CN112079882A - 一种Plazomicin的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料,用HONB‑PNZ对烯丙位氨基保护,与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物,与活性酯进行酰化反应,选择性脱保护基PNZ,与叔丁基二甲基硅烷保护的2‑羟基乙醛缩合,还原,脱保护,树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法,本发明缩短了反应步骤,可流水线操作,收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和,使本工艺更易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种Plazomicin的制备方法,属于医药合成技术领域。
背景技术
普拉佐米星(Plazomicin)是由Ibis Therapeutics公司开发的一种新型氨基糖苷类抗生素,通过与30S核糖体亚单位16S rRNA解码区的A部位结合抑制蛋白质合成,用于治疗多重耐药的肠杆菌科细菌诱发的严重革兰氏阴性菌感染,可以克服目前氨基糖苷类抗生素的临床耐药性。2006年Achaogen公司获得该药物合作开发授权,并且FDA于2018年6月25日批准了Achaogen公司的抗生素Plazomicin(商品名:Zemdri)用于治疗成人患者的复杂性泌尿道感染,同时将会在2018年提交欧洲EMA的上市申请。Plazomicin其结构式如下所示:
Plazomicin以氨基糖苷类抗生素Sisomicin(西索米星)为起始原料,经化学合成制得,属于新一代氨基糖苷类抗生素,目前仅报道了2条合成路线。其合成路线分析如下。
美国专利US08383596报道了以西索米星为起始物料,用HONB-PNZ[(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯]对烯丙位氨基保护,选择性的用HONB-BOC对氨基保护;再用HONB-Fmoc选择性的对氨基保护;再用Boc2O对伯胺进行保护;水解脱掉Fmoc,与4-Boc氨基-2-羟基丁酸缩合,选择性脱保护基PNZ,与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合,还原,脱保护,得到目标产物。该路线合成步骤较长,保护基的种类较多,有多步引入不同的保护基并选择性的脱除保护基,但保护基的引入可以避免副反应的发生,从而在特定氨基上引入相应基团,提高选择性。
专利WO 2010 132839报道了以西索米星为起始物料,以乙基三氟巯基乙酯对烯丙位氨基进行保护,再以苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯保护氨基,与4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酰琥珀酰亚胺缩合,脱掉三氟乙酰基,与2-苄氧乙醛缩合还原,水解脱掉保护基得到目标产物;该路线合成步骤少,但是对结构中多个氨基的选择性较差,且在多步反应后处理用到制备液相纯化,收率较低,文献报道不完整。
因此,如何开发一种既能够提高反应速度、提高收率、方便操作、减少污染、经济且环保的合成路线是一项十分重要的课题。
发明内容
鉴于现有合成路线存在的收率较低、路线较长等缺点,本发明提供了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料,用HONB-PNZ对烯丙位氨基保护,与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物,与活性酯进行酰化反应,选择性脱保护基PNZ,与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合,还原,脱保护,树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法,本发明缩短了反应步骤,可流水线操作,收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和,使本工艺更易于工业化生产。
本发明的技术方案是:一种Plazomicin的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
1)烯丙位氨基的保护:以化合物1(西索米星)为起始原料,借助于醋酸锌的配位螯合,滴加(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯(HONB-PNZ),选择性的保护烯丙位氨基,得到化合物2;
2)全硅烷化物的制备:以化合物2为原料,以三甲基氯硅烷为催化剂,六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂,制备全硅烷化物(化合物3);
