KR101296099B1 - 항균성 아미노글리코사이드 동족체 - Google Patents
항균성 아미노글리코사이드 동족체 Download PDFInfo
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Abstract
입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 포함하여, 항균 활성을 갖는 다음 화학식 I의 화합물이 기술된다
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q1, Q2, Q3, R8 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 제조방법 및 사용 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 또한 기술된다.
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Description
관련 출원의 부분 연속 출원
본원은 전문이 본원에 참조로 인용된, 2007년 11월 21일자로 출원된 미국 가출원 제60/989,645호에 대한 35 U.S. C. §119(e)하의 이익을 주장한다.
본 발명은 신규한 아미노글리코사이드 화합물, 보다 구체적으로 신규한 시소마이신 유도체, 및 이의 제조방법 및 치료제 또는 예방제로서의 용도에 관한 것이다.
현대 신약 개발에 있어 RNA에 결합시킴으로써 작용하는 신규한 저분자량 경구 생체이용성 약물을 개발하는 것에 특별한 관심을 갖는다. DNA와 단백질 사이의 메신저로서 작용하는 RNA는 상당한 구조적 복잡함이 없는 전적으로 가요성인 분자인 것으로 간주되었다. 최근 연구는 RNA 구조에서 놀라운 복잡함을 나타낸다. RNA는 DNA와 같은 단순한 모티브보다는 단백질과 필적하는 구조적 복잡함을 갖는다. 게놈 서열은 단백질 및 이들을 암호화하는 mRNA의 서열을 모두 나타낸다. 단백질은 RNA 형판을 사용하여 합성되기 때문에, 이러한 단백질은 mRNA 해독을 간섭함으로써 처음부터 이들의 생성을 방지함으로써 억제할 수 있다. 단백질 및 RNA가 모두 잠재적인 약물 표적화 위치이기 때문에, 게놈 서열 분석으로부터 밝혀진 표적물의 수는 효과적으로 2배로 된다. 이러한 관찰은 소분자로 RNA를 표적화하는 약제 산업에서의 기회의 새로운 세계를 열었다.
고전적인 신약 개발은 중재의 표적으로서 단백질에 집중되었다. 단백질은 약물 스크리닝을 위한 검정에 사용하기 위해 적합한 형태로 분리하고 정제하기가 극도로 어려울 수 있다. 많은 단백질들은 특정 조건하에 특정 세포 형태에서만 발생하는 해독 후 변형을 필요로 한다. 단백질은 표면 위에 소수성 코어 및 친수성의 하전된 그룹을 갖는 구형 도메인 속에서 접힌다. 다수의 서브단위는 흔히 유효한 약물 스크린에 필요할 수 있는 착물을 형성한다. 막 단백질은 일반적으로 이들의 적절한 형상을 유지하기 위해 막에 매봉될 필요가 있다. 약물 스크리닝에 사용될 수 있는 단백질의 최소 실용 단위는 구형 도메인이다. 단일 알파 나선 또는 베타 시트의 회전을 제거하고 이를 약물 스크린에 사용한다는 생각은 실용적이지 않은데, 이는 온전한(intact) 단백질만이 약물 결합에 적합한 3차원 형상을 가질 수 있기 때문이다. 스크리닝을 위한 생물학적 활성 단백질의 제조는 고전적인 고성능 스크리닝에서의 주요 제한이다. 아주 흔히 고성능 스크리닝 노력에서 제한 시약은 매우 고가일 수도 있는 단백질의 생물학적 활성 형태이다.
RNA 표적을 결합하는 화합물을 발견하기 위한 스크리닝을 위해, 단백질에 사용되는 고전적인 접근법은 새로운 접근법으로 대체될 수 있다. 모든 RNA는 이들의 용해도, 합성 용이성 또는 검정에서의 사용 면에서 본질적으로 등가이다. RNA의 물리적 특성은 이들이 암호화하는 단백질과 무관하다. 이들은 화학적 또는 효소적 합성을 통해 대량으로 용이하게 제조될 수 있고, 생체내에서 광범위하게 변형되지 않는다. RNA의 경우, 약물 결합을 위한 최소 실용 단위는 작용성 서브도메인이다. RNA에서 작용성 서브도메인은, 거대 RNA로부터 제거되고 분리시 연구될 경우, 이의 생물학적 관련 형상 및 단백질 또는 RNA-결합 특성을 유지시키는 단편이다. RNA 작용성 서브도메인의 크기 및 조성은 이들이 효소적 또는 화학적 합성에 의해 접근가능하게 한다. 구조 생물학 공동체는 NMR 분광학과 같은 기술에 의한 구조적 연구를 촉진시키기 위해 작용성 RNA 서브도메인을 동정하는데 상당한 경험을 개발했다. 예를 들어, 16S rRNA(A-위치)의 해독 영역에 대한 소형 유사체는 단지 필수 영역을 함유하는 것으로 확인되었고, 동일 방식으로 온전한 리보솜으로서 항생제를 결합하는 것으로 나타났다.
RNA 상의 결합 위치는 친수성이고, 단백질과 비교하여 비교적 개방적이다. 형상을 기본으로 하는 소분자 인지력은 RNA의 변형능에 의해 향상된다. 분자의 특정 RNA 표적으로의 결합은 하전된 방향족 물질의 구형 형태와 분포 및 비교적 강성 스캐폴드의 수소 결합 그룹 해제에 의해 결정될 수 있다. 적절하게 배치된 양전하가 중요한 것으로 간주되는데, 이는 긴 범위의 정전기적 상호작용이 적절한 배향을 갖는 결합 포켓(binding pocket) 속에서 분자를 조종하는데 사용될 수 있기 때문이다. 핵염기가 노출되는 구조물에서, 방향족 작용성 그룹과의 적층 상호작용은 결합 상호작용에 기여할 수 있다. RNA의 주요 그루브(groove)는 리간드와의 특정 수소 결합을 위한 다수의 위치를 제공한다. 이들은 아데노신 및 구아노신의 방향족 N7 질소원자, 우리딘 및 구아노신의 O4 및 O6 산소원자, 및 아데노신 및 시티딘의 아민을 포함한다. RNA의 풍부한 구조적 및 서열 다양성은 이들의 표적에 대한 고친화도 및 특이성을 갖는 리간드가 생성될 수 있음을 제시한다.
비록 RNA 구조 및 접힘 뿐만 아니라 RNA가 다른 리간드에 의해 인지되는 방식에 대한 이해가 조금도 포괄적이지 않지만, 지난 십년 동안 상당한 진전이 이루어졌다(참조: Chow, C. S.; Bogdan, F.M., Chem. Rev., 1997, 97, 1489 및 Wallis, M.G.; Schroeder, R., Prog. Biophys. molec. Biol. 1997, 67, 141). 세균 복제에서 RNA의 중추적인 역할에도 불구하고, 이들 병원균의 이들 중추 RNA 위치를 표적화하는 약물은 거의 없다. 항생제에 대한 세균 내성 문제의 증가는 신규한 RNA 결합제에 대한 연구를 결정적으로 중요하게 한다.
특정의 소분자는 RNA와 결합하여 RNA의 본질적 기능을 차단할 수 있다. 이러한 분자의 예는 아미노글리코사이드 항생제 및 약물, 예를 들어, 세균 rRNA에 결합하여 펩티딜-tRNA 및 mRNA를 방출하는 에리트로마이신을 포함한다. 아미노글리코사이드 항생제는 오랫동안 RNA를 결합하는 것으로 공지되어 왔다. 이들은 세균성 리보솜에서 특정 표적 위치에 결합시킴으로써 이들의 항균 효과를 발휘한다. 구조적으로 관련된 항생제 네아민, 리보스타마이신, 네오마이신 B 및 파로모마이신의 경우, 결합 위치는 원핵 16S 리보솜 해독 영역 RNA의 A-위치에 편재되었다(참조: Moazed, D.; Noller, H.F., Nature, 1987, 327, 389). 이 RNA 표적에 대한 아미노글리코사이드의 결합은 mRNA 해독의 적합성을 방해하고, 잘못된 유전 암호화 및 절단을 유도하고 결국 세균 세포사를 유도한다(참조: Alper, P.B.; Hendrix, M.; Sears, P.; Wong, C., J, Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1965).
광범위한 활성(broad spectrum acitivity)을 갖는 세균에 대해 작용하는 새로운 화학적 실체가 당해 기술 분야에서 필요하다. 아마도, RNA-결합 항균 약물을 발견하는데 있어서, 가장 큰 도전은 소분자 약물 결합에 의해 무능력해질 수 있는 세균에 통상적인 생체 구조물을 동정하는 것이다. 소분자로 RNA를 표적화하는데 있어서의 도전은 RNA의 특정 형상을 인지하는 화학적 방법을 개발하는 것이다. 이를 어떻게 하는지에 대한 힌트를 제공하는 3세트의 데이터: RNA와의 천연 단백질 상호작용, RNA를 결합하는 천연 제품 항생제 및 단백질과 기타 분자를 결합시키는 인공 RNA(압타머). 그러나, 각 데이터 세트는 문제에 대해 상이한 식견을 제공한다.
천연 공급원으로부터 수득된 몇몇 약물 부류는 RNA 또는 RNA/단백질 착물에 결합시킴으로써 작동하는 것으로 나타났다. 이들은 3개의 상이한 구조적 부류의 항생제; 티오스트렙톤, 아미노글리코사이드 계열 및 항생제의 마크로라이드 계열을 포함한다. 이들 예는 소분자 및 표적이 어떻게 선택될 수 있는지에 대한 강력한 실마리를 제공한다. 자연은 세균 중의 가장 오래되고 보존된 표적 중의 하나인 리보솜 중의 RNA 표적을 선택한다. 항균 약물은 강력하고, 광범위한 활성을 갖는 것이 요구되기 때문에, 모든 세균 생명에 기초적인 이들 오래된 방법은 매력적인 표적을 나타낸다. 오래 보존된 기능에 밀접해질수록, 광범위하게 보존된 RNA 형상이 찾아질 가능성이 높다. 세균이 RNA를 진화시키면서 이들 RNA의 치료 지수를 고려하기 쉽지 않기 때문에 사람에게서 등가 구조물의 형상을 고려하는 것도 중요하다.
다수의 천연 항생제가 존재하고, 이들은 아미노글리코사이드, 예를 들어, 키로마이신, 네오마이신, 파로모마이신, 티오스트렙톤 및 다수를 포함한다. 이들은 작은 리보솜 서브단위의 RNA를 결합하는 매우 강력한 살균 화합물이다. 살균 작용은 세균성 RNA에 유전 코드의 미스리딩을 유도하는 방식으로 결합시킴으로써 매개된다. 내재성 막 단백질의 번역 동안 코드의 오독(misreading)은 세균 막의 장벽 특성을 손상시키는 비정상 단백질을 생성하는 것으로 간주된다.
항생제는 기타 미생물의 성장을 억압하고, 결국은 이들을 파괴시킬 수 있는 각종 미생물(세균, 진균, 방선균)에 의해 생성되는 화학 물질이다. 그러나, 통상적 관행은 흔히 용어 항생제를 미생물의 생성물이 아닌 합성 항균제, 예를 들어, 설폰아미드 및 퀴놀린을 포함하도록 확장된다. 지금까지 동정된 항생제의 수는 수백까지 확장되고, 이들 중 다수가, 이들이 감염 질환 치료에 유용한 단계에서 개발되었다. 항생제는 물리적, 화학적 및 약리학적 특성, 항균 스펙트럼 및 작용 기전이 현저하게 상이하다. 최근 몇 년 동안, 세균, 진균 및 바이러스 복제의 분자 기전에 대한 지식은 이들 미생물의 생활 주기를 방해할 수 있는 화합물의 합리적 개발을 매우 촉진시켰다.
모든 입원 환자의 30% 이상이 현재, 항생제를 사용하는 한 가지 이상의 치료를 받고 있으며, 수많은 잠재적으로 치명적인 감염들이 치료되었다. 동시에, 이들 약제학적 제제는 개원의에게 이용될 수 있는 것들 중의 가장 잘못 사용된 것이 되었다. 항균제의 광범위한 사용으로 인한 한 가지 결과는 항생제 내성 병원균의 발생이었고, 이는 다시 새로운 약물에 대한 필요성을 증가시킨다. 이들 약제 중의 다수가 또한 증가하는 의학적 치료 비용에 상당히 기여했다.
새로운 제제의 항균제 활성이 먼저 시험될 경우, 민감도 및 내성의 패턴이 일반적으로 규정된다. 불행하게도, 이 활성 스펙트럼은 후속적으로 주목할 만한 정도로 변할 수 있는데, 이는 미생물이 항생제 부재하에 이들을 생존하게 하는 상기 논의된 독창적인 변경의 배열을 진화시키기 때문이다. 약물 내성의 기전은 미생물에서 미생물로, 약물에서 약물로 변한다.
항생제에 대한 내성 개발은 일반적으로 세대간에 상속할 수 있는 안정한 유전자 변화를 포함한다. 세균 유전자 조성의 변화를 유도하는 임의의 기전이 작동할 수 있다. 돌연변이가 흔히 원인이지만, 항균제에 대한 내성은 변환, 변형 또는 접합에 의해 하나의 세균에서 또 다른 세균으로의 유전 물질의 이동을 통해 달성될 수 있다.
상기한 이유 때문에, 이 분야에서 진전이 이루어졌지만, 항균 활성을 갖는 신규한 화학적 실체가 필요하다. 또한, 약물 개발 과정을 촉진시키기 위해, 아미노글리코사이드 항생제를 합성하기 위한 신규한 방법들이 세균 감염을 치료하기 위한 잠재적으로 신규한 약물인 화합물 배열을 제공하기 위해 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 추가로 관련된 이점을 제공한다.
간단한 요약
간단히, 본 발명은 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 포함하여, 항균 활성을 갖는 신규한 아미노글리코사이드 화합물, 보다 구체적으로 신규한 시소마이신 유도체, 및 세균 감염을 치료하는데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 제공된다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q1은 수소,
Q2는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
Q3은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 하이드록실 또는 아미노이고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
여기서, (i) Q1, Q2 및 Q3 중의 적어도 2개는 수소가 아니고, (ii) Q1이 수소이면, Q2 및 Q3 중의 적어도 하나는 -C(=NH)NR4R5이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료법에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 국면 및 기타 국면은 다음 상세한 설명을 참조하여 자명해진다.
다음 설명에서, 본 발명의 각종 양태의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적인 상세함을 제시한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이들 상세함 없이 수행될 수 있음을 이해한다.
문맥이 다르게 필요로 하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 단어 "포함한다" 및 이의 변형태, 예를 들어, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"으로서 해석되어야 한다.
본 명세서 전반을 참조하여, "한 양태" 또는 "하나의 양태는"는 양태와 관련하여 기술된 특별한 특징, 구조 또는 특색이 적어도 본 발명의 한 양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반을 통해 각종 위치에서 구 "한 양태" 또는 "하나의 양태"의 외관은 반드시 모두 동일 양태를 언급하지는 않는다. 또한, 특별한 특징, 구조 또는 특색은 하나 이상의 양태에서 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 다음 용어는, 반대로 특정되지 않는 한, 지시된 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =NH 치환체를 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 치환체를 의미한다.
"티옥소"는 =S 치환체를 의미한다.
"알킬"은 탄소원자와 수소원자로만 이루어지고, 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 1 내지 12개의 탄소원자(C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자(C1 -C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소원자(C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결하고, 탄소와 수소로만 이루어지고, 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 의미한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고, 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합된다. 알킬렌 쇄의 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에의 결합점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통해서일 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼(여기서, Ra는 탄소수 1 내지 12의 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 탄소수 1 내지 12의 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼(여기서, Ra는 탄소수 1 내지 12의 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 티오알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소원자 및 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 탄화수소 환 시스템 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수있고, 이는 융합되거나 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예: "아르알킬")는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼(여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다), 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 기술하지 않는 한, 아르알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 환"은 탄소원자와 수소원자로만 이루어지고, 융합되거나 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자를 갖고, 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 라디칼(여기서, Rd는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다)을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 사이클로알킬알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 환 구조물에 융합된 본원에서 기술된 임의의 환 구조를 의미한다. 융합된 환이 헤테로사이클릴 환 또는 헤테로아릴 환일 경우, 융합된 헤테로사이클릴 환 또는 융합된 헤테로아릴 환의 일부가 되는 존재하는 환 구조 상의 임의의 탄소원자는 질소원자로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기한 바와 같은, 즉 상기한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-브로모에틸 등을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 할로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 2 내지 12개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3원 내지 18원 비방향족 환 라디칼을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합되거나 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있고, 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기한 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로사이클릴 라디칼의 분자의 나머지에의 결합점은 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소원자를 통해서이다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, N-헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 라디칼(여기서, Rb는 상기한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 상기한 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다)을 의미하고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴일 경우, 헤테로사이클릴은 질소원자에서 알킬 라디칼에 결합될 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소원자, 1 내지 13개의 탄소원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 6개 및 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 5원 내지 14원 환 시스템 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합되거나 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 결합점은 헤테로아릴 라디칼 중의 질소원자를 통해서이다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, N-헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼(여기서, Rb는 상기한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다)을 의미한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소원자가 비-수소원자에의 결합, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br, 및 I; 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹 및 에스테르 그룹과 같은 그룹 중의 산소원자; 티올 그룹, 티올알킬, 설폰 그룹, 설포닐 그룹 및 설폭사이드 그룹과 같은 그룹 중의 황원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 그룹 중의 질소원자; 트리알킬실릴 그룹, 디알킬아릴실릴 그룹, 알킬디아릴실릴 그룹 및 트리아릴실릴 그룹과 같은 그룹 중의 규소원자; 및 각종 기타 그룹 중의 기타 헤테로원자로 대체되는 임의의 상기 그룹(즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소원자가 헤테로원자, 예를 들어, 옥소, 카보닐, 카복실 및 에스테르 그룹에서의 산소 및 이민, 옥심, 하이드라존 및 니트릴과 같은 그룹에서의 질소에 대한 고차수 결합(예: 이중 결합 또는 삼중 결합)으로 대체된 임의의 상기 그룹을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 그룹을 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 그룹을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 그룹에 대한 결합으로 대체된 임의의 상기 그룹을 의미한다. 또한, 상기 치환체들은 각각 또한 상기 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있다.
