JP2011219498A - 抗菌性アミノグリコシド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年11月21日に出願された米国仮特許出願第60/989,645号(この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは新規なシソマイシン誘導体、ならびにその調製および治療用または予防用薬剤としての使用のための方法に関する。
RNAの構造およびフォールディング、ならびにRNAが他のリガンドによって認識される様式に対する本発明者らの理解は包括的なものではないが、ここ10年間で大きく進歩している(例えば、非特許文献1および非特許文献2参照)。RNAが細菌の複製において果たしている中心的な役割にもかかわらず、該病原体のこのような中枢的なRNA部位を標的化する薬物はほとんどない。細菌の抗生物質に対する耐性の問題が漸増していることから、新規なRNA結合体の研究は極めて重要である。
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
下記の構造(I):
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであって、式中:
Q1は水素、
であり、
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
であり、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2およびQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
(項目2)
R8が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R9がメチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Q1とQ2が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Q3が水素である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Q1が:
であり、式中:
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;そして
各R3は、水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目7)
Q1が:
である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Q1が:
であり、式中:
R1は、水素であり;そして
R2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目9)
Q1が:
である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Q1が:
であり、式中:
R3は水素であり;そして
R1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目11)
Q1が:
である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Q1が:
であり、式中:
R2は水素であり;そして
R1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目13)
Q1が:
である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Q1が:
であり、式中:
R2は水素であり;そして
各R3は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目15)
Q1が:
R2は水素であり;そして
各R3は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目16)
Q2が−(CR10R11)pR12である、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
各R10が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
各R11が水素である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Q2が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Q2が非置換である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Q2が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Q2が非置換である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目25)
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
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6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
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6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
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6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;または
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
である、項目4に記載の化合物。
(項目26)
Q1とQ3が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Q2が水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Q1が:
であり、式中:
R1は、水素であり;
R2は水素であり;そして
各R3は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目29)
Q1が:
である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Q1が:
であり、式中:
R1は水素であり;そして
R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目31)
Q1が:
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Q1が:
であり、式中:
R3は水素であり;そして
R1とR2は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目33)
Q1が:
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Q1が:
であり、式中:
R2は水素であり;そして
R1とR3は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目35)
Q1が:
である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
Q1が:
であり、式中:
R2は水素であり;そして
各R3は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目37)
Q1が:
であり、式中:
R2は水素であり;そして
各R3は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目38)
Q3が−(CR10R11)pR12である、項目26〜37いずれか1項に記載の化
合物。
(項目39)
各R10が水素である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
各R11が水素である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Q3が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
Q3が非置換である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目41に記載の化合物。
(項目44)
Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
Q3が非置換である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目44に記載の化合物。
(項目47)
Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
Q3が非置換である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目47に記載の化合物。
(項目50)
Q3が−C(=NH)NH2である、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;または
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