3)酰化反应:活性酯(化合物10)与全硅烷化物选择性的酯化反应,得到酯化产物化合物4;
4)脱保护基PNZ:化合物4用三甲基碘硅烷选择性的脱保护基PNZ,得到化合物5;
5)缩合:化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛(化合物13)缩合,并采用选择性还原剂还原亚氨基得到化合物6;
6)脱保护,树脂柱分离,制备得到目标化合物(化合物7)。
其合成路线如下:
所述侧链活性酯的制备如步骤7-8所示,优选的,步骤7中氨基的保护基为三氟乙酰基、Boc、Fmoc等,特优选的保护基为三氟乙酰基。其中化合物10是由化合物8((S)-4-氨基-2-羟丁酸)与三氟乙酸酐进行反应生成酰胺,再以N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂,与N-羟基琥珀酰亚胺进行反应制得。
步骤3)中,根据氨基的活性差别,酰化后的主要产物为目标化合物,但仍有微量的其他氨基的酰化产物,但这些产物经后期的水解和还原等反应形成Plazomicin的杂质,通过与CD180树脂的结合能力的不同,用低浓度的氨水梯度解吸的过程达到分离的效果。
优选的,步骤1)中HONB-PNZ的二氯甲烷溶液的滴加时间为5~6h,反应温度为-30~-10℃。西索米星、HONB-PNZ和醋酸锌的摩尔比为1:0.95~1.05:3~5。
优选的,步骤2)中硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷,催化剂为三甲基氯硅烷,两者联合使用可以提高反应效率;两者的配比为60:0.5~2。溶剂为乙腈、二氯甲烷或其二者的混合溶剂,反应温度为70~90℃。
优选的,步骤3)中,反应温度为-30~-10℃,溶剂为乙腈、丙酮或其二者的混合溶剂。全硅烷化物和活性酯的摩尔比为1:1~1.5。
优选的,步骤4)中脱保护试剂为三甲基碘硅烷,反应过程中加入缚酸剂,所述缚酸剂为N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、三乙胺等有机碱,特优选的缚酸剂为N-甲基吗啉,反应温度为-5~5℃。化合物4与三甲基碘硅烷、缚酸剂的摩尔比为1:1.2~3.0:2~5。
优选的,步骤5)中选择性还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼烷二甲硫醚等还原剂,特优选的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛、选择性还原剂的摩尔比为1:0.95~1.2:1.5~3。
优选的,步骤6)中树脂柱分离为:料液降温稀释,使用CD180树脂柱吸附、水洗,再用0.1~0.2mol/L氨水解脱,收集洗脱液,冻干得到Plazomicin。
其中步骤3)具体为:向反应容器中加入全硅烷化物(化合物3),降温至-30~-10℃,滴加活性酯(化合物10)的丙酮溶液,搅拌,保温反应,反应完毕后滤液减压浓缩得到酯化产物,直接用于下一步反应。
其中步骤4)具体为:将酯化产物溶于四氢呋喃,降温至-5~5℃,加入N-甲基吗啉和三甲基碘硅烷,保温反应,反应完毕后滤液减压浓缩得到化合物5,直接用于下一步反应。
其中步骤5)具体为:将化合物5溶解在四氢呋喃中,加入化合物13,室温下搅拌反应;加入NaBH(OAc)3反应过夜,反应结束后蒸除溶剂,加入二氯甲烷,洗涤、干燥、浓缩,经硅胶柱纯化后得化合物6。
其中步骤6)具体为:将化合物6溶解在氢氧化钠甲醇溶液中,室温下搅拌反应;反应结束后调节pH至7,加入TFA(三氟乙酸),保温搅拌过夜,反应结束后蒸除部分溶剂,加入纯化水和乙酸乙酯,萃取,水相降温稀释,使用CD180树脂柱吸附、水洗,再用0.1~0.2mol/L氨水洗脱,收集洗脱液,冻干得到Plazomicin。
本发明的有益效果:
1、采用三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷高效的制备得到全硅烷化物,对所有的活性基团(羟基和氨基)进行保护,避免了其他保护基团的使用;
2、活性酯进行酰化反应,上第一个侧链。根据氨基的活性差别,酰化后的主要产物为目标化合物,但仍有微量的其他氨基的酰化产物,但这些产物经后期的还原和水解等反应形成Plazomicin的杂质,通过与CD180树脂的结合能力的不同,用低浓度的氨水梯度解吸的过程达到分离的效果;
3、本发明的合成路线减少了保护基的种类,缩短了反应步骤,反应条件温和,可流水线操作,收率较高且后处理步骤简单,使本工艺更易于工业化生产。通过该工艺制备得到成品可使总收率提高到5%左右(原研路线的收率为3.8%),缩短了操作步骤;相较于WO2010132839报道的路线,提高了选择性,提高收率,有利于工业化生产。
具体实施方式
以下为本发明所提供的实施例,仅是进一步对本发明的技术方案和技术效果进行说明,而不是限定本发明。