"프로드럭"은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지시한다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 의미한다. 프로드럭은 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 경우 불활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 전환된다. 프로드럭은 통상적으로 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들어, 혈액 중에서 가수분해로 본 발명의 모체 화합물을 수득한다. 프로드럭 화합물은 흔히 포유동물 유기체에게 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참조: Bundgard, H., Design of Prodrogs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)). 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한 임의의 공유 결합된 담체를 포함하고, 이는 이러한 프로드럭을 포유동물 대상에게 투여할 경우 본 발명의 활성 화합물을 생체내에서 방출시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 변형이 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 본 발명의 모체 화합물로 분열되는 방식으로 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노 또는 머캅토 그룹이, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상에게 투여될 때, 분열되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 그룹을 형성하는 임의의 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물에 존재하는 아민 작용성 그룹의 아미드 유도체 또는 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 본 발명은 또한 하나 이상의 원자를 상이한 원자량 또는 원자 번호의 원자로 대체시켜 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 화합물 모두를 포함한다. 기재된 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 이들 방사선 원소로 표지된 화합물은, 예를 들어, 작용 위치 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 위치에 대한 결합 친화도를 특성화하여 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 화학식 I의 특정의 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사활성 동위원소를 도입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사활성 동위원소 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 도입 용이성 및 검출 준비 수단과 관련하여 이러한 목적에 특히 유용하다.
무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정의 치료학적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공하고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들어, 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 시험하는 양전자 방출 국소 해부학(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이하 제시된 제제 및 실시예에 기술된 것들과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적합한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 기술된 발명은 또한 기재된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함한다. 이러한 산물은, 예를 들어, 주로 효소 공정에 기인하여, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 통상적으로 본 발명의 방사선 원소 표지된 화합물을 동물, 예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게 또는 사람에게 검출가능한 투여량으로 대사작용이 일어나도록 하기에 충분한 시간 동안 투여하고, 이의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 분리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 유효한 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 지시한다.
"포유동물"은 사람 및 가축류, 예를 들어, 실험 동물 및 가정용 애완 동물(예: 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비가축류, 예를 들어, 야생 동물 등 모두를 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 이벤트 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 상세한 설명이 상기한 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 상세한 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환체를 갖지 않는 아릴 라디칼 모두를 포함함을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한 없이, 미국 식품 의약국에 의해 사람 또는 가축류에의 사용이 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/참색제, 향미 향상제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장성 제제, 용제 또는 유화제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지시키고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하고, 무기 산, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 힙푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지시키고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염들을 의미한다. 이러한 염들은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이에 제한되지 않지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 망간 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이에 제한되지 않지만, 제1급, 제2급 및 제3급 아민, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
흔히, 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물을 의미한다. 용매는, 용매화물이 수화물일 수 있는 경우 물일 수 있다. 또는, 용매화물은 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 반면, 기타 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 외래 물을 보유할 수 있거나 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 생물학적 활성 화합물의 포유동물, 예를 들어, 사람에게 전달하는 분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 의미한다. 따라서, 이러한 매질은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 모두 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여시, 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세균 감염의 이하 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 증상 및 이의 중증도, 투여 방식 및 치료될 포유동물의 나이에 따라 가변적이지만, 통상적으로 당업자가 그의 지식 및 본 발명의 설명에 따라 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 목적하는 질환 또는 증상을 갖는 포유동물, 바람직하게는 사람의 목적하는 질환 또는 증상의 치료를 포함하고,
(i) 특히, 증상을 갖는 것으로 진단되지는 않았지만, 증상에 걸리기 쉬울 경우의 포유동물에게서 질환 또는 증상가 발생하는 것을 억제하거나;
(ii) 질환 또는 증상을 억제하고, 즉 이의 전개를 저지하거나;
(iii) 질환 또는 증상을 경감시키고, 즉, 질환 또는 증상의 퇴행을 유발하거나;
(iv) 질환 또는 증상으로부터 생성되는 징후를 경감시키고, 즉 근원적인 질환 또는 증상을 다루지 않고 통증을 경감시킴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "질환" 및 "증상"은 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 특별한 병 또는 증상이 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있다는 점(따라서, 병인론이 아직 풀리지 않아)에서 상이할 수 있고, 따라서, 이는 아직 질환으로서 인지되지 않고 단지 바람직하지 않은 증상 또는 징후로 인지되고, 여기서 다소 특이한 세트의 징후가 임상의에 의해 동정되었다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 에난티오머, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학과 관련하여, (R)- 또는 (S)- 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 모두 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄성 합성 단위체 또는 키랄성 시약을 사용하여 제조할 수 있거나 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해할 수 있다. 개별 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상의 기술은, 예를 들어, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우 및 다르게 구체화되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함한다. 또한, 모든 토오토머 형태도 또한 포함된다.
"입체이성체"는 동일한 결합으로 결합된 동일 원자로 구성되지만, 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미하고, 이는 상호교환적이지 않다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 예상하고, 분자가 서로 완전히 포개어지지 않는 거울상인 2개의 입체이성체를 의미하는 "에난티오머"를 포함한다.
"토오토머"는 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 토오토머를 포함한다.
상기 주시된 바와 같이, 본 발명의 하나의 양태에서, 항균 활성을 갖는 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 제공된다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q1은 수소,
Q2는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
Q3은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 하이드록실 또는 아미노이고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
여기서, (i) Q1, Q2 및 Q3 중의 적어도 2개는 수소가 아니고, (ii) Q1이 수소이면, Q2 및 Q3 중의 적어도 하나는 -C(=NH)NR4R5이다.
추가의 양태에서, R8은 수소이다.
추가의 양태에서, 각각의 R9는 메틸이다.
추가의 양태에서, Q1 및 Q2는 수소가 아니다. 상기한 특정 양태에서, Q3은 수소이다.
보다 더 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R1은 수소이고; R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R1은 수소이고; R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R3은 수소이고; R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
일 수 있다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q2는 -(CR10R11)pR12-이다. 특정 양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 특정 양태에서, 각각의 R11은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q2는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이다. 특정 양태에서, Q2는 치환되지 않는다. 특정 양태에서, Q2는 하이드록실 또는 아미노로 치환된다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다. 특정 양태에서, Q2는 치환되지 않는다. 특정 양태에서, Q2는 하이드록실 또는 아미노로 치환된다.
기타 추가의 양태에서, Q1 및 Q3은 수소가 아니다. 특정 양태에서, Q2는 수소이다.
보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R1은 수소이고; R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다. 예를 들어, Q1은
보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R1은 수소이고; R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R3은 수소이고; R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성한다. 예를 들어, Q1은
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q1은 
이고, R2는 수소이고; 각각의 R3은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 -(CR10R11)pR12이다. 특정 양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 특정 양태에서, 각각의 R11은 수소이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이다. 특정 양태에서, Q3은 치환되지 않는다. 특정 양태에서, Q3은 하이드록실 또는 아미노로 치환된다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다. 특정 양태에서, Q3은 치환되지 않는다. 특정 양태에서, Q3은 하이드록실 또는 아미노로 치환된다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, Q3은 치환되지 않는다. 특정 양태에서, Q3은 하이드록실 또는 아미노로 치환된다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 -C(=NH)NH2이다.
기타 추가의 양태에서, Q2 및 Q3은 수소가 아니다. 특정 양태에서, Q1은 수소이다.
보다 구체적인 상기 양태에서, Q2는 -C(=NH)NH2이다.
기타 보다 구체적인 상기 양태에서, Q3은 -C(=NH)NH2이다.
상기 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 임의의 양태 및 상기 제시된 바와 같이, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 중의 Q1, Q2, Q3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 또는 R12 그룹에 대한 본원에 제시된 특정 치환체는 독립적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 기타 양태 및/또는 치환체와 배합되어 상기 구체적으로 제시되지 않은 본 발명의 양태를 형성한다는 것이 이해된다. 또한, 치환체의 목록이 특정 양태 및/또는 특허청구범위에서 특정 치환체 그룹에 대해 나열된 경우에, 각각의 개별적 치환체는 특정 양태 및/또는 특허청구범위로부터 삭제될 수 있다고 이해되고, 치환체의 나머지 목록은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다.
투여 목적으로, 본 발명의 화합물은 화학 원료로서 투여될 수 있거나 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 조성물에 목적하는 특정 질환 또는 증상을 치료하기에 유효한 양으로- 즉, 세균 감염을 치료하기에 충분한, 바람직하게는 환자에 허용되는 독성을 갖는 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 항균 활성은, 예를 들어, 이하 실시예에서 기술되는 바와 같이, 당업자가 결정할 수 있다. 적합한 농도 및 투여량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 범위의 그램-양성 및 그램-음성 세균 및 장내 세균 및 혐기성 세균에 대한 항균 활성을 갖는다. 대표적인 민감한 유기체는 일반적으로 성장이 본 발명의 화합물로 억제될 수 있는 그램-양성 및 그램 음성 호기성 및 혐기성 유기체, 예를 들어, 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 사르치나(Sarcina), 에쉐리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 마이코박테리움(Mycobacterium), 프로테우스(Proteus), 캠필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실루스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코쿠스(Peptococcus), 클로스트리디움(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 하에모필러스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 유기체를 포함한다.
순수한 형태 또는 적합한 약제학적 조성물 형태의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 용도를 수행하는 제제의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 배합하여 제조할 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기상 형태의 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구 및 에어로졸로 제형화할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물을 투여하는 통상적 경로는, 제한 없이, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 구강, 직장, 질 및 비내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 조성물을 환자에게 투여시 이에 함유된 활성 성분이 생체이용성이 되도록 제형화된다. 대상 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취하고, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 투여 단위를 유지할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제적 제조방법은 공지되었거나, 당업자에게 자명하다[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]. 투여되는 조성물은 어쨌든 본 발명의 교시에 따라 목적하는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 한 국면에서, 담체(들)는 미립자여서 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있고, 조성물의 경우, 예를 들어, 흡입 투여에 유용한 경구용 시럽, 주사가능한 액체 또는 에어로졸이다.
경구 투여용일 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태가 본원에서 고체 또는 액체로서 간주되는 형태에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 산제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 통상적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유한다. 또한, 다음 성분 중의 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활주제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 형태일 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체 형태, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태일 수 있다. 액체는 2개의 예로서 경구 투여용 또는 주사 전달용일 수 있다. 경구 투여용일 경우, 바람직한 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 하나 이상의 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 향 증강제를 함유한다. 주사 투여되는 조성물에 하나 이상의 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장성 제제가 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태이든 아니든, 다음 보조제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균성 희석제, 예를 들어, 주입용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 불휘발성 오일, 예를 들어, 용매 또는 현탁화 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수 투여 바이알에 포함될 수 있다. 생리학적 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여하기 위한 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 적합한 용량이 수득될 수 있을 정도의 본 발명의 화합물 양을 함유해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여용일 수 있고, 이때 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 기제를 포함할 수 있다. 기제는, 예를 들어, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예를 들어, 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여용 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 목적할 경우, 당해 조성물은 경피 패취 또는 전기이온영동법 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 좌제 형태의 직장 투여용일 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 기제를 함유할 수 있다. 이러한 기제는, 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 각종 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 피복 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 피복 쉘을 형성하는 물질은 통상적으로 불활성이고, 예를 들어, 당, 쉘락 및 기타 장용피 제제로부터 선택될 수 있다. 또는, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 돕는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 용량으로 작용할 수 있는 적합한 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 성질 내지 압착된 패키지를 구성하는 시스템에 걸친 각종 시스템을 나타내는데 사용된다. 전달은 액화되거나 압축된 기체에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해, 단일 상, 이상 또는 삼상 시스템으로 전달할 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필수 용기, 활성화기, 밸브, 하위 용기 등을 포함한다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제 분야에 익히 공지된 방법론으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사로 투여되는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균성 증류수와 배합하여 용액을 형성하여 제조할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진시킬 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질한 현탁액을 촉진시키기 위해 본 발명의 화합물과 비공유결합적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 유효량으로 투여되고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출률; 약물 병용물; 특정 장애 또는 증상의 중증도; 및 대상이 경험하는 치료법을 포함하는 각종 인자에 따라 가변적이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 또한 하나 이상의 기타 치료제와 동시에, 이의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수도 있다. 이러한 병용 치료법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 및 각 활성제를 이들 자체의 개별적 약제학적 투여 제형으로서의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 기타 활성제는 함께 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어, 정제 또는 캡슐로 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 제제는 개별 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다. 개별 투여 제형이 사용될 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동일 시간에, 즉 동시에 투여될 수 있거나, 별도의 시차 시간에, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 병용 요법은 이들 섭생 모두를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 상세한 설명에서, 묘사된 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 유도할 경우에만 허용될 수 있다는 것이 이해된다.
당업자는 본원에 기술된 합성 공정에서, 중간체 화합물의 작용성 그룹이 적합한 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 작용성 그룹은 하이드록실, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록실에 적합한 보호 그룹은 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예: 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 적합한 보호 그룹은 -C(O)-R"(여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 적합한 보호 그룹은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 그룹은 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라 및 본원에 기술된 바와 같이 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호 그룹의 사용은 문헌[참조: Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재된다. 당업자가 인지한 바와 같이, 보호 그룹은 또한 중합체 수지, 예를 들어, 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수도 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로 약리학적 활성을 포함할 수 없지만, 이들은 포유동물에 투여된 후, 신체에서 물질대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 또한 이해한다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드럭"으로서 기술될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 화합물 모두는 당업자에게 공지된 방법으로 적합한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리하여 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이들의 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 제조하는 각종 방법을 예시한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q1, Q2, Q3, R8 및 R9는 상기한 바와 같다.
당업자가 이들 화합물을 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 기타 방법을 조합하여 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 당업자는 이하 구체적으로 예시되지 않은 화학식 I의 기타 화합물을 이하 기술된 바와 유사한 방식으로 적절한 출발 성분을 사용하고, 필요할 경우 합성 변수를 변형시켜 제조할 수 있을 것으로 또한 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 공급원, 예를 들어, 시그마 알드리히(Sigma Aldrich), 랑카스터 신세시스, 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등으로부터 수득될 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(참조: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition(Wiley, December 2000)), 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
다음 실시예는 제한하지 않고 예시 목적으로 제공된다.
실시예
일반적 합성 절차
절차 1: 환원적 아민화
방법 A: MeOH(2mL) 중의 시소마이신 유도체(0.06mmol)의 교반된 용액에 알데히드(0.068mmol), 실리카 지지된 시아노보로하이드라이드(0.1g, 1.0mmol/g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 마이크로웨이브 조사로 100℃(100W 전력)로 가열했다. 반응 완료를 MS로 체크하고, 완료시 모든 용매를 회전 증발로 제거했다. 생성된 잔사를 EtOAc(20mL)에 용해시키고, 5% NaHCO3(2 x 5mL)에 이어, 염수(5mL)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거했다.
방법 B: DMF(1mL) 중의 시소마이신 유도체(0.078mmol)의 용액에 3Å 분자체(15-20)에 이어, 알데히드(0.15mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 진탕시켰다. 반응 완료를 MS로 체크하고, 필요할 경우, 추가의 알데히드(0.5당량)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(2mL) 중의 NaBH4(0.78mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O(2mL) 및 EtOAc(2mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 3mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 2: PNZ 탈보호
EtOH(1.5mL) 및 H2O(1mL) 중의 PNZ 보호된 시소마이신 유도체(0.054mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.3mL)에 이어, Na2S2O4(0.315mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O(5mL)로 희석시킨 다음, EtOAc(2 x 10mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 5mL), 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 3: Boc 탈보호(3급-부틸 디메틸 실릴 보호 그룹은 이러한 조건하에 제거한다)
중요: Boc 탈보호 전에 샘플은 고 진공에서 3시간 동안 펌핑시켜 충분히 건조시켜야 한다.
방법 A: DCM(1mL) 중의 Boc 보호된 시소마이신(0.054mmol)의 교반 용액에 3Å 분자체(4-6) 및 트리플루오로아세트산(0.6mL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 완료를 MS로 체크했다. 완료시, 반응 혼합물을 에테르(15mL)로 희석하여 침전을 유도했다. 바이알을 원심분리시키고, 상청액을 경사제거했다. 침전물을 에테르(2 x 15mL)로 세척하고, 경사제거하고, 진공하에 건조시켰다.
방법 B: DCM(1.5mL) 중의 Boc-보호된 시소마이신 유도체(0.078mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가했다. 반응물을 45분 동안 교반시키고, 완료를 MS로 체크했다. 완료시, 반응물을 디클로로에탄(10mL)으로 희석시키고, 농축 건조시켰다. 최종 희석/농축화 단계를 2회 반복했다.
