CN101868472A - 抗菌性氨基糖苷类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示具有抗菌活性的结构(I)化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药，其中Q1、Q2、Q3、R8和R9如本文所定义。本发明还揭示与所述化合物的制备和使用有关的方法，以及包含所述化合物的药学组合物。

Description

抗菌性氨基糖苷类似物
相关申请案的交叉参考
本申请案根据美国专利法第119(e)条(35 U.S.C.§119(e))主张2007年11月21日申请的美国临时专利申请案第60/989,645号的权益，所述申请案全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新颖的氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖紫苏霉素(sisomicin)衍生物，和其制备方法，以及其作为治疗剂或预防剂的用途。
背景技术
在现代药物发现中，特别受到关注的是，开发通过结合RNA起作用的新颖低分子量口服生物可利用药物。RNA作为DNA与蛋白质之间的信使，曾被认为是不具有显著结构复杂性的完全柔性分子。近来的研究已显示，RNA的结构出人意料地复杂。RNA具有结构复杂的竞争性蛋白质，而不是像DNA一样是简单基序。基因组测序揭示出所述蛋白质与编码所述蛋白质的mRNA的序列。由于蛋白质是使用RNA模板合成，故可通过首先干扰mRNA的翻译以阻止所述蛋白质的产生，来抑制所述蛋白质。由于蛋白质与RNA都为潜在的药物靶向位点，故通过基因组测序揭示出的标靶的数目有效地翻倍。这些观察结果为制药工业开启了使用小分子靶向RNA的新篇章。
传统的药物发现集中于以蛋白质作为干预的标靶。蛋白质极难分离和纯化成适用于药物筛选分析中的形式。许多蛋白质需要翻译后修饰，而这只能在特定条件下于特定细胞类型中发生。蛋白质折叠成球形结构域，其表面上具有疏水性核心以及带有电荷的亲水性基团。多个亚基(subunit)常常形成复合物，这可能是有效药物筛选所需的。膜蛋白通常需包埋于细胞膜中，以保持其适当的形状。可用于药物筛选中的蛋白质的最小实用单位是球形结构域。去除单一α螺旋或β折叠转角以及将其用于药物筛选中的想法并不实际，因为只有完整的蛋白质才可能具有适于药物结合的三维形状。制备供筛选用的生物活性蛋白质是传统高通量筛选中的主要局限。很常见，在高通量筛选尝试中使用的限量试剂是生物活性形式的蛋白质，而其也是十分昂贵的。
对于进行筛选来发现结合RNA标靶的化合物，可用新的方法代替用于蛋白质的传统方法。所有RNA的溶解度、合成简易性或在分析中的使用基本上等同。RNA的物理性质与其所编码的蛋白质无关。可容易地通过化学或酶促合成大量制备RNA，而且其在体内不会广泛地被修饰。对于RNA，药物结合的最小实用单位为功能性亚结构域。RNA的功能性亚结构域是一种片段，当从较大RNA移出并在分离状态进行研究时，所述片段仍保留其生物学相关的形状，以及结合蛋白质或结合RNA的性质。RNA功能性亚结构域的尺寸和组成使其易通过酶促或化学合成获得。结构生物学学会在利用如NMR光谱等技术鉴别RNA功能性亚结构域以便利结构研究方面取得了大量经验。例如，16SrRNA译码区(A位点)的小类似物已鉴别为仅含有基本区域，并且已证实，可以与完整核糖体相同的方式结合抗生素。
RNA上的结合位点是亲水性的，并且当与蛋白质比较时，相对较开放。根据形状识别小分子的可能性由RNA的变形性得以增强。分子与特定RNA标靶的结合可通过球状构形以及相对刚性的骨架中带有电荷的基团、芳香族基团和氢键基团的分布来测定。人们认为，适当放置的正电荷是很重要的，因为可使用长程静电相互作用控制分子以适当取向进入结合袋中。在暴露出核碱基(nucleobase)的结构中，与芳香族官能团的堆积相互作用可有助于结合相互作用。RNA的大沟提供许多位点以供与配体形成特异性氢键。这些位点包括腺苷和鸟苷的芳香族N7氮原子、尿苷和鸟苷的O4和O6氧原子，以及腺苷和胞苷的胺。RNA富含结构和序列多样性向我们暗示，可产生对标靶具有高亲和力和特异性的配体。
尽管对于RNA结构和折叠以及由其它配体识别RNA的模式的了解远远不够，但在过去十年间已取得了显著进展(参见例如，周C.S.(Chow，C.S.)；F.M.伯格顿(Bogdan，F.M.)，化学研究(Chem.Rev.)，1997，97，1489；以及M.G.维利斯(Wallis，M.G.)；R.斯奇洛德(Schroeder，R.)，生物物理学和分子生物学进展(Prog.Biophys.Molec.Biol.)1997，67，141)。尽管RNA在细菌复制中起关键作用，但靶向这些病原体的这些关键RNA位点的药物很少。细菌抗生素抗性的问题日益增多，使得搜寻新颖RNA结合剂至关重要。
某些小分子可结合并阻断RNA的基本功能。此类分子的实例包括氨基糖苷抗生素，以及结合细菌rRNA并释放肽基-tRNA和mRNA的红霉素(erythromycin)等药物。知道氨基糖苷抗生素可结合RNA已由来已久。它们通过结合细菌核糖体中的特异性标靶位点来发挥其抗菌作用。对于结构相关的抗生素新霉胺(neamine)、核糖霉素(ribostamycin)、新霉素B(neomycin B)和巴龙霉素(paromomycin)，结合位点已定位于原核细胞16S核糖体译码区RNA的A位点(参看D.莫扎德(Moazed，D.)；H.F.诺勒(Noller，H.F.)，自然(Nature)，1987，327，389)。氨基糖苷与此RNA标靶的结合干扰mRNA翻译的保真度并引起错编码和截短，最终导致细菌细胞死亡(参看P.B.埃尔夫(Alper，P.B.)；M.汉瑞斯(Hendrix，M.)；P.塞尔斯(Sears，P.)；C.王(Wong，C.)，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，1998，120，1965)。
此项技术中需要针对细菌的具有广谱活性的新颖化学实体。在发现结合RNA的抗菌药物中，最大的挑战可能是鉴别为细菌所共有的可通过小分子药物结合而失去能力的重要结构。在使用小分子靶向RNA时的挑战是开发一种识别RNA特定形状的化学策略。有三组数据提供了关于如何进行此识别的提示：与RNA相互作用的天然蛋白质、结合RNA的天然产物抗生素以及结合蛋白质和其它分子的人造RNA(适体)。但是，每组数据对此问题提供了不同视角。
已显示，从天然来源获得的数类药物通过结合RNA或RNA/蛋白质复合物而起作用。这些药物包括三种不同结构种类的抗生素：硫链丝菌素(thiostreptone)、氨基糖苷家族抗生素和大环内酯家族抗生素。这些实例为如何选择小分子和标靶提供了有力线索。自然界已选出核糖体中的RNA标靶，其为细菌中最古老并且最保守的标靶之一。由于需要强效并且具有广谱活性的抗菌药物，故这些对于所有细菌生命都十分重要的古老过程代表着吸引人的标靶。越接近古老的保守功能，就越有可能发现广泛保守的RNA形状。重要的是，因为细菌不太可能已经考虑到其RNA的治疗指数而使其进化，所以也要考虑所述等同结构在人类中的形状。
存在大量天然抗生素，其包括氨基糖苷类，例如黄色霉素(kirromycin)、新霉素、巴龙霉素、硫链丝菌素等。这些抗生素是很强效的杀菌化合物，其结合小核糖体亚基的RNA。所述杀菌作用是通过以导致遗传密码错读的方式结合细菌RNA而介导。人们认为，在翻译完整膜蛋白期间的密码错读，产生异常蛋白质，而损害细菌细胞膜的屏障性质。
抗生素是由不同种类微生物(细菌、真菌、放线菌)产生的化学物质，其抑制其它微生物的生长，并可能最终消灭它们。然而，常见用法常常将术语抗生素扩展到包括合成抗菌剂，例如磺酰胺类和喹啉类，而其都不是微生物的产物。目前已鉴别出来的抗生素数量扩大到了数百种，并且其中有许多已发展到能够用于治疗感染性疾病的阶段。各抗生素的物理、化学和药理学性质、抗菌谱和作用机制明显不同。近年来，对细菌、真菌和病毒复制的分子机制的认识，已极大地促进了对可干扰这些微生物的生命周期的化合物的合理开发。
目前，所有住院患者中有至少30％接受了一个或多个利用抗生素进行的疗程，而且数百万可能致命的感染已得到治愈。同时，这些药剂已变成执业医师可用药剂中最滥用的药剂。普遍使用抗微生物剂的一个结果是出现了耐抗生素的病原体，而此又已造成对新药物需求日益增加。许多所述药剂也已显著地引起医疗成本的增长。
当最初测试新药剂的抗微生物活性时，通常就确定了敏感性和抗药性的型式。不幸的是，因为微生物已进化出上文所讨论的使其能在抗生素存在下存活的巧妙改变的布置，所以此活性谱随后会发生显著程度的改变。耐药性机制随微生物和药物的不同而不同。
抗生素抗性的发展通常涉及可世代遗传的稳定的遗传变化。引起细菌遗传组成改变的任何机制都可以运作。虽然突变是常见的原因，但也可通过将遗传物质经由转导、转化或结合而从一个细菌转移到另一个细菌，获得对抗微生物剂的抗性。
出于前述原因，尽管在此领域中已取得进展，但仍需要具有抗菌活性的新颖化学实体。此外，为了加速药物发现过程，需要新的合成氨基糖苷抗生素的方法，来提供一组可能作为治疗细菌感染的新药的化合物。本发明满足这些要求，并提供其它相关优点。
发明内容
简单地说，本发明涉及具有抗菌活性的新颖氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖紫苏霉素衍生物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药；以及所述化合物用于治疗细菌感染的用途。
在一个实施例中，提供具有以下结构(I)的化合物：
Figure GPA00001140218100041
或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1为氢，
Figure GPA00001140218100051
Q2为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure GPA00001140218100052
Q3为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure GPA00001140218100053
R1、R2、R3、R4、R5、R8及R10各独立地为氢或C1-C6烷基，或R1与R2连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R2与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R1与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的碳环，或R4与R5连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R6和R7各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基，或R6与R7连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R9各独立地为氢或甲基；
R11各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R12各独立地为羟基或氨基；
n各独立地为0到4的整数；
m各独立地为0到4的整数；且
p各独立地为1到5的整数，且
其中(i)Q1、Q2和Q3中至少两个不为氢，并且(ii)如果Q1为氢，则Q2和Q3中至少一个为-C(＝NH)NR4R5。
在另一实施例中，提供一种药学组合物，其包含具有结构(I)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在另一实施例中，提供一种在疗法中使用具有结构(I)的化合物的方法。具体说来，本发明提供一种治疗哺乳动物细菌感染的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的具有结构(I)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。
本发明的这些方面和其它方面将在参考下文详细说明后显而易见。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些特定细节，以便充分了解本发明的各种实施例。然而，所属领域技术人员应理解，可在无这些细节的情况下实施本发明。
除非上下文另有要求，否则在本说明书和权利要求全文中，“包含”一词应以开放的包括界限的含义解释，即，应解释为“包括但不限于”。
在本说明书全文中提及“一个实施例”，意思指结合所述实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明至少一个实施例中。因此，在本说明书全文各个位置出现的短语“在一个实施例中”未必都是指同一实施例。另外，所述特定特征、结构或特性可以任何合适方式合并于一个或多个实施例中。
当用于本说明书和随附权利要求书中时，除非作相反规定，否则下列术语具有所指示的意义。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指＝O取代基。
“硫代基”是指＝S取代基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃基团，其为饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有1到12个碳原子(C1-C12烷基)，优选具有1到8个碳原子(C1-C8烷基)或1到6个碳原子(C1-C6烷基)，并且其是经由单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另作明确说明，否则烷基可任选经取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的将分子其余部分连接到一种基团的直链或支链二价烃链，其为饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有1到12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链经由单键或双键连接到分子的其余部分，并且经由单键或双键连接到所述基团。亚烷基链与分子其余部分和与所述基团的连接点可为所述链内的一个碳或任意两个碳。除非本说明书中另作明确说明，否则亚烷基链可任选经取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有1到12个碳原子的如上文定义的烷基。除非本说明书中另作明确说明，否则烷氧基可任选经取代。
“烷氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中Ra各独立地为含有1到12个碳原子的如上文定义的烷基。除非本说明书中另作明确说明，否则烷氨基可任选经取代。
“硫烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有1到12个碳原子的如上文定义的烷基。除非本说明书中另作明确说明，否则硫烷基可任选经取代。
“芳基”是指包含氢、6到18个碳原子和至少一个芳香族环的烃环系统基团。就本发明而言，芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统。芳基包括(但不限于)衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈(chrysene)、萤蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、as-二环戊二烯并苯(as-indacene)、s-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、萉(phenalene)、菲(phenanthrene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)和苯并菲(triphenylene)的芳基。除非本说明书中另作明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)打算包括任选经取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上文定义的亚烷基链，而Rc是一个或多个如上文定义的芳基，例如苯甲基、二苯甲基等。除非本说明书中另作明确说明，否则芳烷基可任选经取代。
“环烷基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥接环系统，具有3到15个碳原子，优选具有3到10个碳原子，而且其可为饱和或不饱和的并且通过单键连接到分子其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非本说明书中另作明确说明，否则环烷基可任选经取代。
“环烷基烷基”是指式-RbRd基团，其中Rd是如上文定义的亚烷基链，而Rg是如上文定义的环烷基。除非本说明书中另作明确说明，否则环烷基烷基可任选经取代。
“稠合”是指本文中所述的任何环结构与本发明化合物中的现存环结构稠合。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现存环结构上的任何碳原子都可经氮原子置换。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤烷基”是指经一个或多个如上文定义的卤基取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。除非本说明书中另作明确说明，否则卤烷基可任选经取代。
“杂环基”或“杂环”是指由2到12个碳原子以及1到6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的稳定3元到18元非芳香族环基。除非本说明书中另作明确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；而且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl，或称thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另作明确说明，除非本说明书中另作明确说明，否则杂环基可任选经取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上文定义的杂环基，其中杂环基与分子其余部分的连接点是杂环基中的氮原子。除非本说明书中另作明确说明，否则N-杂环基可任选经取代。
“杂环基烷基”是指式-RbRe基团，其中Rb是如上文定义的亚烷基链，而Re是如上文定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基可经由氮原子连接到烷基。除非本说明书中另作明确说明，否则杂环基烷基可任选经取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1到13个碳原子、1到6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子以及至少一个芳香族环的5元到14元环系统基团。就本发明而言，杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经季铵化。实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚二烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非本说明书中另作明确说明，否则杂芳基可任选经取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上文定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是杂芳基中的氮原子。除非本说明书中另作明确说明，否则N-杂芳基可任选经取代。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf基团，其中Rb是如上文定义的亚烷基链，而Rf是如上文定义的杂芳基。除非本说明书中另作明确说明，否则杂芳基烷基可任选经取代。
本文中使用的术语“经取代”意思指任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)中至少一个氢原子通过与非氢原子键结而被置换，所述非氢原子为例如(但不限于)：卤原子，例如F、Cl、Br和I；例如羟基、烷氧基和酯基等基团中的氧原子；例如硫醇基、硫烷基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；例如胺类、酰胺类、烷基胺类、二烷基胺类、芳基胺类、烷基芳基胺类、二芳基胺类、N-氧化物、酰亚胺类及烯胺类基团中的氮原子；例如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“经取代”也指任何上述基团中一个或多个氢原子通过与杂原子形成较高阶键(例如双键或三键)而被置换，所述杂原子例如为氧代基、羰基、羧基和酯基中的氧；以及例如亚胺类、肟类、腙类和腈类基团中的氮。例如，“经取代”包括任何上述基团中一个或多个氢原子经-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“经取代”也指任何上述基团中一个或多个氢原子经-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在前文中，Rg与Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“经取代”另指任何上述基团中一个或多个氢原子通过与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代基、卤基、烷基、烷氧基、烷氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳烷基键结而被置换。此外，前述各取代基还可任选经上述一个或多个取代基取代。
“前药”意指可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化成本发明生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前药投予有需要的个体时可能无活性，但在体内转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，例如通过在血液中水解，而产生本发明的母体化合物。前药化合物常常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参看H.布德加德(Bundgard，H.)，前药设计(Design of Prodrugs)(1985)，第7-9页，第21-24页(阿姆斯特丹爱思唯尔出版社(Elsevier，Amsterdam)))。有关前药的论述提供于T.樋口(Higuchi，T.)等人，A.C.S.论集系列(A.C.S.Symposium Series)，第14卷；和药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，爱德华B.罗琦(Edward B.Roche)编，美国制药协会与派格蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中。
术语“前药”还打算包括任何共价键结的载体，当将此类前药投予哺乳动物个体时，其在体内释放出本发明的活性化合物。可通过以一定方式修饰本发明化合物中存在的官能团，以致所述修饰在常规操作中或在体内裂解成本发明的母体化合物，来制备本发明化合物的前药。前药包括羟基、氨基或巯基键结至任何基团的本发明化合物，当将本发明化合物的前药投予哺乳动物个体时，所述键结分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中所揭示的发明也打算涵盖通过用具有不同原子质量或质量数的原子置换一个或多个原子而经同位素标记的结构(I)的所有药学上可接受的化合物。可并入所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些经放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式，或者与药理学上重要的作用位点的结合亲和力，来帮助测定或测量化合物的功效。某些经同位素标记的结构(I)化合物，例如并入有放射性同位素者，可用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易于并入并且有现成的检测方式，故其特别适用于所述目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)取代，可提供由较高代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，因此在一些情况中可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代，适用于检验底物受体占位率的正电子发射断层扫描术(Positron Emission Topography，PET)研究中。一般可利用所属领域技术人员已知的常规技术，或利用与如下文所述的制备和实例中所述类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代先前所用的未经标记的试剂，来制备同位素标记的结构(I)化合物。
本文中所揭示的发明也打算涵盖所述化合物的体内代谢产物。此类产物可由例如所投予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是源于酶促过程。因此，本发明包括由一种方法产生的化合物，所述方法包含对哺乳动物投予本发明化合物，持续一段足以得到其代谢产物的时间。通常通过将可检测剂量的本发明的放射性标记的化合物投予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人类，持续足以发生代谢的时间，并从尿液、血液或其它生物样品中分离出其转化产物，来鉴别所述产物。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳固而经受得住从反应混合物分离达到有用纯度以及调配成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人类，以及家畜，例如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，和非家畜动物，例如野生动物等。
“任选使用的”或“任选”意思指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，而且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和其未发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意思指芳基可经取代或可不经取代，而且所述描述包括经取代芳基和未经取代的芳基。
“药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括(但不限于)美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration)所批准可容许用于人类或家畜的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持生物学上或在其它方面不合需要的游离碱的生物功效和性质的盐，其是与无机酸和有机酸形成，所述无机酸为例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸为例如(但不限于)乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持在生物学上或在其它方面不合需要的游离酸的生物功效与性质的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中制备而成。衍生自无机碱的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺；经取代胺，包括天然存在的经取代胺；环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、缓血酸胺(tromethamine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡碱。
通常，结晶作用产生本发明化合物的溶剂化物。如本文中所用，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在此情况下，溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等；以及以其相应溶剂化形式存在。本发明化合物可为真溶剂化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留外来的水或水加上某种外来溶剂的混合物。
“药学组合物”是指本发明化合物与此项技术中一般所接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的介质的制剂。此类介质包括用于此目的的所有药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物在投予哺乳动物(优选人类)时，足以治疗(如下文定义)所述哺乳动物(优选人类)的细菌感染的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将视化合物、病状和其严重程度、投药方式以及欲治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由所属领域技术人员考虑其自身的知识和本发明而按常规确定。
如本文中所用，“治疗”涵盖对患有所关注疾病或病状的哺乳动物(优选人类)的所述疾病或病状的治疗，并且其包括：
(i)预防哺乳动物发生所述疾病或病状，特别是当所述哺乳动物易患所述病状，但尚未被诊断为患有所述病状时；
(ii)抑制所述疾病或病状，即，停止其发展；
(iii)减轻所述疾病或病状，即，使所述疾病或病状退化；或
(iv)减轻由所述疾病或病状引起的症状，即，减轻疼痛，但未解决潜伏疾病或病状。如本文中所使用，术语“疾病”与“病状”可互换使用，或不同之处在于，特定不适或病状的病原体可能未知(以致尚未研究出病因)，并因此尚未被视为疾病，而仅视为不良病状或综合征，其中或多或少的特定症状组合已得到临床医师确认。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，就绝对立体化学来说，其可定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明打算包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子(synthon)或手性试剂制备，或使用例如色谱法和分级结晶等常规技术拆分。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时，并且除非另作规定，否则所述化合物打算包括E与Z几何异构体。同样，也打算包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键结构成，但具有不同三维结构(其是不可互换的)的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移位到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
如上述，在本发明一个实施例中，提供具有抗菌活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：
或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1为氢，
Figure GPA00001140218100142
Q2为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure GPA00001140218100151
Q3为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure GPA00001140218100152
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R10各独立地为氢或C1-C6烷基，或R1与R2连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R2与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R1与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的碳环，或R4与R5连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R6与R7各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基，或R6与R7连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R9各独立地为氢或甲基；
R11各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R12各独立地为羟基或氨基；
n各独立地为0到4的整数；
m各独立地为0到4的整数；且
p各独立地为1到5的整数，且
其中(i)Q1、Q2和Q3中至少两个不为氢，并且(ii)如果Q1为氢，则Q2和Q3中至少一个为-C(＝NH)NR4R5。
在其它实施例中，R8为氢。
在其它实施例中，R9各为甲基。
在其它实施例中，Q1和Q2不为氢。在前述某些实施例中，Q3为氢。
在前述的更具体实施例中，Q1为：
其中：R1为氢；R2为氢；并且R3各为氢。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100162
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100163
其中：R1为氢；并且R2与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100164
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100172
其中：R3为氢；并且R1与R2连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100173
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100181
其中：R2为氢；并且R1与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的碳环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100182
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100183
其中：R2为氢；并且R3各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100191
其中：R2为氢；并且R3各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q2为-(CR10R11)pR12。在某些实施例中，R10各为氢。在某些实施例中，R11各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q2为任选取代的环烷基烷基。在某些实施例中，Q2未经取代。在某些实施例中，Q2经羟基或氨基取代。
在前述的其它更具体实施例中，Q2为任选取代的杂环基烷基。在某些实施例中，Q2未经取代。在某些实施例中，Q2经羟基或氨基取代。
在其它另外的实施例中，Q1和Q3不为氢。在某些实施例中，Q2为氢。
在前述的更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100192
其中：R1为氢；R2为氢；并且R3各为氢。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100193
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100201
其中：
R1为氢；且
R2与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100202
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100203
其中：R3为氢；并且R1与R2连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100211
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
其中：R2为氢；并且R1与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的碳环。例如，Q1可为：
Figure GPA00001140218100213
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100221
其中：R2为氢；并且R3各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q1为：
Figure GPA00001140218100222
其中：R2为氢；并且R3各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为-(CR10R11)pR12。在某些实施例中，R10各为氢。在某些实施例中，R11各为氢。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为任选取代的环烷基烷基。在某些实施例中，Q3未经取代。在某些实施例中，Q3经羟基或氨基取代。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为任选取代的杂环基烷基。在某些实施例中，Q3未经取代。在某些实施例中，Q3经羟基或氨基取代。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为任选取代的杂环基。在某些实施例中，Q3未经取代。在某些实施例中，Q3经羟基或氨基取代。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为-C(＝NH)NH2。
在其它另外的实施例中，Q2和Q3不为氢。在某些实施例中，Q1为氢。
在前述的更具体实施例中，Q2为-C(＝NH)NH2。
在前述的其它更具体实施例中，Q3为-C(＝NH)NH2。
应了解，如上文所述的结构(I)化合物的任何实施例，以及如上文所述的结构(I)化合物中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12基团的本文所述的任何特定取代基，可独立地与结构(I)化合物的其它实施例和/或取代基组合，形成上文未明确描述的本发明实施例。此外，在取代基清单列出特定实施例和/或权利要求中的任何特定取代基的情况中，应了解，可从特定实施例和/或权利要求中删除各个别取代基，而且剩余取代基的清单也被认为是在本发明的范围内。
就投药来说，本发明化合物可以原料化学品投予，或可调配成药学组合物。本发明药学组合物包含结构(I)化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。结构(I)化合物是以一定量存在于组合物中，所述量可有效治疗所关注的特定疾病或病状-即，所述量足以治疗细菌感染，而且优选具有患者可接受的毒性。所属领域技术人员可例如按下文实例中所述，测定结构(I)化合物的抗菌活性。适当浓度和剂量易于由所属领域技术人员确定。