である、項目26に記載の化合物。
(項目52)
Q2とQ3が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
Q1が水素である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Q2が−C(=NH)NH2である、項目52または53に記載の化合物。
(項目55)
Q3が−C(=NH)NH2である、項目52〜54いずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
項目1〜55いずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目57)
哺乳動物に、有効量の項目1〜55いずれか1項に記載の化合物または項目56に記載の組成物を投与することを含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置する方法。
Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
(i)哺乳動物において、該疾患または病状が発生するのを予防すること(特に、かかる哺乳動物が該病状に対する素因を有するが、該病状を有するとは未だ診断されていない場合);
(ii)該疾患または病状を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること;
(iii)該疾患または病状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の後退をもたらすこと;あるいは
(iv)該疾患または病状に起因する症状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の原因に対処することなく痛みを軽減することが挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「疾患」および「病状」は、互換的に使用されている場合もあり得、あるいはその具体的な疾病または病状が既知の原因因子を有しないものであり得(そのため、病因がまだ解明されていない)、したがって、まだ疾患と認識されていないが望ましくない状態または症候群と認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な症状群が確認されているという点で異なっている場合もあり得る。
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
and Science,2000)を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
の化合物の種々の作製方法を例示する。当業者であれば、このような化合物を類似した方法によって、または当業者にわかる他の方法を組み合わせることにより作製することができるであろうことは理解されよう。また、当業者であれば、後述のものと同様にして、以下に具体的に例示していない構造(I)の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することができるであろうことは理解されよう。一般に、出発成分は、例えば、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給元から入手され得るか、または当業者にわかる情報源(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,December 2000)参照)に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。
手順1:還元的アミノ化
方法A:シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)の攪拌溶液に、アルデヒド(0.068mmol)、シリカ担持シアノボロヒドリド(0.1g,1.0mmol/g)を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって100℃(100ワットの電力)まで15分間加熱した。反応の終了をMSで確認し、終了したら、溶媒をすべて回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20ml)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)で洗浄した後、ブライン(5mL)で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。
PNZ保護シソマイシン誘導体(0.054mmol)のEtOH(1.5mL)とH2O(1mL)の攪拌溶液に、1N NaOH(0.3mL)を添加した後、Na2S2O4(0.315mmol)を添加し、反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
重要:Boc脱保護の前に、高真空で3時間ポンピングすることにより試料を充分に乾燥させなければならない。
方法A:シソマイシン誘導体(0.078mmol)のDMF(1mL)の攪拌溶液に、酸(0.16mmol)を添加した後、PyBOP(0.16mmol)とDIPEA(0.31mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(3mL)とH2O(3mL)で希釈し、水層を分離し、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)攪拌溶液に、エポキシド(0.07mmol)、LiClO4(0.15mmol)を添加し、反応混合物を90分間で100℃までのマイクロ波照射によって加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、H2O(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
フタルイミド保護シソマイシン(0.064mmol)のEtOH(3mL)攪拌溶液に、ヒドラジン(0.32mmol)を添加し、反応混合物を2時間還流加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。室温まで冷却させると、環状副生成物が析出し、濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをEtOAc(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.063mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.09mmol)を添加した後、DIPEA(0.862ml)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.23mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.25mmol)、とDIPEA(0.3mmol)を添加し、反応液を3時間攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したらDCMを回転式エバポレーションによって除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×10mL)とブライン(10mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.056mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ベンゼンチオール(0.224mmol)、K2CO3(1.12mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.41mmol)のEtOH(60mL)攪拌溶液に、AcOH(0.14mL)を添加した後、Pd/C(30重量%)を添加した。反応槽内の空気を抜き、H2(1気圧)で満たし、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、反応槽内の空気を抜き、窒素で満たした。固形物をセライトパッドに通して濾過によって除去し、MeOH(10mL)で洗浄した。溶媒のエバポレーションによって所望の生成物が得られた。
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.072mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ハロゲン化アルカン(0.144mmol)、K2CO3(0.216mmol)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン骨格(0.067mmol)のDCM(3mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.128mol)とスルホニルクロリド(0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
アミン(4.64mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、1N NaOH(10mL)を添加した後、Boc無水物(5.57mmol)を添加し、反応の進行をMSによって確認した。終了したらTHFを回転式エバポレーションによって除去し、水(40mL)を添加した。水相を分離し、Et2O(2×30ml)で抽出した。水相を、希H3PO4の添加によってpH3に酸性化し、次いでEtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