절차 4: BOP 및 PyBOP 커플링
방법 A: DMF(1mL) 중의 시소마이신 유도체(0.078mmol)의 교반된 용액에 산(0.16mmol)에 이어, PyBOP(0.16mmol) 및 DIPEA(0.31mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(3mL) 및 H2O(3mL)로 희석시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 x 3mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
방법 B: DMF(1mL) 중의 시소마이신 유도체(0.073mmol)의 교반 용액에 산(0.102mmol), DIPEA(0.43mmol) 및 DMF(1mL) 중의 BOP(0.102mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반시키면서 이의 진행을 MS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(8mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 5% 수성 NaHCO3(2 x 3mL) 및 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 5: 에폭사이드 개방
MeOH(2mL) 중의 시소마이신 유도체(0.06mmol)의 교반 용액에 에폭사이드(0.07mmol), LiClO4(0.15mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 마이크로웨이브 조사로 100℃로 가열했다. 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 완료시, 용매를 회전 증발로 제거했다. 생성된 잔사를 EtOAc(20mL)로 용해시키고, H2O(2 x 5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 6: 프탈이미도 탈보호
EtOH(3mL) 중의 프탈이미도 보호된 시소마이신(0.064mmol)의 교반 용액에 하이드라진(0.32mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 실온으로 냉각시, 사이클릭 부산물이 침전되고, 여과 제거했다. 여액을 농축 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(20mL)에 용해시키고, 5% NaHCO3(2 x 5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 7: 구아니디늄 그룹의 첨가
DMF(1mL) 중의 시소마이신 유도체(0.063mmol)의 교반 용액에 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.09mmol)에 이어, DIPEA(0.862mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3mL)로 희석했다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(2 x 5mL)로 추출시키고, 합한 유기물을 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 8: 노실화
DCM(20mL) 중의 시소마이신 유도체(0.23mmol)의 교반 용액에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.25mmol) 및 DIPEA(0.3mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 완료시, DCM을 회전 증발로 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 5% NaHCO3(2 x 10mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 9: 노실 그룹 탈보호
DMF(1.5mL) 중의 노실 보호된 시소마이신 유도체(0.056mmol)의 교반 용액에 벤젠티올(0.224mmol), K2CO3(1.12mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 이의 진행을 MS로 모니터링했다. 완료시, 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물(2 x 5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 10: 가수소분해에 의한 PNZ 제거
EtOH(60mL) 중의 시소마이신 유도체(0.41mmol)의 교반 용액에 AcOH(0.14mL)에 이어, Pd/C(30중량%)를 첨가했다. 반응 용기를 배출시키고, H2(1atm)를 공급하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용기를 배출시키고, 질소를 공급했다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, MeOH(10mL)로 세척했다. 용매 증발로 목적하는 생성물을 수득했다.
절차 11: 모노 알킬화
DMF(1.5mL) 중의 노실 보호된 시소마이신 유도체(0.072mmol)의 교반 용액에 할로겐화 알칸(0.144mmol), K2CO3(0.216mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하면서 이의 진행을 MS로 모니터링했다. 완료시, 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 염수(1.5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 12: 설포닐화
DCM(3mL) 중의 시소마이신 스캐폴드(0.067mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.128mol) 및 설포닐 클로라이드(0.07mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이의 진행을 MS로 모니터링했다. 완료시, 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 5% NaHCO3(2 x 5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 13: N-Boc 보호
THF(10mL) 중의 아민(4.64mmol)의 교반 용액에 1N NaOH(10mL)에 이어, Boc-무수물(5.57mmol)을 첨가하고, 반응 진행을 MS로 체크했다. 완료시, THF를 회전 증발로 제거하고, 물(40mL)을 첨가했다. 수성 상을 분리하고, Et2O(2 x 30mL)로 추출시켰다. 수성 상을 묽은 H3PO4를 첨가하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, EtOAc(2 x 60mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 14: 에폭사이드의 합성
클로로포름(20mL) 중의 알켄(5.16mmol)의 교반 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(8.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온시켰다. 반응 진행은 MS 및 TLC로 모니터링하고, 필요할 경우 추가 분량의 m-CPBA를 첨가했다. 완료시, 반응 혼합물을 클로로포름(50mL)으로 희석시키고, 10% 수성 Na2SO3(2 x 30mL), 10% 수성 NaHCO3(2 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0-25%)로 정제시켰다.
절차 15: α-하이드록시 카복실산의 일반적 합성 절차
단계 1. O-(트리메틸실릴) 시아노하이드린: 자기 교반 바 및 건조 튜브가 장착된 50mL 플라스크에 케톤 또는 알데히드(0.010mmol)에 이어, THF(50mL), 트리메틸실릴 시아나이드(1.39g, 14mmol) 및 요오드화아연(0.090g, 0.28mmol)을 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매 증발로 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(60mL)에 용해시키고, 5% 수성 NaHCO3(2 x 30mL), H2O(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
단계 2. α-하이드록시 카복실산으로의 산 가수분해: AcOH(25mL) 및 진한 HCl(25mL)을 단계 1로부터의 정제되지 않은 물질에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
단계 3. Boc 보호:
0℃에서 2M NaOH(20mL) 및 i-PrOH(20mL) 중의 단계 2로부터의 고체의 교반 용액에 Boc2O(6.6g, 3mmol)를 작은 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, i-PrOH를 증발시키고, H2O(50mL)를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, Et2O(2 x 30mL)로 추출시켰다. 수성 층을 묽은 H3PO4를 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 60mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 N-Boc-α-하이드록시 카복실산을 56 내지 72% 수율로 수득했다.
사용된 알데히드 및 케톤: N-Boc-3-피롤리도논, N-Boc-3-아제티디논, N-Boc-4-피페리돈 및 N-Boc-3-아제티딘카복스알데히드.
절차 16: Fmoc 그룹에 의한 아민의 보호
DCM(100mL) 중의 아민(0.049mol)의 교반 용액에 DIPEA(16mL, 0.099mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, Fmoc-Cl(12.8g, 0.049mol)을 수분 동안 분량으로 첨가하고, 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 유기 층을 물(2 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 Fmoc 보호된 아민을 수득했다(90 내지 95% 수율).
절차 17: 미쓰노부 알킬화
톨루엔(2.5mL) 중의 노실화 시소마이신 유도체(0.087mmol)의 교반 용액에 알콜(0.174mmol), 트리페닐포스핀(0.174mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4℃ 냉장고에서 10분 동안 냉각시켰다. 이어서, DEAD(2mL 무수 톨루엔 중의 0.174mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 진탕시켰다. 반응 진행을 MS로 모니터링하고, 필요할 경우, 추가의 알콜 및 트리페닐포스핀을 첨가했다. 완료되면, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 유기 상을 5% 수성 NaHCO3(2 x 5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 18: TEMPO/표백제 산화를 통한 알데히드의 합성
DCM(4mL) 중의 알콜(1.54mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 TEMPO(0.007g, 0.045mmol, 0.03mol%) 및 2M KBr 수용액(75mL, 0.15mmol, 10mol%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 분별 플라스크에서, NaHCO3(0.5g, 9.5mmol)를 표백제(25mL, Chlorox 6.0% NaOCl)에 용해시켜 0.78M 완충된 NaOCl 용액을 수득했다. 이 새롭게 제조된 0.78M NaOCl 용액(2.3mL, 1.8mmol, 117mol%)을 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 0℃에서 교반했다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 4mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 층을 10% 수성 Na2S2O3(4mL), 포화된 수성 NaHCO3(2 x 4mL), 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다.
절차 19: 보란 환원을 통한 알콜의 합성
-10℃에서 THF(5mL) 중의 산(1.5mmol)의 교반 용액에 1.0M BH3-THF(2.98mL, 2.98mmol)를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -10℃에서 추가로 3분 동안 격렬하게 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 HOAc/H2O(1:1 v/v, 2.0mL) 용액을 적가하여 급냉시켰다. THF를 회전 증발로 제거하고, 포화된 수성 NaHCO3(15mL)를 첨가했다. 수성 층을 DCM(3 x 5mL)으로 추출시키고, 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 5mL), 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
절차 20: EDC 커플링
DMF(0.3mL) 및 THF(0.6mL) 중의 시소마이신 유도체(0.048mmol)의 교반 용액에 EDC(0.058mmol)에 이어, HONb(0.062mmol) 및 산(0.058mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 H2O(2mL)로 급냉시키고, EtOAc(4mL)를 첨가했다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3, 포화된 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
일반적 정제 절차
방법 1: 염기성 조건에 의한 정제:
이동 상:
A - 10mM NH4OH를 포함하는 물
B - 10mM NH4OH를 포함하는 아세토니트릴
컬럼:
A: Waters-XTerra Prep MS C18 OBD 컬럼
19 x 100mm, 5㎛
구배: 유속 20mL/분으로 0%에서 20분에 이어, 0 내지 20%에서 200분
B: Waters-XTerra Prep MS C18 OBD 컬럼
50 x 100mm, 5㎛
구배: 유속 20mL/분으로 0%에서 20분에 이어, 0 내지 20%에서 200분
Waters-XTerra를 사용하여, 수집은 MS 신호로 유발시켰다. 수집된 분획은 동결 건조시키고, LC/MS/ELSD로 분석했다. 순수한 분획을 합하고, LC/MS/ELSD로 최종 순도 체크를 위해 분석했다. LC/MS/CLND 시스템에 의해 정량화했다.
방법 2: 산성 조건에 의한 정제
이동 상:
A - 0.1% TFA를 포함하는 물
B - 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴
컬럼:
A: Microsorb BDS Dynamax
21.4 x 250mm, lO㎛, 1OOÅ
구배: 0 내지 100%, 유속 25mL/분
B: Microsorb BDS Dynamax
41.4 x 250mm, lO㎛, 1OOÅ
구배: 0 내지 100%, 유속 45mL/분
방법 3: 친수성 상호작용 크로마토그래피(HILIC) 정제
완충제:
완충제 A - 3400mL의 아세토니트릴
-600mL의 물
-15mL의 아세트산
-15mL의 TEA
완충제 B -4000mL의 물
-100mL의 TEA
-100mL의 아세트산
컬럼: 폴리C-폴리하이드록시에틸 A
150x21mm, 5㎛
구배: 20 내지 70% 10mL/35분
ELSD 신호를 사용하여 수집을 유발했다. 분획을 동결 건조시키고, LC/MS/ELSD로 분석했다. 이어서, 순수한 분획을 합하고, 물로 희석시키고, 동결건조시켰다. 건조된 분획을 다시 물에 용해시키고, 3번째의 동결건조시켜 TEA의 완전한 제거를 보장했다. 미량의 TEA를 나타내는 샘플을 추가로 건조시켰다. 전달을 위해, 정제된 화합물을 >10mg/ml 농도로 용해시켰다. 최종 순도 체크는 LC/MS/ELSD로 수행하고, LC/MS/CLND로 정량화했다.
통상의 중간체
시소마이신
엠버라이트(Amberlite) IRA-400(OH 형태)(200g)을 MeOH(3 x 200mL)로 세척했다. MeOH(150mL) 중의 세척된 수지의 교반 현탁액에 시소마이신 설페이트(20.0g, 0.029mol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 수지를 여과하고, MeOH(100mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켜 목적하는 시소마이신(11.57g, 0.026mol, 89.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 448.3, 실측치: 448.1.
(N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-4-니트로-벤조에이트
THF(90mL) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(5.0g, 0.023mol)의 교반 용액에 0℃에서 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드(4.16g, 0.023mol)에 이어, THF(50mL) 중의 Et3N(3.2mL, 0.02mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 점차적으로 실온으로 가온시키면서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용기를 냉동 장치(-5℃)에 1시간 동안 위치시켜 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 침전을 유도하고, 이를 여과 제거했다. 여액을 농축 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeOH(80mL)에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 여과하여 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-4-니트로-벤조에이트를 백색 고체(7.98g, 0.022mol, 96% 수율)로서 수득했다: TLC(헥산:EtOAc v/v 1:1) Rf= 0.35.
2,5-디옥소-피롤리딘-1-일-4-니트로벤질 카보네이트(PNZ-석신이미드)
무수 THF(100mL) 중의 N-하이드록시석신이미드(5.35g, 46.5mmol)의 교반 용액에 파라-니트로벤질클로로포르메이트(10.0g, 46.5mmol)를 첨가하고, 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 트리에틸아민(6.5mL, 4.89g, 46.5mmol)을 10분 동안 첨가하고, 30분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 슬러리를 빙욕으로 냉각시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세정했다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 메탄올로 연마했다. 고체를 여과 분리하여 2,5-디옥소피롤리딘- 1-일-4-니트로벤질 카보네이트를 수득했다.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신
MeOH(700mL) 중의 시소마이신(30.1g, 0.067mol)의 교반 용액에 아연 아세테이트(37.07g, 0.202mol)를 첨가한 다음, MeOH(100mL) 중의 S-에틸트리플루오로티오아세테이트(9.37mL, 0.074mol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 N2 하에 밤새 교반시켰다. 이어서, THF(1L) 중의 트리에틸아민(37.5mL, 0.27mol) 및 PNZ-석신이미드(64.2g, 0.179mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 3시간 동안 교반시켰다. 용매 증발로 조악한 물질을 수득하고, 이를 DCM(2L)에 용해시키고, 진한 NH4OH:H2O(3:1 v/v, 2 x 800mL) 및 염수(800mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(1L)에 용해시키고, AcOH:H2O(1/9 v/v 1L)로 추출시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 1L)로 세척하고, 1ON NaOH를 사용하여 pH 12로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 1L)로 추출시켰다. 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득했다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트(500mL)에 용해시키고, 용액을 밤새 정치시켰다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 잔류하는 여액을 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2- 컬럼 B로 정제하여 목적하는 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신을 수득했다(MS m/e [M+H]+ 계산치: 902.3, 실측치: 902.2).
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-아세틸-3"-Boc-시소마이신
MeOH(7mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신(0.7g, 0.77mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(0.095mL, 1.01mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응은 MS에 따르고, 이는 중간체 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-아세틸-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 944.3, 실측치: 944.2, [M+Na]+ 966.3)의 완전한 형성을 확인한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(0.54mL, 3.11mmol)를 첨가한 다음, Boc 무수물(0.53mL, 2.33mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하면서, 이의 진행은 MS로 따른다. 반응물을 글리신(0.29g, 3.88mmol) 및 K2CO3(0.54g, 3.88mmol)로 급냉시키고, 반응물을 밤새 교반했다. 용매 증발 후, 잔사를 H2O(10mL) 및 EtOAc(10mL) 사이에 분배했다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 x 10mL)로 추가로 추출시키고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-아세틸-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1044.4, 실측치: 1044.0, [M+Na]+ 1066.3)을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3-디PNZ-1-아세틸-3"-Boc-시소마이신
MeOH(5mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-아세틸-3"-Boc-시소마이신(0.77mmol)의 교반 용액에 진한 NH4OH(8.2mL)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 용매 증발로 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제하여 목적하는 2',3-디PNZ-1-아세틸-3"-Boc-시소마이신(0.35g, 0.36mmol, 46.7% 수율, >95% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 948.4, 실측치: 948.2.
N-PNZ-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산
디옥산:H2O(200mL, 1:1 v/v) 중의 4-아미노-2(S)-하이드록시부티르산(5.0g, 0.041mol)의 교반 용액에 K2CO3(11.6g, 0.084mol)에 이어, p-니트로벤질 클로로포르메이트(9.23g, 0.043mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 유기 용매를 회전 증발로 제거했다. 생성된 수용액을 1M HCl(100mL)을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트(100mL)를 수성 층에 첨가시, 생성물은 침전되고, 여과 수집했다. 여액을 분별 깔때기에 첨가하고, 유기 층을 분리했다. 에틸 아세테이트(100mL)를 수성 층에 첨가시, 제2 침전이 일어나고, 생성물을 여과 수집하고, 이 과정을 1번 더 반복했다. 이어서, 합한 유기 층을 -5℃에서 밤새 위치시켜 생성물의 침전을 유도하고, 이를 여과 수집했다. 목적하는 N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산(9.3g, 0.031mol, 75% 수율, 90% 순도)은 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 299.1, 실측치: 298.9.
(N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부타노에이트
THF(200mL) 중의 N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산(8.95g, 30.0mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCC(6.8g, 33.0mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, THF(100mL) 중의 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실산 이미드(6.45g, 36.0mmol)의 용액을 1시간 동안 적가했다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 잔류하는 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시키고, H2O(150mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 목적하는 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부타노에이트(10.0g, 21.78mmol, 72.6% 수율)를 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 482.1, 실측치: 482.2.
(N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(R)-벤조일-부타노에이트
THF(65mL) 중의 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부타노에이트(6.4g, 0.014mol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀(4.0g, 0.015mmol)에 이어, 벤조산(1.9g, 0.015mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIAD(3.0mL, 0.015mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 50분 동안 교반시켰다. 용매 증발시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산:에틸 아세테이트 20 내지 100%)로 정제하여 트리페닐 포스핀 옥사이드로 최소 오염된 목적하는 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(R)-벤조일-부타노에이트(2.3g, 4.08mmol, 29.1% 수율)를 수득했다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2 H), 7.98(d, 2 H), 7.44-7.70(m, 5 H), 5.96-6.18(m, 2 H), 5.41-5.55(m, 1 H), 5.10(s, 2 H), 3.40-3.58(m, 2 H), 3.21-3.39(m, 4 H), 2.10-2.22(m, 2 H), 1.44-1.60(m, 2 H).
