KR920003838B1

KR920003838B1 - I-N-(ω-아미노-α-히드록시알카노일)-2', 3'-디데옥시가나마이신 A의 제조방법

Info

Publication number: KR920003838B1
Application number: KR1019840004937A
Authority: KR
Inventors: 우메자와 하마오; 우메자와 수미오; 즈지야 즈도무; 요네다 도시오; 후가즈 순조
Original assignee: 자이단 호진 비세이부즈 가가구 겐규가이; 이시가와 도구지
Priority date: 1983-08-15
Filing date: 1984-08-14
Publication date: 1992-05-15
Also published as: US4547492A; EP0139553A3; EP0139553A2; KR850001765A; ES8506749A1; CA1212941A; ES535038A0; JPS6041692A

Abstract

내용 없음.

Description

I-N-(ω-아미노-α-히드록시알카노일)-2', 3'-디데옥시가나마이신 A의 제조방법

본 발명은 반합성 아미노글리코시드 항생물질로서 유용한 새로운 화합물인 1-N-(L-3-아미노-2-히드록시프로피온일)-과 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-2',3'-디데옥시가나마이신 A에 관한것이다.

또한 본 발명은 이들 새로운 화합물의 제조방법과, 활성성분으로서 최소한 하나의 새로운 화합물을 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는, 아미노글리코시드 항생물질, 가나마이신 A의 여러가지 데옥시 유도체에 대하여 연구해 왔으며, 관련 발명자중 몇명은 3'-데옥시가나마이신 A(미국특허 제4, 104, 372호); 3', 4'-디데옥시가나마이신 A(미국특허 제4, 298, 727호); 552', 3', 4', 4", 6"-헥사데옥시가나마이신 A(미국특허출원 제532, 058호);와 2'-데옥시가나마이신 A(미국특허 제4, 455, 419호)를 합성하는데 성공했다.

이러한 결과로, 결코 합성할 수 없었던 2', 3'-디데옥시 가나마이신 A를 합성하는데 성공했는데 이 방법은 가나마이신 A로부터 테트라-N-보호 및 4', 2", 4", 6"-테트라-O-보호 가나마이신 A 유도체를 제조한 다음, 이 유도체를 N, O-보호 2', 3'-디데옥시-2'-엔-가나마이신 A 유도체로 변환시키고, 이 2'-엔-가나마이신 A 유도체를 N, O-보호 2', 3'-디데옥시가나마이신 A 유도체로 환원시키고, 후자 유도체에서 모든 보호기를 제거하여 2', 3'-디데옥시가나마이신 A(본출원인의 일본특허출원 제213329/82호와 이의 해당하는 일본특허출원 공개공고 제104396/84호를 제조하는 것이다. 2, 3'-디데옥시가나마이신 A는 이미 1979년 10월 16일자의 미국특허 제4, 171, 356호 명세서에 기재되어 있다. 더우기, 여러가지 1-N-(ω-아미노-α-히드록시알카노일) 유도체가 가나마이신 A, B, C와 3'-데옥시 가나마이신 A, 3'-데옥시가나마이신 B, 3',4'-디데옥시가나마이신 A, 3',4'-디데옥시가나마이신 B, 5,2',3',4',4",6"-헥사데옥시 가나마이신 A 등과 같은 가나마이신 데옥시 유도체로부터 합성했다.(참조 예: 미국특허 제3, 781, 268호 ; 미국특허 제3, 939, 143호 ; 미국특허 제4, 001, 208호 ; 미국특허 제4, 104, 372호 ; 미국특허 제4, 107, 424호 ; 미국특허 제4, 297, 485호 ; 미국특허 제4, 298, 727호 ; 미국특허출원 SN 제532, 058호 등)

현재, 본 발명자는 박테리아의 여러가지 저항성 균주에 대하여 활성을 가지고 또한 임상물로 공지의 아미노글리코시드 항생물질과 공지의 반합성 아미노글리코시드 항생물질의 광범위한 사용으로 인하여 앞으로 일어날 수 있다고 기대되는 이러한 저항성 균에 대하여 활성을 갖는 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 새롭고 유용한 유도체를 제공하기 위하여 계속 연구하고 있다. 또한 본 발명자는 새로운 2', 3'-디데옥시가나마이신 A 유도체, 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-2',3'-디데옥시가나마이신 A와 1-N-(L-3-아미노-2-히드륵시프로피온일)-2',3'-디데옥시 가나마이신 A를 합성하는데 성공했으며, 이렇게 합성된 이들 화합물은 여러가지 저항성 균에 대하여 유용하고 높은 항균 활성을 나타내는 새로운 반합성 아미노글리코시드 항생물질임이 확인되었다.

본 발명의 첫째 특징에 따르면, 다음 일반식(I)으로 표시되는 2',3'-디데옥시가나마이신 A 유도체와 이의 산부가염을 제공한다 :

(상기식에서 R은 L-3-아미노-2-히드록시프로피온일기

또는 L-4-아미노-2-히드록시부티릴기

를 나타낸다)

본 발명에 따른 일반식(I)의 2',3'-디데옥시가나마이신 A 유도체는 통상 유리염기 또는 이의 수화물 또는 탄산염 형태로 얻으며, 그리고, 이는 공지방법으로 비-독성산과 반응시켜서 비-독성 산부가염의 형태로 쉽게 변환시킬 수 있다. 산부가염을 제조하는데 사용한 산은 염산, 황산, 인산, 질산등과 같은 약학적으로 허용할 수 있는 무기산과 초산, 말산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산등과 같은 약학적으로 허용할 수 있는 유기산이 있다.

본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 새로운 화합물, 즉 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-2',3'-디데옥시가나마이신 A(이후 AHDK라 칭함)와 1-N-(L-3-아미노-2-히드록시-프로피온일)-2',3'-디데옥시가나마이신 A(이후 ISDK라 칭함)는 다음 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이 항균 스펙트럼(MIC.)를 나타내며, 여기서 본 발명의 새로운 화합물은 저항성 박테리아에 대하여 높은 항균 활성을 나타냄을 알 수 있다. 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-가나마이신 A, 즉 가나마이신과 2',3'-디데옥시가나마이신 A(이후 DKA라 칭함)의 최소 억제물 농도(MIC.)는 표 1에 표시했다.