本发明化合物具有抗广谱革兰氏阳性(gram positive)和革兰氏阴性细菌以及肠杆菌属和厌氧菌的抗菌活性。代表性易受影响的生物体一般包括生长可受本发明化合物抑制的革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧生物体，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、八联球菌属(Sarcina)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、变形菌属(Proteus)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、柠檬酸细菌属(Citrobacter)、奈瑟氏球菌属(Nisseria)、芽孢杆菌属(Baccillus)、拟杆菌属(Bacteroide)、消化球菌属(Peptococcus)、梭菌属(Clostridium)、沙门杆菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、布鲁氏菌属(Brucella)等生物体。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含活性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物呈一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员已知，或将为其所知悉；例如，参看雷明顿：制药科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(费城制药与科学学院(Philadelphia College of Pharmacy and Science)，2000)。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。
当欲口服时，药学组合物优选呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。
对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、口嚼锭、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。
药学组合物可为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer′s solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。
本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种：石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
应了解，在本发明中，所述化学式的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
所属领域技术人员还应理解，在本文所述的合成方法中，中间化合物的官能团可能需要由合适保护基保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R″(其中R″为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可根据所属领域技术人员已知以及本文所述的标准技术添加或去除保护基。保护基的使用详细描述于T.W.格林(Green，T.W.)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，第3版，威立出版公司(Wiley)中。所属领域技术人员将理解，保护基也可能是聚合物树脂，例如王树脂(Wangresin)、瑞克树脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。
所属领域技术人员还应了解，虽然本发明化合物的经保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但仍可将其投予哺乳动物，其接着在体内代谢，形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可描述为“前药”。本发明化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
此外，可用所属领域技术人员已知的方法，通过用适当无机或有机碱或酸处理，将以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物转化成其药学上可接受的盐。本发明化合物的盐可通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
下述实例说明制备本发明化合物(即结构(I)化合物)的各种方法：
Figure GPA00001140218100271
其中Q1、Q2、Q3、R8和R9如本文定义。应了解，所属领域技术人员可以利用类似方法，或通过组合所属领域技术人员已知的其它方法，来制备这些化合物。还应了解，所属领域技术人员能够以与下文所述类似的方式，通过使用适当起始组分，并且必要时改变合成参数，来制备下文未具体说明的其它结构(I)化合物。一般说来，起始组分可从一些来源获得，例如西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma Aldrich)、兰斯卡特合成公司(Lancaster Synthesis，Inc.)、梅布里奇公司(Maybridge)、马提斯科技公司(MatrixScientific)、TCI公司和弗罗化学品公司(美国)(FluoroChem USA)等，或根据所属领域技术人员已知的来源合成(参看例如，高等有机化学：反应、机制和结构(AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第5版(威立出版公司(Wiley)，2000年12月))，或如本文中所述制备。
提供下述实例以供说明，而非限制性的。
实例
通用合成程序
程序1：还原胺化作用
方法A：向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.06mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加醛(0.068mmol)、二氧化硅支撑的氰基硼氢化物(0.1g，1.0mmol/g)，并用微波照射将反应混合物加热到100℃(100瓦特功率)，保持15分钟。通过MS检查反应完成，并且在完成后，即通过旋转蒸发去除所有溶剂。将所得残余物溶解于EtOAc(20ml)中，并依次用5％NaHCO3(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。然后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，并通过旋转蒸发去除溶剂。
方法B：向紫苏霉素衍生物(0.078mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加
Figure GPA00001140218100272
分子筛(15-20)，接着添加醛(0.15mmol)，并将反应物振荡2.5小时。利用MS检查反应完成，必要时，再添加醛(0.5当量)。然后将反应混合物逐滴添加到0℃下正在搅拌的NaBH4(0.78mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应物搅拌1小时。用H2O(2mL)和EtOAc(2ml)稀释反应物。分离有机层，并用EtOAc(3mL)萃取水层3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干。
程序2：脱除PNZ保护基
向正在搅拌的经PNZ保护的紫苏霉素衍生物(0.054mmol)于EtOH(1.5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加1N NaOH(0.3mL)，接着添加Na2S2O4(0.315mmol)，并在70℃下加热反应混合物12小时。利用MS监测反应进展。完成后，即用H2O(5mL)稀释反应混合物，然后用EtOAc(10mL)萃取2次。用H2O(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。
程序3：脱除Boc保护基(在这些条件下去除叔丁基二甲基硅烷基保护基)
注意：在脱除Boc保护基前，须通过在高真空下泵抽吸3小时来充分干燥样品。
方法A：向正在搅拌的经Boc保护的紫苏霉素(0.054mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加
Figure GPA00001140218100281
分子筛(4-6)和三氟乙酸(0.6mL)。在室温下搅拌反应物1小时，并利用MS检查反应完成。完成后，即用醚(15mL)稀释反应混合物以诱导沉淀。将小瓶离心，并倾析上清液。用醚(15mL)洗涤沉淀2次，倾析，并真空干燥。
方法B：向0℃下正在搅拌的经Boc保护的紫苏霉素衍生物(0.078mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。将反应物搅拌45分钟，并利用MS检查反应完成。完成后，用二氯乙烷(10ml)稀释反应物，并浓缩至干。重复最后的稀释/浓缩步骤两次。
程序4：BOP与PyBOP偶合
方法A：向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.078mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加酸(0.16mmol)，接着添加PyBOP(0.16mmol)和DIPEA(0.31mmol)，并将反应物搅拌过夜。用EtOAc(3mL)和H2O(3mL)稀释反应混合物，并分离水层，并且用EtOAc(3mL)萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩至干。
方法B：向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.073mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加酸(0.102mmol)、DIPEA(0.43mmol)，以及BOP(0.102mmol)于DMF(1mL)中的溶液，并将反应物搅拌4小时，同时利用MS监测其进展。用水(8mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(10mL)萃取2次。用5％NaHCO3水溶液(2×3mL)和盐水(3mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序5：环氧化物开环
向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.06mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加环氧化物(0.07mmol)、LiClO4(0.15mmol)，并利用微波照射将反应混合物加热到100℃，保持90分钟。利用MS监测反应进展。完成后，通过旋转蒸发去除溶剂。将所得残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用H2O(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序6：脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基
向正在搅拌的经邻苯二甲酰亚氨基保护的紫苏霉素(0.064mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加肼(0.32mmol)，并将反应混合物加热到回流，保持2小时。利用MS监测反应进展。在冷却到室温后，环状副产物沉淀析出，并通过过滤去除。将滤液浓缩至干，得到残余物，将其溶解于EtOAc(20mL)中，用5％NaHCO3(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序7；添加胍基
向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.063mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.09mmol)，接着添加DIPEA(0.862ml)，并将反应混合物加热到80℃，并且搅拌过夜。利用MS监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却到室温，并用水(3mL)稀释。分离水相，并用EtOAc(5mL)萃取2次，并用盐水(5mL)洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序8：硝基苯磺酰基化(Nosylation)
向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.23mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加2-硝基苯磺酰氯(0.25mmol)和DIPEA(0.3mmol)，并将反应物搅拌3小时。利用MS监测反应进展。完成时，通过旋转蒸发去除DCM，并将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用5％NaHCO3(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩至干。
程序9：脱除硝基苯磺酰基保护基
向正在搅拌的经硝基苯磺酰基保护的紫苏霉素衍生物(0.056mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加苯硫醇(0.224mmol)、K2CO3(1.12mmol)，并将反应混合物搅拌2小时，并利用MS监测其进展。完成时，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序10：通过氢解去除PNZ
向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.41mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中添加AcOH(0.14mL)，接着添加Pd/C(30重量％)。抽空反应容器，并补充H2(1个大气压)，并将反应混合物搅拌6小时。然后，抽空反应容器，并补充氮气。通过滤过硅藻土(Celite)垫取出固体，并用MeOH(10mL)洗涤。蒸发溶剂，得到所需产物。
程序11：单烷基化
向正在搅拌的经硝基苯磺酰基保护的紫苏霉素衍生物(0.072mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加卤代烷烃(0.144mmol)、K2CO3(0.216mmol)，并将反应混合物加热到80℃，同时利用MS监测其进展。完成时，用水(2mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(5mL)萃取2次。用盐水(1.5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序12：磺酰化
向正在搅拌的紫苏霉素骨架(0.067mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.128mol)和磺酰氯(0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物，并利用MS监测其进展。完成后，即通过旋转蒸发去除溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用5％NaHCO3(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序13：N-Boc保护
向正在搅拌的胺(4.64mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1N NaOH(10mL)，接着添加Boc-酐(5.57mmol)，并利用MS检查反应进展。完成后，即通过旋转蒸发去除THF，并添加水(40mL)。分离水相，并用Et2O(30ml)萃取2次。通过添加稀H3PO4将水相酸化到pH3，然后用EtOAc(60ml)萃取2次。用H2O(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序14：合成环氧化物
向0℃下正在搅拌的烯烃(5.16mmol)于氯仿(20mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(8.0mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后，使其升温到室温。利用MS和TLC监测反应进展，必要时，再添加数份m-CPBA。完成时，用氯仿(50mL)稀释反应混合物，并用10％Na2SO3水溶液(2×30mL)、10％NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法(硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％)进行纯化。
程序15：α-羟基羧酸的通用合成程序
步骤1.O-(三甲基硅烷基)氰醇：向装备有磁力搅拌棒和干燥管的50毫升烧瓶中，装入酮或醛(0.010mmol)，接着装入THF(50mL)、氰化三甲基硅烷(1.39g，14mmol)和碘化锌(0.090g，0.28mmol)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于EtOAc(60mL)中，用5％NaHCO3水溶液(2×30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到粗品，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
步骤2.酸水解形成α-羟基羧酸：将AcOH(25ml)与浓HCl(25ml)添加到由步骤1得到的未经纯化的物质中，并使反应混合物回流2到3小时。然后，将反应混合物浓缩至干，得到白色固体，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
步骤3.Boc保护：向0℃下正在搅拌的来自步骤2的固体于2M NaOH(20mL)和i-PrOH(20mL)中的溶液中，分数小份添加Boc2O(6.6g，3mmol)，并使反应混合物升温到室温，历时4小时。然后，蒸发i-PrOH，并添加H2O(50mL)，并分离水相，并且用Et2O(30mL)萃取2次。通过添加稀H3PO4将水层酸化到pH 3，并用EtOAc(60mL)萃取2次。用H2O(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需N-Boc-α-羟基羧酸，产率56-72％。
所用醛和酮：N-Boc-3-吡咯烷酮(N-Boc-3-Pyrrolidonone)、N-Boc-3-氮杂环丁酮(N-Boc-3-azetidinone)、N-Boc-4-哌啶酮(N-Boc-4-piperidone)和N-Boc-3-氮杂环丁烷甲醛(N-Boc-3-azetidincarboxaldehyde)。
程序16：利用Fmoc基团保护胺
向正在搅拌的胺(0.049mol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DIPEA(16mL，0.099mol)，并将反应混合物冷却到0℃。然后经数分钟逐份添加Fmoc-Cl(12.8g，0.049mol)，并使反应物升温到室温，历时2小时。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到经Fmoc保护的胺(90-95％产率)。
程序17：光延(Mitsunobu)烷基化
向正在搅拌的硝基苯磺酰基化紫苏霉素衍生物(0.087mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液中添加醇(0.174mmol)、三苯膦(0.174mmol)，并在4℃冷藏室中冷却反应混合物10分钟。接着添加经冷却的DEAD的溶液(0.174mmol，于2毫升无水甲苯中)，并将反应物振荡过夜。利用MS监测反应进展，必要时，再添加醇和三苯膦。完成后，即添加乙酸乙酯(30mL)，并用5％NaHCO3水溶液(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序18：经由TEMPO/漂白剂氧化来合成醛
向剧烈搅拌的醇(1.54mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEMPO(0.007g，0.045mmol，0.03mol％)和2M KBr水溶液(75mL，0.15mmol，10mol％)，并将反应混合物冷却到-10℃。在另一个烧瓶中，将NaHCO3(0.5g，9.5mmol)溶解于漂白剂(25mL，Chlorox 6.0％NaOCl)中，得到0.78M经缓冲的NaOCl溶液。经5分钟将此新制0.78M NaOCl溶液(2.3mL，1.8mmol，117mol％)添加到反应混合物中，并在0℃下再搅拌反应物30分钟。分离有机相，并用二氯甲烷(4mL)萃取水层2次。用10％Na2S2O3水溶液(4mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×4mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。
程序19：经由硼烷还原来合成醇
向-10℃下正在搅拌的酸(1.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中缓慢添加1.0MBH3-THF(2.98mL，2.98mmol)。在-10℃下再剧烈搅拌反应混合物3分钟，随后使其升温到室温过夜。通过逐滴添加HOAc/H2O溶液(1∶1v/v，2.0mL)使反应淬灭。通过旋转蒸发去除THF，并添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)。用DCM(5mL)萃取水层3次，并用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
程序20：EDC偶合
向正在搅拌的紫苏霉素衍生物(0.048mmol)于DMF(0.3mL)和THF(0.6mL)中的溶液中添加EDC(0.058mmol)，接着添加HONb(0.062mmol)和酸(0.058mmol)，并将反应物搅拌过夜。用H2O(2mL)使反应淬灭，并添加EtOAc(4mL)。用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。
通用纯化程序
方法1：利用碱性条件纯化
流动相：
A-含10mM NH4OH的水
B-含10mM NH4OH的乙腈
色谱柱：
A：Waters-XTerra制备型MS C18OBD色谱柱
19×100毫米，5微米
梯度：20分钟，0％；随后0-20％，200分钟；流速为20ml/min
B：Waters-XTerra制备型MS C18OBD色谱柱
50×100毫米，5微米
梯度：20分钟，0％；随后0-20％，200分钟；流速为20ml/min
使用Waters-XTerra，利用MS信号触发收集。通过冻干来干燥所收集的洗脱部分，并利用LC/MS/ELSD分析。合并纯洗脱部分，并利用LC/MS/ELSD分析以便检查最终纯度。定量是利用LC/MS/CLND系统进行。
方法2：利用酸性条件纯化
流动相：
A-含0.1％TFA的水
B-含0.1％TFA的乙腈
色谱柱：
A：Microsorb BDS Dynamax
21.4×250毫米，10微米，
梯度：0-100％，流速25ml/min
B：Microsorb B DS Dynamax
41.4×250毫米，10微米，
Figure GPA00001140218100332
梯度：0-100％，流速45ml/min
方法3：亲水相互作用色谱(HILIC)纯化
缓冲液：
缓冲液A-3400ml乙腈
-600ml水
-15ml乙酸
-15ml TEA
缓冲液B-4000ml水
-100ml TEA
-100ml乙酸
色谱柱：PolyC-聚羟基乙基A(PolyC-PolyHydroxyethyl A)
150×21毫米，5微米
梯度：20-70％10ml/35min
使用ELSD信号触发收集。通过冻干来干燥洗脱部分，并利用LC/MS/ELSD分析。然后合并纯洗脱部分，用水稀释，并冻干。将干燥的洗脱部分再溶解于水中，并第三次冻干以确保完全去除TEA。显示微量TEA的任何样品进行再次干燥。为进行递送，将经纯化的化合物以＞10mg/ml浓度溶解。利用LC/MS/ELSD检查最终纯度，并利用LC/MS/CLND定量。
常见中间体
紫苏霉素
Figure GPA00001140218100341
用MeOH(200mL)洗涤Amberlite IRA-400(OH形式)(200g)3次。向正在搅拌的洗涤过的树脂于MeOH(150mL)中的悬浮液中添加硫酸紫苏霉素(20.0g，0.029mol)，并将混合物搅拌过夜。然后过滤树脂，并用MeOH(100mL)洗涤，并将合并的有机层浓缩至干，得到所需紫苏霉素(11.57g，0.026mol，89.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值448.3，实验值448.1.
(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯
Figure GPA00001140218100342
向0℃下正在搅拌的氯甲酸4-硝基苯甲酯(5.0g，0.023mol)于THF(90mL)中的溶液中添加N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(4.16g，0.023mol)，接着逐滴添加Et3N(3.2mL，0.02mol)于THF(50mL)中的溶液，并将反应物搅拌4小时，同时逐渐升温到室温。然后，将反应容器在冷冻室(-5℃)中放置1小时，以诱导盐酸三乙胺沉淀，通过过滤去除沉淀。将滤液浓缩至干，得到残余物，在MeOH(80mL)中剧烈搅拌1小时，接着过滤，得到白色固体状(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯(7.98g，0.022mol，96％产率)：TLC(己烷∶EtOAc v/v 1∶1)Rf＝0.35。
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-硝基苯甲酯(PNZ-琥珀酰亚胺)
Figure GPA00001140218100343
向正在搅拌的N-羟基琥珀酰亚胺(5.35g，46.5mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中添加氯甲酸对硝基苯甲酯(10.0g，46.5mmol)，并在冰浴中冷却溶液。经10分钟添加三乙胺(6.5mL，4.89g，46.5mmol)，并30分钟后，将反应混合物升温到室温，并搅拌过夜。在冰浴中冷却浆液，并过滤，接着用乙酸乙酯冲洗。真空浓缩滤液，并用甲醇湿磨残余物。通过过滤分离固体，得到碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯4-硝基苯甲酯。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100351
向正在搅拌的紫苏霉素(30.1g，0.067mol)于MeOH(700mL)中的溶液中添加乙酸锌(37.07g，0.202mol)，接着缓慢添加三氟硫代乙酸S-乙酯(9.37mL，0.074mol)于MeOH(100mL)中的溶液，并在N2下，将反应物搅拌过夜。然后逐滴添加三乙胺(37.5mL，0.27mol)和PNZ-琥珀酰亚胺(64.2g，0.179mol)于THF(1L)中的溶液，并将反应物搅拌3小时。蒸发溶剂，得到粗品，将其溶解于DCM(2L)中，并用浓NH4OH∶H2O(3∶1v/v，2×800mL)和盐水(800mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物溶解于乙酸乙酯(1L)中，并用AcOH：H2O(1/9v/v 1L)萃取。用乙酸乙酯(1L)洗涤水层2次，用10N NaOH碱化到pH 12，并用乙酸乙酯(1L)萃取2次。用盐水(500mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。将粗品溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并将溶液静置过夜。通过过滤去除沉淀的固体，并浓缩残留滤液，得到粗品，利用RPHPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值902.3，实验值902.2)。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-乙酰基-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100361
向0℃下正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素(0.7g，0.77mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中缓慢添加乙酸酐(0.095mL，1.01mmol)，并使反应物升温到室温过夜。利用MS跟踪反应，确定完全形成中间体6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-乙酰基-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值944.3，实验值944.2，[M+Na]+966.3)。然后，将反应混合物冷却到0℃，并添加DIPEA(0.54mL，3.11mmol)，接着添加Boc酐(0.53mL，2.33mmol)，并将反应物搅拌6小时，同时利用MS跟踪其进展。用甘氨酸(0.29g，3.88mmol)和K2CO3(0.54g，3.88mmol)使反应淬灭，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂后，使残余物于H2O(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。分离水层，并进一步用EtOAc(10mL)萃取3次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-乙酰基-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1044.4，实验值1044.0，[M+Na]+1066.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′，3-二PNZ-1-乙酰基-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100371
向正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-乙酰基-3″-Boc-紫苏霉素(0.77mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加浓NH4OH(8.2mL)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需2′，3-二PNZ-1-乙酰基-3″-Boc-紫苏霉素(0.35g，0.36mmol，46.7％产率，纯度＞95％)：MS m/e[M+H]+计算值948.4，实验值948.2。
N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸
Figure GPA00001140218100372
向正在搅拌的4-氨基-2(S)-羟丁酸(5.0g，0.041mol)于二噁烷∶H2O(200mL，1∶1v/v)中的溶液中添加K2CO3(11.6g，0.084mol)，接着添加氯甲酸对硝基苯甲酯(9.23g，0.043mol)，并将反应混合物搅拌过夜。通过过滤去除所得沉淀，并通过旋转蒸发去除有机溶剂。通过添加1M HCl(100mL)将所得水溶液酸化到pH1。在将乙酸乙酯(100mL)添加到水层中时，产物沉淀析出，并过滤收集。将滤液添加到分液漏斗中，并分离有机层。在将乙酸乙酯(100mL)添加到水层中时，再次发生沉淀，通过过滤收集产物，并将此过程再重复一次。然后，将合并的有机层在-5℃下放置过夜，以诱导产物沉淀，通过过滤收集。所需N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(9.3g，0.031mol，75％产率，90％纯度)不经进一步纯化，即进行到下一步骤。MS m/e[M+H]+计算值299.1，实验值298.9。
(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯
Figure GPA00001140218100381
向0℃下正在搅拌的N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(8.95g，30.0mmol)于THF(200mL)中的溶液中缓慢添加DCC(6.8g，33.0mmol)，并将反应物搅拌30分钟。然后，经1小时逐滴添加N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(6.45g，36.0mmol)于THF(100mL)中的溶液。通过过滤去除所沉淀的脲，并将残留滤液浓缩至干。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用H2O(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。使产物自乙酸乙酯/乙醚中再结晶，得到所需N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯(10.0g，21.78mmol，72.6％产率)。MS m/e[M+H]+计算值482.1，实验值482.2。
(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯
Figure GPA00001140218100382
向正在搅拌的(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯(6.4g，0.014mol)于THF(65mL)中的溶液中添加三苯膦(4.0g，0.015mmol)，接着添加苯甲酸(1.9g，0.015mmol)，并将反应混合物冷却到0℃。然后逐滴添加DIAD(3.0mL，0.015mol)，并将反应混合物再搅拌50分钟。蒸发溶剂，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯20-100％)纯化，得到所需(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯(2.3g，4.08mmol，29.1％产率)，其中含有极少量氧化三苯膦污染物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.44-7.70(m，5H)，5.96-6.18(m，2H)，5.41-5.55(m，1H)，5.10(s，2H)，3.40-3.58(m，2H)，3.21-3.39(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，1.44-1.60(m，2H)。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素(2.5g，2.77mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯(2.3g，4.08mmol)，并将反应物搅拌24小时。然后添加DIPEA(2.5mL，0.014mol)，接着添加Boc酐(2.5mL，0.011mol)，并将反应混合物再搅拌2小时。然后，经5分钟分数份添加甘氨酸(2.5g，0.033mol)和K2CO3(4.6g，0.033mol)于H2O(50mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，并分离水层。用1M柠檬酸(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(1.6g，1.15mmol，41.5％产率)。
2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100401
向正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(1.6g，1.15mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加浓NH4OH(3mL)，并将反应物搅拌3天。然后添加乙酸乙酯(30mL)，并分离水层。用1M NaOH(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩至干，得到2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(1.4g，MS m/e[M+H]+计算值1186.4，实验值1186.2，[M+Na]+1208.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
(R)-3-叠氮基-2-羟基丙酸乙酯
将(2R)-2，3-环氧基丙酸乙酯(0.5g，4.3mmol)、氯化铵(0.253g，4.73mmol)和叠氮化钠(0.336g，5.17mmol)在DMF(8mL)中合并，并在75℃下加热混合物14小时。将反应物冷却到室温，并于水与乙醚/己烷(1∶1v/v)之间分配。分离各相，并用水、盐水各洗涤有机相一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶10％乙酸乙酯)纯化，获得透明油状物(R)-3-叠氮基-2-羟基丙酸乙酯(0.47g，2.97mmol，69％产率)。Rf0.27(己烷∶10％EtOAc，v/v，对茴香醛)；MS m/e[M+Na]+计算值182.1，实验值182.0。
(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸
步骤1)向正在搅拌的(R)-3-叠氮基-2-羟基丙酸乙酯(159mg，1.0mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中添加乙酸(0.10mL)，在用氮气冲洗烧瓶后，接着添加5％Pd/C(25mg)。将烧瓶装上氢气球，并搅拌1小时。然后，用氮气冲洗烧瓶，使混合物滤过硅藻土，并用乙醇(4mL)冲洗硅藻土垫。
步骤2)向滤液中，添加1M NaOH(3mL)，接着添加Boc2O(0.28mL，0.27g，1.2mmol)，并将溶液于室温下搅拌2天。然后，使溶液于乙醚与水之间分配，并分离各相。用乙醚洗涤水相两次，用1M NaHSO4酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯相，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物，凝固后，得到(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸(117mg，57％产率)：Rf 0.22(CHCl3∶10％IPA，1％AcOH，茚三酮)。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二-PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100412
