CN107987111A - 抗菌性氘代氨基糖苷类衍生物 - Google Patents

抗菌性氘代氨基糖苷类衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开有抗菌活性的氘代氨基糖苷类衍生物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药。本发明还公开与所述化合物的制备和使用有关的方法，以及包含所述化合物的药学组合物。

Description

抗菌性氘代氨基糖苷类衍生物
技术领域
本发明涉及氘代氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖庆大霉素衍生物、紫苏霉素衍生物，和其制备方法，以及其作为治疗剂或预防剂的用途。
技术背景
抗生素是由不同种类微生物(细菌、真菌、放线菌)产生的化学物质，其抑制其它微生物的生长，并可能最终消灭它们。然而，常见用法常常将术语抗生素扩展到包括合成抗菌剂，例如磺酰胺类和喹啉类，而其都不是微生物的产物。目前己鉴别出来的抗生素数量扩大到了数百种，并且其中有许多己发展到能够用于治疗感染性疾病的阶段。各抗生素的物理、化学和药理学性质、抗菌谱和作用机制明显不同。近年来，对细菌、真菌和病毒复制的分子机制的认识，己极大地促进了对可干扰这些微生物的生命周期的化合物的合理开发。
存在大量天然抗生素，其包括氨基糖苷类，例如黄色霉素(kirromycin)、新霉素、巴龙霉素、硫链丝菌素等。这些抗生素是很强效的杀菌化合物，其结合小核糖体亚基的RNA。所述杀菌作用是通过以导致遗传密码错读的方式结合细菌 RNA而介导。人们认为，在翻译完整膜蛋白期间的密码错读，产生异常蛋白质，而损害细菌细胞膜的屏障性质。
目前，所有住院患者中有至少30％接受了一个或多个利用抗生素进行的疗程，而且数百万可能致命的感染己得到治愈。同时，这些药剂己变成执业医师可用药剂中最滥用的药剂。普遍使用抗微生物剂的一个结果是出现了耐抗生素的病原体，而此又己造成对新药物需求日益增加。许多所述药剂也己显著地引起医疗成本的增长。当最初测试新药剂的抗微生物活性时，通常就确定了敏感性和抗药性的型式。不幸的是，因为微生物己进化出本文所讨论的使其能在抗生素存在下存活的巧妙改变的布置，所以此活性谱随后会发生显著程度的改变。耐药性机制随微生物和药物的不同而不同。抗生素抗性的发展通常涉及可世代遗传的稳定的遗传变化。引起细菌遗传组成变的任何机制都可以运作。虽然突变是常见的原因，但也可通过将遗传物质经由转导、转化或结合而从一个细菌转移到另一个细菌，获得对抗微生物剂的抗性。
出于前述原因，尽管在此领域中己取得进展，但仍需要具有抗耐药菌活性的新颖化学实体。此外，为了加速药物发现过程，需要新的合成氨基糖苷抗生素的方法，提供一组可能作为治疗细菌感染的新药的化合物。本发明满足这些要求，并提供其它相关优点。
发明详述
简单地说，本发明涉及具有抗菌活性的新颖氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖庆大霉素C1a衍生物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药；以及所述化合物用于治疗细菌感染的用途。
I、化合物
本发明提供一种式(I)和/或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
其中：
R1、R2、R3是任意氢、氨基、羟基、烷基取代氨基；
R4是任意氢、氘、甲基；
Q1是H、-CDHCH(OH)CH2OH、4-氨基-2(S)-羟基丁酰基、4-氨基-2(R)-羟基丁酰基、4-氨基-2(S)-羟基丙酰基、4-氨基-2(R)-羟基丙酰基；
Q2是H、-CH3、-CH2CH3、-CDHCH3、-CH2CH2OH、-CDHCH2OH、-CDHCD2OH、 -CD2CH(OH)CH2OH、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6氨基取代的烷基、C1-C6氨基取代的环烷基、C1-C6羟基取代的烷基、C1-C6羟基取代的环烷基；
Q2和Q1至少有一个不为氢。
本发明提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
本发明提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
II、使用方法
就投药来说，本发明化合物可以原料化学品投予，或可调配成药学组合物。本发明药学组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。式 (I)化合物是以一定量存在于组合物中，所述量可有效治疗所关注的特定疾病或病状即，所述量足以治疗细菌感染，而且优选具有患者可接受的毒性。所属领域技术人员可例如按下文实例中所述，测定式(I)化合物的抗菌活性。适当浓度和剂量易于由所属领域技术人员确定。
本发明化合物具有抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及肠杆菌属和厌氧菌的抗菌活性。代表性易受影响的生物体一般包括生长可受本发明化合物抑制的革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧生物体，例如葡萄球菌属(Staphy lococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、八联球菌属(Sarcina)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、变形菌属(Proteus)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、柠檬酸细菌属(Citrobacter)、奈瑟氏球菌属(Nisseria)、芽抱杆菌属(Baccillus)、拟杆菌属(Bacteroide)、消化球菌属(Peptococcus)、梭菌属(Clostridium)、沙门杆菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、布鲁氏菌属(Brucella)等生物体。
III、制剂
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
IV.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer′s solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种：石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的边送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间 (即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