实施例1:活性酯的制备
1)化合物9的制备
将碳酸钾(29.0g,210mmol)溶解在水(240mL)中,添加化合物8(10.0g,84.0mmol),搅拌30min。接着滴加三氟乙酸酐(21.2g,100.8mmol)的二氧六环(112mL)溶液,室温反应过夜。蒸除部分溶剂,加入水(300mL),用甲基叔丁基醚(50.0mL×3)洗涤。水层在冰浴下用KHSO4溶液(2M)调节pH至3~4,加入饱和食盐水(350mL),用DCM(300mL×4)萃取,无水硫酸钠干燥有机相,过滤,滤液浓缩至干,得油状物,即化合物9(14.0g,77.2%)。
2)化合物10的制备
将上述油状物(12.0g,55.8mmol)溶于100ml二氯甲烷中,加入N-羟基琥珀酰亚胺(7.8g,67.0mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC,13.8g,67.0mmol),室温搅拌反应6h,反应完毕,过滤,滤液于30℃减压浓缩,浓缩完毕,得到固体,将所得固体在异丙醚(200mL)中搅拌2h,过滤得类白色固体15.6g,收率90.1%。
实施例2:Plazomicin的制备
1)化合物2的制备
将对硝基苄氧羰酰氯(26.5g,113mmol)溶解在四氢呋喃(THF,450mL)中,降温至0℃后,加入N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(20.0g,111.6mmol),接着滴加三乙胺(23.0mL,167mmol)的THF(250mL)溶液,滴毕,移至室温反应6h。反应结束后,将反应液降至-5~0℃,搅拌1h,过滤,滤液浓缩。将所得固体在异丙醚(200mL)中搅拌2h,过滤得白色固体(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯(HONB-PNZ,37.5g,95.1%)。
将化合物1(西索米星,35.8g,80.7mmol)溶解在甲醇(255mL)中,加入醋酸锌(44.0g,239.7mmol),于0℃下搅拌24h。降温至-20℃~-10℃,缓慢滴加上述HONB-PNZ(28.7g,80.1mmol)的DCM(544mL)溶液,滴毕,反应过夜。蒸除溶剂,倒入10%氨水(850mL)、DCM(204mL)室温搅拌1h,分液。水层用DCM(200mL×5)洗涤,合并有机层用10%氨水(170mL)反萃一次。合并水层加入氯化钠100g,用DCM:异丙醇=7:3(200mL×5)萃取,合并有机相。无水硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩滤液,得黄色固体化合物2(25.0g,50.1%),纯度为95.2%。
2)化合物3的制备
取20g化合物2(31.9mmol),加入200ml乙腈,51.5g(319mmol)六甲基二硅氮烷和1g(9.2mmol)三甲基氯硅烷,回流反应6h,高真空泵蒸干,称重35.1g,按全保护计算收率为97.5%,不用纯化直接用于下一步反应。
3)化合物4的制备
向500ml三口瓶中加入上述硅烷化物,降温至-10℃,滴加10.7g实施例1制备的活性酯(34.2mmol)的350ml丙酮溶液,搅拌,保温反应30min,滤液减压浓缩,浓缩完毕得到酯化产物,直接用于下一步反应。
4)化合物5的制备
向500ml三口瓶中加入上述酯化物,350ml四氢呋喃,搅拌至溶清,降温至-0℃,加入9.4g(93.3mmol)N-甲基吗啉,12.4g(62.2mmol)三甲基碘硅烷,保温反应20min,于30℃减压浓缩,浓缩完毕,得到化合物5,不经纯化,直接用于下一步反应。
5)化合物6的制备
氮气保护下,将羟基乙醛缩二乙醇(10.0g,94.23mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中,加入咪唑(7.7g,113.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(17.0g,113.1mmol),室温反应4h,反应结束,加水(80mL)萃取杂质,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,粗品过短柱(EA:PE=1:40)得无色油状15g,即化合物12,收率67.5%。
将上述油状物(14g,63.5mmol)、甲酸(50mL)和水(28mL)加入到250mL三口瓶中,室温搅拌1h。反应结束后,将反应液降至0℃左右,用碳酸氢钠固体调节pH至7,EA(150mL×3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗1次,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得油状物7.8g,即化合物13,收率70.2%。
