をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお
埗た。〔α〕25 D60゜c1、含氎ゞメチルホルムアミ
ド 実斜䟋 24 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−ホルミルトブラマむシンの
補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルトブラマむシン特願昭53−138402号の
実斜䟋20参照82mg及びトリ゚チルアミン12mgを
ゞメチルスルホキシド1.2mlに溶解しギ酞プニ
ル60mgを加え実斜䟋15ず同様に凊理し固䜓ずしお
衚題化合物86mg97を埗た。〔α〕25 D71゜
c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C43H55N5O16・HCOOHずしお 理論倀 55.98 6.09 7.42 分析倀 55.50 6.22 7.28 実斜䟋 25 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−6′−−メチル−3″−−トリフル
オロアセチルトブラマむシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−6′−−メチルトブラマむシン特願
昭53−138402号の実斜䟋21参照80mg及びトリ゚
チルアミン12mgをゞメチルスルホキシド1.2mläž­
のトリフルオロ酢酞゚チル30mgで実斜䟋ず同様
に凊理し固䜓97mg98をモノトリフルオロ酢
酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D60゜c1、含氎ゞメチル
ホルムアミド 実斜䟋 26 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチルゞベ
カシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルゞベカシン特願昭53−138402号の実斜
䟋23参照82mgをゞメチルスルホキシドmlに溶
解しトリフルオロ酢酞゚チル30mgを加え実斜䟋
ず同様に凊理し固䜓ずしお衚題化合物100mg98
を埗た。〔α〕25 D61゜c1、含氎ゞメチルホル
ムアミド 元玠分析 C44H54N5O15F3・CF3COOHずしお 理論倀 51.93 5.21 6.58 分析倀 51.84 5.38 6.47 実斜䟋 27 2′6′3″−テトラキス−トリフルオ
ロアセチルゞベカシンの補造 2′6′−トリス−トリフルオロアセチ
ルゞベカシン71mgずトリフルオロ酢酞゚チル30
mgをゞメチルスルホキシドmläž­40℃で䞀倜攟眮
した。以降実斜䟋ず同様に凊理し固䜓ずしお衚
題化合物90mg99を埗た。〔α〕25 D70゜c1、
含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C26H33N5O12F12・CF3COOHずしお 理論倀 35.42 3.61 7.38 分析倀 35.40 3.89 7.17 実斜䟋 28 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−ホルミルゞベカシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルゞベカシン79mgをゞメチルスルホキシド
1.1ml䞭ギ酞プニル60mgず実斜䟋15ず同様に凊
理し、固䜓84mg98をモノギ酞塩ずしお埗
た。〔α〕25 D70゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋 29 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−ゞクロロアセチルゞベカシ
ンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルゞベカシン84mgをゞメチルスルホキシド
1.2ml䞭ゞクロロ酢酞メチル25mgで実斜䟋16ず同
様の操䜜にお凊理し固䜓104mg97ずしお衚
題化合物のモノゞクロロ酢酞塩を埗た。〔α〕25 D
59゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 30 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−6′−−メチル−3″−−トリフル
オロアセチルゞベカシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−6′−−メチルゞベカシン特願昭53