アルケン(5.16mmol)のクロロホルム(20mL)の攪拌溶液に0℃で、m−クロロ過安息香酸(8.0mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進行をMSとTLCでモニターし、必要に応じて、さらに一部のm−CPBAを添加した。終了したら反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、10%Na2SO3水溶液(2×30mL)、10%NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜25%)。
工程番号1.O−(トリメチルシリル)シアノヒドリン:磁気攪拌バーと乾燥管を取り付けた50mL容フラスコに、ケトンまたはアルデヒド(0.010mmol)を仕込んだ後、THF(50mL)、シアン化トリメチルシリル(1.39g,14mmol)およびヨウ化亜鉛(0.090g,0.28mmol)を仕込み、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって残渣を得、これをEtOAc(60mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
手順16:Fmoc基によるアミンの保護
アミン(0.049mol)のDCM(100mL)攪拌溶液に、DIPEA(16mL,0.099mol)を添加し、反応混合物を0℃まで冷却した。次いで、Fmoc−Cl(12.8g,0.049mol)を数分間かけて分割して添加し、反応液を室温まで2時間昇温させた。有機層を水(2×50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してFmoc保護アミン(90〜95%収率)を得た。
ノシル化シソマイシン誘導体(0.087mmol)のトルエン(2.5mL)攪拌溶液に、アルコール(0.174mmol)、トリフェニルホスフィン(0.174mmol)を添加し、反応混合物を4℃の冷蔵庫内で10分間冷却した。次いで、DEADの冷却溶液(2mLの無水トルエン中0.174mmol)を添加し、反応液を一晩振とうした。反応の進行をMSによってモニターし、必要に応じてさらにアルコールおよびトリフェニルホスフィンを添加した。終了したら酢酸エチル(30mL)を添加し、有機相を5%NaHCO3水溶液(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
激しく攪拌下のアルコール(1.54mmol)のDCM(4mL)溶液に、TEMPO(0.007g,0.045mmol,0.03mol%)と2MのKBr水溶液(75mL,0.15mmol,10mol%)を添加し、反応混合物を−10℃まで冷却した。別のフラスコ内で、NaHCO3(0.5g,9.5mmol)をブリーチ剤(25mL,Chlorox 6.0%NaOCl)に溶解させて0.78M緩衝NaOCl溶液を得た。この新鮮調製0.78M NaOCl溶液(2.3mL,1.8mmol,117mol%)を反応混合物に5分間かけて添加し、反応液を0℃でさらに30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン(2×4mL)で抽出した。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(4mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×4mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。
酸(1.5mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に−10℃で、1.0M BH3−THF(2.98mL,2.98mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を−10℃でさらに3分間激しく攪拌し、次いで一晩室温まで昇温させた。HOAc/H2O(1:1v/v,2.0mL)溶液の滴下によって反応液をクエンチした。THFを回転式エバポレーションによって除去し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加した。水層をDCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.048mmol)のDMF(0.3mL)とTHF(0.6mL)の攪拌溶液に、EDC(0.058mmol)を添加した後、HONb(0.062mmol)と酸(0.058mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をH2O(2mL)でクエンチし、EtOAc(4mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
方法番号1:塩基性条件による精製
移動相:
A − 10mMのNH4OHを含む水
B − 10mMのNH4OHを含むアセトニトリル
カラム:
A:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
19×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
B:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
50×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
Waters−XTerraを使用し、MSシグナルによって収集を誘発した。収集画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。純粋画分を合わせ、最終純度の確認のためLC/MS/ELSDによって解析した。定量はLC/MS/CLNDシステムによって行なった。
移動相:
A − 0.1%のTFAを含む水
B − 0.1%のTFAを含むアセトニトリル
カラム:
A:Microsorb BDS Dynamax
21.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速25ml/分
B:Microsorb BDS Dynamax
41.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速45ml/分
方法番号3:親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)精製
バッファー:
バッファーA − 3400mlのアセトニトリル
− 600mlの水
− 15mlの酢酸
− 15mlのTEA
バッファーB − 4000mlの水
− 100mlのTEA
− 100mlの酢酸
カラム:ポリC−ポリヒドロキシエチルA
150×21mm、5um
勾配:20〜70%10ml/35分
ELSDシグナルを用いて収集を誘発した。画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。次いで純粋画分を合わせ、水で希釈し、凍結乾燥させた。乾燥画分を再度水に溶解させ、TEAの完全な除去を確実にするために3度目の凍結乾燥を行なった。微量のTEAを示す試料があれば、これをさらなる乾燥に供した。送達のため、精製化合物を>10mg/ml濃度で溶解させた。最終純度の確認をLC/MS/ELSDによって行ない、LC/MS/CLNDによって定量を行なった。
シソマイシン
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−4−ニトロ−ベンゾエート
2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル−4−ニトロベンジルカーボネート(PNZ−スクシンイミド)
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−アセチル−3”−Boc−シソマイシン
N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ酪酸
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブタノエート
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ベンゾイルブタノエート
[M+H]+ 計算値1186.4,実測値1186.2,[M+Na]+ 1208.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピオン酸
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジ−PNZ−1−[(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピオニル]−3”−Boc−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−[(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピオニル]−3”−Boc−シソマイシン
N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオン酸
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−シソマイシン
m/e [M+H]+ 計算値627.3,実測値627.2;CLND 95%純度.
