CN110885350A - 一种普拉佐米星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉佐米星的制备方法。本发明首先在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz‑ONB发生亲核取代反应得到化合物2；然后采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物；全硅烷化产物再与N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；化合物4中的其他氨基采用Boc保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作，适合于工业化生产。

Description

一种普拉佐米星的制备方法
技术领域
本发明涉及一种普拉佐米星的制备方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
普拉佐米星(Plazomicin)是由Ibis Therapeutics公司开发的新型氨基糖苷类抗生素，通过与30S核糖体亚单位16S rRNA解码区的A部位结合抑制细菌蛋白质的合成，对许多MDR革兰阴性细菌和MRSA具有很强的杀菌活性。相比其他类氨基糖苷抗生素，普拉佐米星对大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌的抑制活性比阿米卡星高4倍，与丁胺卡那霉素对铜绿假单胞菌具有相似活性，对ESBL菌株和碳青霉烯酶的杀伤性更显著。2006年Achaogen公司获得该药物合作开发授权，2018年6月25日获得FDA批准用于治疗尿路感染。
Figure BDA0002181920160000011
到目前为止，有关Plazomicin的合成报道相对较少，其合成原则主要是依次进行选择性的保护以及脱保护，但由于分子内含有多个活性基团导致反应步骤较长，总收率偏低。专利“WO2009067692”公开的抗菌氨基糖苷类类似物报导的普拉佐米星的合成，其策略主要是：首先借助于醋酸锌的配位螯合实现6’位置氨基的PNZ或Tfa的选择性保护，然后Boc保护2’与3位置氨基；1位氨基引入Fmoc保护基，3”位引入Boc保护基；然后碱性条件下选择性脱除Fmoc；所得化合物再与(S)-4-氨基-2-羟基丁酸缩合引入侧链；碱性条件下Na2S2O4脱1位氨基的PNZ保护基；最后与叔丁基二甲基硅氧基乙醛还原氨化引入侧链，酸性条件脱保护基，共计10步反应得到普拉佐米星。而且由于位置异构的存在，在中间体的纯化中多次采用制备液相技术。该路线中几种中间体的合成条件苛刻、所选试剂价格昂贵，不适用于工业生产。而对于其他有关Plazomicin的合成报道，如WO2010132770；CN102481307；WO2019079613；Acs Infectious Diseases,4(7),1114-1120,2018等，仅仅是对其中的保护基或中间反应试剂进行调换，整体策略以及合成效果并没有太多的变化及提升。
申请人之前申报过一种普拉佐米星的合成方法(申请号：201910521762.9，发明名称：一种普拉佐米星的合成方法)，该方法是将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸的选择性缩合得到1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星，其合成路线如下所示。
Figure BDA0002181920160000031
在此基础上申请人又对其合成方法进一步研究，以期为普拉佐米星的合成提供更多的选择。
发明内容
本发明提供了一种普拉佐米星的制备方法。本发明借助于全甲基硅烷化产物与活性酯的反应来实现关键中间体的合成，再通过官能团的修饰实现终产物的合成。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作；既避免了价格昂贵的Fmoc-ONB、Boc-ONB等活性中间酯的使用，降低了废液后处理难度，节约了工艺成本；又在合成过程中通过原位反应或打浆操作实现了部分中间体的纯化以及部分实验过程的简化，减小了萃取、过制备柱等操作所带来损失。该合成方法适合工业化生产，具有良好的市场前景。
本发明的技术方案是：一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，
1)在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz-ONB(碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)酯苄酯)发生亲核取代反应得到6’-(苄氧羰基)-西索米星(化合物2)；
2)采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物6’-(苄氧羰基)-1,2’,2”,3,3”,4”,5-(七(三甲基硅基))-西索米星(化合物3)；
3)化合物3再与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得6’-(苄氧羰基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物4)；
4)化合物4中的其他氨基采用Boc(叔丁氧羰基)保护基保护后得到6’-(苄氧羰基)-2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物5)；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星，其具体方法同发明专利申请201910521762.9(经氢化还原脱除Cbz保护，6’位氨基还原胺化，及酸性条件下脱除叔丁基二甲基硅烷基和Boc保护基)，也可以采用其他方法。
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002181920160000051
优选的，步骤1)中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或者多种的混合溶剂，优选为甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种；醋酸锌与西索米星的摩尔比为2.0:1～4.0:1，优选3.0:1；Cbz-ONB(由氯甲酸苄酯、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺和三乙胺合成)与西索米星的摩尔比为1.0:1～1.5:1，反应温度为0℃～60℃，优选为30℃。