−138402号の実斜䟋24参照85mgをゞメチルスル
ホキシドmlに溶解しトリフルオロ酢酞゚チル30
mgを加え実斜䟋ず同様に凊理し固䜓103.5mg
98をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。
〔α〕25 D60゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋 31 2′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−ホルミルカナマむシンの補造 2′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシン特願昭53−138402号の実斜
䟋25参照81mg及びトリ゚チルアミン14mgをゞメ
チルスルホキシド1.5mlに溶解しギ酞゚チル90mg
を加え実斜䟋15ず同様に凊理し固䜓85.5mg96
をモノギ酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D81゜c1、
含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 32 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチルシ゜
ミシンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルシ゜ミシン特願昭53−138402号の実斜
䟋29参照82mgをゞメチルスルホキシド1.5mlに
溶解し、トリフルオロ酢酞゚チル30mgを加え実斜
䟋ず同様に凊理し固䜓99mg97をモノトリ
フルオロ酢酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D151゜c1、
含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 33 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチルネテ
ルミンの補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルネテルミシン85mgをゞメチルスルホキシ
ド1.3mlに溶解しトリフルオロ酢酞゚チル30mgを
加え、実斜䟋ず同様に凊理し固䜓103mg98
をモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D
145゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 34 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルゲンタミ
シンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニル
ゲンタミシンB72mgをゞメチルスルホキシド1.2
mlに溶解しトリフルオロ酢酞゚チル30mgを加え実
斜䟋ず同様に凊理し固䜓91mg99をモノト
リフルオロ酢酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D92゜c1、
含氎ゞメチルホルムアミド 実斜䟋 35 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチルゲン
タミシンCl、Cla混合物の補造 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニルゲンタミシンCl、Cla混合物84mgをゞメ
チルスルホキシド1.5mlに溶解し、トリフルオロ
酢酞゚チル30mgを加え実斜䟋ず同様に凊理し固
䜓101mgをモノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。
〔α〕25 D87゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 実斜䟋 36 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3′4′−ゞデオキシ−3′−゚ノ−3″−
−トリフルオロアセチルカナマむシンの補
法 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカル
ボニル−3′4′−ゞデオキシ−3′−゚ノ−カナマ
むシン特願昭53−138402号の実斜䟋28参照