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−tert−ブチル−カーボネート
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−9−フルオレン−アセテート
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−Fmoc−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ酪酸
6’,2’−ジPNZ−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
6’−PNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−3−Boc−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−3−Boc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
90.0%純度)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.10g,0.105mmol)を、tert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1107.6,実測値1107.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.2,[M+Na]+ 615.3;CLND 97.5%純度.
実施例2
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.075g,0.063mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、グリコールアルデヒド二量体(0.015g,0.125mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1230.5,実測値1230.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.063mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.016g,0.023mmol,36.5%収率)。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.016g,0.023mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.2,[M+Na]+ 615.4;CLND:98.2%純度)。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.075g,0.063mmol)のDMF(2mL)の攪拌溶液に、グリセルアルデヒド二量体(0.023g,0.126mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1260.5,実測値1260.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.063mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.016g,0.022mmol,34.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値723.4,実測値723.3,[M+Na]+ 745.4.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.016g,0.022mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.3,[M+Na]+ 645.4;CLND:99.0%純度)。
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.100g,0.084mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、N−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(0.036g,0.168mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.037g,0.027mmol,32.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値1383.6,実測値1383.4.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.037g,0.027mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.005g,0.006mmol,22.2%収率):MS
m/e [M+H]+ 計算値846.5,実測値846.4,[M+Na]+ 868.5.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.015g,0.018mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.4;CLND:99.2%純度.
実施例5
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.100g,0.084mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.012mL,0.168mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(メチルシクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1240.5,実測値1240.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチルシクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値703.4,実測値703.3,[M+Na]+ 725.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0014g,0.0023mmol,2.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値603.4,実測値603.2,[M+Na]+ 625.4;CLND:98.3%純度
実施例6
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3−(Boc−アミノ)−1−プロパノール(25mL,0.144mol)の飽和DCM水(1.0L)攪拌溶液に、デスマーチン試薬(99.2g,233.9mmol)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。次いで、反応液をエーテル(1.0L)で希釈した後、Na2S2O3(250g)の80%NaHCO3(1.0LのH2O中450g)溶液で希釈した。反応液を、2層が形成され、上層が透明になるまで30分間激しく攪拌した。反応液を濾過して析出固形物を除去し、水層をエーテル(1.0L)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(1.0L)、H2O(1.0L)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、透明な油状物となった。この粗製油状物をEtOAc:ヘキサン(1:1v/v,1.0L)に溶解させ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、所望のN−Boc−3−アミノ−プロパナールを得た(21.7g,0.125mol,85.6%収率):
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.150g,0.126mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、N−Boc−プロピオンアルデヒド(0.043g,0.252mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(MS
m/e [M+H]+ 計算値1343.5,実測値1343.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.126mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値806.5,実測値806.4,[M+Na]+ 828.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.126mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.3;CLND:99.4%純度)。
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−メチルシクロプロピル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
粗6’−メチルシクロプロピル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順10に供し、6’−メチルシクロプロピル−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−シクロプロピル−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−メチルシクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値589.3,実測値589.3;CLND 99.5%純度.
実施例8
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.055mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−メチルピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.4;CLND 99.0%純度.
実施例9
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.055mmol)をグリコールアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値779.4,実測値779.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値579.3,実測値579.3;CLND 99.0%純度.
実施例10
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をグリセルアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値809.4,実測値809.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値609.3,実測値609.2,[M+Na]+ 631.2;CLND 98.2%純度。
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(N−Boc−3−アミノプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値892.5,実測値892.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供し、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノプロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値593.4,実測値593.3,[M+Na]+ 614.3;CLND 92.8%純度.
実施例12
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値846.5,実測値846.4.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.4;CLND 97.8%純度.
実施例13
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1147.5,実測値1147.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順2に供し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値789.4,実測値789.4,[M+Na]+
811.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0008g,0.0014mmol,1.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値589.3,実測値589.3,[M+Na]+ 611.4;CLND 98.9%純度.
実施例14
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をグリセルアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1167.5,実測値1167.3,[M+Na]+ 1189.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値809.4,実測値809.3,[M+Na]+ 831.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.00137g,0.0022mmol,2.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値609.3,実測値609.3,[M+Na]+ 631.4;CLND 97.9%純度.
実施例15
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.082mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理した後、RP HPLC法2−カラムAによって精製し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.021g,0.017mmol,20.7%):MS m/e [M+H]+ 計算値1290.6,実測値1290.3,[M+Na]+ 1312.5)。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.021g,0.017mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値932.5,実測値932.4,[M+Na]+ 954.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.017mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0047mmol,27.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 96.9%純度.