应了解，在本发明中，所述化学式的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
V.实施例
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。
实施例1. 6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素 C1a
步骤1：6′-N-PNZ-庆大霉素C1a
向正在搅拌的76.4g庆大霉素C1a于MeOH(1300mL)中的溶液中添加 Zn(OAc)2(94g)，并将反应混合物搅拌1.5小时，直到所有锌试剂溶解。然后，经 3小时逐滴添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-4-硝基苯甲酸酯(63.2g) 于DCM(600mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。接着，将反应物浓缩至干，得到粗品，将其缓慢添加到剧烈搅拌的10％NH4OH水溶液(1950mL)和DCM(750mL) 的溶液中。分离水层，用DCM洗涤3次，并用盐水(1L)稀释。用DCM∶IPA(7∶3v /v)萃取水层。用10％NH4OH水溶液∶盐水(7∶3v/v)洗涤。合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需6′-N-PNZ-庆大霉素C1a.MS：[M+H]+629.2。
步骤2：6′-N-PNZ-2′，3-N，N-二Boc-庆大霉素C1a
向正在搅拌的6′-N-PNZ-庆大霉素C1a(85.2g)于MeOH(1500mL)中的溶液中添加Zn(OAc)2(82.5g)，并将反应混合物搅拌1.5小时，直到所有固体都己溶解。经4小时逐滴添加碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)叔丁酯(74.4g)于 THF(750mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。然后添加三乙胺(42mL)，接着添加碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)叔丁酯(20g)于THF(150mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌24小时。通过添加甘氨酸(42g)淬灭反应。通过旋转蒸发去除溶剂，得到残余物，将其溶解于DCM(3L)中，并用H2O/浓NH4OH(7∶3 v/v)洗涤3次。干燥有机层，过滤，并浓缩至干。将固体溶解于0.1MAcOH水溶液(2.0L)中，并用乙酸乙酯∶PE(9∶1v/v)洗涤4次。然后，用浓NH4OH将水层碱化到pH10，加盐，并用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到6′-N-PNZ-2′，3-N，N-二Boc-庆大霉素C1a(59％收率)。MS：[M+H]+823.3。
步骤3：6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-Fmoc-庆大霉素C1a
向正在搅拌的6′-N-PNZ-2′，3-N，N-二Boc-庆大霉素C1a(295.2g)于THF (800mL)中的溶液中添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴乙酸酯 (10.1g)，并将反应物搅拌1.5小时，再添加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-9-芴乙酸酯(0.05当量)，并将反应物搅拌1.5小时。然后添加N-甲基吗琳 (4mL)，接着添加Boc酸酐(16g)，并将反应物搅拌3小时。加入甘氨酸(30g)淬灭反应，并将其搅拌过夜。过滤所沉淀的盐，并将所得溶液浓缩至干，得到残余物，将其溶解于DCM(600mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液、1M柠檬酸、H2O∶NaHCO3 (1∶1v/v)、盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到所需6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三 Boc-1-Fmoc-庆大霉素C1a，不经进一步纯化即进行到下一步骤。
步骤4：6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-庆大霉素C1a
向正在搅拌的6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-Fmoc-庆大霉素C1a(21g)于DCM(300mL)中的溶液中缓慢添加三(2-氨基乙基)胺(26.6mL)，并将反应物搅拌45 分钟。然后，用盐水、pH5.5的磷酸盐缓冲溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物。浓缩有机相，得到粗品，通过RP-HPLC方法纯化，得到所需6′- N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-庆大霉素C1a。MS[M+H]+：929.2.
步骤5：6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a
向正在搅拌的N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酸(19.6g)于DMF(60mL)中的溶液中缓慢添加HONB(16.4g)和EDC(17.4g)，并将反应混合物搅拌2小时。然后添加 6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-庆大霉素C1a(60g)，并将反应物搅拌过夜。用H2O(200mL)使反应淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，并浓缩至干，得到所需6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a。Ms：[M+Na]+1152.3)，不经进一步纯化即进行到下一步骤.