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-0-벤조일-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(50mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신(2.5g, 2.77mmol)의 교반 용액에 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-N-PNZ-4-아미노-2(R)-벤조일-부타노에이트(2.3g, 4.08mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, DIPEA(2.5mL, 0.014mol)를 첨가한 다음, Boc 무수물(2.5mL, 0.011mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, H2O(50mL) 중의 글리신(2.5g, 0.033mol) 및 K2CO3(4.6g, 0.033mol)의 용액을 5분 동안 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시키고, 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 1M 시트르산(150mL), 포화된 수성 NaHCO3(30mL), 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제시켜 목적하는 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-O-벤조일-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(1.6g, 1.15mmol, 41.5% 수율)을 수득했다.
2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
MeOH(30mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-O-벤조일-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(1.6g, 1.15mmol)의 교반 용액에 진한 NH4OH(3mL)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리했다. 유기 층을 1M NaOH(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(1.4g, MS m/e [M+H]+ 계산치: 1186.4, 실측치: 1186.2, [M+Na]+ 1208.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
(R)-에틸 3-아지도-2-하이드록시프로피오네이트
에틸-(2R)-2,3-에폭시프로피오네이트(0.5g, 4.3mmol), 염화암모늄(0.253g, 4.73mmol) 및 나트륨 아지드(0.336g, 5.17mmol)를 DMF(8mL)에서 합하고, 혼합물을 75℃에서 14시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에테르/헥산(1:1 v/v) 사이에 분배했다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 염수로 각각 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시키고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 10% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 (R)-에틸-3-아지도-2-하이드록시프로피오네이트를 투명한 오일(0.47g, 2.97mmol, 69% 수율)로서 수득했다. Rf 0.27(헥산: 10% EtOAc, v/v, p-아니스알데히드); MS m/e [M+Na]+ 계산치: 182.1 , 실측치: 182.0.
(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시프로피온산
단계 1) 에탄올(4mL) 중의 (R)-에틸-3-아지도-2-하이드록시프로피오네이트(159mg, 1.0mmol)의 교반 용액에 아세트산(0.10mL)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 플러슁한 후 5% Pd/C(25mg)를 첨가했다. 플라스크에 수소 벌룬을 장착시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러슁하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 패드를 에탄올(4mL)로 세정했다.
단계 2) 여액에 1M NaOH(3mL)에 이어, Boc2O(0.28mL, 0.27g, 1.2mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 에테르와 물 사이에 분배하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 에테르로 2회 세척하고, 1M NaHSO4로 선성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 고화시켜 (R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시프로피온산(117mg, 57% 수율)을 수득했다: Rf 0.22(CHCl3: 10% IPA, 1% AcOH, 닌하이드린).
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디-PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-시소마이신
(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시프로피온산(1.3g, 6.3mmol) 및 HONB(1.35g, 7.5mmol)를 THF(40mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, EDC(1.33g, 6.9mmol)를 첨가했다. 20분 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 6시간 후, DMF(25mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디-PNZ-시소마이신(5.23g, 5.8mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 THF를 제거하고, 물과 에틸 아세테이트에 분배했다. 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트 상을 물, 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 각각 1회 세척했다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 잔사를 RP HPLC 방법 2- 컬럼 B로 크로마토그래피하여 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디-PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-시소마이신을 회백색 발포체(1.64g, 1.51mmol, 24% 수율)로서 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 1089.4, 실측치: 1089.2.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디-PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-3"-Boc-시소마이신
THF(10mL) 및 메탄올(5mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-시소마이신(1.52g, 1.39mmol)의 교반 용액에 Boc2O(0.65mL, 0.62g, 2.8mmol)를 첨가했다. 3시간 후, 글리신(312mg, 4.17mmol) 및 0.5M K2CO3(24mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 상을 분리했다. 에틸 아세테이트 상을 물 및 염수로 각각 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-3"-Boc-시소마이신을 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다. MS m/e [M-Boc]+ 계산치: 1089.4, 실측치: 1089.2.
2',3-디PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-3"-Boc-시소마이신
메탄올(45mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-3"-Boc-시소마이신(1.39mmol)의 용액에 진한 수산화암모늄(45mL, 약 12M)을 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 정치시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 상을 분리했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 상을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 메탄올/아세트산/물의 1:1:1 v/v 혼합물에 용해시키고, RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제시켰다. 순수한 분획을 합하고, 1M Na2CO3로 염기성화시키고, 진공하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 최종 에틸 아세테이트 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2',3-디PNZ-1- [(R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로피오닐]-3"-Boc-시소마이신(316mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 1093.4, 실측치: 1093.3.
N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피온산
0℃에서 디옥산:H2O(100mL, 1:1 v/v) 중의 S-이소세린(4.0g, 0.038mol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(4.77mL, 0.043mol)에 이어, Boc2O(11.28mL, 0.049mol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 완만하게 가온시키면서 밤새 교반했다. 이어서, 글리신(1.0g, 0.013mol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(75mL)를 첨가했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 60mL)로 세척한 다음, NaHSO4를 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 70mL)로 추출시키고, 이들 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로판산(6.30g, 0.031mmol, 81.5% 수율)을 수득했다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(bs, 1 H), 5.28(bs, 1 H), 4.26(m, 1 H), 3.40-3.62(m, 2 H), 2.09(s, 1 H), 1.42(s, 9 H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 174.72, 158.17, 82, 71.85, 44.28, 28.45.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
DMF(14mL) 중의 N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피온산(1.30g, 6.34mmol)의 교반 용액에 HONB(1.14g, 6.34mmol) 및 EDC(1.21g, 6.34mmol)를 서서히 첨가하고, MS가 활성화 에스테르(MS m/e [M+Na]+ 계산치: 389.1, 실측치: 389.1)의 완전한 형성을 나타낼 경우, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신(4.76g, 5.28mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(5 x 15mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제시켜 목적하는 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(1.66g, 1.52mmol, 29% 수율, >95% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 1089.4, 실측치: 1089.2, [M+Na]+ 1111.3.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
MeOH(20mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(1.66g, 1.52mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 DIPEA(0.53mL, 3.05mmol)에 이어, Boc-무수물(0.52mL, 2.29mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 모두가 용액으로 되었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 글리신(0.5g, 6.66mmol) 및 포화된 수성 NaHCO3로 급냉시켰다. 반응물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1189.4, 실측치: 1188.8, [M+Na]+ 1211.3)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(1.52mmol)을 MeOH(12mL)에 용해시키고, 진한 NH4OH(20mL)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 용매 증발로 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제시켜 목적하는 2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.96g, 0.79mmol, 51.9% 수율, >95% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 1093.4, 실측치: 1093.2, [M+Na]+ 1115.3.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(50mL) 중의 N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산(1.47g, 4.9mmol)의 교반 용액에 HONB(0.884g, 4.9mmol) 및 EDC(0.945g, 4.9mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-시소마이신(3.42g, 3.8mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(30mL)로 급냉시키고, EtOAc(5 x 50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-3-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 1182.4, 실측치: 1182.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
MeOH(50mL) 중의 6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-3-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(4.9mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.70mL, 9.8mmol)에 이어, Boc 무수물(1.6g, 7.35mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 글리신(1.10g, 14.7mmol) 및 포화된 수성 NaHCO3로 급냉시켰다. 반응물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출시키고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 6'-트리플루오로아세틸-2',3- 디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-트리플루오로아세틸-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(4.9mmol)을 MeOH(30mL)에 용해시키고, 진한 NH4OH(50mL)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 용매 증발로 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제하여 목적하는 생성물 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신을 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 1186.4, 실측치: 1186.3.
6'-PNZ-시소마이신
MeOH(300mL) 중의 시소마이신(19.1g, 42.65mmol)의 교반 용액에 Zn(OAc)2(23.5g, 0.128mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 모든 아연이 용액이 될 때까지 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, DCM(150mL) 중의 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-4-니트로-벤조에이트(15.28g, 42.65mmol)의 용액을 3시간 동안 적가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응물을 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 10% 수성 NH4OH(480mL) 및 DCM(180mL)의 격렬하게 교반된 용액에 서서히 첨가했다. 수성 층을 분리하고, DCM(3 x 160mL)으로 세척하고, 염수(250mL)로 희석시켰다. 수성 층을 DCM:IPA(7:3 v/v, 4 x 160mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 10% 수성 NH4OH:염수(7:3 v/v, 200mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 6'-PNZ-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 627.3, 실측치: 627.2; CLND 95% 순도.
(N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-3급-부틸-카보네이트
0℃에서 THF(200mL) 중의 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드(20.0g, 0.112mol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.65mL, 4.8mmol)을 첨가한 다음, THF(30mL) 중의 Boc2O(29.23g, 0.134mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 점차적으로 가온시키면서 밤새 교반했다. 침전물이 형성되고, 이를 여과시키고, 차거운 THF(200mL)로 세척했다. 이어서, 조악한 고체를 MeOH(100mL) 중에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 여과하고, MeOH(50mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 목적하는 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-3급-부틸카보네이트를 백색 고체(28.0g, 0.1mol, 89.3% 수율)로서 수득했다: TLC(헥산:에틸 아세테이트, 1:1 v/v) Rf = 0.44; NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.10(bs, 2 H), 3.48(bs, 2 H), 3.29-3.32(m, 2 H), 1.58-1.62(m, 1 H), 1.50-1.55(m, 1 H), 1.47(s, 9 H).
6'-PNZ-2',3-디Boc-시소마이신
MeOH(100mL) 중의 6'-PNZ-시소마이신(5.86g, 9.35mmol)의 교반 용액에 Zn(OAc)2(5.15g, 28.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 1시간 동안 교반했다. THF(48mL) 중의 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-3급-부틸카보네이트(4.96g, 17.77mmol)의 용액을 4시간 동안 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 트리에틸아민(2.61mL, 18.7mmol)을 첨가하고, THF(12mL) 중의 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-3급-부틸카보네이트(1.31g, 4.68mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 글리신(2.81g, 37.4mmol)을 첨가하여 급냉시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 DCM(200mL)에 용해시키고, H2O:진한 NH4OH(7:3 v/v, 3 x 50mL)로 세척했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 고체를 0.1M 수성 AcOH(2.0L)에 용해시키고, 에틸 아세테이트:디에틸 에테르(9:1 v/v, 4 x 1.0L)로 세척했다. 이어서, 수성 층을 진한 NH4OH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 염화하고, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6'-PNZ-2',3-디Boc-시소마이신(4.1g, 4.96mmol, 53.0% 수율, 92% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 827.4, 실측치: 827.2.
(N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-9-플루오렌-아세테이트
O℃에서 THF(200mL) 중의 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드(7.38g, 0.041mol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(4.53mL, 0.041mol)을 첨가하고, THF(50mL) 중의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(10.15g, 0.039mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 점차적으로 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 이어서, 플라스크를 O℃로 냉각시키고, 침전된 염을 여과 제거했다. 여액을 진공하에 농축시켜 왁스상 잔사를 수득하고, 이를 메탄올로부터 침전시켜 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-9-플루오렌-아세테이트(9.9g, 0.025mol, 61.0% 수율)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다: TLC(헥산: 에틸 아세테이트 3:1 v/v) Rf= 0.28.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-Fmoc-시소마이신
THF(200mL) 중의 6'-PNZ-2',3-디Boc-시소마이신(7.38g, 8.93mmol)의 교반 용액에 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-9-플루오렌-아세테이트(2.51g, 6.25mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 이의 진행을 HPLC 및 MS로 모니터링했다(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1049.5, 실측치: 1049.4). 추가의 (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-9-플루오렌-아세테이트(0.05당량)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, N-메틸모르폴린(0.98mL, 8.93mmol)을 첨가한 다음, Boc 무수물(3.94g, 17.85mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 글리신(7.51g, 40.18mmol)을 첨가하여 급냉시키고, 밤새 교반했다. 침전된 염을 여과하고, 생성된 용액을 농축 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 DCM(150mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3(3 x 80mL), 1M 시트르산(3 x 80mL), H2O:NaHCO3(1:1 v/v, 80mL), 염수(40mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 용매 증발로 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-Fmoc-시소마이신(MS m/e [M+Na]+ 계산치: 1171.5, 실측치: 1171.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다,
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신
DCM(150mL) 중의 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-Fmoc-시소마이신(8.93mmol)의 교반 용액에 트리스(2-아미노에틸)아민(13.37mL, 89.27mmol)을 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 염수(3 x 100mL), pH 5.5 포스페이트 완충 용액(2 x 500mL, 1 x 100mL), H2O(100mL), 포화된 수성 NaHCO3(100mL) 및 염수(100mL)로 세척했다. 유기 상을 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 2-컬럼 B로 정제시켜 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(2.77g, 2.99mmol, 33.5% 수율, 93% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 927.4, 실측치: 927.2.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
DMF(8mL) 중의 N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피온산(0.93g, 4.53mmol)의 교반 용액에 HONB(0.82g, 4.53mmol) 및 EDC(0.87g, 4.53mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(3.0g, 3.23mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 H2O(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(5 x 15mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1114.5, 실측치: 1113.9, [M+Na]+ 1136.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(3.23mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 공급하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(2.0g, 2.14mmol, 66.2% 수율, 순도 >65%)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 935.5, 실측치: 935.3, [MH-Na]+ 957.3.
N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산
디옥산:H2O(2L, 1:1 v/v) 중의 S-4-아미노-2-하이드록시-부티르산(51.98g, 0.44mol)의 교반 용액에 K2CO3(106g, 0.91mol)에 이어, 디옥산(100mL) 중의 Boc-무수물(100g, 0.46mol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 DCM(2 x 300mL)으로 세척하고, 수성 층을 H3PO4를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 300mL)으로 추출시키고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시부티르산(48.2g, 50% 수율)을 수득했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(12mL) 중의 N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산(1.35g, 6.17mmol)의 교반 용액에 HONB(1.11g, 6.17mmol) 및 EDC(1.18g, 6.17mmol)를 서서히 첨가했다. 이어서, DMF(13mL) 중의 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(4.4g, 4.75mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 20mL), 염수(25mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1128.5, 실측치: 1129.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(4.75mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 949.5, 실측치: 949.1, [M+Na]+ 971.4.
6',2'-디PNZ-시소마이신
시소마이신(12.9g, 28.9mmol) 및 니켈(II) 아세테이트(29g, 115.6mmol)를 메탄올(900mL)에 용해시키고, 그린색 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 용액에 2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일 4-니트로벤질 카보네이트(16.6g, 46.2mmol)를 고체로서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반했다. 용액을 진공하에 그린색 오일로 농축시키고, 오일을 진한 수산화암모늄(약 12M) 및 에틸 아세테이트에 분배했다. 상을 분리하고, 자주색 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수로 1회 세척하고, 이소프로판올로 10용적%로 희석시키고, 5% 수성 아세트산으로 3회 추출시켰다. 합한 아세트산 상을 6M NaOH를 사용하여 pH >11로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 최종 2개의 에틸 아세테이트 상을 합하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 1/2 용적으로 농축시켰다. 생성물은 농축화 동안 침전되고, 여과 분리하여 6',2'-디-PNZ-시소마이신(12.1g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 806.3, 실측치: 806.2.
6',2'-디PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
THF(70mL) 및 메탄올(70mL) 중의 6',2'-디PNZ-시소마이신(4.1g, 5.09mmol)의 교반 용액에 플라스크를 수욕에 위치시키면서 디-3급-부틸-디카보네이트(5.8mL, 5.51g, 25.5mmol)를 첨가했다. 2시간 후, 글리신(1.9g, 25.5mmol), 물(70mL) 및 1M 탄산나트륨(15mL)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하고, 물(100mL)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜 6',2'-디PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(5.41g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. Rf 0.15(CHC13:5% IPA v/v, UV) MS m/e [M-BoC]+ 계산치: 1006.5, 실측치: 1006.4.
1,3,3"-트리Boc-시소마이신
6',2'-디PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(4.84g, 4.38mmol) 및 나트륨 하이드로설파이트(7.6g, 44mmol)를 플라스크에서 에탄올(70mL) 및 물(70mL)과 합했다. 플라스크에 응축기를 장착시키고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 추가로 3시간 동안 65℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 0.2M NaOH 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 상을 분리했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 오일을 에테르로 연마하고, 고체를 여과 분리하여 6',2'-디-PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(2.71g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. Rf 0.23(IPA:CHCl3 4:1, 2% NH3 포함, UV, 닌하이드린); MS m/e [M+H]+ 계산치: 748.4, 실측치: 748.3.
6'-PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
1,3,3"-트리Boc-시소마이신(8.5g, 11.4mmol)을 메탄올(212mL)에 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.75mL, 12.5mmol)을 첨가했다. 2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일 4-니트로벤질 카보네이트(4.08g, 11.4mmol)를 고체로서 첨가했다. 1시간 후, 반응물을 잔사로 농축시키고, 이를 에테르/에틸 아세테이트(1:1 v/v) 및 물에 분배했다. 상을 분리시키고, 유기 상을 5% 수성 아세트산으로 1회 세척하여 잔류하는 출발 물질을 제거했다. 이어서, 유기 상을 1/3 용적의 헥산으로 희석시키고, 5% 수성 아세트산으로 3회 추출시켰다. 이들 최종 3개의 수성 상을 합하고, NaCl을 사용하여 약 10% 포화도로 염화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 이들 최종 2개의 에틸 아세테이트 상을 합하고, 1M NaOH 및 염수로 각각 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔사를 에테르/헥산으로 연마하고, 고체를 여과 분리하여 6'-PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(6.2g, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 초기 수성 상 중의 반응하지 않은 출발 물질을 용액을 간단히 염기성화하고, 이를 에틸 아세테이트 속에서 추출시키고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 재순환시킬 수 있다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 927.4, 실측치: 927.4.