优选的，步骤2)中所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者2-3种的混合溶剂，硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷，其与西索米星的摩尔比为10:1～25:1，优选15:1；反应温度控制为60℃～100℃，优选为70℃。
优选的，步骤3)中选择性缩合使用缩合剂和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB)，缩合剂选择为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-丙基磷酸环酐(T3P)或N,N’-羰基二咪唑(CDI)，优选为EDCI或DCC；反应后采用脱硅烷化试剂脱除硅烷化保护，脱硅烷化试剂选择氨水、氢氧化钠水溶液、碳酸钾、稀盐酸、稀硫酸、稀三氟乙酸或醋酸，优选为氨水、氢氧化钠水溶液或醋酸。EDCI或DCC与化合物3的摩尔比为1.1:1～1.5:1。N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺与化合物3的摩尔比为0.95:0.95:1～1.2:1.2:1。所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者2-3种的混合溶剂。
优选的，步骤4)Boc保护基保护需要在亲核性碱的存在下进行反应，其中亲核性碱的选择为三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；反应二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为3.0:1～8.0:1，优选为4.0:1～5.0:1。
具体包括以下步骤：
1)将西索米星和醋酸锌加入甲醇中，滴加Cbz-ONB后进行反应，反应完成后蒸干溶剂，加入氨水和二氯甲烷的混合溶液静置分层，水相经后处理得到化合物2；
2)将化合物2和六甲基二硅氮烷加入四氢呋喃中，体系逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，得到化合物3；
3)将化合物3、N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺加入四氢呋喃中，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺继续反应1～3h，加入氨水搅拌反应经后处理得到化合物4；
4)将化合物4、三乙胺和二碳酸二叔丁酯加入到四氢呋喃中，反应1h～3h经后处理得到化合物5。
优选的，所述步骤1)的后处理为：水相用DCM:IPA(4:1v/v，4×0.5L)混合溶剂萃取，干燥，真空旋干，得到化合物1。
优选的，所述步骤3)的后处理为：经DCM:IPA(4:1v/v，4×0.2L)混合溶剂萃取，干燥，旋干，所得固体，经硅胶色谱柱纯化(DCM:甲醇＝15:1洗脱)得化合物4。
优选的，所述步骤4)的后处理为：将体系旋干，经石油醚以及乙酸乙酯打浆，得到淡黄色固体化合物5。
本发明的有益效果：
1)本发明借助于全甲基硅烷化产物与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸的选择性缩合实现关键中间体的合成，再通过官能团的修饰实现终产物的合成。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作，适合工业化生产，具有良好的市场前景。
2)对比原研文献，本发明避免了价格昂贵的Fmoc-ONB、Boc-ONB等活性中间酯的使用，降低了废液后处理难度，节约了工艺成本，提高了生产效率。
3)本发明在合成过程中通过原位反应或打浆操作实现了部分中间体的纯化以及部分实验过程的简化，减小了萃取、过制备柱等操作所带来损失。
具体实施方式
实施例1
1)碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)酯苄酯(Cbz-ONB)的制备
将化合物氯甲酸苄酯(200g,1.18mol)，N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺(HONB,201g,1.18mol)以及四氢呋喃(500mL)加入到1L的三口瓶中，搅拌降温至0～3℃，滴加三乙胺(TEA,152g,1.5mol)，室温搅拌6h，过滤，减压浓缩母液，加入石油醚(200mL)打浆，过滤得白色固体即为碳酸(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)酯苄酯(279g,0.89mol)，收率75.4％。
2)化合物2的制备：
氮气氛围下，向2L的三口瓶中加入西索米星(100g,224mmol)、Zn(OAc)2·2H2O(150g,672mmol)与甲醇(1L)，25℃-35℃搅拌6h，滴加Cbz-ONB(70g,224mmol)的THF(200mL)溶液，反应搅拌3h。体系旋干，得淡黄色油状物，加入10％氨水(1L)和DCM(1L)的混合溶液静置分层，水相用DCM:IPA(4:1v/v，4×0.5L)混合溶剂萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干，得到淡黄色固体化合物2(91g,157mmol)，收率70.1％。
ESI-MS(m/z):582.3[M+H]+
3)化合物3的制备：
氮气氛围下，室温下向1L的三口瓶中加入化合物2(91g,157mmol)、四氢呋喃(500mL)、六甲基二硅氮烷(387g,2.4mol)，体系升温至70℃，搅拌6h，直接旋干，得到淡黄色活性中间体化合物3粗品165g。
4)化合物4的制备：
氮气氛围下，向500mL的三口瓶中加入165g化合物3、N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸(33g,152mmol)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB,27g,152mmol)以及四氢呋喃(200mL)。室温下，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺(DCC,37g,182mmol)反应2h。加入10％氨水(1L)并搅拌2h，DCM:IPA(4:1v/v，4×0.2L)混合溶剂萃取，Na2SO4干燥，过滤，旋干。所得固体，经硅胶色谱柱纯化(DCM:甲醇＝15:1洗脱)得淡黄色固体4(36g,46mmol)。收率29.3％。