83mgずトリフルオロ酢酞゚チル35mgをゞメチルス
ルホキシド1.2ml䞭、垞枩で䞀倜攟眮した。以埌、
実斜䟋ず同様に凊理し、固䜓99.5mg96を
モノトリフルオロ酢酞塩ずしお埗た。〔α〕25 D
26゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド。 実斜䟋 37 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−3″−−ホルミルカナマ
むシンの補造 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシカナマむシンA90mgをゞメチ
ルスルホキシド0.8mlに溶解し−ホルミルむミ
ダゟヌル13mgを加え宀枩で䞀倜攟眮した。少量の
ギ酞を加えお埌実斜䟋の劂く゚ヌテルで凊理し
固䜓ずしお衚題化合物のモノギ酞塩94mg95
を埗た。 実斜䟋 38 6′3″−トリ−−アセチルカナマむシン
の補造第の本発明 6′−ゞ−−アセチルカナマむシン特
願昭53−138402号の実斜䟋12参照100mg及びト
リ゚チルアミン29mgず−アセチルむミダゟヌル
20mg原料に察し1.03モル倍量をゞメチルスル
ホキシドmlに加え氷冷䞋時間撹拌埌垞枩で䞀
倜攟眮した。反応液に28アンモニア氎0.3mlを
加え日垞枩で攟眮した。この反応混合物を゚ヌ
テルで凊理し、゚ヌテル䞍溶シロツプを埗、これ
を氎に溶解し、CM−セフアデツクス−25
NH4 +型フアルマシア・フアむン・ケミカル
瀟補のカラムにチダヌゞし0.05芏定のアンモニ
ア氎で展開し目的物質を含む郚分を集め濃瞮し
た。この濃瞮物を氎に溶解し酢酞を加えお䞭和埌
再び濃瞮し固䜓ずしお衚題化合物109mg90
を埗た。〔α〕25 D98゜c1、含氎ゞメチルホルムア
ミド 元玠分析 C24H42N4O14・CH3COOH・H2Oずしお 理論倀 45.34 7.02 8.14 分析倀 45.22 7.20 8.11 実斜䟋 39 −−−−アミノ−−ヒドロキシブ
チリルカナマむシンアミカシンの補造
第の本発明 (ã‚€) 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンの生成 (i) カナマむシン遊離塩基2.04.13ミ
リモルをゞメチルスルホキシド50mlずテト
ラヒドロフラン20mlの混液に懞濁させ、酢酞
亜鉛二氎和物18.1ミリモルを
加え、宀枩で反応混合物が均䞀溶液ずなるた
で撹拌した。懞濁したカナマむシンが亜鉛
錯䜓を圢成しお溶解するたで玄〜時間を
芁した。぀ぎにこの溶液を℃に冷华し、こ
れに−ベンゞルオキシカルボニルオキシサ
クシンむミド
【匏】 2.379.5ミリモルをテトラヒドロフラ
ン−ゞメチルスルホキシドの混液
40mlに溶解した冷溶液℃を玄時間か
けお埐々に加え、぀ぎに時間反応溶液を宀
枩にお攟眮した。この間にカナマむシンの
亜鉛錯䜓はベンゞルオキシカルボニル化を受
けた。本反応溶液はクロロホルム−メタノヌ
ル−28アンモニア氎の䞋局
を展開溶媒ずする薄局クロマトグラムに斌お
Rf0.23に䞻スポツトが認められるが他の副生
成物によるスポツトはそれより䞊郚に〜
点かすかに認められる皋床であ぀た。 (ii) この反応溶液を500mlの゚チル゚ヌテル䞭
に投入し、析出した油状物質を゚チル゚ヌテ
ルで数回掗滌し固いシロツプ状物質8.8を
埗た。 (iii) ぀ぎに本シロツプ状物質より亜鉛塩を陀去
する䞋蚘の方法を行぀た。 官胜基ずしおカルボキシル基−CO2H
を持぀匱酞性カチオン倉換暹脂アンバヌラ
むトCG50暹脂H+型、ロヌム・アンド・
ハヌス瀟補を䜿甚する方法。あらかじめア
ンバヌラむトCG50H+型暹脂60mlを氎−
ゞオキサンで充分凊理し、これを
カラムに充填し、ここに前述のシロツプ状物
質を氎−ゞオキサンにずかし
た溶液をチダヌゞし、酢酞を含む氎−ゞ
オキサンで展開した。目的物質で
あるニンヒドリン掻性な6′−ビス−
ベンゞルオキシカルボニルカナマむシン
が先に溶出され、぀づいおゞプニルカルバ
ゞドによる呈色に掻性な酢酞亜鉛が溶出され
た。前者のフラクシペンを集め、濃瞮し、濃
瞮物を゚ヌテルで掗滌し、癜色固䜓ずしお
6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ルカナマむシンA340mg81を埗た。
〔α〕25 D76゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 元玠分析 C34H48N4O15・2CH3CO2H−H2Oずしお 理論倀 51.23 6.56 6.29 分析倀 51.02 6.71 6.22 (ロ) 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチルカナマむ
シン・トリフルオロ酢酞塩の生成 前項(ã‚€)の生成物を、反応時に1.5モル圓量の
トリ゚チルアミンを添加した以倖は実斜䟋ず
同様に凊理しお衚題化合物を埗た。 (ハ) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリル−カナマむシンの生成 前項(ロ)で埗た6′−ビス−ベンゞルオ
キシカルボニル−3″−−トリフルオロアセ
チルカナマむシン・トリフルオロ酢酞塩60mg
を氎−テトラヒドロフラン1.5mlに
溶解し、無氎炭酞ナトリりムmgを加えた埌
−−ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−
ヒドロキシ酪酞の−ハむドロキシサクシンむ
ミド゚ステル23mgを加え、垞枩で10時間攟眮し
た。 反応液を濃瞮埌氎を加え沈柱を生ぜしめた。
埗られた固䜓を芏定アンモニア氎−テトラヒ
ドロフランの混液mlに溶解し䞀倜
宀枩にお攟眮した。この操䜜により3″䜍のトリ
フルオロアセチル基が陀去された。埗られた混
合物を濃瞮し固䜓を埗た。この固䜓を含氎−ゞ
オキサンmlに溶解し、わずかの酢
酞を加えお液性を匱酞性にしお埌パラゞりム黒
を加え垞圧で時間還元したベンゞルオキシ
カルボニル基の脱離。反応液を過、濃瞮埌
濃瞮物をCMセフアデツクス−25NH4 +型
フアルマシアフアむンケミカル瀟補のカラ
ムにチダヌゞし−0.5芏定のアンモニア氎で
傟斜展開した。目的物質を含むフラクシペンを
集め濃瞮也固し、衚題物質のモノ炭酞塩を36mg
89埗た。本物質はその物理化孊的性質、
抗菌力の点で暙品ず䞀臎した。 実斜䟋 40 −−(L)−−アミノ−−ヒドロキシブ
チリル−3′−デオキシカナマむシンの補造 (ã‚€) 6′−ゞ−−ベンゞルオキシカルボニル
−3′−デオキシカナマむシンの生成 3′−デオキシカナマむシン遊離塩基500
mg1.07ミリモルをゞメチルスルホキシド12
mlに懞濁させこれに酢酞亜鉛二氎和物
4.55ミリモルを加え均䞀溶液になるたで撹
拌した。この溶液に−ベンゞルオキシカルボ
ニルオキシサクシンむミド610mg2.45ミリモ
ルをゞメチルスルホキシド−テトラヒドロフ
ランmlに溶解した溶液を加え垞枩
にお䞀倜攟眮した。その埌、実斜䟋39(ã‚€)(iii)ず党
く同様に凊理し癜色固䜓765mg82を埗た。
〔α〕25 D76゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド
 元玠分析 C34H48N4O14・2CH3CO2H・H2Oずしお 理論倀 52.16 6.68 6.40 分析倀 51.99 6.75 6.20 (ロ) 6′−ビス−ベンゞルオキシカルボニ
ル−3′−デオキシ−3″−−トリフルオロア
セチルカナマむシン−トリフルオロ酢酞塩の
生成 前項(ã‚€)の生成物を実斜䟋14の劂く凊理しお衚
題物質を埗た。 (ハ) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリル−3′−デオキシカナマむシンの生
成 前項(ロ)で埗た6′−ビス−ベンゞルオ
キシカルボニル−3′−デオキシ−3″−−ト
リフルオロアセチルカナマむシン・トリフル
オロ酢酞塩50mgを氎−テトラヒドロフラン
1.5mlに溶解し、無氎炭酞ナトリりム
mgを加えた埌−−ベンゞルオキシカルボ
ニルアミノ−−ヒドロキシ酪酞の−ハむド
ロキシサクシンむミド゚ステル20mgを加え垞枩
で時間攟眮した。反応液を濃瞮埌氎を加え沈
柱を生じせしめた。 埗られた固䜓に芏定アンモニア氎−テトラ
ヒドロフランの混液mlを加え、䞀
倜宀枩にお攟眮した3″−−トリフルオロア
セチル基の脱離。この反応液を濃瞮し、埗ら
れた固䜓に含氎ゞオキサンmlを加
え、わずかの酢酞を加えお液性を匱酞性にした
埌パラゞりム黒を加え垞圧で時間還元した
ベンゞルオキシカルボニル基の脱離。以䞋実
斜䟋39(ハ)ず同様に凊理し衚題物質をモノ炭酞
氎塩ずしお30mg87埗た。〔α〕25 D89゜
c1、氎 実斜䟋 41 −−−−アミノ−−ヒドロキシブ
チリル−3′4′−ゞデオキシカナマむシン
の補造 実斜䟋20で埗た6′−ビス−ベンゞルオ
キシカルボニル−3′4′−ゞデオキシ−3″−−
トリフルオロアセチルカナマむシン・トリフル
オロ酢酞塩70mgを氎−テトラヒドロフラン
mlに溶解し、無氎炭酞ナトリりムmgを加
えた埌−−ベンゞルオキシカルボニルアミノ
−−ヒドロキシ酪酞の−ハむドロキシサクシ
ンむミド゚ステル28mgを加え垞枩で10時間攟眮し
た。反応液を濃瞮埌、氎を加え沈柱を生じせしめ