将(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸(1.3g，6.3mmol)和HONB(1.35g，7.5mmol)溶解于THF(40mL)中，将溶液冷却到0℃，并添加EDC(1.33g，6.9mmol)。20分钟后，使反应物升温到室温。6小时后，添加6′-三氟乙酰基-2′，3-二-PNZ-紫苏霉素(5.23g，5.8mmol)于DMF(25mL)中的溶液，并将溶液搅拌过夜。浓缩反应物，以去除THF，并使其于水与乙酸乙酯之间分配。分离各相，并用水、饱和NaHCO3、水和盐水各洗涤乙酸乙酯相一次。接着，使用Na2SO4干燥乙酸乙酯相，过滤，并浓缩成残余物。通过RP HPLC方法2-色谱柱B层析分离残余物，得到灰白色泡沫状物6′-三氟乙酰基-2′，3-二-PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-紫苏霉素(1.64g，1.51mmol，24％产率)：MS m/e[M+H]+计算值1089.4，实验值1089.2。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二-PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100421
向正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-紫苏霉素(1.52g，1.39mmol)于THF(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液中添加Boc2O(0.65mL，0.62g，2.8mmol)。3小时后，添加甘氨酸(312mg，4.17mmol)和0.5M K2CO3(24mL)，并将反应物剧烈搅拌1小时。接着，使混合物于乙酸乙酯与水之间分配，并分离各相。用水和盐水各洗涤乙酸乙酯相一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到固体状6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3″-Boc-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。MS m/e[M-Boc]+计算值1089.4，实验值1089.2。
2′，3-二PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3″-Boc-紫苏霉素
向6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3″-Boc-紫苏霉素(1.39mmol)于甲醇(45mL)中的溶液中添加浓氢氧化铵(45mL，约12M)。使溶液在环境温度静置18小时，然后真空浓缩。使残余物于乙酸乙酯与水之间分配，并分离各相。用乙酸乙酯反萃取水相一次。浓缩合并的乙酸乙酯相，得到残余物，将其溶解于1∶1∶1v/v甲醇/乙酸/水的混合物中，并通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化。合并纯洗脱部分，用1M Na2CO3碱化，并真空浓缩，以去除乙腈。接着用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并最终的乙酸乙酯相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体状2′，3-二PNZ-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3″-Boc-紫苏霉素(316mg，30％产率)。MS m/e[M+H]+计算值1093.4，实验值1093.3。
N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸
Figure GPA00001140218100432
向0℃下正在搅拌的S-异丝氨酸(4.0g，0.038mol)于二噁烷∶H2O(100mL，1∶1v/v)中的溶液中添加N-甲基吗啉(4.77mL，0.043mol)，接着添加Boc2O(11.28mL，0.049mol)，并将反应物搅拌过夜，同时逐渐升温到室温。然后添加甘氨酸(1.0g，0.013mol)，并将反应物搅拌20分钟。将反应物冷却到0℃，并添加饱和NaHCO3水溶液(75mL)。用乙酸乙酯(60mL)洗涤水层2次，接着用NaHSO4酸化到pH1。然后，用乙酸乙酯(70mL)萃取此溶液3次，并用Na2SO4干燥所述合并的有机层，过滤，并浓缩至干，得到所需N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(6.30g，0.031mmol，81.5％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.26(m，1H)，3.40-3.62(m，2H)，2.09(s，1H)，1.42(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.72，158.17，82，71.85，44.28，28.45。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100441
向正在搅拌的N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(1.30g，6.34mmol)于DMF(14mL)中的溶液中缓慢添加HONB(1.14g，6.34mmol)和EDC(1.21g，6.34mmol)，并当MS显示完全形成活性酯(MS m/e[M+Na]+计算值389.1，实验值389.1)时，将反应混合物搅拌2小时。然后添加6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素(4.76g，5.28mmol)，并将反应物搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)使反应淬灭，并用EtOAc(15mL)萃取5次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(1.66g，1.52mmol，29％产率，纯度＞95％)：MS m/e[M+H]+计算值1089.4，实验值1089.2，[M+Na]+1111.3。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100451
向0℃下正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(1.66g，1.52mmol)于MeOH(20mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.53mL，3.05mmol)，接着添加Boc-酐(0.52mL，2.29mmol)，并使反应物升温到室温。2小时后，所有物质都已溶解。将反应物冷却到0℃，并用甘氨酸(0.5g，6.66mmol)和饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。用EtOAc(20mL)萃取反应物3次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干，得到6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1189.4，实验值1188.8，[M+Na]+1211.3)，不经进一步纯化即将其用于下一步骤。
2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100452
将6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(1.52mmol)溶解于MeOH(12mL)中，并添加浓NH4OH(20mL)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.96g，0.79mmol，51.9％产率，纯度＞95％)：MS m/e[M+H]+计算值1093.4，实验值1093.2，[M+Na]+1115.3。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100461
向正在搅拌的N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(1.47g，4.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中缓慢添加HONB(0.884g，4.9mmol)和EDC(0.945g，4.9mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。然后添加6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-紫苏霉素(3.42g，3.8mmol)，并将反应物搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(30ml)使反应淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取5次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到所需6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+1182.4，实验值1182.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100471
向0℃下正在搅拌的6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(4.9mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加DIPEA(1.70mL，9.8mmol)，接着添加Boc酐(1.6g，7.35mmol)，并使反应物升温到室温。然后，将反应物冷却到0℃，并用甘氨酸(1.10g，14.7mmol)和饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。用EtOAc(50mL)萃取反应物3次，并用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干，得到6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素，不经进一步纯化即用于下一步骤。
2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100472
将6′-三氟乙酰基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(4.9mmol)溶解于MeOH(30mL)中，并添加浓NH4OH(50mL)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需产物2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素。MS m/e[M+H]+计算值1186.4，实验值1186.3。
6′-PNZ-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100481
向正在搅拌的紫苏霉素(19.1g，42.65mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中添加Zn(OAc)2(23.5g，0.128mol)，并将反应混合物搅拌1小时，直到所有锌已溶解。然后，经3小时逐滴添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯(15.28g，42.65mmol)于DCM(150mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。接着，将反应物浓缩至干，得到粗品，将其缓慢添加到剧烈搅拌的10％NH4OH水溶液(480mL)和DCM(180mL)的溶液中。分离水层，用DCM(160mL)洗涤3次，并用盐水(250mL)稀释。用DCM∶IPA(7∶3v/v，4×160mL)萃取水层。用10％NH4OH水溶液∶盐水(7∶3v/v，200mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需6′-PNZ-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值627.3，实验值627.2；CLND 95％纯度。
碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-叔丁酯
Figure GPA00001140218100482
向0℃下正在搅拌的N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(20.0g，0.112mol)于THF(200mL)中的溶液中添加三乙胺(0.65mL，4.8mmol)，接着逐滴添加Boc2O(29.23g，0.134mol)于THF(30mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜，同时逐渐升温到室温。形成沉淀，过滤，并用冷THF(200mL)洗涤。然后，将粗固体在MeOH(100mL)中剧烈搅拌1小时，接着过滤，用MeOH(50mL)洗涤，并在高真空下干燥，得到白色固体状所需碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-叔丁酯(28.0g，0.1mol，89.3％产率)：TLC(己烷∶乙酸乙酯，1∶1v/v)Rf＝0.44；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.10(bs，2H)，3.48(bs，2H)，3.29-3.32(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，1.47(s，9H)。
6′-PNZ-2′，3-二Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100491
向正在搅拌的6′-PNZ-紫苏霉素(5.86g，9.35mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Zn(OAc)2(5.15g，28.05mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，直到所有固体都已溶解。经4小时逐滴添加碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-叔丁酯(4.96g，17.77mmol)于THF(48mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。然后添加三乙胺(2.61ml，18.7mmol)，接着添加碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-叔丁酯(1.31g，4.68mmol)于THF(12mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌24小时。通过添加甘氨酸(2.81g，37.4mmol)使反应淬灭。通过旋转蒸发去除溶剂，得到残余物，将其溶解于DCM(200mL)中，并用H2O∶浓NH4OH(7∶3v/v，3×50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩至干。将固体溶解于0.1M AcOH水溶液(2.0L)中，并用乙酸乙酯∶乙醚(9∶1v/v，4×1.0L)洗涤。然后，用浓NH4OH将水层碱化到pH10，加盐，并用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到6′-PNZ-2′，3-二Boc-紫苏霉素(4.1g，4.96mmol，53.0％产率，92％纯度)：MS m/e[M+H]+计算值827.4，实验值827.2。
(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴-乙酸酯
Figure GPA00001140218100501
向0℃下正在搅拌的N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(7.38g，0.041mol)于THF(200mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(4.53mL，0.041mol)，接着逐滴添加氯甲酸9-芴基甲酯(10.15g，0.039mol)于THF(50mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜，同时逐渐升温到室温。然后，将烧瓶冷却到0℃，并通过过滤去除所沉淀的盐。真空浓缩滤液，得到蜡状残余物，使其自甲醇中沉淀，得到(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴-乙酸酯(9.9g，0.025mol，61.0％产率)，不经进一步纯化即进行到下一步骤：TLC(己烷∶乙酸乙酯3∶1v/v)Rf＝0.28。
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-Fmoc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100502
向正在搅拌的6′-PNZ-2′，3-二Boc-紫苏霉素(7.38g，8.93mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴-乙酸酯(2.51g，6.25mmol)，并将反应物搅拌1小时，同时通过HPLC和MS监测其进展(MS m/e[M+H]+计算值1049.5，实验值1049.4。再添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴-乙酸酯(0.05当量)，并将反应物搅拌1.5小时。然后添加N-甲基吗啉(0.98mL，8.93mmol)，接着添加Boc酐(3.94g，17.85mmol)，并将反应物搅拌3小时。通过添加甘氨酸(7.51g，40.18mmol)使反应淬灭，并将其搅拌过夜。过滤所沉淀的盐，并将所得溶液浓缩至干，得到残余物，将其溶解于DCM(150mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(3×80mL)、1M柠檬酸(3×80mL)、H2O：NaHCO3(1∶1v/v，80mL)、盐水(40mL)洗涤，并用MgSO4干燥。过滤，并蒸发溶剂，得到所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-Fmoc-紫苏霉素(MS m/e[M+Na]+计算值1171.5，实验值1171.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100511
向正在搅拌的6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-Fmoc-紫苏霉素(8.93mmol)于DCM(150mL)中的溶液中缓慢添加三(2-氨基乙基)胺(13.37mL，89.27mmol)，并将反应物搅拌45分钟。然后，用盐水(3×100mL)、pH5.5的磷酸盐缓冲溶液(2×500mL，1×100mL)、H2O(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤反应混合物。浓缩有机相，得到粗品，通过RP HPLC方法2-色谱柱B纯化，得到所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(2.77g，2.99mmol，33.5％产率，93％纯度)：MS m/e[M+H]+计算值927.4，实验值927.2。
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100512
向正在搅拌的N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(0.93g，4.53mmol)于DMF(8mL)中的溶液中缓慢添加HONB(0.82g，4.53mmol)和EDC(0.87g，4.53mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。然后添加6′PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(3.0g，3.23mmol)，并将反应物搅拌过夜。用H2O(10ml)使反应淬灭，并用EtOAc(15mL)萃取5次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1114.5，实验值1113.9，[M+Na]+1136.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100521
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(3.23mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(2.0g，2.14mmol，66.2％产率，纯度＞65％)：MS m/e[M+H]+计算值935.5，实验值935.3，[M+Na]+957.3。
N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸
Figure GPA00001140218100522
向正在搅拌的S-4-氨基-2-羟基-丁酸(51.98g，0.44mol)于二噁烷∶H2O(2L，1∶1v/v)中的溶液中添加K2CO3(106g，0.91mol)，接着添加Boc-酐(100g，0.46mol)于二噁烷(100mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。用DCM(300mL)洗涤反应物2次，并用H3PO4将水层酸化到pH2。用DCM(300mL)萃取水层2次，并用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩至干，得到所需N-Boc-4-氨基-2(S)-羟丁酸(48.2g，50％产率)。
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100531
向正在搅拌的N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(1.35g，6.17mmol)于DMF(12mL)中的溶液中缓慢添加HONB(1.11g，6.17mmol)和EDC(1.18g，6.17mmol)。然后缓慢添加6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(4.4g，4.75mmol)于DMF(13mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。将反应物冷却到0℃，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)使反应淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1128.5，实验值1129.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100541
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(4.75mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值949.5，实验值949.1，[M+Na]+971.4。
6′，2′-二PNZ-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100542
将紫苏霉素(12.9g，28.9mmol)和乙酸镍(II)(29g，115.6mmol)溶解于甲醇(900mL)中，并在冰水浴中冷却绿色溶液。向此溶液中添加碳酸2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯4-硝基苯甲酯(16.6g，46.2mmol)。使混合物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。真空浓缩溶液，得绿色油状物，并使此油状物于浓氢氧化铵(约12M)与乙酸乙酯之间分配。分离各相，并用乙酸乙酯反萃取紫色水相一次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相一次，用10体积％异丙醇稀释，并用5％乙酸水溶液萃取3次。用6M NaOH将合并的乙酸相碱化到pH＞11，接着用乙酸乙酯萃取2次。合并最后两种乙酸乙酯相，并用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩到1/2体积。在浓缩期间，产物沉淀析出，通过过滤分离，得到白色固体状6′，2′-二-PNZ-紫苏霉素(12.1g，65％产率)。MS m/e[M+H]+计算值806.3，实验值806.2。
6′，2′-二PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100551
将烧瓶放入水浴中，向正在搅拌的6′，2′-二PNZ-紫苏霉素(4.1g，5.09mmol)于THF(70mL)和甲醇(70mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.8mL，5.51g，25.5mmol)。2小时后，添加甘氨酸(1.9g，25.5mmol)、水(70mL)和1M碳酸钠(15mL)，并将混合物剧烈搅拌12小时。浓缩混合物去除THF和甲醇，并添加水(100mL)使固体悬浮。通过过滤分离固体，用水洗涤，并干燥，得到白色固体状6′，2′-二PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(5.41g，96％产率)。Rf 0.15(CHCl3：5％IPA v/v，UV)MS m/e[M-Boc]+计算值1006.5，实验值1006.4。
1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100552
将6′，2′-二PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(4.84g，4.38mmol)和亚硫酸氢钠(7.6g，44mmol)与烧瓶中的乙醇(70mL)和水(70mL)合并。将烧瓶装上冷凝器，并在60℃下加热混合物12小时。然后，再在65℃下加热混合物3小时，接着冷却到室温。使混合物于0.2M NaOH与乙酸乙酯之间分配，并分离各相。用乙酸乙酯反萃取水相一次。用盐水洗涤合并的有机相一次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成油状物。用乙醚湿磨此油状物，并通过过滤分离固体，得到白色固体状6′，2′-二-PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(2.71g，83％产率)。Rf 0.23(IPA∶CHCl3 4∶1，含2％NH3，UV，茚三酮)；MS m/e[M+H]+计算值748.4，实验值748.3。
6′-PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100561
将1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(8.5g，11.4mmol)溶解于甲醇(212mL)中，并在冰水浴中冷却，并添加三乙胺(1.75mL，12.5mmol)。添加固体状碳酸2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯4-硝基苯甲酯(4.08g，11.4mmol)。1小时后，将反应物浓缩成残余物，使其在乙醚/乙酸乙酯(1∶1v/v)与水之间分配。分离各相，并用5％乙酸水溶液洗涤有机相一次，以去除残留起始物质。然后，用1/3体积的己烷稀释有机相，并用5％乙酸水溶液萃取3次。合并所述最后三种水相，用NaCl加盐到大约10％饱和，并用乙酸乙酯萃取2次。合并所述最后两种乙酸乙酯相，用1M NaOH和盐水各洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用乙醚/己烷湿磨所得残余物，并通过过滤分离固体，得到白色固体状6′-PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(6.2g，61％产率)。可通过简单地将溶液碱化，在乙酸乙酯中萃取，用Na2SO4干燥，并浓缩，来回收利用初始水相中未反应的起始物质。MS m/e[M+H]+计算值927.4，实验值927.4。
6′，2′-二PNZ-3-Boc-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100571
将6′，2′-二PNZ-紫苏霉素(5.5g，6.8mmol)和乙酸锌(4.5g，20.4mmol)溶解于甲醇(200mL)中，并在冰水浴中冷却溶液。添加碳酸叔丁酯2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯(1.9g，6.8mmol，Boc-ONb)，并使反应物缓慢升温到室温，并且搅拌过夜。添加碳酸叔丁酯2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯(500mg，约1.7mmol)，并将溶液搅拌4小时。再添加一份碳酸叔丁酯2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯(500mg)，并将反应物再搅拌4小时。接着，将反应物浓缩成油状物，使其在浓氢氧化铵(约12M)与乙酸乙酯之间分配，并分离各相。用浓氢氧化铵和水各洗涤乙酸乙酯相一次，然后用5％乙酸水溶液洗涤2次，用NaCl使其达到20％饱和。接着，用20体积％己烷稀释乙酸乙酯相，并用5％乙酸水溶液萃取。用6M NaOH将最终的乙酸相碱化到pH＞11，并用新的乙酸乙酯萃取一次。用盐水洗涤最终的乙酸乙酯相一次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成油状物。将此油状物溶解于乙酸乙酯(16mL)中，并滴入乙醚(200mL)中，以使产物沉淀。通过过滤分离固体，并用乙醚洗涤，得到白色固体状6′，2′-二-PNZ-3-Boc-紫苏霉素(3.82g，62％产率)。MS m/e[M+H]+计算值906.4，实验值906.3。
6′，2′-二PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100581
向正在搅拌的6′，2′-二PNZ-3-Boc-紫苏霉素(10.0g，11.0mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(3.15g，14.4mmol)，并将反应物冷却到-40℃，并搅拌30分钟。然后依次添加PyBOP(6.9g，13.2mmol)和DIPEA(7.7mL，40.4mmol)，并在-40℃下搅拌反应物3小时。用EtOAc(200mL)稀释反应物，并用水(100mL)洗涤2次。分离水层，并用EtOAc(100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到桔黄色固体状6′，2′-二PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(HPLC 67％纯度)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′，2′-二PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100582
向0℃下正在搅拌的6′，2′-二PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(11.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(2.44mL，22.1mmol)，接着添加Boc-酐(4.82g，22.1mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/二氯甲烷∶甲醇0-7％)纯化，得到所需6′，2′-二PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(10.47g，9.46mmol，86.0％产率，分析型HPLC 85％纯度)：MS m/e[M+Na]+计算值1229.5，实验值1229.4。
3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100591
向正在搅拌的6′，2′-二PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(10.5g，8.71mmol)于EtOH(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加1M NaOH(34.8mL，34.8mmol)，接着添加Na2S2O4(12.1g，69.6mmol)，并在70℃下加热反应混合物18小时。在冷却时，形成沉淀，通过过滤去除沉淀，并用MeOH(25mL)洗涤。通过旋转蒸发去除有机溶剂，然后添加H2O(100mL)和乙酸(200mL)，得到酸性溶液(pH～4)，用EtOAc(100mL)洗涤2次。接着，用浓NH4OH(20mL)将水层碱化到pH12，用NaCl(6.0g)加盐，并用EtOAc(200mL)萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到所需3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(4.78g，5.45mmol，62.6％产率，MS m/e[M+H]+计算值849.5，实验值849.3，[M+Na]+871.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100601
向正在搅拌的3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(4.78g，5.45mmol)于MeOH(75mL)中的溶液中添加DIPEA(0.95mL，5.45mmol)，接着添加碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-4-硝基-苯甲酯(HONB-PNZ，1.75g，4.90mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，获得油状残余物，将其溶解于EtOAc(100mL)中，用H2O(100mL)洗涤2次，并用Et2O(75mL)和己烷(50mL)稀释。然后，用5％AcOH水溶液(100mL)萃取有机层，并分离水层，用NaCl(3.0g)加盐，并用EtOAc(100mL)萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到所需6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(3.08g，3.32mmol，60.9％产率；MS m/e[M+H]+计算值1028.5，实验值1028.3；HPLC 90.0％纯度)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
实例1
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100611
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.10g，0.105mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1107.6，实验值1107.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100612
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.105mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值593.3，实验值593.2，[M+Na]+615.3；CLND 97.5％纯度。
实例2
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100621
6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.075g，0.063mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加乙醇醛二聚体(glycolaldehydedimer)(0.015g，0.125mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1230.5，实验值1230.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100631
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.063mmol)进行程序10，去除PNZ，得到粗品，通过方法2-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.016g，0.023mmol，36.5％产率)。
Figure GPA00001140218100632
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.016g，0.023mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值593.3，实验值593.2，[M+Na]+615.4：CLND：98.2％纯度)。
实例3
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100641
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.075g，0.063mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加甘油醛二聚体(0.023g，0.126mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1260.5，实验值1260.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.063mmol)进行程序10，去除PNZ，得到粗品，通过方法2-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.016g，0.022mmol，34.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值723.4，实验值723.3，[M+Na]+745.4。