実施例16
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’、3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.5g,0.41mmol)をグリコールアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+Na]+ 計算値1159.5,実測値1159.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値779.4,実測値779.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0142g,0.0245mmol,5.9%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値579.3,実測値579.2,[M+Na]+ 601.3、CLND 94.5%純度
実施例17
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.176g,0.15mmol)のDMF(2mL)溶液に、3−フタルイミド−プロピオンアルデヒド(0.06g,0.29mmol)と3Åモレキュラーシーブス(15−20)を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH3(0.018g,0.29mmol)のMeOH(4mL)溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc(5mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’−(N−フタルイミド−3−アミノプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1280.5,実測値1280.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1150.5,実測値1150.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値792.5,実測値792.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0034mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値592.4,実測値592.2,[M+Na]+
614.3;CLND 91.6%純度.
実施例18
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1240.5,実測値1240.4,[M+Na]+ 1262.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値703.4,実測値703.3,[M+Na]+
725.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値603.4,実測値603.2,[M+Na]+ 625.4;CLND 98.3%純度)。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシントリフルオロ酢酸塩(0.110g,0.085mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.019mL,0.11mmol)を添加した後、グリセルアルデヒド二量体(0.032g,0.17mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS m/e [M+H]+ 計算値1260.5,実測値1260.3.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.085mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.009g,0.011mmol,13.4%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値723.4,実測値723.3.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.009g,0.011mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.3,[M+Na]+ 645.4;CLND:96.6%純度.
実施例20
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をN−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸で、手順4−方法Aに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+Na]+ 計算値1302.5,実測値1302.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値922.5,実測値922.3,[M+Na]+ 944.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0076g,0.012mmol,15.4%収率):MS m/e [M+H]+
計算値622.3,実測値622.3,[M+Na]+ 644.4;CLND 99.5%純度.
実施例21
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をグリシドアミドで、手順5に従って処理し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1180.5,実測値1180.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値822.4,実測値822.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をBoc除去のための手順3−方法Bに供した後、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0093g,0.015mmol,10%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.3,実測値622.2,[M+Na]+ 644.3;CLND 96.2%純度.
実施例22
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をN−Boc−オキシラン−2−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1266.6,実測値1266.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値908.5,実測値908.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供した後、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0044g,0.0072mmol,4.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値608.3,実測値608.2,[M+Na]+ 630.3;CLND 91%純度.
実施例23
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をグリコール酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値985.5,実測値985.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値806.4,実測値806.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をDL−グリセルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値880.5,実測値880.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0058g,0.010mmol,12.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値580.3,実測値580.6;CLND 89.3%純度.
実施例24
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e
[M+H]+ 計算値993.5,実測値993.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルアミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値863.5,実測値864.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0035g,0.0062mmol,7.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値563.3,実測値563.2;CLND 88.9%純度.
実施例25
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値964.6,実測値964.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol))をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0152g,0.028mmol,34.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値550.3,実測値550.5;CLND 90.7%純度.
実施例26
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−フタルイミド−エタンスルホニルクロリドで、手順12に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1164.5,実測値1164.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1034.5,実測値1035.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc保護のための手順13に供し、6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.5,実測値1135.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値955.5,実測値956.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1142.6,実測値1143.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1012.5,実測値1012.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0029g,0.0047mmol,5.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値612.3,実測値612.4;CLND 84.7%純度。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081)をDL−グリセルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1029.5,実測値1030.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0031g,0.0049mmol,6.0%収率)MS m/e [M+H]+ 計算値629 3,実測値629.2;CLND 88.2%純度.
実施例28
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.078mmol)を(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−(S)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1063.6,実測値1063.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.4,[M+Na]+ 645.3;CLND 97.9%純度.
実施例29
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1113.6,実測値1114.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0019g,0.0032mmol,3.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値599.3,実測値599.2;CLND 90.5%純度.
実施例30
6’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジンで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−1、3−オキサゾリジン−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0082g,0.013mmol,16.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 75.5%純度.