氮气保护下,将化合物5溶解在THF(150mL)中,加入化合物13(4.9g,28.0mmol),室温下搅拌4h。分批加入NaBH(OAc)3(11.9g,56.0mmol)反应过夜。反应结束后蒸除溶剂,加入DCM(50.0mL),依次用饱和碳酸氢钠溶液(30.0mL×3)、饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩滤液,粗品经硅胶柱纯化后得白色固体,即化合物6。
6)化合物7的制备
将上述化合物6溶解在6%的氢氧化钠甲醇溶液(100mL)中,室温下搅拌3h。反应结束后,降温至0℃,用稀盐酸溶液调节pH至7,加入TFA(12.0mL),保温搅拌过夜,反应结束后蒸除部分溶剂,加入纯化水(500ml)和乙酸乙酯(200ml),萃取,水相降温稀释,使用CD180树脂柱吸附、水洗,再用0.1~0.2mol/L氨水解脱,收集洗脱液,冻干得到Plazomicin 1.88g,总收率为5.1%,纯度为98.7%。
Claims (10)
1.一种Plazomicin的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
1)烯丙位氨基的保护:以西索米星为起始原料,借助于醋酸锌的配位螯合,加入HONB-PNZ,选择性的保护烯丙位氨基,得到化合物2;
2)全硅烷化物的制备:以化合物2为原料,以三甲基氯硅烷为催化剂,六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂,制备全硅烷化物化合物3;
3)酰化反应:活性酯与化合物3选择性的酯化反应,得到酯化产物化合物4;
4)脱保护基PNZ:化合物4用三甲基碘硅烷选择性的脱保护基PNZ,得到化合物5;
5)缩合:化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛缩合,并采用选择性还原剂还原亚氨基得到化合物6;
6)脱保护,树脂柱分离,制备得到Plazomicin;
2.如权利要求1所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤3)中,反应温度为-30~-10℃,溶剂为乙腈、丙酮或其二者的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤3)具体为:向反应容器中加入化合物3,降温至-30~-10℃,滴加活性酯的丙酮溶液,搅拌,保温反应,反应完毕后滤液减压浓缩得到酯化产物化合物4,直接用于下一步反应。
4.如权利要求1所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤4)反应过程中加入缚酸剂,所述缚酸剂为N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或者三乙胺,所述反应温度为-5~5℃。
5.如权利要求4所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述缚酸剂为N-甲基吗啉。
6.如权利要求5所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤4)具体为:将化合物4溶于四氢呋喃,降温至-5~5℃,加入N-甲基吗啉和三甲基碘硅烷,保温反应,反应完毕后滤液减压浓缩得到化合物5,直接用于下一步反应。
7.如权利要求1所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤5)选择性还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者硼烷二甲硫醚。
8.如权利要求7所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤5)具体为:将化合物5溶解在四氢呋喃中,加入叔丁基二甲基硅氧基乙醛,室温下搅拌反应;加入三乙酰氧基硼氢化钠反应过夜,反应结束后蒸除溶剂,加入二氯甲烷,洗涤、干燥、浓缩,经硅胶柱纯化后得化合物6。
9.如权利要求1-8中任一项所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,步骤6)中树脂柱分离为:料液降温稀释,使用CD180树脂柱吸附、水洗,再用0.1~0.2mol/L氨水解脱,收集洗脱液,冻干得到Plazomicin。
10.如权利要求9所述的一种Plazomicin的制备方法,其特征是,所述步骤6)具体为:将化合物6溶解在氢氧化钠甲醇溶液中,室温下搅拌反应;反应结束后调节pH至7,加入三氟乙酸,保温搅拌过夜,反应结束后蒸除部分溶剂,加入纯化水和乙酸乙酯萃取,水相降温稀释,使用CD180树脂柱吸附、水洗,再用0.1~0.2mol/L氨水洗脱,收集洗脱液,冻干得到Plazomicin。
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