Figure GPA00001140218100651
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.016g，0.022mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值623.3，实验值623.3，[M+Na]+645.4；CLND：99.0％纯度)。
实例4
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100661
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.100g，0.084mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-Boc-哌啶-4-甲醛(0.036g，0.168mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到粗品，通过方法2-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.037g，0.027mmol，32.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值1383.6，实验值1383.4。
Figure GPA00001140218100662
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.037g，0.027mmol)进行程序10，去除PNZ，得到粗品，通过方法2-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.005g，0.006mmol，22.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值846.5，实验值846.4，[M+Na]+868.5。
Figure GPA00001140218100671
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.015g，0.018mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值646.4，实验值646.3，[M+Na]+668.4；CLND：99.2％纯度)。
实例5
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100681
6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.100g，0.084mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(0.012mL，0.168mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-(甲基环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1240.5，实验值1240.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100682
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.084mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(甲基环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值703.4，实验值703.3，[M+Na]+725.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100691
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.084mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0014g，0.0023mmol，2.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值603.4，实验值603.2，[M+Na]+625.4；CLND：98.3％纯度
实例6
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100692
N-Boc-3-氨基-丙醛
向正在搅拌的3-(Boc-氨基)-1-丙醇(25mL，0.144mol)于经水饱和的DCM(1.0L)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(99.2g，233.9mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。然后，用乙醚(1.0L)，接着用Na2S2O3(250g)于80％NaHCO3(450g于1.0L H2O中)中的溶液稀释反应物。剧烈搅拌反应物30分钟，直到形成两层，顶层是透明的。过滤反应物，以去除所沉淀的固体，并用乙醚(1.0L)萃取水层。用饱和NaHCO3(1.0L)、H2O(1.0L)和盐水(1L)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩成透明油状物。将粗油状物溶解于EtOAc∶己烷(1∶1v/v，1.0L)中，并滤过短硅胶色谱柱，得到所需N-Boc-3-氨基-丙醛(21.7g，0.125mol，85.6％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H，CHO)，4.85(bs，1H，NH)，3.36-3.42(m，2H，CH2)，2.67(t，2H，CH2)，1.39(s，9H，(CH3)3)。
Figure GPA00001140218100701
6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.150g，0.126mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-Boc-丙醛(0.043g，0.252mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1343.5，实验值1343.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100711
6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.126mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值806.5，实验值806.4，[M+Na]+828.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100712
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.126mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值606.4，实验值606.3；CLND：99.4％纯度)。
实例7
6′-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100721
6′-甲基-环丙基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用环丙烷甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到所需6′-甲基环丙基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100722
6′-甲基-环丙基-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-甲基环丙基-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素粗品(0.078mmol)进行程序10，得到6′-甲基环丙基-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100731
6′-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-甲基-环丙基-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-甲基环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值589.3，实验值589.3；CLND 99.5％纯度。
实例8
6′-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-哌啶-4-甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.055mmol)，得到相应6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100741
6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.055mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100742
6′-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.055mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-甲基哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.4；CLND 99.0％纯度。
实例9
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用乙醇醛二聚体和AcOH(0.005ml)处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.055mmol)，得到所需6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100752
6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.055mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值779.4，实验值779.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100761
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.055mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值579.3，实验值579.3；CLND 99.0％纯度。
实例10
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100762
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用甘油醛二聚体和AcOH(0.005ml)处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到相应6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100771
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值809.4，实验值809.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100772
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值609.3，实验值609.2，[M+Na]+631.2；CLND 98.2％纯度。
实例11
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100781
6′-(N-Boc-3-氨基丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-氨基-丙醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到相应6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100782
6′-(N-Boc-3-氨基丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(N-Boc-3-氨基丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值892.5，实验值892.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100791
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，并通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(3-氨基丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值593.4，实验值593.3，[M+Na]+614.3；CLND 92.8％纯度。
实例12
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-哌啶-4-甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.17mmol)，得到相应6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100801
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.17mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值846.5，实验值846.4。
Figure GPA00001140218100802
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.17mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值646.4，实验值646.3，[M+Na]+668.4；CLND 97.8％纯度。
实例13
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100811
6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用环丙烷甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到所需6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1147.5，实验值1147.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100812
6′-(甲基-环丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)进行程序2，得到6′-(甲基-环丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值789.4，实验值789.4，[M+Na]+811.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0008g，0.0014mmol，1.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值589.3，实验值589.3，[M+Na]+611.4；CLND 98.9％纯度。
实例14
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用甘油醛二聚体和AcOH(0.005ml)处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到相应6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1167.5，实验值1167.3，[M+Na]+1189.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100831
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)进行程序2，去除PNZ，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值809.4，实验值809.3，[M+Na]+831.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100832
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.00137g，0.0022mmol，2.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值609.3，实验值609.3，[M+Na]+631.4；CLND 97.9％纯度。
实例15
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100841
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-哌啶-4-甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.082mmol)，接着通过RP HPLC方法2-色谱柱A纯化，得到相应6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.021g，0.017mmol，20.7％)：MS m/e[M+H]+计算值1290.6，实验值1290.3，[M+Na]+1312.5)。
6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.021g，0.017mmol)进行程序2，去除PNZ，得到6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值932.5，实验值932.4，[M+Na]+954.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-哌啶-4-基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.017mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.003g，0.0047mmol，27.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.3，[M+Na]+654.4；CLND96.9％纯度。
实例16
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100852
6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用乙醇醛二聚体和AcOH(0.005ml)处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.5g，0.41mmol)，得到6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+Na]+计算值1159.5，实验值1159.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100861
6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-乙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素的粗制混合物进行程序2，去除PNZ，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值779.4，实验值779.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100862
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-乙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素的粗制混合物进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到：6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0142g，0.0245mmol，5.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值579.3，实验值579.2，[M+Na]+601.3；CLND 94.5％纯度。
实例17
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100871
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.176g，0.15mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加3-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛(0.06g，0.29mmol)和
Figure GPA00001140218100872
分子筛(15-20)，并振荡反应物2小时。然后添加NaCNBH3(0.018g，0.29mmol)于MeOH(4mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。用EtOAc(5mL)稀释反应物，并用饱和NaHCO3水溶液(3mL)、盐水(3mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1280.5，实验值1280.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100881
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)进行程序6，去除邻苯二甲酰亚氨基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1150.5，实验值1150.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(3-氨基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)进行程序2，去除PNZ，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值792.5，实验值792.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100891
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0021g，0.0034mmol，2.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值592.4，实验值592.2，[M+Na]+614.3；CLND 91.6％纯度。
实例18
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100892
6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用环丙烷甲醛处理2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.084mmol)，得到所需6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1240.5，实验值1240.4，[M+Na]+1262.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100901
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.084mmol)进行程序10，去除PNZ，得到6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值703.4，实验值703.3，[M+Na]+725.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100902
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.084mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值603.4，实验值603.2，[M+Na]+625.4；CLND 98.3％纯度)。
实例19
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100911
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
向正在搅拌的2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素三氟乙酸盐(0.110g，0.085mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.019mL，0.11mmol)，接着添加甘油醛二聚体(0.032g，0.17mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。然后添加NaCNBH3(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)于MeOH(6mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(10mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。MS m/e[M+H]+计算值1260.5，实验值1260.3。
Figure GPA00001140218100921
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.085mmol)进行程序10，去除PNZ，得到粗品，通过方法2-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.009g，0.011mmol，13.4％产率)。MS m/e[M+H]+计算值723.4，实验值723.3。
Figure GPA00001140218100922
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
用90％三氟乙酸水溶液(0.5mL)处理6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.009g，0.011mmol)25分钟。通过添加H2O(5mL)使反应淬灭，并冻干水层，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值623.3，实验值623.3，[M+Na]+645.4；CLND：96.6％纯度。
实例20
6′-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100931
6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
按照程序4-方法A，用N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酸处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.078mmol)，得到相应6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(MS m/e[M+Na]+计算值1302.5，实验值1302.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100932
6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序2，去除PNZ，得到6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值922.5，实验值922.3，[M+Na]+944.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100941
6′-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0076g，0.012mmol，15.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.3，实验值622.3，[M+Na]+644.4；CLND 99.5％纯度。
实例21
6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100942
6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序5，用环氧丙酰胺处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)，得到6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1180.5，实验值1180.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素的粗制混合物进行程序2，去除PNZ，得到6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值822.4，实验值822.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100952
6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素的粗制混合物进行程序3-方法B，去除Boc，接着通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到：6′-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0093g，0.015mmol，10％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.3，实验值622.2，[M+Na]+644.3；CLND 96.2％纯度。
实例22
6′-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100961
6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-环氧乙烷-2-基-甲胺处理2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)，得到相应6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1266.6，实验值1266.7)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100962
6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)进行程序2，去除PNZ，得到6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值908.5，实验值908.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100971
6′-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3″-Boc-紫苏霉素(0.15mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，接着通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0044g，0.0072mmol，4.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值608.3，实验值608.2，[M+Na]+630.3；CLND 91％纯度。
实例23
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100972
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法B，用乙醇酸处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，获得所需6′PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值985.5，实验值985.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100981
2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值806.4，实验值806.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100982
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用DL-甘油醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MSm/e[M+H]+计算值880.5，实验值880.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218100991
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0058g，0.010mmol，12.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值580.3，实验值580.6；CLND 89.3％纯度。
实例24
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218100992
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值993.5，实验值993.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101001
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰氨基保护基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值863.5，实验值864.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101002
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0035g，0.0062mmol，7.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值563.3，实验值563.2；CLND 88.9％纯度。
实例25
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基-二甲基硅氧基-乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值964.6，实验值964.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤
Figure GPA00001140218101012
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0152g，0.028mmol，34.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值550.3，实验值550.5；CLND 90.7％纯度。
实例26
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101021
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
按照程序12，用N-邻苯二甲酰亚氨基-乙烷磺酰氯处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，得到所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1164.5，实验值1164.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101022
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基，得到6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1034.5，实验值1035.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101031
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序13用N-Boc保护，得到6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.5，实验值1135.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值955.5，实验值956.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101041
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1142.6，实验值1143.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101042
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1012.5，实验值1012.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.0029g，0.0047mmol，5.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值612.3，实验值612.4；CLND 84.7％纯度。