步骤6：2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a
使6′-N-PNZ-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a(0.54mmoL)于20mL乙醇和15mL水中，加入1N氢氧化钠3mL，接着加入3.15mmolNa2S2O4，并在70℃下加热反应混合物12小时。利用MS监测反应进展。完成后，即用水(50mL)稀释反应混合物，然后用EtOAc萃取2次。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩至干，得2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc- 3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a。[M+Na]+973.3。
步骤7：6′-N-(1-氘代-2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a
向2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a(0.78mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4A分子筛，接着添加用叔丁基二甲基硅氧基乙醛(1.5mmol)，并将反应物振荡2.5小时。利用MS检查反应完成，必要时，补加叔丁基二甲基硅氧基乙醛0.5当量。然后将反应混合物逐滴添加到0℃下，搅拌加入NaBD4(1.56mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中，并将反应物搅拌1 小时。用水和EtOAc稀释反应物，搅拌1小时。分离有机层，并用EtOAc萃取水层3次。干燥合并的有机层，并浓缩至干。不经进一步纯化即进行到下一步骤。
步骤8：6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a
在0℃下正在搅拌的2′，3，3″-N，N，N-三Boc-1-(N-Boc-3-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a(0.78mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15mL)。将反应物搅拌60分钟，检查反应完成。完成后，用二氯甲烷(100ml)稀释反应物，并浓缩至干。重复最后的稀释/浓缩步骤两次。通过HPLC方法纯化，得到6′-N- (1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a.MS： [M+Na]618.3.
实施例2. 6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a
制备工艺参照实施例1，区别在于，实施例1步骤5中的N-Boc-3-氨基-2(S) -羟基丁酸替换为N-Boc-3-氨基-2(R)-羟基丁酸。得到6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)- 1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a.MS：[M+Na]618.3.
实施例3. 6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-紫苏霉素
制备工艺参照实施例1，区别在于，实施例1步骤1中的原料庆大霉素C1a 替换为紫苏霉素。得到6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a.MS：[M+Na]616.3.
实施例4. 6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-紫苏霉素
制备工艺参照实施例1，区别在于，实施例1步骤1中的原料庆大霉素C1a 替换为紫苏霉素。得到6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)- 紫苏霉素.MS：[M+Na]616.3.
实施例5：HPLC纯化通用程序
缓冲液：
缓冲液A-3400ml 乙腈
-600ml 水
-15ml 乙酸
-15ml TEA
缓冲液B-4000ml 水
-100ml TEA
-100ml 乙酸
色谱柱：PolyC-聚羟基乙基A(PolyC-PolyHydroxyethyl A)
150×21毫米，5微米
梯度：20-70％10mL/35min
使用ELSD信号触发收集。通过冻干来干燥洗脱部分，并利用LC/MS/ELSD分析。然后合并纯洗脱部分，用水稀释，并冻干。将干燥的洗脱部分再溶解于水中，并第三次冻干以确保完全去除TEA。显示微量TEA的任何样品进行再次干燥。为进行递送，将经纯化的化合物以＞10mg/mL浓度溶解。利用LC/MS/ELSD检查最终纯度，并利用LC/MS/CLND定量。
使用以上类似方案，制备以下化合物及其单一的对映异构体：
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