6',2'-디PNZ-3-Boc-시소마이신
6',2'-디PNZ-시소마이신(5.5g, 6.8mmol) 및 아연 아세테이트(4.5g, 20.4mmol)를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 3급-부틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일 카보네이트(1.9g, 6.8mmol, Boc-ONb)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 3급-부틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일 카보네이트(500mg, 약 1.7mmol)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반시켰다. 추가 분량의 3급-부틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일 카보네이트(500mg)를 첨가하고, 반응물을 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 오일로 농축시키고, 이를 진한 수산화암모늄(약 12M) 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 상을 분리했다. 에틸 아세테이트 상을 진한 수산화암모늄 및 물로 각각 1회 세척한 다음, NaCl로 20% 포화된 5% 수성 아세트산으로 2회 세척했다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 20용적% 헥산으로 희석시키고, 5% 수성 아세트산으로 추출시켰다. 최종 아세트산 상을 6M NaOH를 사용하여 pH >11로 염기성화시키고, 새로운 에틸 아세테이트로 1회 추출시켰다. 최종 에틸 아세테이트 상을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트(16mL)에 용해시키고, 에테르(200mL)에 적하하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과 분리하고, 에테르로 세척하여 6',2'-디-PNZ-3-Boc-시소마이신(3.82g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 906.4, 실측치: 906.3.
6',2'-디PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(100mL) 중의 6',2'-디PNZ-3-Boc-시소마이신(10.0g, 11.0mmol)의 교반 용액에 N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티르산(3.15g, 14.4mmol)을 첨가하고, 반응물을 -40℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반했다. 이어서, PyBOP(6.9g, 13.2mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(7.7mL, 40.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(200mL)로 희석하고, 물(2 x 100mL)로 세척했다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(100mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6',2'-디PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 황색-오렌지색 고체(HPLC 67% 순도)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6',2'-디PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
0℃에서 THF(100mL) 중의 6',2'-디PNZ-3-Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(11.0mmol)의 교반 용액에 N-메틸 모르폴린(2.44mL, 22.1mmol)에 이어, Boc-무수물(4.82g, 22.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄: 메탄올 0 내지 7%)로 정제하여 목적하는 6',2'-디PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(10.47g, 9.46mmol, 86.0% 수율, 분석적 HPLC 85% 순도)을 수득했다: MS m/e [M+Na]+ 계산치: 1229.5, 실측치: 1229.4.
3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
EtOH(100mL) 및 H2O(50mL) 중의 6',2'-디PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(10.5g, 8.71mmol)의 교반 용액에 1M NaOH(34.8mL, 34.8mmol)에 이어, Na2S2O4(12.1g, 69.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열했다. 냉각시, 침전물이 형성되고, 이를 여과 제거하고, MeOH(25mL)로 세척했다. 유기 용매를 회전 증발로 제거하고, H2O(100mL) 및 아세트산(200mL)을 첨가하여 산성 용액(pH 약 4)을 수득하고, 이를 EtOAc(2 x 100mL)로 세척했다. 이어서, 수성 층을 진한 NH4OH(20mL)를 사용하여 pH 12로 염기성화시키고, NaCl(6.0g)로 염화시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(4.78g, 5.45mmol, 62.6% 수율, MS m/e [M+H]+ 계산치: 849.5, 실측치: 849.3, [M+Na]+ 871.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
MeOH(75mL) 중의 3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(4.78g, 5.45mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.95mL, 5.45mmol)를 첨가한 다음, (N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실-이미도)-4-니트로-벤질 카보네이트(HONB-PNZ, 1.75g, 4.90mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매 증발로 유상 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(100mL)에 용해시키고, H2O(2 x 100mL)로 세척하고, Et2O(75mL) 및 헥산(50mL)으로 희석시켰다. 이어서, 유기 층을5% 수성 AcOH(100mL)로 추출하고, 수성 층을 분리하고, NaCl(3.0g)로 염화시키고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(3.08g, 3.32mmol, 60.9% 수율; MS m/e [M+H]+ 계산치: 1028.5, 실측치: 1028.3; HPLC 90.0% 순도)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
실시예
1
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.10g, 0.105mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1107.6, 실측치: 1107.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.105mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 593.3, 실측치: 593.2, [M+Na]+ 615.3 ; CLND 97.5% 순도.
실시예
2
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.075g, 0.063mmol)의 교반 용액에 글리콜알데히드 다이머(0.015g, 0.125mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1230.5, 실측치: 1230.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.063mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 2-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.016g, 0.023mmol, 36.5% 수율)을 수득했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.016g, 0.023mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 593.3, 실측치: 593.2, [M+Na]+ 615.4; CLND: 98.2% 순도)을 수득했다
.
실시예
3
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.075g, 0.063mmol)의 교반 용액에 글리세르알데히드 다이머(0.023g, 0.126mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1260.5, 실측치: 1260.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.063mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 2-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.016g, 0.022mmol, 34.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 723.4, 실측치: 723.3, [M+Na]+ 745.4.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.016g, 0.022mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 623.3, 실측치: 623.3, [M+Na]+ 645.4; CLND: 99.0% 순도)을 수득했다.
실시예
4
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc 시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.100g, 0.084mmol)의 교반 용액에 N-Boc-피페리딘-4-카복스알데히드(0.036g, 0.168mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 희석하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 2-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.037g, 0.027mmol, 32.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 1383.6, 실측치: 1383.4.
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.037g, 0.027mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 2-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.005g, 0.006mmol, 22.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 846.5, 실측치: 846.4, [M+Na]+ 868.5.
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.015g, 0.018mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다(MS m/e [M+H]+ 계산치: 646.4, 실측치: 646.3, [M+Na]+ 668.4; CLND: 99.2% 순도.
실시예
5
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.100g, 0.084mmol)의 교반 용액에 사이클로프로판 카복스알데히드(0.012mL, 0.168mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-(메틸사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1240.5, 실측치: 1240.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.084mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(메틸사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 703.4, 실측치: 703.3, [M+Na]+ 725.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.084mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0014g, 0.0023mmol, 2.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 603.4, 실측치: 603.2, [M+Na]+ 625.4; CLND: 98.3% 순도
실시예
6
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
N-Boc-3-아미노-프로판알
수 포화된 DCM(1.0L) 중의 3-(Boc-아미노)-1-프로판올(25mL, 0.144mol)의 교반 용액에 데쓰-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(99.2g, 233.9mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 에테르(1.0L)에 이어, 80% NaHCO3(1.0L H2O 중의 450g) 중의 Na2S2O3(250g) 용액으로 희석시켰다. 반응물을 두 층이 형성될 때까지 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 상부 층은 투명했다. 반응물을 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 수성 층을 에테르(1.0L)로 추출시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3(1.0L), H2O(1.0L) 및 염수(1L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다. 조악한 오일을 EtOAc:헥산(1:1 v/v, 1.0L)에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여 목적하는 N-Boc-3-아미노-프로판알(21.7g, 0.125mol, 85.6% 수율)을 수득했다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.77(s, 1 H, CHO), 4.85(bs, 1 H, NH), 3.36-3.42(m, 2 H, CH2), 2.67(t, 2 H, CH2), 1.39(s, 9 H,(CH3)3).
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.150g, 0.126mmol)의 교반 용액에 N-Boc-프로피온알데히드(0.043g, 0.252mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1343.5, 실측치: 1343.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.126mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 806.5, 실측치: 806.4, [M+Na]+ 828.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.126mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.4, 실측치: 606.3; CLND: 99.4% 순도)을 수득했다.
실시예
7
6'-메틸-사이클로프로필-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-메틸-사이클로프로필-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 사이클로프로판으로 처리하여 목적하는 6'-메틸사이클로프로필-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-사이클로프로필-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
조악한 6'-메틸사이클로프로필-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 절차 10에 제공하여 6'-메틸사이클로프로필-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-사이클로프로필-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-메틸-사이클로프로필-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-메틸사이클로프로필-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 589.3, 실측치: 589.3; CLND 99.5% 순도.
실시예
8
6'-메틸-피페리디닐-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.055mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-피페리딘-4-카복스알데히드로 처리하여 상응하는 6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.055mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-피페리디닐-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리디닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.055mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-메틸피페리디닐-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.4; CLND 99.0% 순도.
실시예
9
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.055mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 글리콜알데히드 다이머 및 AcOH(0.005mL)로 처리하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R))-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.055mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 779.4, 실측치: 779.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.055mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 579.3, 실측치: 579.3; CLND 99.0% 순도.
실시예
10
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 글리세르알데히드 다이머 및 AcOH(0.005mL)로 처리하여 상응하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 809.4, 실측치: 809.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 609.3, 실측치: 609.2, [M+Na]+ 631.2; CLND 98.2% 순도.
실시예
11
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1- 방법 B에 따라 N-Boc-3-아미노-프로피온알데히드로 처리하여 상응하는 6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(N-Boc-3-아미노프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 892.5, 실측치: 892.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하고, RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(3-아미노프로필)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 593.4, 실측치: 593.3, [M+Na]+ 614.3; CLND 92.8% 순도.
실시예
12
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.17mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-피페리딘-4-카복스알데히드로 처리하여 상응하는 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc 시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.17mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 846.5, 실측치: 846.4.
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.17mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 646.4, 실측치: 646.3, [M+Na]+ 668.4; CLND 97.8% 순도.
실시예
13
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1147.5, 실측치: 1147.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 2에 제공하여 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 789.4, 실측치: 789.4, [M+Na]+ 811.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0008g, 0.0014mmol, 1.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 589.3, 실측치: 589.3, [M+Na]+ 611.4; CLND 98.9% 순도.
실시예
14
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 글리세르알데히드 다이머 및 AcOH(0.005mL)로 처리하여 상응하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1167.5, 실측치: 1167.3, [M+Na]+ 1189.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 809.4, 실측치: 809.3, [M+Na]+ 831.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.00137g, 0.0022mmol, 2.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 609.3, 실측치: 609.3, [M+Na]+ 631.4; CLND 97.9% 순도.
실시예
15
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.082mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-피페리딘-4-카복스알데히드로 처리한 다음, RP HPLC 방법 2-컬럼 A로 정제하여 상응하는 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.021g, 0.017mmol, 20.7%)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 1290.6, 실측치: 1290.3, [M+Na]+ 1312.5).
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.021g, 0.017mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 932.5, 실측치: 932.4, [M+Na]+ 954.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피페리딘-4-일)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.017mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.003g, 0.0047mmol, 27.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.3, [M+Na]+ 654.4; CLND 96.9% 순도.
실시예
16
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.5g, 0.41mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 글리콜알데히드 다이머 및 AcOH(0.005mL)로 처리하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+Na]+ 계산치: 1159.5, 실측치: 1159.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신의 조악한 혼합물을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 779.4, 실측치: 779.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신의 조악한 혼합물을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0142g, 0.0245mmol, 5.9% 수율)을 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 579 3, 실측치: 579 2, [M+Na]+ 601.3, CLND 94.5% 순도.
실시예
17
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
DMF(2mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.176g, 0.15mmol)의 용액에 3-프탈이미도-프로피온알데히드(0.06g, 0.29mmol) 및 3Å 분자체(15-20)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, MeOH(4mL) 중의 NaCNBH3(0.018g, 0.29mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 EtOAc(5mL)로 희석하고, 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(3mL), 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6'-(N-프탈이미도-3-아미노프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1280.5, 실측치: 1280.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 프탈이미도 제거를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1150.5, 실측치: 1150.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 792.5, 실측치: 792.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0021g, 0.0034mmol, 2.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 592.4, 실측치: 592.2, [M+Na]+ 614.3; CLND 91.6% 순도.
실시예
18
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.084mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1240.5, 실측치: 1240.4, [M+Na]+ 1262.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.084mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 703.4, 실측치: 703.3, [M+Na]+ 725.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.084mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 603.4, 실측치: 603.2, [M+Na]+ 625.4 ; CLND 98.3% 순도)을 수득했다.
실시예
19
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
DMF(1mL) 중의 2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신 트리플루오로아세트산 염(0.110g, 0.085mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.019mL, 0.11mmol)에 이어, 글리세르알데히드 다이머(0.032g, 0.17mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이어서, MeOH(6mL) 중의 NaCNBH3(0.070g, 1.11mmol) 및 AcOH(0.145mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, H2O(10mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 1260.5, 실측치: 1260.3.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-PNZ-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.085mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 2-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.009g, 0.011mmol, 13.4% 수율)을 수득했다. MS m/e [M+H]+ 계산치: 723.4, 실측치: 723.3.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-3"-Boc-시소마이신(0.009g, 0.011mmol)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 25분 동안 처리했다. 반응물을 H2O(5mL)를 첨가하여 급냉시키고, 수성 층을 동결건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: (MS m/e [M+H]+ 계산치: 623.3, 실측치: 623.3, [M+Na]+ 645.4; CLND: 96.6% 순도.
실시예
20
6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.078mmol)을 절차 4-방법 A에 따라 N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피온산으러 처리하여 상응하는 6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(MS m/e [M+Na]+ 계산치: 1302.5, 실측치: 1302.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 922.5, 실측치: 922.3, [M+Na]+ 944.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc 시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0076g, 0.012mmol, 15.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.3, 실측치: 622.3, [M+Na]+ 644.4; CLND 99.5% 순도.
실시예
21
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 절차 5에 따라 글리시드아미드로 처리하여 6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1180.5, 실측치: 1180.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신의 조악한 혼합물을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 822.4, 실측치: 822.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신의 조악한 혼합물을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공한 후, RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-3-프로피온아미드)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0093g, 0.015mmol, 10% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.3, 실측치: 622.2, [M+Na]+ 644.3; CLND 96.2% 순도.
실시예
22
6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-옥시란-2-일-메탄아민으로 처리하여 상응하는 6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1266.6, 실측치: 1266.7)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-3-아미노- 2(S)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 908.5, 실측치: 908.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-3"-Boc-시소마이신(0.15mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공한 후, RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0044g, 0.0072mmol, 4.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 608.3, 실측치: 608.2, [M+Na]+ 630.3; CLND 91% 순도.
실시예
23
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 4-방법 B에 따라 글리콜산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 985.5, 실측치: 985.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 806.4, 실측치: 806.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 DL-글리세르알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 880.5, 실측치: 880.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0058g, 0.010mmol, 12.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 580.3, 실측치: 580.6; CLND 89.3% 순도.
실시예
24
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-프탈이미도-프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 993.5, 실측치: 993.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 프탈아미도 탈보호를 위한 절차 6에 공급하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 863.5, 실측치: 864.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0035g, 0.0062mmol, 7.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 563.3, 실측치: 563.2; CLND 88.9% 순도.
실시예
25
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸-디메틸실릴옥시-아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 964.6, 실측치: 964.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0152g, 0.028mmol, 34.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 550.3, 실측치: 550.5; CLND 90.7% 순도.
실시예
26
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 12에 따라 N-프탈이미도-에탄설포닐 클로라이드로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1164.5, 실측치: 1164.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 프탈이미도 탈보호를 위한 절차 6에 제공하여 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1034.5, 실측치: 1035.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 N-Boc 보호를 위한 절차 13에 제공하여 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.5, 실측치: 1135.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 955.5, 실측치: 956.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-프탈이미도-프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1142.6, 실측치: 1143.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 프탈이미도 탈보호를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2- 아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1012.5, 실측치: 1012.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.0029g, 0.0047mmol, 5.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 612.3, 실측치: 612.4; CLND 84.7% 순도.
실시예
27
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081)을 절차 1-방법 A에 따라 DL-글리세르알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1029.5, 실측치: 1030.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.0031g, 0.0049mmol, 6.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 629 3, 실측치: 629.2; CLND 88.2% 순도.
실시예
28
6'-(2(S)-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-(S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.078mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드로 처리하여 상응하는 6'-(메틸-(S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1063.6, 실측치: 1063.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2(S)-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2(S)-하이드록시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.078mmol)을 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 목적하는 6'-(2(S)-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 623.3, 실측치: 623.4, [M+Na]+ 645.3; CLND 97.9% 순도.
실시예
29
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노- 에틸설폰아미드)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1113.6, 실측치: 1114.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신(0.0019g, 0.0032mmol, 3.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 599.3, 실측치: 599.2; CLND 90.5% 순도.
실시예
30
6'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘으로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1162.7, 실측치: 1163.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0082g, 0.013mmol, 16.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.4, 실측치: 622.6; CLND 75.5% 순도.
실시예 31
6'-(4-하이드록시-피페리딘-4-일)-메틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
N-Boc-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
4-메틸렌-피페리딘(0.222g, 1.12mmol)을 절차 14에 제공하여 목적하는 N-Boc-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(0.215g, 1.01mmol, 90.2% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, DMSOd6) δ 3.29-3.61(m, 6 H), 1.56-1.70(m, 2 H), 1.30-1.54(m, 11 H).
6'-(4-하이드록시-N-Boc-피페리딘-4-일)-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄으로 처리하여 목적하는 6'-(4-하이드록시-N-Boc-피페리딘-4-일)-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1162.7, 실측치: 1163.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-하이드록시-피페리딘-4-일)-메틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(4-하이드록시-N-Boc-피페리딘-4-일)-메틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(4-하이드록시-피페리딘-4-일)-메틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0023g, 0.0035mmol, 4.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 662.4, 실측치: 662.8; CLND 94.5% 순도.