각종 박테리아에 대한 최소 억제물 농도(mcg/ml)의 이들 가나마이신 A 유도체를 37℃에서, 영양 한천배지에서 계열 희석법에 따라 측정하고, 평가는 18시간 배양후에 실시한다.

[표 1]

표 1에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 새로운 화합물은 여러종류의 박테리아 균주의 성장을 효과적으로 억제한다. 또한, 본 발명의 새로운 화합물은 동물에 대하여 자낮온 급성독성을 가지며, 이는 쥐에 정맥내 주사하여 급성 독성을 평가하므로서 나타나는데, AHDK는 LD₅₀값의 362mg/(역가)/Kg을 나타내고 ISDK는 LD₅₀값의 240mg/(역가)/Kg을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 새로운 화합물은 각종의 그램-양성과 그램-음성 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다.

본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 이의 산부가염은 이러한 투약분야에서 공지된 약학적 형태를 사용하여 경구, 복강내, 정맥내, 피하, 또는 근육내에 투여하거나 공지된 가나마이신에서와 유사한 방법으로 투여하면 좋다. 예를들면, 이러한 발명의 새로운 화합물은 경구투약 기술분야에 공지되어 있는 약학적 형태를 사용하여 경구투약할 수 있다. 경구 투약을 위한 약학적 형태를, 예를들면 분말, 캡슐, 정제, 시럽등이 있다. 박테리아 감염을 효과적으로 치료하는데 적합한 본 발명 화합물의 투약량은 경구 투약할때 일일 일인당 0.2-2g이다. 상기 투약량은 매일 3-4분취량으로 경구 투약하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 화합물은 일일 2-4회로 일인당 100-1000mg의 투약량으로 근육내 주사하여 투여할 수 있다. 더우기 본 발명의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공지의 연고제와 혼합하여 0.5-5중량%의 농도로 활성 화합물을 함유하는 외피용 연고로 만들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 외과 기구나 위생물을 소독하는데 유용하다.

본 발명의 둘째 특징에 의하면, 활성 성분 화합물용 담체와 혼합하여, 박테리아 성장을 억제하는 항균적 유효량으로 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 이의 산부가염으로 이루어진 항생적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조는 다음 일반식(II)의 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 1-아미노기 또는 1-아미노기 이외의 몇가지 또는 모든 세 아미노기가 공지의 아미노-보호기에 의하여 각각 보호되는, 부분적으로 N-보호된 2', 3'-디데옥시 가나마이신 A 유도체를, 다음 일반식(III)으로 표시되는 L-3-아미노-2-히드록시-프로피온산 또는 L-4-2-히드록시부티르산으로 아실화시켜서 한다.

(상기식에서 R'는 2-아미노-1-히드록시에틸기 또는 3-아미노-1-히드록시프로필기를 나타낸다)

또한 아실화제로서 일반식(III)의 ω-아미노-α-히드록시 알칸산은 관능적 양의 일반식(III)의 화합물로서 반응하는 이의 반응성 산 유도체의 형태가 바람직하며, 예를들면 알칸산 화합물(III)의 활성 에스테르, 활성 아지드, 활성 산무수물, 혼합된 산 무수물등의 형태가 바람직하다. 일반식(III)의 ω-아미노-α-히드록시 알칸산의 아미노기를 아미노-보호기로 차단시키는 것도 바람직하다.

2',3'-디데옥시가나마이신(II) 출발물질의 1-N-아실화는 공지방법으로 실시하며, 출발 화합물(II)중 하나 아니면 둘과 사용된 일반식(III)의 아실화제 화합물이 N-보호될때, 생성된 I-N-아실화 생성물은 이에 보호되어 남아 있는 아미노기를 통상 함유한다. 따라서 원하는 일반식(I)의 화합물을 얻기 위하여, 보호된 아미노기를 함유하는 이러한 l-N-아실화 생성물로부터 남은 아미노-보호기를 제거하는 것이 필요하다.

본 발명의 다른 특징으로는, 일반식 (I)의 1-N-(L-3-아미노-2-히드록시프로피온일)-또는 1(-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-2',3'-디데옥시가나마이신 A의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 : (i) 다음 일반식(II')으로 표시되는 2',3'-디데옥시 가나마이신 A 또는 이의 부분적으로 N-보호된 유도체의 1-아미노기를 다음 일반식(III')으로 표시되는 L-3-아미노-2-히드록시프로피온산 또는 L-4-아미노-2-히드록시 부티르산 또는 이의 아미노-보호유도체, 또는 이와 반응성 산유도체와 반응시켜서 다음 일반식(I')으로 표시되는 l-N-아실화 생성물 제조하고 ;

(상기식에서 A는 수소 원자이고 B는 수소원자이거나, 또는 수소원자이고 최소한 하나의 B는 1가 아미노-보호기이고 다른 B는 각각 수소원자이고, 또는 A와 B의 최소한 한쌍은 함께 2가 아미노-보호기를 형성하고, 다른 A와 B는 각각 수소원자를 나타낸다)

(상기식에서 A'는 수소원자이고 B'는 수소원자 또는 1가 아미노-보호기이고, 또한 A'와 B'는 함께 2가 아미노-보호기를 형성한다)

(상기식에서 A, B, A', B'와

는 전술한 바와 같다)

(ii) 일반식(I')의 l-N-아실화 생성물로부터 담은 아미노-보호기를 제거하여 일반식(I)의 원하는 화합물을 제조하는 단계로 이루어진다.