实例27
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101052
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用DL-甘油醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081)，得到所需6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1029.5，实验值1030.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101061
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.0031g，0.0049mmol，6.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值629.3，实验值629.2；CLND 88.2％纯度。
实例28
6′-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-(甲基-(S)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.078mmol)，得到相应6′-(甲基-(S)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1063.6，实验值1063.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101071
6′-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(2(S)-羟基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.078mmol)进行程序3-方法B，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到所需6′-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值623.3，实验值623.4，[M+Na]+645.3；CLND 97.9％纯度。
实例29
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101072
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1113.6，实验值1114.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101081
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素(0.0019g，0.0032mmol，3.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值599.3，实验值599.2；CLND 90.5％纯度。
实例30
6′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1162.7，实验值1163.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101091
6′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0082g，0.013mmol，16.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.4，实验值622.6；CLND 75.5％纯度。
实例31
6′-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101092
N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷
使4-亚甲基-哌啶(0.222g，1.12mmol)进行程序14，形成所需N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.215g，1.01mmol，90.2％产率)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.29-3.61(m，6H)，1.56-1.70(m，2H)，1.30-1.54(m，11H)。
Figure GPA00001140218101101
6′-(4-羟基-N-Boc-哌啶-4-基)-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(4-羟基-N-Boc-哌啶-4-基)-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1162.7，实验值1163.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101102
6′-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(4-羟基-N-Boc-哌啶-4-基)-甲基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0023g，0.0035mmol，4.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值662.4，实验值662.8；CLND94.5％纯度。
实例32
6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101111
2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮
向正在搅拌的5-溴-戊烯(6.0g，0.040mol)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(4.7g，0.034mol)和邻苯二甲酰亚氨钾(6.21g，0.033mmol)，并在100℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却到室温，并添加水(50mL)。然后，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层2次，并用5％NaHCO3水溶液(2×20mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。过滤，并蒸发溶剂，获得油状物，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0-35％)纯化，得到固体状所需2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮(6.36g，0.029mmol，72.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值216.1，实验值216.1；NMR(250MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.95(m，4H)，5.70-5.91(m，1H)，4.90-5.11(m，2H)，3.58(t，2H)，1.98-2.10(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)。
Figure GPA00001140218101112
2-(3-(环氧乙烷-2-基)-丙基)-异吲哚啉-1，3-二酮
使2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮(6.36g，0.029mmol)进行程序14形成环氧化物，得到2-(3-(环氧乙烷-2-基)-丙基-异吲哚啉-1，3-二酮(5.8g，0.025mmol，86.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值232.1，实验值232.1；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.90(m，4H，Ar)，3.52(t，2H，CH2)，2.87-2.96(m，1H，CH)，2.70(t，1H)，2.30-2.45(m，1H)，1.36-1.80(m，4H)。
Figure GPA00001140218101121
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用2-(3-(环氧乙烷-2-基)丙基)-异吲哚啉-1，3-二酮处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1180.6，实验值1181.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101122
6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序6，去除邻苯二甲酰亚氨基，得到6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MSm/e[M+H]+计算值1050.6，实验值1051.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0024g，0.0037mmol，4.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值650.4，实验值650.8；CLND 95.3％纯度。
实例33
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101132
6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用反式-N-Boc-3-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.05mmol)，得到所需6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1132.6，实验值1133.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101141
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(1.05mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.110g，0.174mmol，16.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.8；CLND 96.1％纯度。
实例34
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101142
N-Boc-3-羟基吡咯烷-3-甲酸
使N-Boc-3-吡咯烷酮(0.010mmol)进行程序15，得到所需N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-甲酸。
Figure GPA00001140218101151
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法B，用N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-甲酸处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，获得所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1140.6，实验值1141.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101152
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值961.5，实验值961.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101161
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1119.6，实验值1119.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101162
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.008g，0.013mmol，16.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值605.3，实验值605.8；CLND92.2％纯度。
实例35
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
N-Boc-1-氨基-丁-3-烯
使3-丁烯-1-胺(4.93g，0.069mol)进行程序13用Boc保护，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0-30％)纯化，得到N-Boc-1-氨基-丁-3-烯(6.47g，0.038mol，55.1％产率)。
Figure GPA00001140218101172
氨基甲酸N-Boc-2-(环氧乙烷-2-基)-乙酯
使N-Boc-1-氨基-丁-3-烯(6.47g，0.038mol)进行程序14形成环氧化物，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0-45％)纯化，得到氨基甲酸N-Boc-2-(环氧乙烷-2-基)-乙酯(6.0g，0.032mol，84.2％产率)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.98-3.09(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.65(t，1H)，2.42(dd，1H)，1.44-1.66(m，2H)，1.36(s，9H，(CH3)3)。
Figure GPA00001140218101173
6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用氨基甲酸N-Boc-2-(环氧乙烷-2-基)-乙酯处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.6，实验值1149.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101181
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0015g，0.0023mmol，2.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值648.4，实验值648.4；CLND87.1％纯度。
实例36
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101182
N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-甲酸
使N-Boc-3-氮杂环丁酮(21.9g，0.128mol)进行程序15，得到所需N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-甲酸(18.7g，0.086mol，67.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值218.1，实验值218.2。
Figure GPA00001140218101191
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法B，用N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-甲酸处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，获得所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101192
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值947.5，实验值948.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101201
6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1001.6，实验值1101.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101202
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0041g，0.0068mmol，8.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值601.3，实验值601.6；CLND88.2％纯度。
实例37
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1105.6，实验值1106.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101212
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0039g，0.0066mmol，8.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值591.3，实验值591.4；CLND 94.7％纯度。
实例38
6′-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101221
6′-(N-Boc-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-2-氨基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1092.6，实验值1093.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101222
6′-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0048g，0.0081mmol，10.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值592.4，实验值592.6；CLND 77.1％纯度。
实例39
6′-(甲基-(1-羟基-3-甲氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101231
3-亚甲基-1-甲氨基-环丁烷
向0℃下正在搅拌的3-亚甲基-1-氰基-环丁烷(2.5g，0.026mol)于THF(35ml)中的溶液中缓慢添加2M LiAlH4(22mL，0.044mmol)，并使反应物升温到室温。然后，通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)和THF(10mL)使反应淬灭。分离有机层，并浓缩至干，得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯(100mL)中。用5％NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状所需3-亚甲基-1-甲氨基-环丁烷，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101232
3-亚甲基-1-N-Boc-甲氨基-环丁烷
向正在搅拌的3-亚甲基-1-甲氨基-环丁烷(2.52g，0.026mol)于1N NaOH(15ml)和THF(15mL)中的溶液中添加Boc2O(6.7g，0.030mol)，并将反应混合物搅拌过夜。蒸发THF，并用乙酸乙酯(40mL)萃取水层2次。用5％NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0％-60％)纯化，得到所需3-亚甲基-1-N-Boc-甲氨基-环丁烷(1.9g，0.0096mol，36.9％产率)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ6.88(bs，1H)，4.72(s，2H)，2.95-3.05(m，2H)，2.56-2.71(m，2H)，2.21-2.40(m，3H)，1.20(s，9H)。
Figure GPA00001140218101241
N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-基-甲胺
使3-亚甲基-1-N-Boc-甲氨基-环丁烷(1.9g，0.0096mol)进行程序14形成环氧化物，得到N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-基-甲胺(1.34g，6.27mol，65.3％产率)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.99-3.10(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，1.99-2.47(m，5H)，1.40(s，9H)。
Figure GPA00001140218101242
6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-甲氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-基-甲胺处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-甲氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1162.7，实验值1163.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-(1-羟基-3-甲氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-甲氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RPHPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-(1-羟基-3-甲氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0037g，0.0056mmol，7.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值662.4，实验值662.0；CLND 82.5％纯度。
实例40
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101252
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，以N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.6，实验值1148.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101261
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101262
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0023g，0.0037mmol，4.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值618.8；CLND 93.1％纯度。
实例41
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101271
6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1015.6，实验值1015.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101272
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0021g，0.0034mmol，4.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值615.4，实验值615.2；CLND 96.5％纯度。
实例42
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101281
6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-环氧乙烷-2-基-甲胺处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.6，实验值1134.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101282
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.003g，0.0047mmol，5.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值634.4，实验值634.4；CLND95.1％纯度。
实例43
6′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101291
N-Fmoc-4-氨基-丁醛缩二乙醇
按照程序16，用Fmoc保护4-氨基-丁醛缩二乙醇(8.0g，0.050mol)，得到所需N-Fmoc-4-氨基-丁醛缩二乙醇(22.08g，MS m/e[M+Na]+计算值406.2，实验值406.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101292
N-Fmoc-4-氨基-丁醛
向正在搅拌的N-Fmoc-4-氨基-丁醛缩二乙醇(0.050mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加HCl水溶液(100ml，1∶1v/v，H2O∶浓HCl)，并通过MS监测反应进展。完成时，通过旋转蒸发去除有机溶剂，并用乙酸乙酯(200mL)萃取水层2次。用5％NaHCO3(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需N-Fmoc-4-氨基-丁醛(15.35g，0.049mol，90.0％产率)，不经进一步纯化即进行到下一步骤：MS m/e[M+Na]+计算值332.1，实验值332.0。
6′-(N-Fmoc-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Fmoc-4-氨基-丁醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)，得到所需6′-(N-Fmoc-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1242.7，实验值1242.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101301
6′-(4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
向正在搅拌的6′-(N-Fmoc-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加哌啶(0.3mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。然后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到6′-(4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1020.6，实验值1020.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101311
6′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.010g，0.016mmol，20.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值620.4，实验值620.8；CLND 93.4％纯度。
实例44
6′-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101312
6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.079mmol)进行程序8进行硝基苯磺酰基化，得到所需6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.5，实验值1134.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101321
6′-硝基苯磺酰基-6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序17，用N-Boc-5-氨基-戊醇处理6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到6′-硝基苯磺酰基-6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1319.6，实验值1319.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-硝基苯磺酰基-6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序9，去除硝基苯磺酰基，得到6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.7，实验值1135.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101331
6′-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.009g，0.014mmol，17.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值634.4，实验值634.6；CLND 82.6％纯度。
实例45
6′-(乙基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇
按照程序13，用Boc保护2-(1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇(0.5g，3.47mmol)，得到2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇(0.75g，3.08mmol，88.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值245.2，实验值245.1。
6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序17，用2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇处理6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到6′-硝基苯磺酰基-6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1360.7，实验值1360.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101342
6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-硝基苯磺酰基-6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序9，去除硝基苯磺酰基，得到6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1175.7，实验值1176.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101351
6′-(乙基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(乙基-2-(4-Boc-1-甲基哌嗪-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(乙基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.010g，0.015mmol，18.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值675.4，实验值675.4；CLND93.0％纯度。
实例46
6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101352
3-亚甲基-环丁烷甲酸
向正在搅拌的KOH(70.0g，1.25mol)于EtOH/H2O(500mL，1∶1v/v)中的溶液中添加3-亚甲基环丁烷甲腈(25.0g，0.26mol)，并使反应混合物回流6小时。通过TLC监测反应进展，并且当完成时，冷却混合物，并用HCl酸化到pH 3-4。蒸发乙醇，并用Et2O(200mL)萃取残留水层。用水(2×20mL)、盐水(30ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到3-亚甲基-环丁烷甲酸，不经进一步纯化即进行到下一步骤：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.75(bs，1H)，4.80(s，2H)，2.85-3.26(m，5H)。
Figure GPA00001140218101361
N-Boc-3-亚甲基-环丁胺
向正在搅拌的3-亚甲基-环丁烷甲酸(1.0g，8.9mmol)于THF(90mL)中的溶液中添加NaN3(2.0g，31.1mmol)，接着添加四丁基溴化铵(0.48g，1.5mmol)和Zn(OTf)2(0.1g，0.3mmol)，并将反应混合物加热到40℃。然后，立即添加Boc2O(2.1g，9.8mmol)，并在45℃下加热反应物过夜。接着，将反应物冷却到0℃，并用10％NaNO2水溶液(180mL)使反应淬灭。蒸发THF，并用EtOAc(180mL)萃取水层。用5％NaHCO3水溶液(2×20mL)、盐水(30ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯：0-90％)纯化，得到所需N-Boc-3-亚甲基-环丁胺(0.57g，3.1mmol，34.9％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.83(s，2H)，4.79(bs，1H)，4.05-4.23(m，1H)，2.92-3.11(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，1.44(s，9H)。
Figure GPA00001140218101362
N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-胺
使N-Boc-3-亚甲基-环丁胺(1.65g，9.0mmol)进行程序14形成环氧化物，得到N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-胺(1.46g，7.33mmol，81.5％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.79(bs，1H)，4.13-4.31(m，1H)，2.66-2.83(m，4H)，2.31-2.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
Figure GPA00001140218101371
6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-胺处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.6，实验值1148.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0098g，0.015mmol，18.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值648.4，实验值648.4；CLND 82.0％纯度。
实例47
6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-胺处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1146.6，实验值1147.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-(1-羟基-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0089g，0.014mmol，17.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值646.4，实验值646.6；CLND 95.7％纯度。
实例48
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1136.6，实验值1136.7)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101392
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1006.6，实验值1007.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101401
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.010g，0.016mmol，20.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值606.4，实验值606.4；CLND 95.8％纯度。
实例49
6′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101402
6′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-DL-脯氨醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1132.6，实验值1133.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101411