た。 埗られた固䜓に芏定アンモニア氎−テトラヒ
ドロフランの混液mlを加え宀枩にお
䞀倜攟眮した。この反応液を濃瞮し、埗られた固
䜓に含氎ゞオキサンmlを加え、わず
かの酢酞を加えお液性を匱酞性にした埌パラゞり
ム黒を加え、垞圧で1.5時間還元した。以䞋実斜
䟋39(ハ)ず同様に凊理し衚題物質をモノ炭酞塩ずし
お42mg91埗た。〔α〕25 D91゜c1、氎 実斜䟋 42 −−−−アミノ−−ヒドロキシブ
チリルトブラマむシンの補造 (ã‚€) 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカ
ルボニルトブラマむシンの生成 トブラマむシン遊離塩基480mg1.03ミ
リモルをゞメチルスルホキシド12mlに懞濁さ
せ、これに酢酞亜鉛二氎和物4.55ミリモ
ルを加え、時間80℃で攪拌した。宀枩に冷
华埌に、この溶液に−ベンゞルオキシカルボ
ニルオキシサクシンむミド850mg3.4ミリモ
ルをテトラヒドロフラン−ゞメチルスルホキ
シドの混液10mlに溶解した溶液を玄
時間かけお埐々に加え、その埌宀枩にお䞀倜
攟眮した。反応液を実斜䟋39(ã‚€)(ii)ず同様に倚量
の゚チル゚ヌテルで凊理し、固いシロツプ状物
質を埗た。以埌、実斜䟋39(ã‚€)(iii)ず同様に凊理し
ただし氎−ゞオキサンはに倉
曎癜色固䜓810mg78を埗た。〔α〕25 D
65゜c1、含氎ゞメチルホルムアミド 元玠分析 C42H55N5O15・2CH3CO2H・H2Oずしお 理論倀 54.81 6.50 6.95 分析倀 54.77 6.71 6.88 (ロ) 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカ
ルボニル−3″−−ホルミルトブラマむシ
ン・モノギ酞塩の生成 前項(ã‚€)の生成物を実斜䟋24の劂く凊理しお衚
題化合物を埗た。 (ハ) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリルトブラマむシンの生成 前項(ロ)で埗られた2′6′−トリス−
ベンゞルオキシカルボニル−3″−−ホルミ
ルトブラマむシン・モノギ酞塩100mgを氎−テ
トラヒドロフランmlに溶解し、無
氎炭酞ナトリりム12mgを加えた埌−−
ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−ヒドロ
キシ酪酞の−ハむドロキシサクシンむミド゚
ステル40mgを加え垞枩で10時間攟眮した。反応
液を濃瞮埌氎を加え沈柱を生じせしめた。 埗られた固䜓を10過酞化氎玠氎mlに懞濁
せしめ、60℃で時間激しく撹拌した埌過し
脱−ホルミル䜓を埗た。埗られた固䜓を含氎
ゞオキサンmlに溶解しわずかの酢
酞を加えお液性を匱酞性にした埌パラゞりム黒
を加え垞圧で1.5時間還元した。以䞋実斜䟋39
(ハ)ず同様に凊理し−芏定アンモニア氎で傟
斜展開し衚題物質をゞ炭酞氎塩ずしお67mg
87埗た。〔α〕25 D78゜c1、氎。この生成
物は特開昭49−18850号蚘茉のものず䞀臎した。 実斜䟋 43 −−−−アミノ−−ヒドロキシブ
チリルゞベカシンの補造 (ã‚€) 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカ
ルボニルゞベカシンの生成 ゞベカシン遊離塩基600mg1.33ミリモル
にゞメチルスルホキシド15mlを加え撹拌した。
埗られた懞濁液に酢酞亜鉛二氎和物1.46.4
ミリモルを加え撹拌した。埗られた溶液に
−ベンゞルオキシカルボニルオキシサクシむミ
ド1.14.4ミリモルをゞメチルスルホキシ
ド12mlに溶解した溶液を玄時間かけお埐々に
加え、その埌宀枩にお䞀倜攟眮した。反応液に
倧量の゚チル゚ヌテルを加え埗られた油状沈析
物䞻ずしお目的物ずゞメチルスルホキシドず
を含むをさらに゚チル゚ヌテルで掗滌し、固
いシロツプ状物質を埗た。 これをくりかえし氎掗した。氎凊理により酢
酞亜鉛の過剰分は陀かれたた錯䜓も氎で分解さ
れ陀かれた。氎䞍溶固䜓1.1を埗た。本固䜓
はクロロホルム−メタノヌル−18アンモニア
䞋局を展開系ずする薄局クロマ
トグラムに斌おRf0.3に単䞀点を䞎え、わずか
の亜鉛を混入するが殆んど玔粋の2′6′−
トリス−ベンゞルオキシカルボニルゞベ
カシンである。さらに、この固䜓を芏定アン
モニア氎で掗浄し也燥するならば、亜鉛の混入
のない玔品が埗られる。〔α〕25 D91゜c1、含氎
ゞメチルホルムアミド。 (ロ) 2′6′−トリス−ベンゞルオキシカ
ルボニル−3″−−トリフルオロアセチルゞ
ベカシン・トリフルオロ酢酞塩の生成 前項(ã‚€)の生成物を実斜䟋26の劂く凊理しお衚