본 발명의 제조방법을 실시하는데 있어, 출발 물질로서 유리 염기 또는 염화수소산염이나 황산염과 같은 산부가염이 가능하다. 그러나 1-아미노기 이외의 모두 또는 몇몇 아미노기를 공지의 아미노-보호기로 보호하고 공지의 아미노-보호기술 방법에 의하여 공지의 아미노-보호기를 도입하여 2',3'-디데옥시 가나마이신 A로 제조한 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 부분적으로 N-보호된 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 통상의 아미노-보호기는 일반식 (II)의 출발물질 2',3'-디데옥시가나아이신 A의 1-아미노기 이외의 몇몇 또는 모든 아미노기를 보호하는데 아미노-보호기로서 사용한다. 유용한 아미노-보호기에는 tert-부톡시카르보닐과 tert-아밀옥시카르보닐과 같은 알킬옥시카르보닐기 ; 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 시클로알킬옥시 카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐과 같은 알알칼옥시카르보닐 ; 트리플루오로아세틸과 O-니트로펜옥시아세틸과 같은 아실기 ; 디페닐포스 피노티오일과 디메틸포스피노티오일과 같은 포스피노티오일기 : 티페닐포스피닐과 같은 포스피닐기등이 포함된다. 2가 아미노-보호기를 예를들면, 프탈로일기와 살리실리덴과 같은 스카프 염기형의 기가 바람직하다.

이러한 종류의 아미노-보호기의 도입은 일반적인 펩티드 합성의 공지된 방법으로, 산할라이드, 산아지드, 활성 에스테르 또는 산 무수물등의 형태를 갖는 아미노-보호기를 도입시키는데 적합한 공지 시약과 일반식(II)의 화합물을 반응시켜서 실시한다. 일반식(II)의 화합물 몰당 0.5-6몰의 비율로 사용될 아미노-보호기 도입용 시약의 양을 선택하므로서, 화합물(II)의 각 아미노기의 반응성 차이로 인하여, 어떠한 비율로, 다른 부분적 아미노-보호 유도체(II')의 혼합물을 제조하는 것이 가능하다.

본 발명에 의한 새로운 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 출발 복합물로서 1-아미노기 이외의 모든 또는 몇몇 아미노기를 보호하는 아미노-보호 2', 3'-디데옥시가나마이신 A, 예를들먼 3,6',3"-트리-N-보호유도체, 3,6'-디-N-보호유도체, 6',3"-디-N-보호유도체 또는 6'-모노-N-보호 유도체를 사용하는 것이 가능하다. 또한, 둘 또는 그이상의 이들 부분적 N-보호 유도체의 혼합물을 정제 또는 단리시키지않고, 본 방법의 1-N-아실화 단계에 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 일반식(I)의 원하는 화합물을 높은 수율로 제조하기 위하여, 일반식(II)으로 표시되는 출발 화합물의 1-아미노기를 일반식 (III')의 ω-아미노-α-히드록시알칸으로 알킬화시키는 것이 필요하다. 따라서, 1-아미노기 이외의 모든 아미노기를 보호하는 화합물(II)의 보호 유도체, 즉 화합물(II)의 3,6',3"-트리-N-보호유도체를 본 발명에서 I-N-아실화하는데 출발물질로서 사용하는 것이 가장 바람직함을 알 수 있다.

일반식(II)의 화합물로부터 일반식(II')의 3,6',3"-트리-N-보호 2',3'-디데옥시가나마이신 A유도체를 제조하기 위하여, 통상 다음 방법을 사용하면 좋다.

예를들면, 금속착체를 형성시키기 위하여, 동(II), 닉켈(II), 코발트(II)등과 같은 2가 전이 금속의 양이온과 2,3'-디데옥시가나마이신 A를 반응시키고, 2',3'-디데옥시 가나마이신 A-금속착체에서 가나마이신 A부분의 1-와 3"-아미노기 이들 1-와 3"-아미노기는 2가 전이 금속 양이온과 착화시켜서 차단한다. 이외의 모든 아미노기를 보호 N-아실화하는데 아미노-보호기-도입제로서 공지된 아실화제와 이 금속착체를 반응시킨 다음, 이렇게 보호된 N-아실화 2',3'-디데옥시가나마이신 A-금속 착체로부터 2가 금속 양이온을 제거하고, 예를들어 양이온 교환 수지와 처리하거나 또는 황화 수소와 처리하여 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 3,6'-디-N-아실화 유도체를 얻어서 하는 미국특허 제4, 136, 254호(일본특허 출원 공개 공고 제153944/77호에 해당한다)의 공지 방법에 의하여, 아니면, 전술한 2가 전이 금속 양이온 대신에 아연 양이온과 2',3'-디데옥시가나마이신 A를 반응시킨다음, 전술한 미국특허 제4, 136, 254호의 공지방법과 유사한 방법으로 생성된 아연 착체를 처리하여서 하는 본출원인의 미국특허 제4, 297, 485호의 청구범위 1의 방법(본출원인의 일본특허출원 공개공보 제64598/80호 ; 일본특허출원 제138402/78호에 해당한다)에 의하여 먼저 화합물(II)로부터 일반식(II')의 3,6'-디-N-보호 유도체를 제조한다. 이 방법으로 일반식(II)의 화합물로부터 3,6'-디-N-보호 2',3'-디데옥시가나마이신 A 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있다. 이렇게 제조된 이 3',6'-디-N-보호 유도체(II')의 3"-아미노기는 1-아미노기 이외의 모든 아미노기를 선택적으로 보호하는 아미노글리코시드 항생물질의 이러한 아미노-보호 유도체를 제조하는데 본출원인의 미국특허 제4, 297, 485호(일본특허출원 공개공보 제164696/80호 ; 일본특허출원 제73064/79호에 해당한다)의 청구범위 5의 선택적 3"-N-아실화 방법으로 더 보호하므로서, 화합물(II)의 3,6',3"-트리-N-보호 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다. 미국특허 제4, 297, 485호의 청구범위 15의 선택적 3"-N-아실화 방법에 의하여 전술한 일반식(II')의 3,6'-디-N-보호유도체를 아실화제로서 개미산 알킬 에스테르, 디-할로-나 트리-할로-알칸산 알킬 에스테르 또는 N-포트밀이미다졸과 반응시키므로서 상기 3,6'-디-N-보호유도체의 1-아미노기를 아실화하지 않고, 3"-아미노기를 상기 아실화제의 포르밀이나 디- 또는 할로알카노일잔기로 선택적으로, 높은 수율로 아실화할 수 있다. 3,2',3"-트리-N-아실화 유도체, 예를들어 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 3,6'-디-N-(tert-부톡시카르본일- 또는 3,6'-디-N-)벤질옥시카르보닐-3"-N-트리플루오로아세틸 유도체는 전술한 미국특허 제4, 136, 254호와 제4, 297, 485호로 얻을 수 있으며, 출발물질을 본 방법의 l-N-아실화 단계에서 ω-아미노-α-히드록시알칸산(III)으로 1-N-아실화하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 방법에서, 단리되거나 또는 둘 또는 그이상으로 혼합된, 일반식(II)의 화합물의 1-아미노기 또는 이의 부분적 아미노-보호 유도체(II')의 1-아미노기를, 아미노기가 보호되지 않거나 보호된 일반식(III')의 ω-아미노-α-히드록시 알칸산으로 아실화한다. 이러한 ω-아미노-α-히드록시알칸산에는 L-3-아미노-2-히드히드록시프로피온산(예,