실시예
32
6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2-(펜트-4-에닐)-이소인돌린-1,3-디온
DMF(30mL) 중의 5-브로모-펜텐(6.0g, 0.040mol)의 교반 용액에 K2CO3(4.7g, 0.034mol) 및 칼륨 프탈이미드(6.21g, 0.033mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가했다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 5% 수성 NaHCO3(2 x 20mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 용매 증발로 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0-35%)로 정제하여 목적하는 2-(펜트-4-에닐)-이소인돌린-1,3-디온을 고체(6.36g, 0.029mmol, 72.5% 수율)로서 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 216.1, 실측치: 216.1; NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.95(m, 4 H), 5.70-5.91(m, 1 H), 4.90-5.11(m, 2 H), 3.58(t, 2 H), 1.98-2.10(m, 2 H), 1.59-1.78(m, 2 H).
2-(3-(옥시란-2-일)-프로필)-이소인돌린-1,3-디온
2-(펜트-4-에닐)-이소인돌린-1,3-디온(6.36g, 0.029mmol)을 에폭시 형성을 위한 절차 14에 제공하여 2-(3-(옥시란-2-일)-프로필-이소인돌린-1,3-디온(5.8g, 0.025mmol, 86.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 232.1, 실측치: 232.1 ; 1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.90(m, 4 H, Ar), 3.52(t, 2 H, CH2), 2.87-2.96(m, 1 H, CH), 2.70(t, 1 H), 2.30-2.45(m, 1 H), 1.36-1.80(m, 4 H).
6'-(N-프탈이미도-2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 5에 따라 2-(3-(옥시란-2-일)프로필)-이소인돌린-1,3-디온으로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1180.6, 실측치: 1181.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 프탈이미도 제거를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1050.6, 실측치: 1051.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0024g, 0.0037mmol, 4.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 650.4, 실측치: 650.8; CLND 95.3% 순도.
실시예
33
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(1.0g, 1.05mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1132.6, 실측치: 1133.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(1.05mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.110g, 0.174mmol, 16.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.8; CLND 96.1% 순도.
실시예
34
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
N-Boc-3-하이드록시피롤리딘-3-카복실산
N-Boc-3-피롤리돈(0.010mmol)을 절차 15에 제공하여 목적하는 N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-카복실산을 수득했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 4-방법 B에 따라 N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-카복실산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1140.6, 실측치: 1141.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 961.5, 실측치: 961.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1119.6, 실측치: 1119.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.008g, 0.013mmol, 16.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 605.3, 실측치: 605.8; CLND 92.2% 순도.
실시예
35
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
N-Boc-1-아미노-부트-3-엔
3-부텐-1-아민(4.93g, 0.069mol)을 Boc 보호를 위한 절차 13에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0-30%)로 정제하여 N-Boc-1-아미노-부트-3-엔(6.47g, 0.038mol, 55.1% 수율)을 수득했다.
N-Boc-2-(옥시란-2-일)-에틸 카바메이트
N-Boc-1-아미노-부트-3-엔(6.47g, 0.038mol)을 에폭사이드 형성을 위한 절차 14에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0-45%)로 정제하여 N-Boc-2-(옥시란-2-일)-에틸 카바메이트(6.0g, 0.032mol, 84.2% 수율)를 수득했다: 1H NMR(250 MHz, DMSOd6) δ 2.98-3.09(m, 2 H), 2.83-2.92(m, 1 H), 2.65(t, 1 H), 2.42(dd, 1 H), 1.44-1.66(m, 2 H), 1.36(s, 9 H,(CH3)3).
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-2-(옥시란-2-일)-에틸 카바메이트로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.6, 실측치: 1149.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0015g, 0.0023mmol, 2.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 648.4, 실측치: 648.4; CLND 87.1% 순도.
실시예
36
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-카복실산
N-Boc-3-아제티디논(21.9g, 0.128mol)을 절차 15에 제공하여 목적하는 N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-카복실산(18.7g, 0.086mol, 67.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 218.1, 실측치: 218.2.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 4-방법 B에 따라 N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-카복실산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 947.5, 실측치: 948.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1001.6, 실측치: 1101.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0041g, 0.0068mmol, 8.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 601.3, 실측치: 601.6; CLND 88.2% 순도.
실시예
37
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1105.6, 실측치: 1106.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0039g, 0.0066mmol, 8.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 591.3, 실측치: 591.4; CLND 94.7% 순도.
실시예
38
6'-(2-아미노-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(5')-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-2-아미노 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1092.6, 실측치: 1093.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-아미노-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-아미노-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0048g, 0.0081mmol, 10.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 592.4, 실측치: 592.6; CLND 77.1% 순도.
실시예
39
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-메틸아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
3-메틸렌-1-메틸아미노-사이클로부탄
0℃에서 THF(35mL) 중의 3-메틸렌-1-시아노-사이클로부탄(2.5g, 0.026mol)의 교반 용액에 2M LiAlH4(22mL, 0.044mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl(10mL) 및 THF(10mL)를 첨가하여 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 3-메틸렌-1-메틸아미노-사이클로부탄을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
3-메틸렌-1-N-Boc-메틸아미노-사이클로부탄
1N NaOH(15mL) 및 THF(15mL) 중의 3-메틸렌-1-메틸아미노-사이클로부탄(2.52g, 0.026mol)의 교반 용액에 Boc2O(6.7g, 0.030mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. THF를 증발시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 40mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0%-60%)로 정제하여 목적하는 3- 메틸렌-1-N-Boc-메틸아미노-사이클로부탄(1.9g, 0.0096mol, 36.9% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 6.88(bs, 1 H), 4.72(s, 2 H), 2.95-3.05(m, 2 H), 2.56-2.71(m, 2 H), 2.21-2.40(m, 3 H), 1.20(s, 9 H).
N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일-메탄아민
3-메틸렌-1-N-Boc-메틸아미노-사이클로부탄(1.9g, 0.0096mol)을 에폭사이드 형성을 위한 절차 14에 제공하여 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일-메탄아민(1.34g, 6.27mol, 65.3% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250MHz, DMSOd6) δ 2.99-3.10(m, 2 H), 2.60-2.66(m, 2 H), 1.99-2.47(m, 5 H), 1.40(s, 9 H).
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-메틸아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일-메탄아민으로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-메틸아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1162.7, 실측치: 1163.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-메틸아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-메틸아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-(1-하이드록시-3-메틸아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0037g, 0.0056mmol, 7.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 662.4, 실측치: 662.0; CLND 82.5% 순도.
실시예
40
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-프탈이미도 프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.6, 실측치: 1148.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 프탈이미도 탈보호를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0023g, 0.0037mmol, 4.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 618.8; CLND 93.1% 순도.
실시예
41
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1015.6, 실측치: 1015.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0021g, 0.0034mmol, 4.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 615.4, 실측치: 615.2; CLND 96.5% 순도.
실시예
42
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-옥시란-2-일-메탄아민으로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.6, 실측치: 1134.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.003g, 0.0047mmol, 5.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 634.4, 실측치: 634.4; CLND 95.1% 순도.
실시예
43
6'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드 디에틸 아세탈
4-아미노-부티르알데히드 디에틸 아세탈(8.0g, 0.050mol)을 절차 16에 따라 Fmoc 보호시켜 목적하는 N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드 디에틸 아세탈(22.08g, MS m/e [M+Na]+ 계산치: 406.2, 실측치: 406.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드
1,4-디옥산(100mL) 중의 N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드 디에틸 아세탈(0.050mmol) 중의 교반 용액에 수성 HCl(100mL, 1:1 v/v, H2O: 진한 HCl)을 첨가하고, 반응 진행은 MS로 모니터링했다. 완료시, 유기 용매를 회전 증발로 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 75mL), 염수(75mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적하는 N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드(15.35g, 0.049mol, 90.0% 수율)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다: MS m/e [M+Na]+ 계산치: 332.1, 실측치: 332.0.
6'-(N-Fmoc-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Fmoc-4-아미노-부티르알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Fmoc-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1242.7, 실측치: 1242.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(1.5mL) 중의 6'-(N-Fmoc-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)의 교반 용액에 피페리딘(0.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물(2 x 5mL), 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 6'-(4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1020.6, 실측치: 1020.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.010g, 0.016mmol, 20.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 620.4, 실측치: 620.8; CLND 93.4% 순도.
실시예
44
6'-(5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.079mmol)을 노실화를 위한 절차 8에 제공하여 목적하는 6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.5, 실측치: 1134.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-노실-6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 17에 따라 N-Boc-5-아미노-펜탄올로 처리하여 6'-노실-6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1319.6, 실측치: 1319.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-노실-6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 노실 제거를 위한 절차 9에 제공하여 6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.7, 실측치: 1135.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-Boc-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(5-아미노-펜틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.009g, 0.014mmol, 17.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 634.4, 실측치: 634.6; CLND 82.6% 순도.
실시예
45
6'-(에틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-에탄올
2-(1-메틸피페라진-2-일)-에탄올(0.5g, 3.47mmol)을 절차 13에 따라 Boc 보호시켜 2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-에탄올(0.75g, 3.08mmol, 88.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 245.2, 실측치: 245.1.
6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 17에 따라 2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-에탄올로 처리하여 6'-노실-6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1360.7, 실측치: 1360.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-노실-6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 노실 제거를 위한 절차 9에 제공하여 6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1175.7, 실측치: 1176.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(에틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(에틸-2-(4-Boc-1-메틸피페라진-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(에틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.010g, 0.015mmol, 18.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 675.4, 실측치: 675.4; CLND 93.0% 순도.
실시예 46
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
3-메틸렌-사이클로부탄 카복실산
EtOH/H2O(500mL, 1:1 v/v) 중의 KOH(70.0g, 1.25mol)의 교반 용액에 3-메틸렌사이클로부탄 카보니트릴(25.0g, 0.26mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하고, 완료시, 혼합물을 냉각시키고, HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 에탄올을 증발시키고, 생성되는 수성 층을 Et2O(200mL)로 추출했다. 유기 층을 물(2 x 20mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 3-메틸렌-사이클로부탄 카복실산을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 10.75(bs, 1 H), 4.80(s, 2 H), 2.85-3.26(m, 5 H).
N-Boc-3-메틸렌-사이클로부탄아민
THF(90mL) 중의 3-메틸렌-사이클로부탄카복실산(1.0g, 8.9mmol)의 교반 용액에 NaN3(2.0g, 31.1mmol)에 이어, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.48g, 1.5mmol) 및 Zn(OTf)2(0.1g, 0.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열했다. 이어서, Boc2O(2.1g, 9.8mmol)를 1회 첨가하고, 반응물을 45℃에서 밤새 가열했다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 NaNO2(180mL)로 급냉시켰다. THF를 증발시키고, 수성 층을 EtOAc(180mL)로 추출시켰다. 유기 층을 5% 수성 NaHCO3(2 x 20mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트: 0-90%)로 정제하여 목적하는 N-Boc-3-메틸렌-사이클로부탄아민(0.57g, 3.1mmol, 34.9% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.83(s, 2 H), 4.79(bs, 1 H), 4.05-4.23(m, 1 H), 2.92-3.11(m, 2 H), 2.50-2.65(m, 2 H), 1.44(s, 9 H).
N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-아민
N-Boc-3-메틸렌-사이클로부탄아민(1.65g, 9.0mmol)을 에폭사이드 형성을 위한 절차 14에 제공하여 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-아민(1.46g, 7.33mmol, 81.5% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.79(bs, 1 H), 4.13-4.31(m, 1 H), 2.66-2.83(m, 4 H), 2.31-2.47(m, 2 H), 1.45(s, 9 H).
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-아민으로 처리하여 6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.6, 실측치: 1148.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0098g, 0.015mmol, 18.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 648.4, 실측치: 648.4; CLND 82.0% 순도.
실시예
47
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-아민으로 처리하여 6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1146.6, 실측치: 1147.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-(1-하이드록시-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0089g, 0.014mmol, 17.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 646.4, 실측치: 646.6; CLND 95.7% 순도.
실시예
48
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-프탈이미도 프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1136.6, 실측치: 1136.7)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 프탈이미도 탈보호를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1006.6, 실측치: 1007.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.010g, 0.016mmol, 20.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.4, 실측치: 606.4; CLND 95.8% 순도.
실시예
49
6'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-DL-플로리날로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1132.6, 실측치: 1133.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.010g, 0.016mmol, 20.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.8; CLND 90.9% 순도.
실시예
50
6'-(2(S)-하이드록시-3-프로판산)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2(S)-하이드록시-3-메틸-프로파노에이트)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 절차 5에 따라 메틸-2-(R)-글리시네이트로 처리하여 목적하는 6'-(2(S)-하이드록시-3-메틸-프로파노에이트)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1051.6, 실측치: 1052.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2(S)-하이드록시-3-프로판산)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-(2(S)-하이드록시-3-메틸-프로파노에이트)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-4- 아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.079mmol)을 Boc 제거 및 에스테르 가수분해를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2(S)-하이드록시-3-프로판산)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0028g, 0.0044mmol, 5.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 637.3, 실측치: 637.6; CLND 89.8% 순도.
실시예
51
6'-(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로피온알데히드
N-Boc-2,2-디메틸 프로판올(0.415g, 2.04mmol)을 절차 18에 제공하여 N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로피온알데히드(0.39g, 1.94mmol, 95.1% 수율)를 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1 H), 4.80(bs, 1 H), 3.11(d, 2 H), 1.39(s, 9 H), 1.06(s, 6 H).
6'-(N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0057g, 0.0092mmol, 11.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 620.4, 실측치: 620.8; CLND 97.4% 순도.
실시예
52
6'-(3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필 프로피온알데히드
N-Boc-3-아미노-프로판올(0.130g, 0.60mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필 프로피온알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필 프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-아미노-3-사이클로프로필-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0067g, 0.010mmol, 12.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.8; CLND 96.7% 순도.
실시예
53
6'-(메틸-4(S)-하이드록시-피롤리딘-2(R)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-N-Boc-피롤리딘-2(R)-카복스알데히드
4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-N-Boc-피롤리딘-2(R)-메탄올(0.50g, 1.50mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-N-Boc-피롤리딘-2(R)-카복스알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N-Boc-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-2(R)-피롤리딘-2(R)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-N-Boc-피롤리딘-2(R)-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘-2(R)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1248.7, 실측치: 1248.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-4(S)-하이드록시-피롤리딘-2(R)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘-2(R)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-4(S)-하이드록시-피롤리딘-2(R)-일-메틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0022g, 0.0035mmol, 4.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 634.4, 실측치: 634.6; CLND 98.0% 순도.
실시예
54
6'-(3-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판알
3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판올(0.50g, 2.62mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판알을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판알로 처리하여 목적하는 6'-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1107.6, 실측치: 1107.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시-프로판올)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(3-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.011g, 0.018mmol, 22.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 593.3, 실측치: 593.8; CLND 98.4% 순도.
실시예
55
6'-(2-메틸-2-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로판알
2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로판올(0.83g, 4.38mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로판알(0.706g, 3.77mmol, 86.1% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1 H), 1.57(s, 1 H), 1.41(s, 9 H), 1.30(s, 6 H).
6'-(2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로판알로 처리하여 목적하는 6'-(2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1106.6, 실측치: 1107.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-메틸-2-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(2-메틸-N-Boc-2-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-메틸-2-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.010g, 0.016mmol, 20.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.4, 실측치: 606.4; CLND 99.2% 순도.
실시예
56
6'-(메틸-1-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복실산
1-아미노-사이클로부탄 카복실산 에틸 에스테르(1.0g, 6.28mmol)를 1N HCl(10mL)에 용해시키고, 반응물을 2시간 동안 환류 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 Boc 보호를 위한 절차 13에 제공하여 목적하는 N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복실산을 수득했다.
N-Boc-1-아미노-사이클로부틸-메탄올
N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복실산(6.28mmol)을 환원을 위한 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노-사이클로부틸-메탄올을 수득했다.
N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복스알데히드
N-Boc-1-아미노-사이클로부틸-메탄올(0.25g, 1.24mmol)을 절차 18에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복스알데히드(0.24g, 1.20mmol, 96.8% 수율)를 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 9.0(s, 1 H), 4.91(bs, 1 H), 3.74(bs, 2 H), 1.71-2.20(m, 4 H), 1.42(s, 9 H).
6'-(N-Boc-메틸-1-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1-아미노-사이클로부탄 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-1-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1118.6, 실측치: 1118.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-1-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-1-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.002g, 0.0032mmol, 4.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 619.0; CLND 69.4% 순도.
실시예
57
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.49g, 0.46mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-아미노-프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1104.6, 실측치: 1104.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.46mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 604.4, 실측치: 604.2; CLND 92.4% 순도.
실시예
58
6'-(3-아미노-프로필)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
N-Boc-3-아미노-사이클로부탄온
DCM(160mL) 및 H2O(160mL) 중의 N-Boc-3-메틸렌-사이클로부탄아민(9.8g, 53.5mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 K2CO3(3g, 21.7mmol)에 이어, NaClO4(35g, 163.5mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.2g, 0.72mmol) 및 RuCl3(0.6g, 7.6mmol)을 첨가했다. 반응 동안, 유기 용액은 암갈색으로 변하고, 촉매는 블랙으로 변하는 반면, 상부 수성 층은 흰색으로 변했다. 반응은 TLC로 모니터링하고, 완료시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층을 DCM(2 x 50mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 30mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산: 에틸 아세테이트 0-60%)로 정제시켜 목적하는 N-Boc-3-아미노-사이클로부탄온(7.13g, 38.53mmol, 72% 수율)을 수득했다: NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.88(bs, 1 H), 4.13-4.29(m, 1 H), 3.23-3.41(m, 2 H), 2.9-3.05(m, 2 H), 1.39(s, 9 H).