題化合物を埗た。 (ハ) −−−−アミノ−−ヒドロキシ
ブチリルゞベカシンの生成 前項(ロ)で埗た2′6′−トリス−ベン
ゞルオキシカルボニル−3″−−トリフルオ
ロアセチルゞベカシントリフルオロ酢酞塩170
mgを氎−テトラヒドロフランmlに
溶解し無氎炭酞ナトリりム18mgを加えた埌
−−ベンゞルオキシカルボニルアミノ−
−ヒドロキシ酪酞の−ハむドロキシサクシ
ンむミド゚ステル60mgを加え垞枩で時間攟眮
した。反応液を濃瞮埌氎を加え沈柱を生じせし
めた。 埗られた固䜓に芏定アンモニア氎−テトラ
ヒドロフランの混液12mlを加え宀枩
にお䞀倜攟眮した。この反応液を濃瞮し埗られ
た固䜓に含氎ゞオキサン12mlを加
え、わずかの酢酞を加えお液性を匱酞性にした
埌パラゞりム黒を加え垞圧で1.5時間還元した。
以䞋実斜䟋42(ハ)ず同様に凊理し、衚題物質をゞ
炭酞塩ずしお96mg89埗た。〔α〕25 D86゜
c1、氎。本物質は諞物理性質、抗菌力の点で
暙品ゞダヌナル・オブ・アンチビオチクス26
å·»412頁1973参照ず䞀臎した。 実斜䟋 44 −−DL−−アミノ−−ヒドロキシプ
ロピオニルゞベカシンすなわち−−DL
−む゜セリルゞベカシンの補造 実斜䟋26で埗た2′6′−トリス−ベン
ゞルオキシカルボニル−3″−−トリフルオロ
アセチルゞベカシンのトリフルオロ酢酞塩150mg
を氎−テトラヒドロフランmlに溶解
し無氎炭酞ナトリりム16mgを加えた埌DL−−
ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−ヒドロキ
シプロピオン酞すなわちDL−−ベンゞルオ
キシカルボニルむ゜セリンの−ハむドロキシ
サクシンむミド゚ステル51mgを加え、垞枩で10時
間攟眮した。以䞋実斜䟋43(ハ)ず同様に凊理し衚題
物質のゞ炭酞塩を82mg88埗た。〔α〕26 D
82゜c0.32、氎 本物質は諞物理性質、抗菌力の点で暙品ず䞀臎
した。 実斜䟋 45 (ã‚€) 6′−ビス−−ブトキシカルボニ
ルカナマむシンの補造 カナマむシン10.0及び酢酞亜鉛氎
和物27をゞメチルホルムアミドDMF
180ml䞭で宀枩䞋に時間撹拌し、これに
−ブチル −−ゞメチルピリミゞン
−−むルチオヌルカヌボネヌト24を
加え50℃で40時間撹拌した。溶媒を枛圧䞋に留
去し、残留物をメタノヌル300ml、氎300
mlの混液に溶解しお埗た溶液を、アンバヌラ
むトCG−50H+型650mlのカラムを通過
させた。カラムを氎メタノヌルの
混液で掗浄した埌、0.8N−アンモニア氎で溶
出し、粗目的物13.5を埗た。これをシリカゲ
ルクロマトグラフむ〔ワコヌゲル−200、300
、展開溶媒クロロホルム−メタノヌル−濃ア
ンモニア氎1.5〕で粟補するず、衚
題の化合物の11.0を埗た。 m.p.237〜246℃分解 〔α〕23 D89.9゜c1.0、DMSO SIMS685 (ロ) 6′−ビス−−ブトキシカルボニ
ル−3″−−トリフルオロアセチル−カナマ
むシンの補造 6′−ビス−−ブトキシカルボニ
ルカナマむシン5.0をDMF50mlに
懞濁させ、トリフルオロ酢酞゚チル1.06ml
を加えお、宀枩䞋に䞀倜撹拌した。反応液から
溶媒を枛圧䞋に留去し、残留物を枩メタノヌル
110mlに溶解し、℃で䞀倜攟眮するず、衚
題物質3.3を結晶性粉末ずしお埗た。 m.p.230〜232℃分解 〔α〕23 D88.5c1.0、DMSO SIMS781 実斜䟋 46 (ã‚€) 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニルカナマむシンの補造 カナマむシン1.06及び酢酞亜鉛氎
和物2.4を氎ml、DMF20mlの混
液䞭で宀枩䞋に時間撹拌した埌、ゞ−−ブ
チル−ゞカヌボネヌト1.65を加え30℃で
20時間撹拌した。反応液を1/4量たで濃瞮し、
ここに−ブタノヌル40ml、濃アンモニア
氎20ml、飜和食塩氎10mlを加え、宀枩
䞋に30分間撹拌した。さらに氎局を−ブタノ
ヌル15mlで抜出した。ブタノヌル抜出液を合わ
せ、これをシリカゲルクロマトグラフむ〔ワコ
ヌゲル−200、30、展開溶媒クロロホルム
−メタノヌル−濃アンモニア氎
0.3〕で粟補するず、衚題物質の0.71を埗
た。 m.p.178〜188℃ 〔α〕23 D78.9゜c1.0、DMSO SIMS784 (ロ) 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチル−カ
ナマむシンの補造 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニルカナマむシン0.39をDMF
mlに溶解し、トリフルオロ酢酞゚チル0.08