가 1이고, A'와 B'가 수소원자인 일반식(III')의 화합물) 또는 L-4-아미노-2-히드록시 부티르산(예,

가 2이고 : A'와 B'가 수소일자인 일반식 (III')의 화합물)이 있다. 본 발명의 방법에서, 화합물(II) 또는, (II')을 ω-아미노-α-히드록시알칸산(III')으로 1-N-아실화하는 것은 펩티드 합성의 일반적 방법, 예를들면, 공지의 디시클로헥실카르보디이미드 방법, 공지의 혼합된 산 무수물 방법, 공지의 아지드 방법, 또는 활성 에스테르 방법등에 의하여, 이의 반응성 산 유도체(이의 관능적 량으로)의 형태로 ω-아미노-α-히드록시알칸산(III')을 사용하여 실시한다. ω-아미노-α-히드록시알칸산(III')의 아미노기를 보호하기 위한 아미노-보호기에 있어서 출발화합물(II')에 존재하는 것과 같거나 다른 아미노-보호기를 사용하여도 된다. 특히 이러한 목적에 바람직한 아미노-보호기는 수성 트리플루오로초산 또는 초산과 처리하거나 묽은 수성염산으로 처리하여 쉽게 제거할 수 있는 tert-부톡시카르보닐기 또는 p-메톡시 벤질복시카르보닐기가 있다. 팔라듐 또는 산화 백금과 같은 촉매의 존재하에 통상의 가수소분해에 의하여 제거할 수 있는 벤질옥시카르보닐기는 N-보호기가 편리하다.

본 발명에서 출발 물질(II) 또는 (II')의 1-N-아실화는 이의 활성 에스테르 형태로 ω-아미노-α-히드록시알칸산 화합물(III')을 사용하여 활성 에스테르 방법에 의하여 수성 유기용제하에 실시하는 것이 바람직 하다.

예를들면, L-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시부티르산의 N-히드록시석신이미드 에스테르를, 통상의 활성 에스테르 제조방법에 의하여 제조한 활성 에스테르로서 사용하는 것이 바람직하다. 이 활성 에스테르는 0.5-3몰 당량의 사용하여도 좋고 바람직하기로는 1-N-아실화 된 출발 화합물(II) 또는 (II')의 몰당 1-1.5몰 당량일때이다. 반응 매체로 사용된 수성 유기용제는 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민등과 같은 물-혼화성 유기용제가 있다. 1-N-아실화는 상온에서 실시하는 것이 효과적이나 통상 0-90℃의 온도에서 실시하고, 바람직한 온도는 20-30℃이고 반응시간은 10분-18시간이고 바람직 하기로는 30-60분이다.

본 발명에서 1-N-아실화를 출발화합물로서, 1-아미노기 이외의 전부가 아닌 몇몇 아미노기가 보호되거나 보호되지 않은 부분적 아미노-보호 유도체(II), 예를들면, 출발 화합물(II')의 6'-N-보호유도체를 사용하여 실시할때, 형성된 N-아실화 생성물은 컬럼 크로마토그라피에 의하여 예를들어 실리카 겔에서 부분적으로 정제하므로서 미반응 출발물질을 제거하면, 미국특허 제4, 107, 424호의 명세서에 기재된 바와 같이 하베카신의 합성, 즉 1-N-[(S)-4-아미노-2-히드록시부티릴]-3',4'-디데옥시가나마이신 B의 합성의 경우와 같이, 다른 N-아실화 생성물과 원하는 1-N-모노-아실화 생성물의 혼합물을 얻는다. 이들 혼합된 아실화 생성물을 정제 또는 단리시키지 않고, 즉시 본 방법의 탈-보호단계에서 처리한 다음, 정제와 단리의 단계에서 처리하면 원하는 1-N-모노-아실화 생성물을 얻는다.

본 발명의 방법의 제 2 단계에서, 본 방법의 1-N-아실화 단계에서 얻은 바와 같이, 1-N-아실화 생성물(혼합된 아실화 생성물을 포함한다)에 아직 아미노-보호기가 남아 있으면 이를 제거한다. 보호기의 제거는 통상의 탈보호기술로 실시한다. 따라서 알콕시카르보닐 형의 아미노 보호기는 트리플루오로초산 또는 초산의 수용액 등으로 또는 염산과 같은 무기산의 물은 수용액으로 산 가수분해하여 제거한다. 벤질옥시카르보닐과 같은 알알킬옥시카르보닐기는 통상의 촉매환원(가수소분해)에 의하여 쉽게 제거할 수 있다. 프탈로일기가 아미노-보호기로서 남아 있을때, 메탄올과 같은 저급 알칸올에서 수화히드라진 용액으로 처리하여 제거할 수 있다.

본 발명의 새로운 화합물(I)의 합성은 2',3'-디데옥시가나마이신 A에서 출발하여 미국특허 제4, 297, 485호(일본특허출원 공개공고 제164696/80호에 해당한다)의 선택적 N-보호방법을 사용한, 하기 서술한 특수한 다수-단계공정에 따라 실시하는 젓이 편리하다.