6′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.010g，0.016mmol，20.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.8；CLND 90.9％纯度。
实例50
6′-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101421
6′-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用2-(R)-缩水甘油酸甲酯处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)，得到所需6′-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1051.6，实验值1052.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101422
6′-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.079mmol)进行程序3-方法A，去除Boc以及酯水解，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0028g，0.0044mmol，5.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值637.3，实验值637.6；CLND89.8％纯度。
实例51
6′-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101431
N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛
使N-Boc-2，2-二甲基丙醇(0.415g，2.04mmol)进行程序18，得到N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛(0.39g，1.94mmol，95.1％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，4.80(bs，1H)，3.11(d，2H)，1.39(s，9H)，1.06(s，6H)。
Figure GPA00001140218101432
6′-(N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101441
6′-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0057g，0.0092mmol，11.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值620.4，实验值620.8；CLND97.4％纯度。
实例52
6′-(3-氨基-3-环丙基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101442
N-Boc-3-氨基-3-环丙基丙醛
使N-Boc-3-氨基-丙醇(0.130g，0.60mmol)进行程序18，以氧化成相应N-Boc-3-氨基-3-环丙基丙醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101451
6′-(N-Boc-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-3-氨基-3-环丙基丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(N-Boc-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101452
6′-(3-氨基-3-环丙基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(3-氨基-3-环丙基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0067g，0.010mmol，12.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.8；CLND96.7％纯度。
实例53
6′-(甲基-4(S)-羟基-吡咯烷-2(R)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-N-Boc-吡咯烷-2(R)-甲醛
使4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-N-Boc-吡咯烷-2(R)-甲醇(0.50g，1.50mmol)进行程序18，以氧化成相应4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-N-Boc-吡咯烷-2(R)-甲醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101462
6′-(甲基-N-Boc-4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-2(R)-吡咯烷-2(R)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-N-Boc-吡咯烷-2(R)-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-吡咯烷-2(R)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1248.7，实验值1248.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-4(S)-羟基-吡咯烷-2(R)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-4(S)-叔丁基二甲基硅氧基-吡咯烷-2(R)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-4(S)-羟基-吡咯烷-2(R)-基-甲基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0022g，0.0035mmol，4.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值634.4，实验值634.6；CLND 98.0％纯度。
实例54
6′-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醛
使3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醇(0.50g，2.62mmol)进行程序18，以氧化成相应3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101481
6′-(3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1107.6，实验值1107.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-叔丁基二甲基硅氧基-丙醇)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RPHPLC方法3纯化，得到6′-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.011g，0.018mmol，22.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值593.3，实验值593.8；CLND 98.4％纯度。
实例55
6′-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101491
2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙醛
使2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙醇(0.83g，4.38mmol)进行程序18，以氧化成相应2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙醛(0.706g，3.77mmol，86.1％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，1.57(s，1H)，1.41(s，9H)，1.30(s，6H)。
6′-(2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1106.6，实验值1107.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101501
6′-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-甲基-N-Boc-2-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.010g，0.016mmol，20.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值606.4，实验值606.4；CLND 99.2％纯度。
实例56
6′-(甲基-1-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101502
N-Boc-1-氨基-环丁烷甲酸
将1-氨基-环丁烷甲酸乙酯(1.0g，6.28mmol)溶解于1N HCl(10mL)中，并将反应物加热到回流，保持2小时。然后，将反应混合物浓缩至干，得到粗品，使其进行程序13用Boc保护，得到所需N-Boc-1-氨基-环丁烷甲酸。
Figure GPA00001140218101503
N-Boc-1-氨基-环丁基-甲醇
使N-Boc-1-氨基-环丁烷甲酸(6.28mmol)进行程序19，以还原成相应N-Boc-1-氨基-环丁基-甲醇。
Figure GPA00001140218101511
N-Boc-1-氨基-环丁烷甲醛
使N-Boc-1-氨基-环丁基-甲醇(0.25g，1.24mmol)进行程序18，得到相应N-Boc-1-氨基-环丁烷甲醛(0.24g，1.20mmol，96.8％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，4.91(bs，1H)，3.74(bs，2H)，1.71-2.20(m，4H)，1.42(s，9H)。
Figure GPA00001140218101512
6′-(N-Boc-甲基-1-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1-氨基-环丁烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-1-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1118.6，实验值1118.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101521
6′-(甲基-1-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-1-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-1-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.002g，0.0032mmol，4.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值619.0；CLND 69.4％纯度。
实例57
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.49g，0.46mmol)，得到所需6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1104.6，实验值1104.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.46mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值604.4，实验值604.2；CLND 92.4％纯度。
实例58
6′-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101532
N-Boc-3-氨基-环丁酮
向剧烈搅拌的N-Boc-3-亚甲基-环丁胺(9.8g，53.5mmol)于DCM(160mL)和H2O(160mL)中的溶液中添加K2CO3(3g，21.7mmol)，接着添加NaClO4(35g，163.5mmol)、四丁基氯化铵(0.2g，0.72mmol)和RuCl3(0.6g，7.6mmol)。在反应过程期间，有机溶液变成深褐色，催化剂变成黑色，同时上方水层变成白色。通过TLC监测反应，并且当完成时，使反应混合物滤过硅藻土垫。将滤液转移到分液漏斗中，并用DCM(50mL)萃取水层2次。用5％NaHCO3(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0-60％)纯化，得到所需N-Boc-3-氨基-环丁酮(7.13g，38.53mmol，72％产率)：NMR(250MHz，CDCl3)δ4.88(bs，1H)，4.13-4.29(m，1H)，3.23-3.41(m，2H)，2.9-3.05(m，2H)，1.39(s，9H)。
Figure GPA00001140218101541
N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-甲酸
使N-Boc-3-氨基-环丁酮(7.13g，38.53mmol)进行程序15，得到所需N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-甲酸(MS m/e[M+H]+计算值232.1，实验值232.2。
Figure GPA00001140218101542
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法A，用N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-甲酸处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.87mmol)，获得所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101551
2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.87mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值961.5，实验值961.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101552
6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-氨基-丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.87mmol)，得到所需6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1118.6，实验值1118.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.87mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值618.2；CLND 84.2％纯度。
实例59
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101562
6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.07mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1118.6，实验值1118.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101571
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(1.07mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.033g，0.053mmol，4.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值618.3，[M+Na]+640.3；CLND 96.5％纯度。
实例60
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101572
6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.042mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1144.6，实验值1144.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101581
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.042mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RPHPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.033g，0.051mmol，4.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值644.4，实验值644.3；CLND 94.5％纯度。
实例61
6′-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101582
6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.06mmol)进行程序8进行硝基苯磺酰基化，得到6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1132.5，实验值1132.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101591
6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序11，用MeI处理6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.06mmol)，得到6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1146.5，实验值1147.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101592
6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素使6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.06mmol)进行程序9，脱除硝基苯磺酰基保护基，得到6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值961.5，实验值961.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101601
6′-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.06mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.247g，0.441mmol，41.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值561.3，实验值561.2；CLND 96.7％纯度。
实例62
6′-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101602
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.65g，0.67mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1119.6，实验值1119.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101611
6′-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.67mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.067g，0.111mmol，16.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值605.3，实验值605.6；CLND 97.5％纯度。
实例63
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.06mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1130.6，实验值1130.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101621
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(1.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.018g，0.029mmol，2.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值630.4，实验值630.3；CLND 75.6％纯度。
实例64
6′-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.0g，1.04mmol)进行程序8进行硝基苯磺酰基化，得到6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1146.5，实验值1147.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101631
6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序11，用MeI处理6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.04mmol)，得到6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1160.5，实验值1161.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101632
6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-甲基-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.04mmol)进行程序9，脱除硝基苯磺酰基保护基，得到6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值975.5，实验值975.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-甲基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(1.04mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素(0.098g，0.170mmol，16.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值575.3，实验值575.3；CLND 98.5％纯度。
实例65
6′-(甲基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
N，N-二Boc-4(S)-氨基-2(S)-甲醇-吡咯烷
使N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲酸(1.03g，3.12mmol)进行程序19，得到相应N，N-二Boc-4(S)-氨基-2(S)-甲醇吡咯烷(0.605g，1.91mmol，61.2％产率)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101651
N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛
使N，N-二Boc-4(S)-氨基-2(S)-甲醇吡咯烷(0.486g，1.53mmol)进行程序18，以氧化成相应N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101652
6′-(甲基-N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(甲基-N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1233.7，实验值1234.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101661
6′-(甲基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N，N-二Boc-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0006g，0.0009mmol，1.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值633.4，实验值633.4；CLND 81.7％纯度。
实例66
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101662
N-Boc-1-氨基甲基-环丙基-甲醇
使N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲酸(1.0g，4.64mmol)进行程序19，得到相应N-Boc-1-氨基甲基-环丙基-甲醇(0.99g，MS m/e[M+H]+计算值202.1，实验值202.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101663
N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲醛
使N-Boc-1-氨基甲基-环丙基-甲醇(0.87g，4.32mmol)进行程序18，以氧化成相应N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1118.6，实验值1118.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101672
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0033g，0.0053mmol，6.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值618.4；CLND94.5％纯度。
实例67
6′-(甲基-1-氨基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101681
N-Boc-1-氨基-环丙基-甲醇
使N-Boc-1-氨基-环丙烷甲酸(0.25g，1.24mmol)进行程序19，得到相应N-Boc-1-氨基-环丙基-甲醇(0.051g，0.27mmol，21.8％产率)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101682
N-Boc-1-氨基-环丙烷甲醛
使N-Boc-1-氨基-环丙基-甲醇(0.051g，0.27mmol)进行程序18，以氧化成相应N-Boc-1-氨基-环丙烷甲醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101683
6′-(甲基-N-Boc-1-氨基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1-氨基-环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-1-氨基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1104.6，实验值1105.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-1-氨基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-1-氨基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-1-氨基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0042g，0.0069mmol，8.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值604.4，实验值604.6；CLND 95.4％纯度。
实例68
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用氨基甲酸N-Boc-2-(环氧乙烷-2-基)-乙酯处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1122.6，实验值1122.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0024g，0.0038mmol，4.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.4，实验值622.6；CLND 93.2％纯度。
实例69
6′-(甲基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊-4(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊烷-4(S)-甲酸
向正在搅拌的N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊烷-4(S)-甲酸甲酯(0.622g，2.40mmol)于DCM(1.9mL)中的溶液中添加咪唑(0.164g，2.41mmol)、DMAP(0.047g，0.35mmol)和TBSCl(0.363g，2.40mmol)，并在室温下搅拌反应物18小时，接着在40℃下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，并用H2O(3mL)使反应淬灭。分离有机层，并浓缩至干，得到残余物，将其溶解于异丙醇(6mL)和1M NaOH(2.9mL)中，并在60℃下加热反应物1小时。将反应物冷却到0℃，并用1M HCl(3mL)缓慢酸化到pH 3。在添加氯仿(18mL)后，分离有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩至干，得到所需酸(0.75g，2.09mmol，87.1％产率)。
Figure GPA00001140218101711
N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-4(S)-羟甲基-环戊烷
使N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊烷-4(S)-甲酸(0.53g1.47mmol)进行程序19，以还原成相应N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-4(S)-羟甲基-环戊烷(0.44g，1.27mmol，86.4％产率)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.69-4.79(m，1H)，4.08-4.13(m，1H)，3.88(bs，1H)，3.52-3.61(m，2H)，2.16-2.30(m，2H)，1.96-2.14(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
Figure GPA00001140218101712
N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛
使N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-4(S)-羟甲基-环戊烷(0.44g，1.27mmol)进行程序18，以氧化成相应N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛(0.42g，1.22mmol，96.1％产率)。
6′-(甲基-N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊-4(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊-4(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1262.7，实验值1263.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101722
6′-(甲基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊-4(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基硅氧基-环戊-4(S)-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法3纯化，得到6′-(甲基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊-4(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0039g，0.0060mmol，7.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值648.4，实验值648.4；CLND 91.6％纯度。
实例70
6′-(乙基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101731
乙酸叔丁基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)酯
向正在搅拌的N-Boc-3-氮杂环丁酮(0.45g，2.64mmol)于THF(5mL)中的溶液中缓慢添加0.5M 2-叔丁氧基-2-氧代乙基-氯化锌的Et2O溶液(10mL，5.0mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。然后，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)使反应淬灭，并分离水层，并用乙酸乙酯(30mL)萃取2次。用5％NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到乙酸叔丁基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-酯(MS m/e[M+H]+计算值288.2，实验值287.7)。
Figure GPA00001140218101732
2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酸
向正在搅拌的乙酸叔丁基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-酯(0.86g，2.99mmol)于二噁烷(18mL)中的溶液中添加3M HCl(5mL)，并在70℃下加热混合物1小时。然后，将反应混合物冷却到0℃，并用2M NaOH(8mL)碱化，接着添加BOC2O(1.0g，4.6mmol)。使反应混合物升温到室温，历时2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩到其总体积的一半。接着添加异丙醇(3mL)和氯仿(12mL)，并将混合物冷却到0℃，并用1M HCl缓慢酸化到pH 3。然后分离有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩至干，得到2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酸(0.65g，2.81mmol，94.0％产率)。
Figure GPA00001140218101741
N-Boc-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇
使2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酸(0.44g，1.90mmol)进行程序19以进行还原，得到相应N-Boc-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇(0.29g，1.33mmol，70.0％产率)。
Figure GPA00001140218101742
2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛
使N-Boc-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇(0.29g，1.33mmol)进行程序18，以氧化成相应2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(乙基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到所需6′-(乙基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.6，实验值1135.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101751
6′-(乙基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(乙基-2-(N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(乙基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0098g，0.015mmol，18.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值634.4，实验值634.8；CLND 92.4％纯度。
实例71
6′-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101752
N-Boc-3-羟甲基-氮杂环丁烷