mlを加え、宀枩䞋に時間撹拌した。反応液
から溶媒を枛圧䞋に留去し、残留する油状物を
゚ヌテルで粉末化しお衚題化合物0.38を
埗た。 m.p.197〜204℃分解 〔α〕23 D74.2゜c0.9、DMSO SIMS879M+、623−−トリフルオロア
セチル−アミノグルコヌス 実斜䟋 47 (ã‚€) 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニル−3′4′−ゞデオキシカナマむシン
の補造 3′4′−ゞデオキシカナマむシン1.0
及び酢酞亜鉛氎和物2.4を氎ml
DMF20mlの混液䞭で宀枩䞋に時間撹拌した
埌、ゞ−−ブチル−ゞカヌボネヌト1.65
を加えお、30℃で20時間撹拌した。反応液
を1/4量たで濃瞮し、これに−ブタノヌル
40ml、濃アンモニア氎20ml、飜和食塩氎
10mlを加えお、宀枩䞋に30分間撹拌した。
氎局を再び−ブタノヌル15mlで抜出し
た。ブタノヌル抜出液を合わせ、シリカゲルク
ロマトグラフむ〔ワコヌゲルC200、30、展
開溶媒クロロホルム−メタノヌル−濃アンモニ
ア氎0.1〕で粟補するず、衚題物質
の1.26を埗た。 m.p.163〜170℃ 〔α〕23 D70.8゜c1.0、DMSO SIMS752 (ロ) 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニル−3″−−トリフルオロアセチル−3′
4′−ゞデオキシカナマむシンの補造 2′6′−トリス−−ブトキシカル
ボニル−3′4′−ゞデオキシカナマむシン
0.56をDMF12mlに溶解し、トリフル
オロ酢酞゚チル0.12mlを加え、宀枩䞋に
時間撹拌した。反応液から溶媒を枛圧䞋に留去
し、残留油状物を゚ヌテルで粉末化しお衚題物
質0.55を埗た。 m.p.207〜212℃分解 〔α〕23 D61.6゜c1.2、DMSO SIMS847M+、591−−トリフルオロ−
アセチル−−アミノグルコヌス

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  −アミノグリコシル基又は−アルキルア
    ミノグリコシル基を−デオキシストレプタミン
    の䜍氎酞基に結合しお有する−デオキシスト
    レプタミンを郚分構造ずしお含むアミノグリコシ
    ド抗生物質の䜍及び3″䜍アミノ基以倖のアミノ
    基のすべおがアシル基型のアミノ保護基で保護さ
    れおあるアミノグリコシド抗生物質の郚分保護誘
    導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭、R1は氎玠又は炭玠数〜のゞハロゲ
    ン化アルキル基又はトリハロゲン化アルキル基で
    あり、R2は炭玠数〜のアルキルオキシ基、
    アラルキルオキシ基又はアリヌルオキシ基であ
    る〕で瀺されるアルカン酞゚ステル又は−ホル
    ミルむミダゟヌルをアシル化剀ずしお䞍掻性の有
    機溶剀䞭で䜜甚させお、該郚分保護誘導䜓の3″䜍
    アミノ基を遞択的に基R1CO−でアシル化するこ
    ずを特城ずする、遊離の䜍アミノ基を含有する
    が3″䜍アミノ基を含めお他のアミノ基のすべおが
    保護されたアミノグリコシド抗生物質の−保護
    誘導䜓の補造法。  −アミノグリコシル基又は−アルキルア
    ミノグリコシル基を−デオキシストレプタミン
    の䜍氎酞基に結合しお有する−デオキシスト
    レプタミンを郚分構造ずしお含むアミノグリコシ
    ド抗生物質の䜍及び3″䜍アミノ基以倖のアミノ
    基のすべおがアシル基型のアミノ保護基で保護さ
    れおあるアミノグリコシド抗生物質の郚分保護誘
    導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭、R3は炭玠数〜のアルキル基である〕
    で瀺される−アルカノむルむミダゟヌルをアシ
    ル化剀ずしお䞍掻性の有機溶媒䞭で䜜甚させ、該
    郚分保護誘導䜓の3″䜍アミノ基に隣る氎酞基を基
    R3CO−で゚ステル化し、これで生成した゚ステ
    ル䜓をアルカリ性詊薬で凊理しお該氎酞基から基
    R3CO−を3″䜍アミノ基に転䜍させるこずを特城
    城ずする、遊離の䜍アミノ基を含有するが3″䜍
    アミノ基を含めお他のアミノ基のすべおが保護さ
    れたアミノグリコシド抗生物質の−保護誘導䜓
    の補造法。  −アミノグリコシル基又は−アルキルア
    ミノグリコシル基を−デオキシストレプタミン
    の䜍氎酞基に結合しお有する−デオキシスト