ESI-MS(m/z):783.4[M+H]+
5)化合物5的制备：
将化合物4(33g,42mmol)、三乙胺(21.2g,210mmol)、二碳酸二叔丁酯(40g,184mmol)与四氢呋喃(250mL)加入到500mL的单口瓶中。室温下反应2h后将体系旋干。经石油醚以及乙酸乙酯打浆，得到淡黄色固体化合物5(36.3g,33.5mmol)，收率79.8％。
ESI-MS(m/z):1083.6[M+H]+
6)化合物6的制备：
将化合物5(36.3g,33.5mmol)溶于500mL甲醇中，加入2.0g Pd/C，向氢化釜内通入H2至16psi，20℃-30℃反应2h。过滤除去Pd/C，减压蒸除溶剂后，正己烷(200mL)打浆2h，过滤得白色固体化合物6(26.6g,28mmol)，收率83.5％。
ESI-MS(m/z):949.5[M+H]+
7)化合物7的制备：
向500mL单口瓶中加入固体化合物6(26.1g,27.5mmol)、叔丁基二甲基硅氧基乙醛(5.41g,30.5mmol)、1,2-二氯乙烷(200mL)，40℃-50℃反应4h。降温至10℃-20℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.7g,41mmol)，搅拌2h。加入NaOH(1M,200mL)溶液，搅拌30min，无水Na2SO4干燥，旋干，所得固体经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝2/1洗脱)得化合物7(16.2g,14.6mmol)，收率53.1％。
8)普拉佐米星(Plazomicin)的制备：
将化合物7(16.2g,14.6mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，0-5℃滴加20g三氟乙酸。升温至25℃-35℃反应2h。减压蒸除溶剂，甲基叔丁基醚(100mL)打浆4h，过滤得黄色固体普拉佐米星(5.30g,8.95mmol)，收率61.3％，HPLC纯度：94.0％。

Claims (8)

1.一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz-ONB发生亲核取代反应得到化合物2；
2)采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物化合物3；
3)化合物3再与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；
4)化合物4中的其他氨基采用叔丁氧羰基保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星；
所述化合物2为6’-(苄氧羰基)-西索米星；
所述化合物3为6’-(苄氧羰基)-1,2’,2”,3,3”,4”,5-(七(三甲基硅基))-西索米星；
所述化合物4为6’-(苄氧羰基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星；
所述化合物5为6’-(苄氧羰基)-2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星。
2.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤2)的硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷。
3.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤3)选择性缩合使用缩合剂和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，缩合剂选择为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸环酐或N,N’-羰基二咪唑。
4.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤4)叔丁氧羰基保护基保护需要在亲核性碱的存在下进行，其中亲核性碱的为三乙胺、N-甲基吗啡啉或N,N-二异丙基乙胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤1)中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或者多种的混合溶剂；所述反应温度为0℃～60℃。
6.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤2)中所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者2-3种的混合溶剂；反应温度控制为60℃～100℃。
7.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤3)中反应后采用脱硅烷化试剂脱除硅烷化保护，脱硅烷化试剂选择氨水、氢氧化钠水溶液、碳酸钾、稀盐酸、稀硫酸、稀三氟乙酸或醋酸。
8.如权利要求1-4中任意一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将西索米星和醋酸锌加入甲醇中，滴加Cbz-ONB后进行反应，反应完成后蒸干溶剂，加入氨水和二氯甲烷的混合溶液静置分层，水相经后处理得到化合物2；
2)将化合物2和六甲基二硅氮烷加入四氢呋喃中，体系逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，得到化合物3；
3)将化合物3、N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺加入四氢呋喃中，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺继续反应1～3h，加入氨水搅拌反应经后处理得到化合物4；
4)将化合物4、三乙胺和二碳酸二叔丁酯加入到四氢呋喃中，反应1h～3h经后处理得到化合物5。
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