따라서, 이러한 특수공정에 따라, 출발화합물 2',3'-디데옥시가나마이신 A(화합물)1)과 초산아연을 물과 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 용해시키고, 형성된 2',3'-디데옥시가나마이신 A-아연착체를 2 또는 그 이상 몰비율의 N-벤질옥시카르보닐옥시-석신이미드(아미노-보호기-도입제로서

)와 반응시켜서 벤질옥시카르보닐기를 갖는 아연 착체의 가나마이신 A부분의 3-과 6'-아미노기를 보호한 다음, 생성된 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐화 2',3'-디데옥시가나마이신 A-아연착체로부터 아연 양이온을 제거하면 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-2',3'-디데옥시가나마이신 A(화합물 2)를 얻는다. 화합물 2를 DMF에서 에틸 트리플루오로아세테이트와 반응시켜서 트리플루오로아세틸기를 갖는 화합물 2의 3"-아미노기를 보호하면 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-3"-N-트리플루오로아세틸-2',3'-디-데옥시가나마이신 A(화합물 3)를 얻는다 (…단계 2). 더우기, 화합물 3을 탄산나트륨의 존재하에 수성 테트라하이드로푸란(THF)에서 4-N-벤질옥시카르보닐-L-아미노-2-히드록시부티르산 N-히드록시석신이미드 에스테르(AHDK 생성) 또는 3-N-벤질옥시카르보닐-3-아미노-2-히드록니프로피온산 N-히드록시석신이미드 에스테르(ISDK 생성)와 반응시켜서 화합물 3의 1-아미노기가 4-N-벤질옥시카르보닐-L-4-아미노-2-히드록시부틸릴기 (AHDK 생성) 또는 3-N-벤질옥시카르보닐-L-3-아미노-2-히드록시프로피온일기(ISDK 생성)로 아실화되도록 하므로서 (…단계 3), l-N-아실화 생성물인 2-N-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-아미노-2-히드록시부티릴)- 또는 1-N-(N-벤질옥시 카르보닐-L-3-아미노-2-히드록시프로피온일)-3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-3"-N-트리플루오로아세틸-2',3'-디데옥시가나마이신 A(화합물 4)가 형성된다.

화합물 4를 산성 또는 알카리성 가수분해하므로서 탈보호처리하여 아미노-보호 트리플루오로아세틸기를 제거한 다음, 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매 가수소분해하여 아미노-보호 벤질옥시카르보닐기를 제거하므로서(단계 4), 일반식(I)의 원하는 화합물, 즉 AHDK 또는 ISDK를 얻는다.

본 발명의 화합물을 제조하는 전술한 특수공정을 Z가 벤질옥시카르보닐기인 다음 제조표로 표시했다 : -

[제조표]

(화합물 1)

Zn⁺⁺으로 착화 N-(벤질옥시카르보닐옥시)-석신이미드로 아실화와 아연 양이온의 제거를 위한 반응(단계 1)

(화합물 2)

에틸 트리플루오로아세테이트로 선택적 3"-N-아실화 (단계 2)

(화합물 3)

4-N-벤질옥시카르보닐-L-4-아미노-2-히드록시부티르산 N-히드록시석신이미드 에스테르 또는 3-N-벤질옥시카르보닐-3-아미노-2-히드록시프로피온산 N-히드록시석신이미드 에스테르로 1-N-아실화 (단계 3)

(화합물 4) (n=1 또는 2)

탈보호 (단계 4)

(원하는 화합물(I)) (n=1 또는 2)

상기 표에 따른 특수공정에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

출발물질 2, 3'-디데옥시가나마이신 A의 합성은 본 출원인의 일본특허출원 공개공고 제104396/84호(일본 특허출원 제213329/82호) 또는 미국특허 제4, 171, 356호의 명세서에 기재되어 있다. 단계 1에서는 아미노-보호기를 출발화합물 1의 3-와 6'-아미노로 도입시키는 것이 바람직하다. 이를 위하여 화합물 1을 우선 아연 양이온과 단계 1에서 반응시키고, 아연 양이온의 존재하에 화합물 1의 3-와 6'-아미노기 이외의 아미노기(1-와 3"-위치에서)로 아연 양이온을 착화 반응시키므로서, 화합물 1의 1-과 3"-아미노기를 아연 착체 형태로 차단시킬 수 있다. 이로써 아연 양이온을 아연착체가 형성되는 반응계에서 아연염으로 공급한다. 이러한 아연염으로는 아연 양이온을 통상의 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 생성되는 어떠한 아연염도 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로 초산아연과 같은 약산과의 아연염이 더 바람직한데 그 이유는 통상 아미노기를 함유하는 금속착체는 이러한 금속착체로 더 안정성을 갖고 이러한 금속착체와 암모늄형 아민보다도 유기 아미노기와 더 안정성을 갖는다. 염화 아연과 같은 강산과의 아연염을 사용하더라도, 2',3'-디데옥시가나마이신 A-아연 착체를 더이상 다른 방법을 사용할 필요없이 형성시킬 수 있으나 아연착체가 형성되는 반응계에 부가적으로 일정량의 약 알카리성 초산 나트륨이 존재해야 한다.

반응계에 공급된 아연염의 전체 몰양이 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 몰양과 최소한 동일하면, 아연 착체-형성 반응은 원하는 범위까지 진행시킬 수 있다. 그러나, 이러한 착체-형성 반응이 평형 반응이기 때문에, 평형의 착체-형성 반응이 아연착체의 형성쪽으로 변할 수 있도록 2',3'-디데옥시가나마이신 A의 몰당 1몰 이상의 실제량으로 아연염을 사용하는 것이 바람직하다. 아연착체의 좋은 수율은 출발물질 가나마이신 A 화합물의 몰당 약 2.3-6몰의 양으로 아연염을 사용할때 얻을 수 있으나, 가나마이신 화합물의 몰당 4-5몰의 양으로 아연염을 사용하는 것이 실제적으로 가장 바람직하다. 아연염을 첨가한후 아연착체-형성 반응에 필요한 시간은 사용된 용제의 성질에 따라 변하며, 그러나 이 시간은 "즉시"(수성유기용제를 사용할때)에서부터 20시간까지의 범위가 좋다. 착체-형성 반응은 대체로 상온에서 실시하나, 필요하면 가열 또는 냉각하여도 좋다.

