CN117777211A - 一种新的wxwh0075合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的WXWH0075合成方法，以西索米星为起始物料，经过4步反应得到产品，并提供了反应方程式；步骤a：西索米星在催化剂作用下与硅烷化试剂反应得到高硅烷化西索米星；步骤b：高硅烷化西索米星先与侧链A反应，然后在酸作用下脱保护；步骤c：中间体3先与侧链B发生醛胺缩合，再被还原；步骤d：催化剂作用下的氢化脱Cbz保护反应。本发明提供的WXWH0075合成方法，合成路线简化，非常有利于大批量工业化的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种新的氨糖类抗生素WXWH0075合成方法。
背景技术
氨基糖苷类抗生素因其分子结构都有一个氨基环醇类和一个或多个氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名，多为极性化合物，易溶于水，胃肠道不易吸收，一般需要注射给药。氨基糖苷类抗生素的作用为与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成过程，为一类静止期杀菌剂，是治疗需氧革兰阴性杆菌严重感染的重要药物。
随着氨糖类药物在临床上长期广泛应用，患者对该类药物的耐药性逐渐增强，并且传统的氨糖类药物普遍存在耳毒性和肾毒性等毒副作用也限制了此类药物的使用，开发新的氨糖类药物解决上述问题具有很强的急迫性。
Achaogen公司开发的普拉佐米星作为新一代氨糖类抗生素，在多个方面均具有优势，现已被FDA批准应用于临床治疗。我公司在普拉佐米星结构的基础上，开发了WHWH0075，目前处于一期临床阶段，具有极佳的临床应用前景。
WHWH0075的化学式如下：
WXWH0075的原研合成方法(CN114026105B)以西索米星为起始物经8步反应得到产品，步骤长，收率低，工业化困难，随着临床试验的进展，开发出易于大批量生产的新合成路线是项目研发的迫切需要。
WXWH0075的工艺优化及新工艺开发一直是该项目研发的重要工作，目前已经很大进展，现将其中一条新路线予以公开。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新的氨糖类抗生素WXWH0075合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种新的WXWH0075合成方法，该合成方法是以西索米星为起始物料，经过4步反应得到产品，反应方程式如下：
其中，步骤a：西索米星在催化剂作用下与硅烷化试剂反应得到高硅烷化西索米星；
步骤b：高硅烷化西索米星先与侧链A反应，然后在酸作用下脱保护；
步骤c：中间体3先与侧链B发生醛胺缩合，再被还原；
步骤d：催化剂作用下的氢化脱Cbz保护反应。
在一些实施方式中，步骤a中的催化剂为三甲基氯硅烷，硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷，R为三甲基硅基。
在一些实施方式中，步骤b为酸性条件下的脱硅醚保护反应，酸性条件为盐酸，硫酸或者乙酸。
在一些实施方式中，步骤c中的还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，乙酰基硼氢化钠或者氢化锂铝。
在一些实施方式中，步骤d为催化剂作用下的氢化脱Cbz保护反应，所述催化剂包括二氧化铂或者钯/炭。催化剂优选为钯/炭。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的WXWH0075合成方法，合成路线简化，有利于工业化。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例1：高硅烷化西索米星(中间体1)的合成
1L三口瓶中加入500ml乙腈和44.7g西索米星，磁力搅拌，继续加入三甲基氯硅烷0.5ml，然后分三次加入六甲基二硅胺烷200ml，加料完毕，升温至40-45℃，反应液逐渐澄清，保温反应8h，减压浓缩，残渣直接用于下一步反应。
实施例2：中间体2的合成
上步反应得到的中间体1溶解于350ml无水二氯甲烷，冰浴条件下缓慢滴加含有24g侧链A的二氯甲烷溶液100ml，30min滴完，自然升温至室温，继续反应8h，加入去离子水300ml，6N盐酸调Ph至1，冰浴搅拌30min，分液，水层使用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液活性炭脱色后浓缩，加入甲醇500ml溶解，得中间体2，直接用于下一步反应。
实施例3：中间体3的合成
中间体2的甲醇溶液500ml加入到1L反应瓶，加入活化后4A分子筛5g，氮气保护，加入15g侧链B和19g氰基硼氢化钠，机械搅拌反应2h，LCMS检测反应完成，过滤浓缩，残渣使用四氢呋喃溶解提取3次，合并有机相并浓缩至30％，零下10-12℃重结晶，得到白色晶体35.1g，即为中间体3。LCMS(ESI)m/z：1079.3(M+1)。
实施例4：WXWH0075的合成
35.8g中间体3溶解在300ml无水四氢呋喃抽入到1L氢化釜，加入钯/炭1.8g，通氢气至并保持氢气(2.5MPa左右)的氛围下搅拌反应≥3h，过滤，滤液减压浓缩后200ml乙腈/甲基叔丁基醚(1:3)打浆，过滤并浓缩，残渣100ml去离子水溶解，滴加硫酸5ml，室温反应2h，水溶液冻干机冻干得到WXWH0075硫酸盐白色固体21.1g。LCMS(ESI)m/z：676.4(M+1)。
本发明提供的WXWH0075合成方法，合成路线简化，非常有利于大批量工业化的应用。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，以西索米星为起始物料，经过4步反应得到产品，反应方程式如下：
其中，步骤a：西索米星在催化剂作用下与硅烷化试剂反应得到高硅烷化西索米星；
步骤b：高硅烷化西索米星先与侧链A反应，然后在酸作用下脱保护；
步骤c：中间体3先与侧链B发生醛胺缩合，再被还原；
步骤d：催化剂作用下的氢化脱Cbz保护反应。
2.根据权利要求1所述的一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，步骤a中的催化剂为三甲基氯硅烷，硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷，R为三甲基硅基。
3.根据权利要求2所述的一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，步骤b为酸性条件下的脱硅醚保护反应，酸性条件为盐酸，硫酸或者乙酸。
4.根据权利要求3所述的一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，步骤c中的还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，乙酰基硼氢化钠或者氢化锂铝。
5.根据权利要求4所述的一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，步骤d为催化剂作用下的氢化脱Cbz保护反应，所述催化剂包括二氧化铂或者钯/炭。
6.根据权利要求5所述的一种新的WXWH0075合成方法，其特征在于，所述催化剂为钯/炭。
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