N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-카복실산
N-Boc-3-아미노-사이클로부탄온(7.13g, 38.53mmol)을 절차 15에 제공하여 목적하는 N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-카복실산(MS m/e [M+H]+ 계산치: 232.1, 실측치: 232.2)을 수득했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.87mmol)을 절차 4-방법 A에 따라 N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-카복실산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.87mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 961.5, 실측치: 961.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.87mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-아미노-프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1118.6, 실측치: 1118.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.87mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 618.2; CLND 84.2% 순도.
실시예
59
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(1.0g, 1.07mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-트랜스-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1118.6, 실측치: 1118.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(1.07mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.033g, 0.053mmol, 4.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 618.3, [M+Na]+ 640.3; CLND 96.5% 순도.
실시예
60
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.0g, 1.042mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-트랜스-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1144.6, 실측치: 1144.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.042mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.033g, 0.051mmol, 4.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 644.4, 실측치: 644.3; CLND 94.5% 순도.
실시예
61
6'-메틸-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.0g, 1.06mmol)을 노실화를 위한 절차 8에 제공하여 6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1132.5, 실측치: 1132.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.06mmol)을 절차 11에 따라 MeI로 처리하여 6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1146.5, 실측치: 1147.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.06mmol)을 노실 탈보화를 위한 절차 9에 제공하여 6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 961.5, 실측치: 961.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-메틸-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.247g, 0.441mmol, 41.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 561.3, 실측치: 561.2; CLND 96.7% 순도.
실시예
62
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.65g, 0.67mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1119.6, 실측치: 1119.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.67mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.067g, 0.111mmol, 16.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 605.3, 실측치: 605.6; CLND 97.5% 순도.
실시예 63
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.0g, 1.06mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-트랜스-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1130.6, 실측치: 1130.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(1.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.018g, 0.029mmol, 2.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 630.4, 실측치: 630.3; CLND 75.6% 순도.
실시예
64
6'-메틸-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.0g, 1.04mmol)을 노실화를 위한 절차 8에 제공하여 6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1146.5, 실측치: 1147.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.04mmol)을 절차 11에 따라 MeI로 처리하여 6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1160.5, 실측치: 1161.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-메틸-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.04mmol)을 노실 탈보호를 위한 절차 9에 제공하여 6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 975.5, 실측치: 975.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신
6'-메틸-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(1.04mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-메틸-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신(0.098g, 0.170mmol, 16.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 575.3, 실측치: 575.3; CLND 98.5% 순도.
실시예
65
6'-(메틸-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N,N-디Boc-4(S)-아미노-2(S)-메탄올-피롤리딘
N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-카복실산(1.03g, 3.12mmol)을 절차 19에 제공하여 상응하는 N,N-디Boc-4(S)-아미노-2(S)-메탄올 피롤리딘(0.605g, 1.91mmol, 61.2% 수율)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
N, N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-카브알데히드
N,N-디Boc-4(S)-아미노-2(S)-메탄올 피롤리딘(0.486g, 1.53mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-카브알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-카브알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1233.7, 실측치: 1234.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N,N-디Boc-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-4(S)-아미노-피롤리딘-2(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0006g, 0.0009mmol, 1.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 633.4, 실측치: 633.4; CLND 81.7% 순도.
실시예
66
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필-메탄올
N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복실산(1.0g, 4.64mmol)을 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필-메탄올(0.99g, MS m/e [M+H]+ 계산치: 202.1, 실측치: 202.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복스알데히드
N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필-메탄올(0.87g, 4.32mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복스알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1118.6, 실측치: 1118.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0033g, 0.0053mmol, 6.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 618.4; CLND 94.5% 순도.
실시예
67
6'-(메틸-1-아미노-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-1-아미노-사이클로프로필-메탄올
N-Boc-1-아미노-사이클로프로판 카복실산(0.25g, 1.24mmol)을 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노-사이클로프로필-메탄올(0.051g, 0.27mmol, 21.8% 수율)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
N-Boc-1-아미노-사이클로프로판 카복스알데히드
N-Boc-1-아미노-사이클로프로필-메탄올(0.051g, 0.27mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 N-Boc-1-아미노-사이클로프로판 카복스알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1-아미노-사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-1-아미노-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1104.6, 실측치: 1105.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1-아미노-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-1-아미노-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0042g, 0.0069mmol, 8.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 604.4, 실측치: 604.6; CLND 95.4% 순도.
실시예
68
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-2-(옥시란-2-일)-에틸 카바메이트로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1122.6, 실측치: 1122.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0024g, 0.0038mmol, 4.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.4, 실측치: 622.6; CLND 93.2% 순도.
실시예 69
6'-(메틸-1(R)-아미노-2(S)-하이드록시-사이클로펜트-4(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜탄-4(S)-카복실산
DCM(1.9mL) 중의 N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-하이드록시-사이클로펜탄-4(S)-카복실산 메틸 에스테르(0.622g, 2.40mmol)의 교반 용액에 이미다졸(0.164g, 2.41mmol), DMAP(0.047g, 0.35 mmmol) 및 TBSCl(0.363g, 2.40mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 40℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(3mL)로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 이소프로판올(6mL) 및 1M NaOH(2.9mL)에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl(3mL)을 사용하여 pH 3으로 서서히 산성화시켰다. 클로로포름(18mL)을 첨가한 후, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 목적하는 산(0.75g, 2.09mmol, 87.1% 수율)을 수득했다.
N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4(S)-하이드록시메틸-사이클로펜탄
N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜탄-4(S)-카복실산(0.53g, 1.47mmol)을 환원을 위한 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4(S)-하이드록시메틸-사이클로펜탄(0.44g, 1.27mmol, 86.4% 수율)을 수득했다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.79(m, 1 H), 4.08-4.13(m, 1 H), 3.88(bs, 1 H), 3.52-3.61(m, 2 H), 2.16-2.30(m, 2 H), 1.96-2.14(m, 2 H), 1.48-1.53(m, 2 H), 1.47(s, 9 H), 0.91(s, 9 H), 0.09(s, 6 H).
N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜탄-4(S)-카복스알데히드
N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4(S)-하이드록시메틸-사이클로펜탄(0.44g, 1.27mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜탄-4(S)-카복스알데히드(0.42g, 1.22mmol, 96.1% 수율)를 수득했다.
6'-(메틸-N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜트-4(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜탄-4(S)-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜트-4(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1262.7, 실측치: 1263.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1(R)-아미노-2(S)-하이드록시-사이클로펜트-4(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1(R)-아미노-2(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜트-4(S)-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 3으로 정제하여 6'-(메틸-1(R)-아미노-2(S)-하이드록시-사이클로펜트-4(S)-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0039g, 0.0060mmol, 7.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 648.4, 실측치: 648.4; CLND 91.6% 순도.
실시예
70
6'-(에틸-2-(3-하이드록시-아제티딘-3-일))-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
3급-부틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)아세테이트
THF(5mL) 중의 N-Boc-3-아제티디논(0.45g, 2.64mmol)의 교반 용액에 Et2O(10mL, 5.0mmol) 중의 2-3급-부톡시-2-옥소에틸-염화아연의 0.5M 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl(10mL)로 급냉시키고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 5% 수성 NaHCO3(2 x 10mL), 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 3급-부틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세테이트(MS m/e [M+H]+ 계산치: 288.2, 실측치: 287.7)를 수득했다.
2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세트산
디옥산(18mL) 중의 3급-부틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세테이트(0.86g, 2.99mmol)의 교반 용액에 3M HCl(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이를 2M NaOH(8mL)로 염기성화시킨 다음, BOC2O(1.0g, 4.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 회전 증발기 상에서 이의 최종 용적을 반으로 농축시켰다. 이어서, 이소프로판올(3mL) 및 클로로포름(12mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 서서히 산성화시켰다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 2-(N-Boc-3-하이드록시- 아제티딘-3-일)-아세트산(0.65g, 2.81mmol, 94.0% 수율)을 수득했다.
N-Boc-3-(2-하이드록시-에틸)-아제티딘-3-올
2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세트산(0.44g, 1.90mmol)을 환원을 위한 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-3-(2-하이드록시-에틸)-아제티딘-3-올(0.29g, 1.33mmol, 70.0% 수율)을 수득했다.
2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세트알데히드
N-Boc-3-(2-하이드록시-에틸)-아제티딘-3-올(0.29g, 1.33mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 상응하는 2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세트알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(에틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일))-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일)-아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(에틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일))-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.6, 실측치: 1135.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(에틸-2-(3-하이드록시-아제티딘-3-일))-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(에틸-2-(N-Boc-3-하이드록시-아제티딘-3-일))-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(에틸-2-(3-하이드록시-아제티딘-3-일))-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0098g, 0.015mmol, 18.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 634.4, 실측치: 634.8; CLND 92.4% 순도.
실시예
71
6'-메틸사이클로프로필-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
N-Boc-3-하이드록시메틸-아제티딘
N-Boc-아제티딘-3-카복실산(1.94g, 9.64mmol)을 환원을 위한 절차 19에 제공하여 상응하는 N-Boc-3-하이드록시메틸-아제티딘을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
N-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드
N-Boc-3-하이드록시메틸-아제티딘(9.64mmol)을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 목적하는 N-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세트산
N-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드(1.60g, 8.64mmol)를 절차 15에 제공하여 목적하는 2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세트산(MS m/e [M+H]+ 계산치: 232.1, 실측치: 231.8)을 수득했다.
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 4-방법 B에 따라 2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세트산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1140.5, 실측치: 1140.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-PNZ-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 961.5, 실측치: 962.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸사이클로프로필-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-2-아제티딘-3-일-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)를 절차 1-방법 A에 따라 사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-메틸사이클로프로필-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1015.6, 실측치: 1015.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸사이클로프로필-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-메틸사이클로프로필-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-메틸사이클로프로필-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0033g, 0.0054mmol, 6.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 615.4, 실측치: 615.5; CLND 77.4% 순도.
실시예
72
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-트랜스-3-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1144.6, 실측치: 1145.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0053g, 0.0082mmol, 10.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 644.4, 실측치: 644.4; CLND 86.0% 순도.
실시예
73
6'-(메틸-아제티딘-3-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-아제티딘-3-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.9g, 0.96mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-아제티딘-3-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1104.6, 실측치: 1105.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-아제티딘-3-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-아제티딘-3-일)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.96mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 6'-(메틸-아제티딘-3-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0082g, 0.014mmol, 1.46% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 604.4, 실측치: 604.6; CLND 86.3% 순도.
실시예 74
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1144.6, 실측치: 1144.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0005g, 0.0008mmol, 0.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 644.4, 실측치: 644.6; CLND 79.8% 순도.
실시예
75
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1119.6, 실측치: 1119.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0037g, 0.0061mmol, 7.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 605.3, 실측치: 605.7; CLND 82.4% 순도.
실시예
76
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-프탈이미도 프로피온알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.6, 실측치: 1148.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 프탈이미도 탈보호를 위한 절차 6에 제공하여 6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1018.6, 실측치: 1018.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.003g, 0.0048mmol, 5.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 618.4, 실측치: 618.8; CLND 87.5% 순도.
실시예
77
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-2-(옥시란-2-일)-에틸 카바메이트로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.6, 실측치: 1148.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-4-아미노-부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0013g, 0.002mmol, 2.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 648.4, 실측치: 648.4; CLND 80.8% 순도.
실시예 78
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-트랜스-3-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1144.6, 실측치: 1145.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0 081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0025g, 0.0039mmol, 4.8% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 644.4, 실측치: 644.4; CLND 93.9% 순도.
실시예
79
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로판 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1144.6, 실측치: 1145.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-1-아미노메틸-사이클로프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-1-아미노메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신(0.0018g, 0.0028mmol, 3.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 644.4, 실측치: 644.6; CLND 80.2% 순도.
실시예
80
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 노실화를 위한 절차 8에 제공하여 6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1120.5, 실측치: 1120.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4,5-에폭시-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 절차 11에 따라 5-브로모-1,2-에폭시펜탄으로 처리하여 6'-(4,5-에폭시-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1204.5, 실측치: 1204.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(4,5-에폭시-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 절차 5에 따라 27% 수성 NH3로 처리하여 6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1221.6, 실측치: 1222.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-6'-노실-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 노실 탈보호를 위한 절차 9에 제공하여 6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1036.6, 실측치: 1037.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(4-하이드록시-5-아미노-펜틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0020g, 0.0031mmol, 3.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 636.4, 실측치: 636.4; CLND 94.5% 순도.
실시예
81
6'-(N-(아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올
N-Boc-3-아제티디논(1.0g, 5.84mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 에탄올아민으로 처리하여 N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올(0.75g, 3.46mmol, 62.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 217.1, 실측치: 217.2.
N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올
N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올(0.75g, 3.46mmol)을 Boc 보호를 위한 절차 13에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/헥산:에틸 아세테이트 0-100%)로 정제하여 N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올(MS m/e [M+H]+ 계산치: 317.2, 실측치: 317.4)을 수득했다.
N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-아세트알데히드
N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에탄올을 산화를 위한 절차 18에 제공하여 N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-아세트알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.075g, 0.080mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-아세트알데히드로 처리하여 상응하는 6'-(N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1233.7, 실측치: 1233.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(N-(아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신
6'-(N-Boc-N-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.080mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(N-(아제티딘-3-일)-2-아미노-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신(0.0069g, 0.011mmol, 13.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 633.4, 실측치: 633.4; CLND 85.5% 순도.
실시예
82
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-3급-부틸-(2-옥시라닌-메틸) 카바메이트로 처리하여 목적하는 6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1134.6, 실측치: 1135.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(N-Boc-2-하이드록시-3-아미노-프로필)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0012g, 0.0018mmol, 2.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 634.4, 실측치: 634.6; CLND 82.5% 순도.
실시예
83
6'-(메틸-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 절차 5에 따라 N-Boc-1-옥사스피로[2.3]헥산-5-아민으로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-N-Boc-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1160.6, 실측치: 1161.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신
6'-(메틸-N-Boc-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-2',3,3"-트리Boc-1-(2-(N-Boc-아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신(0.0013g, 0.0019mmol, 2.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 660.4, 실측치: 660.4; CLND 94.3% 순도.
실시예
84
2'-(메틸-피롤리딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-3-피롤리딘 카브알데히드로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-피롤리딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(메틸-피롤리딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.3, [M+Na]+ 654.4; CLND 93.7% 순도.
실시예
85
2'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 1-방법 B에 따라 N-Boc-프롤리날로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1032.6, 실측치: 1032.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(메틸-N-Boc-피롤리딘-2-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.3, [M+Na]+ 654.4; CLND 97.6% 순도.
실시예
86
2'-(N-메틸-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.060g, 0.06mmol)을 절차 20에 따라 N-Boc-사르코신으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1020.6, 실측치: 1020.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-메틸-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-N-메틸-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(N-메틸-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 620.3, 실측치: 620.3, [M+Na]+ 642.3; CLND 97.6% 순도.
실시예
87
2'-(2-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.060g, 0.06mmol)을 절차 20에 따라 N-Boc-글리신으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0 06mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-2-아미노-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(2-아미노-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.3, 실측치: 606.3, [M+Na]+ 628.2; CLND 97.4% 순도.
실시예
88
2'-(2-아미노-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.060g, 0.06mmol)을 절차 4-방법 A에 따라 N-Boc-알라닌으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1199.6, 실측치: 1199.2, [M+Na]+ 1221.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1020.6, 실측치: 1020.4, [M+Na]+ 1042.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-아미노-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-2-아미노-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(2-아미노-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0092g, 0.0148mmol, 24.7% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 620.3, 실측치: 620.2, [M+Na]+ 642.4; CLND 97.5% 순도.
실시예
89
2'-(3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.065g, 0.06mmol)을 절차 4-방법 A에 따라 N-Boc-이소세린으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1215.6, 실측치: 1215.0, [M+Na]+ 1237.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1036.6, 실측치: 1036.3, [M+Na]+ 1058.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(3-아미노2-하이드록시-프로피오닐)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.005g, 0.008mmol, 13.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 636.3, 실측치: 636.2, [M+Na]+ 658.3; CLND 97.5% 순도.
실시예
90
2'-(피롤리딘-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.060g, 0.06mmol)을 절차 20에 따라 N-Boc-프롤린으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(피롤리딘-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-피롤리딘-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.06mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(피롤리딘-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 646.4, 실측치: 646.3, [M+Na]+ 668.2; CLND 78.0% 순도.
실시예
91
2'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(1mL) 중의 6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.105g, 0.102mmol)의 용액에 3-프탈이미도-프로피온알데히드(0.041g, 0.204mmol) 및 3Å 분자체(10-15)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, MeOH(3mL) 중의 NaCNBH3 (0.013g, 0.204mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 EtOAc(5mL)로 희석하고, 유기층을 포화된 수성 NH4Cl, 포화된 수성 NaHCO3(3mL) 및 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1215.6, 실측치: 1215.3, [M+Na]+ 1237.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.102mmol)을 프탈이미도 제거를 위한 절차 6에 제공하여 6'-PNZ-2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1085.5, 실측치: 1085.4, [M+Na]+ 1107.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.102mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 906.5, 실측치: 906.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.102mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0021g, 0.0035mmol, 3.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.4, 실측치: 606.2, [M+Na]+ 628.3; CLND 94.0% 순도.