여기서 2',3'-디데옥시가나마이신 A와 아연 양이온의 착체를 함유하는 용액 또는 현탁액을 제조한 다음, 이와 아미노-보호기로서 도입되는 아실기를 갖는 아실화제를 혼합하거나 반응시킨다. 아미노-보호기를 도입시키기 위하여 단계 1에 사용된 아실화제는 촉매 가수소분해를 통하여 보호 아미노기에서 최종적으로 분해하는 아실기를 갖는 것이다. 이러한 아실화제는 벤질옥시카르보닐기를 함유하는 것이 바람직하며, 상기 표의 특수공정에 사용된 N-보호아실화제의 예를들면 카르보닐옥시석신이미드가 있다.

아미노기 보호용 아실화제 (아연착체의 실제로 비-킬레이트화된 아미노기)는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸설프옥사이드(DMSO) 또는 THF와 DMSO의 혼합물과 같은 유기용제의 용액 형태로 사용된다. 사용된 N-보호 아실화제의 몰양은 아실화 되어 보호될 비-킬레이트화 아미노수 보다 통상 같거나 약간 초과하여, 아실화젠느 아연착체에 존재하는 비-킬레이트화 아미노의 수보다 3배까지의 몰양으로 더 높게 첨가된다. 사용된 아실화제는 2-3시간동안 일시예 또는 부분적으로 첨가도 하며, 이는 통상 30분-1시간 동안 첨가한다. 아미노-보호를 위한 아실화 반응은 -20°-100℃의 온도에서 실시하며, 통상 0℃에서 상온까지의 온도에서 실시하는 것이 효과적이다. 그러나 어떤 경우에 온도는 아미노-보호용 아실화제의 최초 첨가시에는 낮게 유지한 다음 아실화 진행에 따라 점차적으로 상승시킨다. 아미노-보호를 위한 아실화 반응은 통상 아연착체의 형성에 사용된 동일한 용제에서나 아연착체의 형성이 일어나는 위치에서 행하는 것이 효과적이다. 이러한 아연착체의 아실화로, 아연 양이온과 비-킬레이트화 하여 남아 있는 2',3'-디데옥시가나마이신 A-아연착체의 비-킬레이트화 3-과 6'-아미노기를 아실화하므로서 N-아실화 아연 착체가 생성된다.

이렇게 제조된 N-아실화 아연 착체를 N-보호 아실화 반응 용액으로부터 회수한 다음 N-아실화 아연착체에서 아연 양이온을 제거하면 착화 아연에서 유리한 3,6'-디-N-아실화 2',3'-디데옥시가나마이신 A를 얻는다. N-아실화 아연 착체로부터 아연을 제거하기 위하여, 이를 상기 N-아실화 아연 착체로부터 아연 양이온을 제거할 수 있는 적합한 시약으로 처리한다. 이를 위한 유용한 방법은 많이 있다. 적합한 제 1 방법은 아연 양이온을 불수용성 아연 화합물로 변환시킬 수 있는 아연-침전체와 N-아실화 아연착체를 반응시키는 것이고, 이러한 아연-침전제에는 황화 수소 또는 황화 나트륨이 있다. 적합한 제 2 방법은 상기 아실화 반응 용액을 적당한 액체 희석제로 희석시켜서 오일 또는 고체물질인 N-아실화 아연 착체를 침전시키고, 이 오일 또는 고체물질을 적당한 수성 유기 용제에 용해시키고 생성된 용액을 양이온-교환수지, 음이온-교환수지, 킬레이트-교환수지 또는 금속과 결합할 수 있는 관능기를 함유하는 불수용성 중합체의 컬럼으로 통과시킨 다음, 일부분의 산 또는 염기를 함유하거나 함유하지 않는 적합한 수성 유기용제로 컬럼을 전개시킨다(참조 미국특허 제4, 297, 485호)

그러나, 특히 아실화 반응 용액으로부터 전술한 N-아실화 아연착체(주로, 아연착체의 형태로 아직 남아있는 N-아실화 2',3'-디데옥시가나마이신 A 생성물)를 적당한 유기용제로 추출한 다음, 더 작은 체적으로 유기 추출물을 농축하고 건조시키는 것이 바람직하다. 이렇게 얻은 시럽 또는 고체 잔유물을 전술한 바와 같이 적당한 아연 제거제로 처리한다.

다른 방법으로서는, 아실화 반응 용액과 적당한 액체 희석제와 혼합하여 여기서 오일상 또는 고체상 혼합물을 침전시키고 이렇게 침전된 모든 혼합물을 적당한 수성 유기용제에 용해시키고(여기서 상기 혼합물은 물에 부분적으로 또는 전체적으로 용해한다), 생성된 용액을 양이온-교환수지의 컬럼으로 통과시켜서 N-아실화 아연 착체로부터 아연 양이온을 제거함과 동시에 원하는 N-아실화, 보호된 2', 3'-디데옥시가나마이신 A 유도체(화합물 2)를 크로마토그라피로 회수하는 것이 바람직하다. 이러한 다른 방법을 카르복실 관능기를 함유하는 양이온-교환수지를 사용하여 실시할때, 이는 적당량의 수성 유기 용제에 상기 오일상 또는 고체상 혼합물(액체 희석제로 상기 아실화 반응 용액을 희석시켜서 침전시킨 것)을, 예를들면, 여러가지 비율, 즉 10-90%(체적)의 물을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물 또는 여러가지 비율, 즉, 10-90%(체적)의 물을 함유하는 물과 디옥산의 혼합물을 용해시키고, 생성된 용액을 양이온-교환수지의 컬럼에 충전시키고, 먼저 부가적 양의 전술한 수성 유기 용제로 수지 컬럼을 세척한 다음, 전개 용제로서, 주로 수산화 암모늄인 일정 비율의 염기를 갖는 전술한 수성유기용제를 사용하여 수지 컬럼을 용출시킨다. 사용된 전개 용제에서 염기의 비율은 0.01-5중량%가 적당하다. 아연 양이온과 원하는 N-아실화, 보호 2',3'-디메옥시가나마이신 A 유도체(화합물 2)은 양이온-교환 수지에 의하여 흡수되는 이들의 힘이 다르기 때문에 전개과정에서 서론 분리되는데, 그 이유는 아연 양이온과 N-아실화 가나마이신 A 유도체는 양이온-교환수지에 대한 이들의 친화도가 다르기 때문이다. 아연 양이온으로부터 분리하여 용출한 본 N-아실화, 보호 가나마이신 A 유도체(화합물 2)를 함유하는 용출액 부분은 함께 수집할 수 있다. 이들 부분을 함께 혼합과 농축하면, 원하는 N-아실화, 보호가나마이신 유도체 (화합물 2)를 얻는다.