    レプタミンを郚分構造ずしお含むアミノグリコシ
    ド抗生物質に亜鉛カチオンを䜜甚させお生成され
    る亜鉛錯䜓を、アシル型のアミノ保護基を導入す
    るアシル化剀ず反応させお䜍及び3″䜍アミノ基
    以倖のアミノ基のすべおをアシル化し、これによ
    り亜鉛カチオンず錯結合しおいる該アミノグリコ
    シド抗生物質の−アシル化誘導䜓の亜鉛錯䜓を
    生成させ、次いでこの−アシル化誘導䜓の亜鉛
    錯䜓から亜鉛カチオンを陀去し、これにより該ア
    ミノグリコシド抗生物質の䜍及び3″䜍アミノ基
    以倖のアミノ基のすべおが前蚘アシル型のアミノ
    保護基で保護されおあるアミノグリコシド抗生物
    質の郚分保護誘導䜓を生成し、次にこの郚分保護
    誘導䜓に察しお、次匏 〔匏䞭、R1は氎玠又は炭玠数〜のゞハロゲ
    ン化アルキル基又はトリハロゲン化アルキル基で
    あり、R2は炭玠数〜のアルキルオキシ基、
    アラルキルオキシ基又はアリヌルオキシ基であ
    る〕で瀺されるアルカン酞゚ステル又は−ホル
    ミルむミダゟヌルをアシル化剀ずしお䞍掻性の有
    機溶剀䞭で䜜甚させお該郚分保護誘導䜓の3″䜍ア
    ミノ基を遞択的にアシル化し、これによ぀お遊離
    の䜍アミノ基を含有するが3″䜍アミノ基を含め
    お他のアミノ基のすべおが保護されたアミノグリ
    コシド抗生物質の−保護誘導䜓を圢成させ、さ
    らにこの−保護誘導䜓に察しお、アミノ基が保
    護された又はされおいない次匏 〔匏䞭、は又はである〕で瀺されるα−ヒ
    ドロキシ−ω−アミノアルカン酞、又はこれの反
    応性誘導䜓を䜜甚させお該アミノグリコシド抗生
    物質の䜍アミノ基をアシル化し、埗られた−
    −アシル化生成物から残存のアミノ保護基を垞
    法で脱離するこずを特城ずする、−−α−
    ヒドロキシ−ω−アミノアルカノむル−アミノ
    グリコシド抗生物質の補造法。  アミノグリコシド抗生物質はカナマむシン
    、6′−−アルキルカナマむシン、特に6′−
    −メチルカナマむシン、3′−デオキシカナマ
    むシン、6′−−メチル−3′−デオキシカナマ
    むシン、4′−デオキシカナマむシン、6′−
    −メチル−4′−デオキシカナマむシン3′
    4′−ゞデオキシカナマむシン、6″−デオキシ−
    又は4″6″−ゞデオキシカナマむシンカナマ
    むシン、3′−デオキシカナマむシントブラ
    マむシン、4′−デオキシカナマむシン、3′
    4′−ゞデオキシカナマむシンゞベカシン、
    3′4′−ゞデオキシ−3′−゚ノカナマむシン、
    ′−−メチル−3′4′−ゞデオキシカナマむ
    シンカナマむシン、3′−デオキシカナマむ
    シン、3′4′−ゞデオキシカナマむシンゲ
    ンタマむシン、、ベルダマむシン、シ゜
    マむシン、ネテルミシンである特蚱請求の範囲第
    項乃至第項の䜕れかに蚘茉の方法。  匏のアルカン酞゚ステルがギ酞メチ
    ル、ギ酞゚チル、ギ酞ブチル、ギ酞ベンゞル、ギ
    酞プニル、ゞクロロ酢酞メチル、ゞクロロ酢酞
    ゚チル、トリクロロ酢酞メチル、トリクロロ酢酞
    ゚チル、トリクロロ酢酞プニル、トリフルオロ
    酢酞メチル、トリフルオロ酢酞゚チル又はトリフ
    ルオロ酢酞プニルである特蚱請求の範囲第項
    又は第項に蚘茉の方法。  匏のα−ヒドロキシ−ω−アミノアル
    カン酞又はその反応性誘導䜓はアミノ基が保護さ
    れた又はされおいないDL−む゜セリン、−む
    ゜セリン、−む゜セリン、−−アミノ−
    −ヒドロキシ酪酞あるいはこれらの掻性゚ステル
    である特蚱請求の範囲第項に蚘茉の方法。
JP7306479A 1978-11-11 1979-06-12 Preparation of protected derivative of aminoglycoside antibiotic substance wherein amino groups other than 1-position are selectively protected, and preparation of 1-n- alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl -aminoglycoside antibiotic substance Granted JPS55164696A (en)

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