使N-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(1.94g，9.64mmol)进行程序19，以还原成相应N-Boc-3-羟甲基-氮杂环丁烷，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101761
N-Boc-氮杂环丁烷-3-甲醛
使N-Boc-3-羟甲基-氮杂环丁烷(9.64mmol)进行程序18，以氧化成所需N-Boc-氮杂环丁烷-3-甲醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101762
2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酸
使N-Boc-氮杂环丁烷-3-甲醛(1.60g，8.64mmol)进行程序15，得到所需2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酸(MS m/e[M+H]+计算值232.1，实验值231.8)。
Figure GPA00001140218101763
6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法B，用2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酸处理6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，获得所需6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1140.5，实验值1140.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值961.5，实验值962.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101772
6′-甲基环丙基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-2-氮杂环丁烷-3-基-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-甲基环丙基-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1015.6，实验值1015.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101781
6′-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-甲基环丙基-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0033g，0.0054mmol，6.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值615.4，实验值615.5；CLND77.4％纯度。
实例72
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1144.6，实验值1145.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0053g，0.0082mmol，10.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值644.4，实验值644.4；CLND 86.0％纯度。
实例73
6′-(甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101801
6′-(甲基-N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-氮杂环丁烷-3'-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.9g，0.96mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1104.6，实验值1105.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101802
6′-(甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.96mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到6′-(甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0082g，0.014mmol，1.46％产率)：MS m/e[M+H]+计算值604.4，实验值604.6；CLND 86.3％纯度。
实例74
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1144.6，实验值1144.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101812
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0005g，0.0008mmol，0.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值644.4，实验值644.6；CLND 79.8％纯度。
实例75
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101821
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1119.6，实验值1119.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101822
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0037g，0.0061mmol，7.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值605.3，实验值605.7；CLND 82.4％纯度。
实例76
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101831
6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.6，实验值1148.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101841
6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序6，脱除邻苯二甲酰亚氨基保护基，得到6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1018.6，实验值1018.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101842
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.003g，0.0048mmol，5.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值618.4，实验值618.8；CLND 87.5％纯度。
实例77
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101851
6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用氨基甲酸N-Boc-2-(环氧乙烷-2-基)-乙酯处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.6，实验值1148.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101852
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-羟基-4-氨基-丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RPHPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0013g，0.002mmol，2.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值648.4，实验值648.4；CLND 80.8％纯度。
实例78
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101861
6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1144.6，实验值1145.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0025g，0.0039mmol，4.8％产率)：MS m/e[M+H]+计算值644.4，实验值644.4；CLND 93.9％纯度
实例79
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101871
6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1144.6，实验值1145.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101872
6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-1-氨基甲基-环丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0018g，0.0028mmol，3.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值644.4，实验值644.6；CLND 80.2％纯度
实例80
6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101881
6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)进行程序8以进行硝基苯磺酰基化，得到6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1120.5，实验值1120.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101891
6′-(4，5-环氧基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序11，用5-溴-1，2-环氧基戊烷处理6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)，得到6′-(4，5-环氧基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MSm/e [M+H]+计算值1204.5，实验值1204.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101892
6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用27％NH3水溶液处理6′-(4，5-环氧基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)，得到6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1221.6，实验值1222.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6′-硝基苯磺酰基-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序9，脱除硝基苯磺酰基保护基，得到6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1036.6，实验值1037.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101902
6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0020g，0.0031mmol，3.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值636.4，实验值636.4；CLND94.5％纯度。
实例81
6′-(N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101911
N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇
按照程序1-方法A，用乙醇胺处理N-Boc-3-氮杂环丁酮(1.0g，5.84mmol)，得到N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(0.75g，3.46mmol，62.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值217.1，实验值217.2。
N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇
使N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(0.75g，3.46mmol)进行程序13用Boc保护，得到粗品，通过快速色谱法(硅胶/己烷∶乙酸乙酯0-100％)纯化，得到N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(MS m/e[M+H]+计算值317.2，实验值317.4)。
Figure GPA00001140218101913
N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛
使N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇进行程序18，以氧化成N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101921
6′-(N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛处理2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.080mmol)，得到相应6′-(N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1233.7，实验值1233.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101922
6′-(N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-N-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.080mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素(0.0069g，0.011mmol，13.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值633.4，实验值633.4；CLND 85.5％纯度。
实例82
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用氨基甲酸N-叔丁基-(2-环氧乙烷基-甲基)酯处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1134.6，实验值1135.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101932
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(N-Boc-2-羟基-3-氨基-丙基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RPHPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0012g，0.0018mmol，2.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值634.4，实验值634.6；CLND 82.5％纯度。
实例83
6′-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101941
6′-(甲基-N-Boc-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用N-Boc-1-氧杂螺[2.3]己-5-胺处理2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-(甲基-N-Boc-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1160.6，实验值1161.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
6′-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素
使6′-(甲基-N-Boc-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2′，3，3″-三Boc-1-(2-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素(0.0013g，0.0019mmol，2.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值660.4，实验值660.4；CLND 94.3％纯度。
实例84
2′-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101952
6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-3-吡咯烷甲醛处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101971
2′-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A)纯化，得到2′-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.3，[M+Na]+654.4；CLND 93.7％纯度。
实例85
2′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101972
6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法B，用N-Boc-脯氨醛处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1032.6，实验值1032.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218101982
2′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(甲基-N-Boc-吡咯烷-2-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.3，[M+Na]+654.4；CLND 97.6％纯度。
实例86
2′-(N-甲基-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218101991
6′-PNZ-2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序20，用N-Boc-肌氨酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.060g，0.06mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102001
2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1020.6，实验值1020.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102002
2′-(N-甲基-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(N-甲基-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值620.3，实验值620.3，[M+Na]+642.3；CLND 97.6％纯度。
实例87
2′-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102011
6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序20，用N-Boc-甘氨酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.060g，0.06mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102012
2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102021
2′-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-2-氨基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值606.3，实验值606.3，[M+Na]+628.2；CLND 97.4％纯度。
实例88
2′-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102031
6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法A，用N-Boc-丙氨酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.060g，0.06mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1199.6，实验值1199.2，[M+Na]+1221.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102032
2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1020.6，实验值1020.4，[M+Na]+1042.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102041
2′-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-2-氨基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0092g，0.0148mmol，24.7％产率)：MS m/e[M+H]+计算值620.3，实验值620.2，[M+Na]+642.4；CLND 97.5％纯度。
实例89
2′-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102051
6′-PNZ-2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法A，用N-Boc-异丝氨酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.065g，0.06mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1215.6，实验值1215.0，[M+Na]+1237.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102052
2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1036.6，实验值1036.3，[M+Na]+1058.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102061
2′-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(3-氨基2-羟基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.005g，0.008mmol，13.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值636.3，实验值636.2，[M+Na]+658.3；CLND 97.5％纯度。
实例90
2′-(吡咯烷-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102071
6′-PNZ-2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序20，用N-Boc-脯氨酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.060g，0.06mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102072
2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102081
2′-(吡咯烷-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.06mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(吡咯烷-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素：MS m/e[M+H]+计算值646.4，实验值646.3，[M+Na]+668.2；CLND 78.0％纯度。
实例91
2′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102091
6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
向6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.105g，0.102mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加3-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛(0.041g，0.204mmol)和
Figure GPA00001140218102092
分子筛(10-15)，并振荡反应物2小时。然后添加NaCNBH3(0.013g，0.204mmol)于MeOH(3mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。用EtOAc(5mL)稀释反应物，并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液(3mL)、盐水(3mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1215.6，实验值1215.3，[M+Na]+1237.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102093
6′-PNZ-2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.102mmol)进行程序6，去除邻苯二甲酰亚氨基，得到6′-PNZ-2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MSm/e[M+H]+计算值1085.5，实验值1085.4，[M+Na]+1107.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.102mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值906.5，实验值906.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102111
2′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.102mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0021g，0.0035mmol，3.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值606.4，实验值606.2，[M+Na]+628.3；CLND 94.0％纯度。
实例92
2′-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102112
6′-PNZ-2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法A，用N-Boc-吗啉-2-乙酸处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1255.6，实验值1255.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102121
2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1076.6，实验值1076.3，[M+Na]+1098.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102122
2′-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0051g，0.0075mmol，10.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值676.4，实验值676.2，[M+Na]+698.4；CLND 96.2％纯度。
实例93
2′-(2-氨基-乙基-磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102131
6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
向0℃下正在搅拌的6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.108g，0.105mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.054mL，0.31mmol)，接着添加N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙烷磺酰氯(0.048g，0.175mmol)，并使反应物升温到室温。用EtOAc(4mL)稀释反应物，并用H2O(4mL)洗涤3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1265.5，实验值1265.3，[M+Na]+1287.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102141
6′-PNZ-2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.105mmol)进行程序6，去除邻苯二甲酰亚氨基，得到6′-PNZ-2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1135.5，实验值1134.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.105mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值956.5，实验值956.2，[M+Na]+978.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102151
2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.105mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(2-氨基-乙磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.016g，0.0244mmol，23.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值656.3，实验值656.1，[M+Na]+678.3；CLND 92.3％纯度。
实例94
2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-PNZ-2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛(0.033g，0.25mmol)处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.200g，0.195mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1141.6，实验值1141.5)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102161
2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值962.6，实验值962.4，[M+Na]+984.4)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.00069g，0.001mmol，0.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值662.4，实验值662.3，[M+Na]+684.3；CLND 86.2％纯度。
实例95
2′-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102172
6′-PNZ-2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-2(S)-氨基-丙醛处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.200g，0.195mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1006.6，实验值1007.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102182
2′-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-2(S)-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0035g，0.0058mmol，3.0％产率)：MS m/e[M+H]+计算值606.4，实验值606.3；CLND 89.4％纯度。
实例96
2′-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102191
6′-PNZ-2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-3-氮杂环丁酮(0.043g，0.253mmol)处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.200g，0.195mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1183.6，实验值1184.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102201
2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1004.6，实验值1005.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102202
2′-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.195mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0144g，0.024mmol，12.3％产率)：MS m/e[M+H]+计算值604.4，实验值604.2，[M+Na]+626.3；CLND 99.2％纯度。
实例97
2′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102211
6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-甲醛(0.026g，0.12mmol)处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.100g，0.097mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1241.6，实验值1242.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.097mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1062.6，实验值1063.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102222
2′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(甲基-N-Boc-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.097mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RPHPLC方法1-色谱柱A纯化，得到2′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0042g，0.0067mmol，6.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.4，实验值622.3，[M+Na]+644.4；CLND 93.9％纯度。
实例98
2′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102231