상기 표에 의한 특수공정중 단계 2는 화합물 2의 3"-아미노기를 트리플루오로아세틸기로 아실화하고 화합물 2의 유리 1-아미노기를 보유하므로서 보호하는 것이다. 본 목적에 사용된 아실화제는 상기 표의 공정에서 트리플루오로초산 에틸이며 통상 트리할로알칸산 에스테르도 본 목적에 사용할 수 있다. 이러한 3"-N-아실화는 -20°-50℃의 온도에서 효과적으로 실시할 수 있으며,

(상기식에서

1 또는 2이다)

바람직하기로는 0℃에서 상온까지의 온도이다. 이 방법에서, 1-아미노기가 유리기이고 3"-아미노기를 포함한 다른 모든 아미노기가 보호되는 2', 3'-디데옥시가나마이신 A(화합물 3)의 3,6',3"-트리-N-보호 유도체를 제조한다.

단계 3에서는 화합물 3의 1-아미노기를 다음 일반식(III)으로 표시되는 N-보호 ω-아미노-α-히드록시 알칸산 또는 관능적 당량의 상기 알칸산 화합물(III')인 이의 반응성 카르복실산 유도체와 반응시켜서 아실화한다. 알칸산 화합물(III")의 반응성 카르복실산 유도체는 4-N-벤질옥시카르보닐-L-4-아미노-2-히드록시부티르산-N-히드륵시석신이미드 에스테르 또는 3-N-벤질옥시카르보닐-L-3-아미노-2-히드록시프로피온산-히드록시석신이미드 에스테르가 바람직하다. 이러한 방법으로 단계 3에서는 1-N-아실화 생성물(화합물 4)을 얻는다. 1-N-아실화 반응은 반응 매체로서 DMF, THF, 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알칸올 또는 이들 수성 용제중 하나를 사용하여 효과적으로 실시할 수 있고 반응온도는 0°-30℃가 단계 4는 화합물 4로부터 남아 있는 보호기를 제거하는 최종단계이다. 탈보호를 위하여, NH₄OH, NaOH와 Na₂CO₃와 같은 염기의 존재하에 실시한 가수분해에 의한 공지방법으로 먼저 화합물 4에서 3"-N-트리플루오로아세틸기를 분해시킨다. 다음, 벤질옥시카르보닐기(Z)를, 팔라듐과 같은 공지의 가수소분해 촉매의 존재하에 통상의 촉매 가수소분해에 의하여 분해시킨다. 따라서 원하는 화합물(I)은 상기 표에 예시된 바와 같이 구체적인 본 발명의 방법에 따라 얻는다. 본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같고 이 실시예는 본 발명을 제한시키는 것은 아니다.

[실시예 1]

(1) 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-2',3'-디데옥시가나마이신 A의 제조.

2',3'-디데옥시가나마이신 A(9.0g, 19.9밀리몰)과 초산 아연이 수화물(24.1g, 109.8밀리몰)을 물(15.3ml)과 DMF(153ml)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액에 얼음-냉각 및 교반하에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)-석신이미드(11.88g, 47.7밀리몰)을 가한다. 형성된 2',3'-디데옥시가나마이신 A-아연착체를 함유하는 혼합물을 벤질옥시카르보닐화제와 함께, 얼음-냉각하에 1시간동안 교반한 다음 상온에서 일야 교반하여 아연착제의 비-킬레이트화 아미노기를 N-벤질옥시카르보닐화한다. 반응 용액을 감압하에 증류하여 부분적으로 용제를 제거한다. 생성된 잔유물(황색시럽)을 400ml의 50% 수성디옥산(체적비 1 : 1의 디옥산과 물의 혼합물)에 포집하고 용액을 가나마이신 화합물의 흡착용 양이온-교환수지, 암베르라이트 CG-50(H⁺-형, 600ml)의 컬럼에 통과시킨다. 수지 컬럼을 2.7ℓ의 50% 수성 디옥산으로 세척한 다음 1N 암모늄을 함유하는 50% 수성디옥산으로 용출시키고 아연 양이온을 완전 제거하고 제목의 화합물을 크로마토그라피하에 분리시킨다. 원하는 용출액 부분을 함께 혼합하고 감압하에 농축건조하면 11.2g(78.3%)의 수율로 제목의 화합물을 얻는다.

이 생성물은 다음과 같은 성질을 나타낸다 : -

융점 203-218℃

+76.3(c 0.7, DMF)

원소분석 C₃₄H₄₈N₄O₁₃, H₂O

이론치(%) : C ; 55.26, H ; 6.83, N ; 7.88

실험치(%) : C ; 55.48, H ; 6.61, N ; 7.44

(2) 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부티릴)-2', 3'-디데옥시가나마이신 A의 제조