实施例6：MIC分析方案
最低抑制浓度(MIC)是根据M7-A7[2006]，通过参考临床与实验室标准学会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLS I)微量肉汤稀释法测定。利用大肠杆菌ATCC 25922、绿脓假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853的质量控制范围，以及有关比较物的阐释标准，都如CLSI M100-S17[2007]中所发表。简单地说，在穆勒辛顿肉汤(Mueller Hinton Borth)中制备2×浓度测试化合物的连续2倍稀释液。将化合物稀释液以1∶1比例与细菌接种物混合于96孔分析板中。所述接种物是由前一天制备的琼脂板中的菌落的悬浮液制备而成。将细菌悬浮于无菌生理盐水中，并添加到各分析板中，以获得最后浓度为5×105CFU/mL。在35℃下，在环境空气中培育板20小时。所测定的MIC是当与未经处理的对照组比较时，导致观察不到细菌生长的测试化合物的最低浓度。阳性对照药Plazomicin购自上海甄准生物科技有限公司。依替米星购自市售药品，生产厂家常州方圆制药有限公司。 ACH代码：大肠杆菌ATCC 25922：AECO001；绿服假单胞菌ATCC 27853：APAE001。
关于某些代表性化合物的数据显示于下表1中。MIC小于等于1.0μg/mL＝A； MIC在1.0μg/mL-8.0μg/mL之间＝B；MIC大于8.0μg/mL＝C。
表1：
结论：实施例化合物与对照药品Plazomicin和依替米星比较，均表现出更优的抗菌活性。尤其实施例化合物抗绿脓假单胞菌活性优势最明显。
实施例7：体内抗菌试验
如下表2中所示，利用小鼠败血病感染模型测试代表性化合物依替米星的体内效果。对各化合物执行使用大肠杆菌和绿脓假单胞菌QC菌株的两个模型。两种研究都使用同一设计。对雄性CD-1(CRL)源性小鼠(个体体重22-24g)经腹膜内 (IP)接种0.5mL含有2×LD90-100剂量大肠杆菌ATCC 25922(4.5×105CFU/小鼠) 的BHI肉汤(含有5％粘液素)，或含有2×LD90-100剂量绿脓假单胞菌ATCC 27853 (5.8×104CFU/0.5mL/小鼠)的BHI肉汤(含有5％粘液素)。在细菌激发后1小时，小鼠接收单一皮下或静脉内剂量的媒剂或测试物质，以评估体内抗感染活性。在细菌接种之后每天记录一次死亡率，持续7天。在两种研究中，单一静脉内或皮下剂量的所有测试化合物都以剂量依赖的方式改进存活率。ED50值以毫克/公斤计。如表2中所示。
表2：
结论：实施例化合物与对照药品依替米星比较，均表现出更优的体内抗菌活性。其中，化合物1和化合物3大肠杆菌ED50/MIC小于依替米星4倍，绿脓假单胞菌ED50/MIC值小于依替米星19倍。
实施例8：抗耐药菌试验
针对QC以及含有确定的抗药性机制(即共价修饰许多氨基糖苷的6′-氨基)的抗氨基糖苷菌株，测试实施例化合物。这些MIC分析都是按照与实例6中所述相同的方案实施。
表3：实施例所用菌株
表4：
实施例编号 AECO001 AECO040 ASMA003 AACA005
1 0.1 0.2 1 1
3 0.1 0.1 1.2 0.9
Plazomicin 0.4 0.6 2 2.5
依替米星 1.2 ＞64 16 ＞64
结论：如表所示，实施例化合物对表达AAC6′修饰酶的菌株的活性得到改进。另外，相对于Plazomicin，实施例化合物1和化合物3对表达AAC(6′)修饰酶的菌株，表现更优异的活性。
实施例9：肾毒性测试
试剂：注射用硫酸依替米星(常州方圆制药有限公司，规格：50mg)，AxS YM庆大霉素检测试剂盒(雅培制药有限公司，规格：100T)，AxSYM庆大霉素定标液(雅培制药有限公司，规格：100T)，AxSYM庆大霉素质控(雅培制药有限公司，规格：100T).In Situ CellDeath Detection Kit，Fluorescein(罗氏制药有限公司，规格：50T)。
仪器：雅培AxSYM全自动免疫分析仪；安捷伦1260，安捷伦紫外检测器；OLYMPUS B×60荧光显微镜；LEICA-EG1160包埋机，DY-89-II电动玻璃匀浆机(宁波新芝生物科技股份有限公司)，TGL-16G台式离心机(中国上海安亭)，电子天平(美国OHAUS)；CMIAS医学图像分析系统。
方法：
1.动物及其处理健康雄性Wistar大鼠18只，体重200-28 0g，清洁级。将大鼠随机分为溶媒对照组、Plazomicin、依替米星组、实施例组 1、组3。分别腹腔注射100mg·kg-1·d-1的生理盐水、待测药品均连续给药5d。最后1次给药24h后，无痛处死大鼠，立即剥离双肾，用生理盐水冲洗，滤纸擦干后称。每只大鼠的右肾纵向均分成两部分，一部分用生理盐水湿润的纱布包裹后置于-20℃中储存，另一部分浸入4％甲醛中固定。左肾置于生理盐水中，待测。
2.高效液相色谱法测定肾脏组织匀浆中药物的浓度