6′-PNZ-2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MSm/e[M+H]+计算值1186.6，实验值1187.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102241
2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0107g，0.018mmol，24.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值593.3，实验值593.8；CLND 95.9％纯度。
实例99
2′-(2，5-二氨基-戊酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
6′-PNZ-2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序4-方法B，用Boc-DL-ORN(Boc)-OH处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1342.7，实验值1342.7)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102261
2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102262
2′-(2，5-二氨基-戊酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc，N-Boc-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(2，5-二氨基-戊酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0075g，0.0113mmol，15.5％产率)：MS m/e[M+H]+计算值663.4，实验值663.4；CLND 94.8％纯度。
实例100
2′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102271
6′-PNZ-2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用DL-甘油醛二聚体处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1102.5，实验值1103.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(2-羟基-丙醇)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0008g，0.00128mmol，1.75％产率)：MS m/e[M+H]+计算值623.3，实验值623.8；CLND 94.7％纯度。
实例101
2′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102291
6′-PNZ-2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序5，用氨基甲酸N-叔丁基-(2-环氧乙烷基-甲基)酯处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1201.6，实验值1201.6)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102301
2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1022.6，实验值1023.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102302
2′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(2-羟基-N-Boc-3-氨基-丙基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0112g，0.018mmol，24.6％产率)：MS m/e[M+H]+计算值622.4，实验值622.6；CLND 88.3％纯度。
实例102
2′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102311
6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序8，用2-硝基苯磺酰氯处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102312
6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序17，用N-Boc-4-氨基-1-丁醇处理6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)，得到所需6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1384.6，实验值1384.2)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102321
6′-PNZ-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-硝基苯磺酰基-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序9，脱除硝基苯磺酰基保护基，得到所需6′-PNZ-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1199.6，实验值1200.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102331
2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到所需2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102332
2′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(N-Boc-4-氨基-丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.00065g，0.001mmol，1.37％产率)：MS m/e[M+H]+计算值620.4，实验值620.8；CLND 85.6％纯度。
实例103
2′-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102341
6′-PNZ-2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序7，用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.142g，0.96mmol)处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素.(0.7g，0.68mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1070.5，实验值1070.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102342
2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.68mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值891.5，实验值891.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102351
2′-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-胍-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.68mmol)进行程序3-方法B，去除Boc，得到粗品，通过RP HPLC方法1-色谱柱B纯化，得到2′-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.110g，0.186mmol，27.4％产率)：MS m/e[M+H]+计算值591.3，实验值591.6；CLND 97.5％纯度。
实例104
2′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102352
6′-PNZ-2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理6′-PNZ-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.075g，0.073mmol)，获得所需6′-PNZ-2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1211.6，实验值1212.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102361
2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使6′-PNZ-2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序2，去除PNZ，得到2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102371
2′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素
使2′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-3，3″-二Boc-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.073mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到2′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素(0.0103g，0.016mmol，21.9％产率)：MS m/e[M+H]+计算值632.4，实验值632.8；CLND 90.4％纯度。
实例105
6′，2′-双胍-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102372
6′，2′-双胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序7，用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.037g，0.25mmol)处理1，3，3′-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.100mmol)，获得所需6′，2′-双胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值832.5，实验值832.8)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102381
6′，2′-双胍-紫苏霉素
使6′，2′-双胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.100mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法3纯化，得到6′，2′-双胍-紫苏霉素(0.0017g，0.0032mmol，3.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值532.3，实验值532.6；CLND 92.2％纯度。
实例106
6′-(2-羟基-乙基)-2′-胍-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102382
6′-PNZ-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序7，用N，N-双Boc-1H-吡唑-1-甲脒处理6′-PNZ-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.075g，0.081mmol)，获得所需6′-PNZ，2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MSm/e[M+H]+计算值1169.6，实验值1170.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
使6′-PNZ，2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序10，去除PNZ，得到所需2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值990.5，实验值990.9)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102392
6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用叔丁基二甲基硅氧基乙醛处理2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)，获得所需6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1148.7，实验值1149.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102401
6′-(2-羟基-乙基)-2′-胍-紫苏霉素
使6′-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc和TBS，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(2-羟基-乙基)-2′-胍-紫苏霉素(0.00096g，0.0018mmol，2.2％产率)：MS m/e[M+H]+计算值534.3，实验值534.2；CLND 84.4％纯度。
实例107
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′-胍-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102402
6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序1-方法A，用N-Boc-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)，获得所需6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1173.7，实验值1174.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102411
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′-胍-紫苏霉素
使6′-(甲基-反式-N-Boc-3-氨基-环丁基)-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2′-胍-紫苏霉素(0.001g，0.0017mmol，2.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值573.4，实验值573.1；CLND 86.8％纯度。
实例108
6′-甲基-2′-胍-紫苏霉素
Figure GPA00001140218102412
6′-硝基苯磺酰基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序8，用2-硝基苯磺酰氯处理2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)，获得所需6′-硝基苯磺酰基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102421
6′-硝基苯磺酰基-6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
按照程序11，用碘甲烷处理6′-硝基苯磺酰基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)，得到所需6′-硝基苯磺酰基-6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1189.5，实验值1190.0)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102422
6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素
使6′-硝基苯磺酰基-6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序9，脱除硝基苯磺酰基保护基，得到所需6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(MS m/e[M+H]+计算值1004.6，实验值1005.1)，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
Figure GPA00001140218102431
6′-甲基-2′-胍-紫苏霉素
使6′-甲基-2′-N，N-二Boc-胍-1，3，3″-三Boc-紫苏霉素(0.081mmol)进行程序3-方法A，去除Boc，得到粗品，通过方法1-色谱柱A纯化，得到6′-甲基-2′-胍-紫苏霉素(0.0029g，0.0058mmol，7.1％产率)：MS m/e[M+H]+计算值504.3，实验值504.4；CLND 94.3％纯度。
实例109
结构(I)化合物(其中至少一个R9基团为氢)：
Figure GPA00001140218102432
可根据上文所述的通用合成和纯化程序制成。例如，在实例1-108的合成期间，制成相应的3″和4″脱甲基化合物，并且可使用上文所述通用纯化程序中的方法1或方法3，由粗产物纯化。
实例110
MIC分析方案
最低抑制浓度(MIC)是根据M7-A7[2006]，通过参考临床与实验室标准学会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)微量肉汤稀释法测定。利用大肠杆菌ATCC 25922、绿脓假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853和金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 29213的质量控制范围，以及有关比较物的阐释标准，都如CLSI M100-S17[2007]中所发表。简单地说，在穆勒-辛顿肉汤(Mueller Hinton Borth)中制备2X浓度测试化合物的连续2倍稀释液。将化合物稀释液以1∶1比例与细菌接种物混合于96孔分析板中。所述接种物是由前一天制备的琼脂板中的菌落的悬浮液制备而成。将细菌悬浮于无菌生理盐水中，并添加到各分析板中，以获得最后浓度为5×105CFU/mL。在35℃下，在环境空气中培育板20小时。所测定的MIC是当与未经处理的对照组比较时，导致观察不到细菌生长的测试化合物的最低浓度。关于某些代表性化合物的数据显示于下表1中。
表1
  实例编号   AECO001   APAE001
  1   A   B
  2   B   B
  3   B   C
  4   B   B
  5   A   B
  6   B   B
  7   A   B
  8   A   B
  9   B   C
  10   B   B
  11   A   B
  12   B   B
  实例编号   AECO001   APAE001
  13   B   C
  14   B   B
  15   A   B
  16   A   B
  17   A   B
  18   A   B
  19   A   B
  20   C   C
  21   B   B
  22   B   B
  23   C   C
  24   B   B
  25   B   B
  26   B   B
  27   B   C
  28   B   B
  29   B   C
  30   A   B
  31   B   B
  32   A   B
  33   A   B
  34   A   B
  实例编号   AECO001   APAE001
  35   A   B
  36   A   B
  37   A   B
  38   A   B
  39   A   B
  40   B   B
  41   A   B
  42   B   B
  43   A   A
  44   A   B
  45   A   B
  46   A   B
  47   B   B
  48   A   B
  49   A   B
  50   C   C
  51   A   C
  52   A   B
  53   B   C
  54   A   B
  55   B   C
  56   A   C
  实例编号   AECO001   APAE001
  57   A   A
  58   A   B
  59   A   B
  60   A   B
  61   A   B
  62   A   B
  63   A   B
  64   A   B
  65   B   B
  66   A   B
  67   B   B
  68   B   B
  69   A   B
  70   B   C
  71   B   C
  72   B   B
  73   B   B
  74   B   C
  75   B   C
  76   B   B
  77   B   B
  78   A   B
  实例编号   AECO001   APAE001
  79   B   C
  80   A   A
  81   B   C
  82   B   C
  83   B   C
  84   A   B
  85   A   B
  86   B   B
  87   B   B
  88   B   B
  89   A   B
  90   A   B
  91   A   A
  92   A   C
  93   A   B
  94   B   C
  95   A   C
  96   A   B
  97   A   B
  98   B   B
  99   B   B
  100   B   C
  实例编号   AECO001   APAE001
  101   A   B
  102   A   B
  103   A   A
  104   A   B
  105   C   C
  106   A   B
  107   B   A
  108   A   B
*AECO001为ATCC25922，而APAE001为ATCC27853。
**MIC图例：
MIC为1.0μg/mL或更低＝A
MIC大于1.0μg/mL到16.0μg/mL＝B
MIC大于16.0μg/mL＝C
实例111
体内功效模型
如下表2中所示，利用小鼠败血病感染模型测试某些代表性化合物和某些已知氨基糖苷(即庆大霉素(gentamicin)和丁胺卡那霉素(amikacin))的体内功效。对各化合物执行使用大肠杆菌和绿脓假单胞菌QC菌株的两个模型。两种研究都使用同一设计。对雄性CD-1(CRL)源性小鼠(个体体重24±2g)经腹膜内(IP)接种0.5mL含有2×LD90-100剂量大肠杆菌ATCC 25922(4.5×105CFU/小鼠)的BHI肉汤(含有5％粘液素)，或含有2×LD90-100剂量绿脓假单胞菌ATCC 27853(5.8×104CFU/0.5mL/小鼠)的BHI肉汤(含有5％粘液素)。在细菌激发后1小时，小鼠接收单一皮下(SC)或静脉内(IV)剂量的媒剂或测试物质，以评估体内抗感染活性。在细菌接种之后每天记录一次死亡率，持续7天。在两种研究中，单一静脉内或皮下剂量的所有测试化合物都以剂量依赖的方式改进存活率，如表2中所示。
表2
测试化合物   MIC大肠杆菌   MIC绿脓假单胞菌   ED50/MIC大肠杆菌   ED50/MIC绿脓假单胞菌
  庆大霉素   A   A   2.4   12
  丁胺卡那霉素   B   B   1.5   13
  实例1   A   B   ＜2   4
  实例15   A   B   ＜1   1
  实例16   A   B   1   3
  实例17   A   B   1   5
  实例22   B   B   1   8
  实例57   A   A   2   14
  实例96   A   B   ＜1   3
  实例103   A   A   2   6
*MIC图例：
MIC为1.0μg/mL或更低＝A
MIC大于1.0μg/mL到16.0μg/mL＝B
MIC大于16.0μg/mL＝C
**ED50值以毫克/公斤计
实例112
如下表3中所示，针对QC以及含有确定的抗药性机制(即，共价修饰许多氨基糖苷的6′-氨基)的抗氨基糖苷菌株，测试某些二取代的紫苏霉素衍生物、某些单取代的紫苏霉素衍生物和紫苏霉素。这些MIC分析都是按照与实例110中所述相同的方案进行。如所示，在6′-位置具有甲基以外的其它基团的经取代紫苏霉素衍生物，对表达AAC6′-修饰酶的菌株的活性得到改进。另外，相对于单取代的衍生物，二取代的紫苏霉素衍生物对表达AAC6′-修饰酶的菌株显示出优良活性。
表3
  测试化合物   AECO001   AECO040   ASMA003   AACA005
  紫苏霉素   0.5   32   8   32
  测试化合物   AECO001   AECO040   ASMA003   AACA005
  单取代的化合物1   1   ＞64   1   2
  单取代的化合物2   1   1   0.5   4
  单取代的化合物3   0.5   0.25   1   0.5
  单取代的化合物4   2   16   1   1
  单取代的化合物5   0.5   8   2   32
  单取代的化合物6   0.5   4   4   16
  单取代的化合物7   1   4   16   32
  实例1   0.5   0.5   2   2
  实例12   1   0.5   4   2
  实例13   1   0.125   2   2
  实例16   1   1   2   2
  实例17   1   0.5   2   2
  实例18   1   0.25   4   2
  实例48   1   0.5   2   2
  实例61   1   16   4   2
*图例：
Figure GPA00001140218102481
**比较化合物：
Figure GPA00001140218102482
Figure GPA00001140218102491
Figure GPA00001140218102501
本说明书中所引用的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案和非专利刊物，都是以其全文引用的方式并入本文中，达到不会与本发明不一致的程度。
从前文应了解到，虽然已出于说明的目的而在本文中描述本发明的具体实施例，但可在不偏离本发明的精神和范围的情况下，进行各种修改。因此，本发明仅受随附权利要求书限制。

Claims (57)

1.一种具有以下结构(I)的化合物，
Figure FPA00001140218000011
或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1为氢，
Figure FPA00001140218000012
Q2为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure FPA00001140218000021
Q3为氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-C(＝NH)NR4R5、-(CR10R11)pR12、
Figure FPA00001140218000022
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R10各独立地为氢或C1-C6烷基，或R1与R2连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R2与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环，或R1与R3连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的碳环，或R4与R5连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R6和R7各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基，或R6与R7连同其所连接的原子一起可形成具有4到6个环原子的杂环；
R9各独立地为氢或甲基；
R11各独立地为氢、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R12各独立地为羟基或氨基；
n各独立地为0到4的整数；
m各独立地为0到4的整数；且
p各独立地为1到5的整数，且
其中(i)Q1、Q2和Q3中至少两个不为氢，并且(ii)如果Q1为氢，则Q2和Q3中至少一个为-C(＝NH)NR4R5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R9各为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Q1和Q2不为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Q3为氢。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000031
其中：
R1为氢；
R2为氢；且
R3各为氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000032
8.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000041
其中：
R1为氢；且
R2和R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000042
10.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
其中：
R3为氢；且
R1与R2连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000051
12.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000052
其中：
R2为氢；且
R1与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的碳环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000053
14.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
其中：
R2为氢；且
R3各为氢。
15.根据权利要求4或5所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000062
其中：
R2为氢；且
R3各为氢。
16.根据权利要求4至15中任一权利要求所述的化合物，其中Q2为-(CR10R11)pR12。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R10各为氢。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R11各为氢。
19.根据权利要求4至15中任一权利要求所述的化合物，其中Q2为任选取代的环烷基烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Q2未经取代。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中Q2经羟基或氨基取代。
22.根据权利要求4至15中任一权利要求所述的化合物，其中Q2为任选取代的杂环基烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q2未经取代。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中Q2经羟基或氨基取代。
25.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为：
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-丙醇)-2′，3-二PNZ-1-(N-Boc-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素；
6′-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙磺酰胺)-紫苏霉素；
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-(1-羟基-3-甲氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-紫苏霉素；
6′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素；或
6′-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-紫苏霉素。
26.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Q1和Q3不为氢。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中Q2为氢。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000081
其中：
R1为氢；
R2为氢；且
R3各为氢。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000082
30.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000091
其中：
R1为氢；且
R2与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000092
32.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000093
其中：
R3为氢；且
R1与R2连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的杂环。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000101
34.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为；
Figure FPA00001140218000102
其中：
R2为氢；且
R1与R3连同其所连接的原子一起形成具有4到6个环原子的碳环。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000103
36.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000111
其中：
R2为氢；且
R3各为氢。
37.根据权利要求26或27所述的化合物，其中Q1为：
Figure FPA00001140218000112
其中：
R2为氢；且
R3各为氢。
38.根据权利要求26至37中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为-(CR10R11)pR12。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R10各为氢。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R11各为氢。
41.根据权利要求26至37中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为任选取代的环烷基烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Q3未经取代。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中Q3经羟基或氨基取代。
44.根据权利要求26至37中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为任选取代的杂环基烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中Q3未经取代。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中Q3经羟基或氨基取代。
47.根据权利要求26至37中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为任选取代的杂环基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中Q3未经取代。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中Q3经羟基或氨基取代。
50.根据权利要求26至37中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为-C(＝NH)NH2。
51.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物为：
2′-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；
2′-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素；或
2′-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-紫苏霉素。
52.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Q2和Q3不为氢。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中Q1为氢。
54.根据权利要求52或53所述的化合物，其中Q2为-C(＝NH)NH2。
55.根据权利要求52至54中任一权利要求所述的化合物，其中Q3为-C(＝NH)NH2。
56.一种药学组合物，其包含根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
57.一种治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求56所述的组合物。
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