상기 방법(1)의 생성물(5.1g, 7.1밀리몰)을 70ml의 DMF에 용해시킨 다음, 이에 2.0ml의 트리플루오로초산 에틸을 가하고, 혼합물을 상온에서 30분동안 교반하여 3"-N-트리플루오로아세틸화시킨다. 반응용액을 감압하에 증류하여 용제를 제거하고, 생성된 황색 시럽잔유물을 140ml의 50% 수성 THF(THF-물, 체적비 1 : 1)에 용해시킨다. 형성된 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-3"-N-트리플루오로아세틸-2', 3'-디데옥시가나마이신 A를 함유하는 생성 용액에 탄산나트륨(1.8g)을 가한다음 4-N-벤질옥시카르보닐-L-4-아미노-2-히드록시부티르산 N-히드록시석신이미드 에스테르(3.7g, 10.6밀리몰)를 가한후, 전체 혼합물을 상온에서 15분동안 교반하여 N-보호 가나마이신 A 화합물을 l-N-아실화한다. 이렇게 얻은 반응용액에, 100ml의 28% 암모니아수를 가한다음, 상온에서 일야 혼합물을 교반하여 가수분해한다.(3"-N-트리플루오로아세틸기 제거). 생성된 반응 혼합물을 감압하에 증류하에 용제를 제거하고, 연황색 분말 잔유물을 150ml의 50% 수성 THF에 용해시키고, 이에 팔라듐-블랙(306ml)과 초산(6.5ml)을 가한다. 촉매 가수소분해를 1-2atm의 수소가스압하에 상온에서 4시간동안 실시한다(벤질옥시카르보닐기 제거) 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액에 1N 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 PH 6.5로 조정한다음 활성체를 흡착시키기 위하여 암베르라이타 CG50 (암모늄-형, 150ml)의 컬럼으로 통과시킨다. 수지컬럼을 500ml의 물로 세척한 다음 600ml의 0.2N 암모니아수로 세척하고, 다음 0.5N 암모니아수로 용출시킨다. 용출액을 15ml-분류관에 수집하고, 원하는 l-N-아실화 생성물을 함유하는 번호 25-50의 분류액을 함께 혼합하고 감압하에 농축건조하면 2.25g (58%)의 수율로 원하는 제목의 화합물을 얻는다. 이 생성물은 다음과 같은 성질을 나타낸다 : -

융점 197-211℃(분해)

+91.3℃(c 0.9, H₂O)

원소분석 C₂₂H₄₃N₅O₁₁, 2H₂O

이론치(%) : C ; 44.80, H ; 8.80, N ; 11.88

실험치(%) : C ; 45.28, H ; 7.84, N ; 12.13

[실시예 2]

1-N-(L-3-아미노-2-히드록시프로피온일)-2',3'-디데옥시가나마이신 A

실시예 1(1)의 생성물, 즉 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-2', 3'-디데옥시가나마이신 A (5.1g, 7.1밀리몰)을 70ml의 DMF에 용해시키고, 이에 2.0ml의 트리플루오로초산 에틸을 가한다음, 전체 혼합물을 20분동안 상온에서 교반하고 3"-N-트리플루오로아세틸화한다. 반응 용액을 감압하에 증류하여 용제를 제거하고, 황색 시럽 잔유물을 140ml의 50% 수성 THF에 용해시키고, 제조된 3,6'-디-N-벤질옥시카르보닐-3"-N-트리플루오로아세틸-2',3'-디데옥시가나마이신 A을 함유하는 생성용액에 탄산나트륨(1.8g)을 가한다음 3-N-벤질옥시카르보닐-N-3-아미노-2-히드록시프로피온산-히드록시석신이미드 에스테르(3.6g, 10.6밀리몰)를 가한다. 생성된 혼합물을 상온에서 15분동안 교반한다.

반응혼합물을 100ml의 28% 암모니아수와 혼합한 다음, 일야 상온에서 교반하고 가수분해하여 3"-N-트리 플루오로아세틸기를 제거한다. 반응 용액을 감압하에 증류하여 용제를 제거하고, 연황색 분말 잔유물을 150ml의 50% 수성 THF에 용해시키고, 얻은 용액에 팔라듐-블랙(360ml)과 초산(6.5ml)을 가하고 atm의 수소 가스압하에서 4시간동안 상온에서 촉매 가수소분해하여 벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 1N 수성 NaOH를 첨가하여 여액을 PH 6.5로 조정하고 암베르라이트 CG-50(NH₄ ⁺-형, 150ml)의 컬럼에 통과시켜 활성체를 흡착시킨다. 이 수지 컬럼을 500ml의 물로 세척한 다음 0.2N 암모니아수로 용출시킨다. 용출액을 15ml의 분류관에 수집하고 번호 20-43의 활성 분류액을 함께 혼합하고 감압하에 농축하고 건조하면 1.3g(34.4%)의 수율로 제목의 화합물을 얻는다. 이 생성물은 다음과 같은 성질을 나타낸다.

융점 220-228℃(분해)

+97.2℃(c 0.7, H₂O)

C₂₁H₄₁N₅O₁₁, H₂O

이론치(%) : C ; 45.22, H ; 7.79, N ; 12.56

실험치(%) : C ; 45.44, H ; 7.61, N ; 12.66

Claims

(i) 다음 일반식(II')으로 표시되는 2',3'-디데옥시가나마이신 A 또는 이의 부분적 N-보호 유도체를, 다음 일반식(III')으로 표시되는 L-3-아미노-2-히드록시프로피온산 또는 L-4-아미노-2-히드록시 부티르산 또는 이의 아미노-보호 유도체, 또는 이의 반응성 산 유도체와 반응시켜서 아실화하여, 다음 일반식(I')으로 표시되는 1-N-아실화 생성물을 제조하고,

(상기식에서 A는 수소 원자이고, B는 수소원자이고, 또는 A는 수소원자이고 최소한 하나의 B는 1가 아미노-보호기이나 다른 B는 각각 수소원자를 나타내고, A와 B의 한쌍은 함께 2가 아미노 보호기를 형성하고, 다른 A와 B는 각각 수소원자를 나타낸다).

(상기식에서 A'는 수소원자이고 B'는 수소원자 또는 1가 아미노-보호기이고, A'와 B'는 함께 2가 아미노-보호기를 형성하고
는 1 또는 2의 정수이다).

(상기식에서 A, B, A', B'와
는 전술한 바와 같다)

(ii) 일반식(I')의 1-N-아실화 생성물에서 남아 있는 아미노-보호기를 제거하여 다음 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 1-N-(L-3-아미노-2-히드록시프로피온일)- 또는 1-N-(L-4-아미노-2-히드록시부틸릴)-2',3'-디데옥시가나마이신 A의 제조방법.

(상기식에서 R는 L-3-아미노-2-히드록시프로피온일기 또는 L-4-아미노-2-히드록시 부티릴기이다.)