衍生化试剂的配制：取邻苯二甲醛1g，加甲醇5ml与0.4mol/L硼酸溶液(45％的氢氧化钠溶液调节pH值至10.4)95ml，震摇，待邻苯二甲醛溶解，加2ml硫乙醇酸，用45％.的氢氧化钠溶液调pH值至10.4，室温静置2h后备用。将测试组各鼠的左肾，分别按1∶8(g∶ml)加生理盐水，制成组织匀浆。取950μl肾脏组织匀浆，加50μl储备液(1mg/m l药物的生理盐水溶液)。在振荡器上涡旋混匀，离心10min，重复一次上述操作。取上清液400μl，加700μl异丙醇，离心10min以沉淀蛋白，取上清液300μl加异丙醇和衍生化试剂各200μl，涡旋混匀后于60℃水浴中衍生化反应15min即可。
色谱条件：Platisil ODS C18反相色谱柱(150mm× 4.6mm，5μm)；流动相：水-冰醋酸-甲醇(20∶5∶75，v/v /v)配制的0.02mol/L的庚烷磺酸钠溶液；流速：1.0ml/mi n；检测波长：330nm；柱温：35℃；进样量：20μl。
3.末端标记法(TUNEL法)观察肾小管上皮细胞凋亡情况
取三组大鼠冷藏的右肾标本，制成5μm厚的冰冻切片。按照TUNEL试剂盒说明书进行操作：15-25℃，固定液固定切片20min；PBS浸洗 30min；2-8℃，透化液孵育组织切片2min；PBS清洗3次，擦干样品周围；每个样品上滴加50μl TUNEL反应混合液(酶溶液5μl+ 标记液45μl)置于湿盒中，37℃，避光，孵育60min；PBS冲洗玻片，缓冲甘油封片，置于4℃待测。将切片置于荧光显微镜(激发光波长450 -500nm)下观察，呈现绿色颗粒状凋亡的细胞判定为阳性细胞。每张切片在组织区域划定一个长方形的亚区域，在4个角和中心部位各选取1个视野，采集图像，用CMIAS医学图像分析系统计算阳性细胞数密度(单位统计场面积内凋亡阳性细胞数，阳性细胞数密度＝凋亡阳性细胞总个数/统计场总面积)。
实验结果：
表5肾脏组织匀浆中药物的浓度
**P＜0.01
结论：实施例化合物1和3较Plazomicin药物肾中蓄积浓度明显减少，且具有统计学意义。
表6肾小管上皮细胞凋亡情况
实施例1和3相对于Plazomicin组，*P＜0.5；**P＜0.01。
结论：实施例化合物1和3较Plazomicin细胞凋亡密度较少，结合化合物1 和3具有更少的药物肾中蓄积浓度的实验结果，综合表明实施例化合物，尤其是实施例1和实施例3具有较低的肾脏毒性。
本发明化合物用于各种感染性疾病的预防/治疗，所述感染性疾病包括且不局限于大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。
临床疾病包括且不局限于急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等；手术前后的感染等；急性细菌感染等；创面感染等；尿路感染、盆腔炎、淋病等；胆囊炎、手术期感染等；急性菌痢、急性肠炎、伤寒(包括沙门菌感染)、胆系感染、腹腔感染等；急性化脓性阑尾炎、伤口感染等；菌血症或者败血症；肿瘤化疗后感染等。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (6)

1.本发明提供一种式(I)和/或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
和/或
其中：
R1、R2、R3是任意氢、氨基、羟基、烷基取代氨基；
R4是任意氢、氘、甲基；
Q1是H、-CDHCH(OH)CH2OH、C1-C6取代烷基、4-氨基-2(S)-羟基丁酰基、4-氨基-2(R)-羟基丁酰基、4-氨基-2(S)-羟基丙酰基、4-氨基-2(R)-羟基丙酰基；
Q2是H、-CH3、-CH2CH3、-CDHCH3、-CH2CH2OH、-CDHCH2OH、-CDHCD2OH、-CD2CH(OH)CH2OH、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6氨基取代的烷基、C1-C6氨基取代的环烷基、C1-C6羟基取代的烷基、C1-C6羟基取代的环烷基；
Q2和Q1至少有一个不为氢。
2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、
6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用的盐、前药、立体异构体或互变异构体用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防细菌感染性疾病。
5.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用的盐、前药、立体异构体或互变异构体用于各种感染性疾病的预防/治疗，所述感染性疾病包括且不局限于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及肠杆菌属和厌氧菌等引起的各种感染。
6.如权利要求4至5所述的用途，其中所述细菌感染性疾病是：急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等；手术前后的感染等；急性细菌感染等；创面感染等；尿路感染、盆腔炎、淋病等；胆囊炎、手术期感染等；急性菌痢、急性肠炎、伤寒(包括沙门菌感染)、胆系感染、腹腔感染等；急性化脓性阑尾炎、伤口感染等；菌血症或者败血症；肿瘤化疗后感染等。
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