실시예
92
2'-(모르폴린-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 4-방법 A에 따라 N-Boc-모르폴린-2-아세트산으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1255.6, 실측치: 1255.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1076.6, 실측치: 1076.3, [M+Na]+ 1098.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(모르폴린-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-모르폴린-2-일-아세틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(모르폴린-2-일-아세틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0051g, 0.0075mmol, 10.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 676.4, 실측치: 676.2, [M+Na]+ 698.4; CLND 96.2% 순도.
실시예
93
2'-(2-아미노-에틸-설폰아미드)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4- 아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
DMF(1mL) 중의 6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.108g, 0.105mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA(0.054mL, 0.31mmol)를 첨가한 다음 N-프탈이미도-2-아미노-에탄설포닐 클로라이드(0.048g, 0.175mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온했다. 반응물을 EtOAc(4mL)로 희석하고, H2O(3 x 4mL)로 세척했다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1265.5, 실측치: 1265.3, [M+Na]+ 1287.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-프탈이미도-2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.105mmol)을 프탈이미도 제거를 위한 절차 6에 제공하여 6'-PNZ-2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1135.5, 실측치: 1134.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.105mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 956.5, 실측치: 956.2, [M+Na]+ 978.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.105mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(2-아미노-에틸설폰아미드)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.016g, 0.0244mmol, 23.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 656.3, 실측치: 656.1, [M+Na]+ 678.3; CLND 92.3% 순도.
실시예
94
2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.200g, 0.195mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로피온알데히드(0.033g, 0.25mmol)로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1141.6, 실측치: 1141.5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 962.6, 실측치: 962.4, [M+Na]+ 984.4)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(N,N-디메틸-2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.00069g, 0.001mmol, 0.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 662.4, 실측치: 662.3, [M+Na]+ 684.3; CLND 86.2% 순도.
실시예
95
2'-(2(S)-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2(S)-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.200g, 0.195mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-2(S)-아미노-프로판알로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-2(S)-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-2(S)아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-2(S)-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-2(S)-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1006.6, 실측치: 1007.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2(S)-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-2(S)-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(2(S)-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0035g, 0.0058mmol, 3.0% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 606.4, 실측치: 606.3; CLND 89.4% 순도.
실시예
96
2'-(아제티딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.200g, 0.195mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-3-아제티디논(0.043g, 0.253mmol)으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1183.6, 실측치: 1184.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1004.6, 실측치: 1005.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(아제티딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-아제티딘-3-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.195mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(아제티딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0144g, 0.024mmol, 12.3% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 604.4, 실측치: 604.2, [M+Na]+ 626.3; CLND 99.2% 순도.
실시예
97
2'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.100g, 0.097mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-카복스알데히드(0.026g,0.12mmol)로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1241.6, 실측치: 1242.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.097mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1062.6, 실측치: 1063.3)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(메틸-N-Boc-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.097mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 A로 정제하여 2'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0042g, 0.0067mmol, 6.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.4, 실측치: 622.3, [M+Na]+ 644.4; CLND 93.9% 순도.
실시예
98
2'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1186.6, 실측치: 1187.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0107g, 0.018mmol, 24.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 593.3, 실측치: 593.8; CLND 95.9% 순도.
실시예
99
2'-(2,5-디아미노-펜토일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 4-방법 B에 따라 Boc-DL-ORN(Boc)-OH로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1342.7, 실측치: 1342.7)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2,5-디아미노-펜토일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc, N-Boc-2,5-디아미노-펜토일)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(2,5-디아미노-펜토일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0075g, 0.0113mmol, 15.5% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 663.4, 실측치: 663.4; CLND 94.8% 순도.
실시예
100
2'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 DL-글리세르알데히드 다이머로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1102.5, 실측치: 1103.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(2-하이드록시-프로판올)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0008g, 0.00128mmol, 1.75% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 623.3, 실측치: 623.8; CLND 94.7% 순도.
실시예
101
2'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 5에 따라 N-3급-부틸-(2-옥시라닐-메틸)카바메이트로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1201.6, 실측치: 1201.6)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1022.6, 실측치: 1023.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(2-하이드록시-N-Boc-3-아미노-프로필)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노- 2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0112g, 0.018mmol, 24.6% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 622.4, 실측치: 622.6; CLND 88.3% 순도.
실시예
102
2'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-노실-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 8에 따라 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-노실-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2'-노실-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-노실-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 절차 17에 따라 N-Boc-4-아미노-1-부탄올로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-노실-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1384.6, 실측치: 1384.2)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-PNZ-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-노실-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 노실 탈보호를 위한 절차 9에 제공하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1199.6, 실측치: 1200.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 목적하는 2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(N-Boc-4-아미노-부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(4-아미노-부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.00065g, 0.001mmol, 1.37% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 620.4, 실측치: 620.8; CLND 85.6% 순도.
실시예
103
2'-구아니디늄-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.7g, 0.68mmol)을 절차 7에 따라 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.142g, 0.96mmol)로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1070.5, 실측치: 1070.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.68mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 891.5, 실측치: 891.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-구아니디늄-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-구아니디늄-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(5S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.68mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 B에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 RP HPLC 방법 1-컬럼 B로 정제하여 2'-구아니디늄-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.110g, 0.186mmol, 27.4% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 591.3, 실측치: 591.6; CLND 97.5% 순도.
실시예
104
2'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-3-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.075g, 0.073mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-트랜스-3-아미노-사이클로부틸- 카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1211.6, 실측치: 1212.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
6'-PNZ-2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 2에 제공하여 2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신
2'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-3,3"-디Boc-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.073mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 2'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신(0.0103g, 0.016mmol, 21.9% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 632.4, 실측치: 632.8; CLND 90.4% 순도.
실시예
105
6',2'-비스-구아니디늄-시소마이신
6',2'-비스-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
1,3,3'-트리-Boc-시소마이신(0.075g, 0.100mmol)을 절차 7에 따라 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.037g, 0.25mmol)로 처리하여 목적하는 6',2'-비스구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 832.5, 실측치: 832.8)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6',2'-비스-구아니디늄-시소마이신
6',2'-비스-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.100mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 3으로 정제하여 6',2'-bis구아니디늄-시소마이신(0.0017g, 0.0032mmol, 3.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 532.3, 실측치: 532.6; CLND 92.2% 순도.
실시예
106
6'-(2-하이드록시-에틸)-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-PNZ-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
6'-PNZ-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.075g, 0.081mmol)을 절차 7에 따라 N,N-비스Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘으로 처리하여 목적하는 6'-PNZ-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1169.6, 실측치: 1170.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
6'-PNZ-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 PNZ 제거를 위한 절차 10에 제공하여 목적하는 2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 990.5, 실측치: 990.9)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 3급-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1148.7, 실측치: 1149.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(2-하이드록시-에틸)-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 및 TBS 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(2-하이드록시-에틸)-2'-구아니디늄-시소마이신(0.00096g, 0.0018mmol, 2.2% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 534.3, 실측치: 534.2; CLND 84.4% 순도.
실시예
107
6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"- 트리Boc-시소마이신
2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 절차 1-방법 A에 따라 N-Boc-트랜스-3-아미노-사이클로부틸-카복스알데히드로 처리하여 목적하는 6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1173.7, 실측치: 1174.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-(메틸-트랜스-N-Boc-3-아미노-사이클로부틸)-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-2'-구아니디늄-시소마이신(0.001g, 0.0017mmol, 2.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 573.4, 실측치: 573.1; CLND 86.8% 순도.
실시예
108
6'-메틸-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-노실-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 절차 8에 따라 2-니트로벤젠 설포닐 클로라이드로 처리하여 목적하는 6'-노실-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-노실-6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
6'-노실-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 절차 11에 따라 메틸 요오다이드로 처리하여 목적하는 6'-노실-6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1189.5, 실측치: 1190.0)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신
6'-노실-6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 노실 탈보호를 위한 절차 9에 제공하여 목적하는 6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(MS m/e [M+H]+ 계산치: 1004.6, 실측치: 1005.1)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 운반했다.
6'-메틸-2'-구아니디늄-시소마이신
6'-메틸-2'-N,N-디Boc-구아니디늄-1,3,3"-트리Boc-시소마이신(0.081mmol)을 Boc 제거를 위한 절차 3-방법 A에 제공하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 방법 1-컬럼 A로 정제하여 6'-메틸-2'-구아니디늄-시소마이신(0.0029g, 0.0058mmol, 7.1% 수율)을 수득했다: MS m/e [M+H]+ 계산치: 504.3, 실측치: 504.4; CLND 94.3% 순도.
실시예
109
다음 화학식 I의 화합물은 상기한 일반 합성 및 정제 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
하나 이상의 R9 그룹은 수소이다.
예를 들면, 실시예 1 내지 108의 합성 동안, 상응하는 3" 및 4" des-메틸 화합물은 상술한 일반적 정제 절차의 방법 1 또는 방법 3을 사용하여 조 생성물로부터 제조하여 정제할 수 있다.
실시예
110
MIC
검정 프로토콜
최소 억제 농도(MIC)는 M7-A7 [2006]당 임상 및 표준 실험 표준 연수회(CLSI) 액체 배지 미량 희석법을 참조하여 측정했다. 이. 콜리(E. coli) ATCC 25922, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) ATCC 27853 및 에스. 아우레우스(S. aureus) ATCC 29213을 사용하는 품질 대조군 범위 및 비교기 제제에 대한 해석 기준은 CLSI M100-S17[2007]에 공개된 바와 같다. 간단하게, 시험 화합물의 일연의 2배 희석물을 뮬러 힌톤 배지(Mueller Hinton Broth)에서 2X 농도로 제조했다. 화합물 희석물을 96-웰 검정 플레이트에서 세균 접종물과 1:1 비로 혼합했다. 접종물은 전날 제조된 한천 플레이트로부터 콜로니의 현탁액에 의해 제조했다. 세균을 멸균 식염수에 현탁시키고, 각 검정 플레이트에 첨가하여 최종 농도 5x105 CFU/mL를 수득했다. 플레이트를 주위 공기에서 35℃에서 20시간 동안 배양했다. MIC는 비처리된 대조군에 비해 가시적 세균 성장이 없는 시험 화합물의 최저 농도인 것으로 측정되었다. 특정의 대표적 화합물에 대한 데이터는 이하 표 1에 제시한다.
* AECOOOl은 ATCC25922이고, APAEOOl은 ATCC27853이다.
** MIC 약어:
MIC 1.0㎍/mL 이하 = A
MIC 1.0㎍/mL 초과 내지 16.0㎍/mL = B
MIC 16.0㎍/mL 초과 = C
실시예
111
생체내
효능 모델
이하 표 2에 제시된 바와 같이, 특정의 대표적 화합물 및 특정의 공지된 아미노글리코사이드(즉, 젠타마이신 및 아미카신)을 뮤린 패혈증 감염 모델에서 생체내 효능에 대해 시험했다. 두 모델을 이 콜리(E. coli) 및 피 아에루기노사(P. aeruginosa) QC 균주를 사용하여 각 화합물에 대해 수행했다. 모든 연구는 동일 디자인을 사용했다. 웅성 CD-1(CRL)-유도된 마우스(개별적 체중, 24 ± 2g)를 5% 뮤신을 함유하는 0.5mL의 BHI 배지 중의 이. 콜리 ATCC 25922의 2 x LD90-100의 투여량(4.5 x 105 CFU/마우스) 또는 5% 뮤신을 함유하는 BHI 배지 중의 피. 아에루기노사 ATCC 27853의 2 x LD90-100 투여량(5.8 x 104 CFU/0.5mL/마우스)으로 IP 접종했다. 세균 도전 1시간 후에, 비히클 또는 시험 물질의 단일 SC 또는 IV 투여량을 수용한 마우스를 생체내 항-감염 활성에 대해 평가했다. 사망률은 세균 접종 후 7일 동안 하루에 1번 기록했다. 두 연구에서, 모든 시험 화합물의 단일 IV 또는 SC 투여량은 표 2에 제시된 바와 같이 투여량 의존 방식으로 생존률을 향상시켰다.
* MIC 약어:
MIC 1.0㎍/mL 이하 = A
MIC 1.0㎍/mL 초과 내지 16.0㎍/mL = B
MIC 16.0㎍/mL 초과 = C
** ED50 값은 mg/kg이다.
실시예
112
이하 표 3에 제시된 바와 같이, 특정의 이치환된 시소마이신 유도체, 특정의 일치환된 시소마이신 유도체 및 시소마이신을 QC 및 많은 아미노글리코사이드 중의 6'-아미노 그룹을 공유적으로 변형시키는 확고한 내성 기전을 함유하는 아미노글리코사이드 내성 균주에 대해 시험했다. 이들 MIC 검정은 실시예 110에 제시된 바와 동일한 프로토콜에 따라 수행했다. 제시된 바와 같이, 6'-위치에 메틸 이외의 그룹을 갖는 치환된 시소마이신 유도체는 AAC6'-변형 효소를 발현하는 균주에 대해 향상된 활성을 갖는다. 또한, 이치환된 시소마이신 유도체는 AAC6'-변형 효소를 발현하는 균주와 관련하여 일치환된 유도체에 비해 우수한 활성을 나타낸다.
* 약어:
** 비교용 화합물
본원에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보 모두는 본 발명의 상세한 설명과 모순되지 않을 정도로 이들의 전문이 참조로 인용된다.
상기한 내용으로부터, 본 발명의 특정 양태가 예시 목적으로 본원에 기술되었지만, 각종 변형이 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 경우를 제외하고 제한적이지 않다.
Claims (58)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q1은 수소,
,
이고;
Q2는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
이고;
Q3은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12,
이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 하이드록실 또는 아미노이고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
여기서, (i) Q1, Q2 및 Q3 중의 적어도 2개는 수소가 아니고, (ii) Q1이 수소이면, Q2 및 Q3 중의 적어도 하나는 -C(=NH)NR4R5이다. - 제1항에 있어서, R8이 수소인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 R9가 메틸인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Q1 및 Q2가 수소가 아닌, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q3이 수소인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R1이 수소이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제6항에 있어서, Q1이인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R1이 수소이고, R2 및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제8항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R3이 수소이고, R1 및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제10항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, R1 및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제12항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q2가 -(CR10R11)pR12인, 화합물.
- 제16항에 있어서, 각각의 R10이 수소인, 화합물.
- 제17항에 있어서, 각각의 R11이 수소인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q2가 임의로 치환된 사이클로알킬알킬인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Q2가 치환되지 않은, 화합물.
- 제19항에 있어서, Q2가 하이드록실 또는 아미노로 치환된, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q2가 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬인, 화합물.
- 제22항에 있어서, Q2가 치환되지 않은, 화합물.
- 제22항에 있어서, Q2가 하이드록실 또는 아미노로 치환된, 화합물.
- 제4항에 있어서,
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(R)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-메틸-사이클로프로필-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-메틸-피페리디닐-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(R))-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(R)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(메틸-피페리딘-4-일)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-프로판올)-2',3-디PNZ-1-(N-Boc-4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-하이드록시-아세틸)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신;
6'-(2(S)-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-아미노-에틸설폰아미드)-시소마이신;
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-4-아미노-부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-(1-하이드록시-3-메틸아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-사이클로프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(메틸-피롤리딘-2-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(3-하이드록시-아제티딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-아미노-2(S)-하이드록시-프로피오닐)-시소마이신;
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(1-하이드록시-3-아미노-사이클로부틸-아세틸)-시소마이신;
6'-메틸사이클로프로필-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신;
6'-(3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신;
6'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일-아세틸)-시소마이신;
6'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신; 또는
6'-(메틸-3-아미노-1-하이드록시-사이클로부틸)-1-(2-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시-아세틸)-시소마이신인, 화합물. - 제1항에 있어서, Q1 및 Q3이 수소가 아닌, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q2가 수소인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R1이 수소이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제28항에 있어서, Q1이인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R1이 수소이고, R2 및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제30항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R3이 수소이고, R1 및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제32항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, R1 및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께, 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
- 제34항에 있어서, Q1이
인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q1이이고, R2가 수소이고, 각각의 R3이 수소인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q3이 -(CR10R11)pR12인, 화합물.
- 제38항에 있어서, 각각의 R10이 수소인, 화합물.
- 제39항에 있어서, 각각의 R11이 수소인, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q3이 임의로 치환된 사이클로알킬알킬인, 화합물.
- 제41항에 있어서, Q3이 치환되지 않은, 화합물.
- 제41항에 있어서, Q3이 하이드록실 또는 아미노로 치환된, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q3이 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬인, 화합물.
- 제44항에 있어서, Q3이 치환되지 않은, 화합물.
- 제44항에 있어서, Q3이 하이드록실 또는 아미노로 치환된, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q3이 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제47항에 있어서, Q3이 치환되지 않은, 화합물.
- 제47항에 있어서, Q3이 하이드록실 또는 아미노로 치환된, 화합물.
- 제26항에 있어서, Q3이 -C(=NH)NH2인, 화합물.
- 제26항에 있어서,
2'-(3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(2(S)-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(아제티딘-3-일)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(2-아미노-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(2-하이드록시-프로판올)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-(2-하이드록시-3-아미노-프로필)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신;
2'-구아니디늄-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신; 또는
2'-(메틸-트랜스-3-아미노-사이클로부틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신인, 화합물. - 제1항에 있어서, Q2 및 Q3이 수소가 아닌, 화합물.
- 제52항에 있어서, Q1이 수소인, 화합물.
- 제52항에 있어서, Q2가 -C(=NH)NH2인, 화합물.
- 제52항에 있어서, Q3이 -C(=NH)NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 화합물이 6'-(2-하이드록시-에틸)-1-(4-아미노-2(S)-하이드록시-부티릴)-시소마이신인, 화합물.
- 제57항에 기재된 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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