実施例31
6’−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−メチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
4−メチレン−ピペリジン(0.222g,1.12mmol)を手順14に供して所望のN−Boc−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンを形成した(0.215g,1.01mmol,90.2%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−メチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0023g,0.0035mmol,4.4%収率):MS
m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.8;CLND 94.5%純度.
実施例32
6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
5−ブロモ−ペンテン(6.0g,0.040mol)のDMF(30mL)攪拌溶液に、K2CO3(4.7g,0.034mol)とフタルイミドカリウム(6.21g,0.033mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。次いで、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜35%)、所望の2−(ペント−4−エニル)−イソインドリン−1,3−ジオンを固形物として得た(6.36g,0.029mmol,72.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値216.1,実測値216.1;
2−(ペント−4−エニル)−イソインドリン−1,3−ジオン(6.36g,0.029mmol)をエポキシド形成のための手順14に供し、2−(3−(オキシラン−2−イル)−プロピル−イソインドリン−l、3−ジオンを得た(5.8g,0.025mmol,86.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値232.1;
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)を2−(3−(オキシラン−2−イル)プロピル)−イソインドリン−1,3−ジオンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1180.6,実測値1181.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1050.6,実測値1051.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP
HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0024g,0.0037mmol,4.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値650.4,実測値650.8;CLND 95.3%純度.
実施例33
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(1.0g,1.05mmolをトランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.6,実測値1133.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(1.05mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.110g,0.174mmol,16.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 96.1%純度.
実施例34
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−カルボン酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1140.6,実測値1141.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値961.5,実測値961.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.008g,0.013mmol,16.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.8;CLND 92.2%純度.
実施例35
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
3−ブテン−1−アミン(4.93g,0.069mol)をBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜30%)、N−Boc−1−アミノ−ブト−3−エンを得た(6.47g,0.038mol,55.1%収率)。
N−Boc−1−アミノ−ブト−3−エン(6.47g,0.038mol)をエポキシド形成のための手順14に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜45%)、N−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートを得た(6.0g,0.032mol,84.2%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1149.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0015g,0.0023mmol,2.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 87.1%純度.
実施例36
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(21.9g,0.128mol)を手順15に供し、所望のN−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−カルボン酸を得た(18.7g,0.086mol,67.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値218.1,実測値218.2.
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−カルボン酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値947.5,実測値948.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1001.6,実測値1101.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0041g,0.0068mmol,8.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値601.3,実測値601.6;CLND 88.2%純度.
実施例37
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1105.6,実測値1106.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0039g,0.0066mmol,8.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値591.3,実測値591.4;CLND 94.7%純度.
実施例38
6’−(2−アミノ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−2−アミノ アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1092.6,実測値1093.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−アミノ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0048g,0.0081mmol,10.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値592.4,実測値592.6;CLND 77.1%純度.
実施例39
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3−メチレン−1−シアノ−シクロブタン(2.5g,0.026mol)のTHF(35ml)の攪拌溶液に0℃で、2M LiAlH4(22mL,0.044mmol)をゆっくりと添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで反応液を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)とTHF(10mL)の添加によってクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これを酢酸エチル(100mL)に溶解させた。有機層を5%NaHCO3(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の3−メチレン−1−メチルアミノ−シクロブタンを油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
3−メチレン−1−メチルアミノ−シクロブタン(2.52g,0.026mol)の1N NaOH(15ml)とTHF(15mL)の攪拌溶液に、Boc2O(6.7g,0.030mol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。THFをエバポレートし、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×20mL)ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0%−60%)、所望の3−メチレン−1−N−Boc−メチルアミノ−シクロブタンを得た(1.9g,0.0096mol,36.9%収率):
3−メチレン−1−N−Boc−メチルアミノ−シクロブタン(1.9g,0.0096mol)をエポキシド形成のための手順14に供し、N−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル−メタンアミンを得た(1.34g,6.27mol,65.3%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−メチルアミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−メチルアミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0037g,0.0056mmol,7.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.0;CLND 82.5%純度.
実施例40
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1148.6,実測値1148.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0023g,0.0037mmol,4.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.8;CLND 93.1%純度.
実施例41
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1015.6,実測値1015.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0034mmol,4.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値615.4,実測値615.2;CLND 96.5%純度.
実施例42
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−オキシラン−2−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1134.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0047mmol,5.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.4;CLND 95.1%純度.
実施例43
6’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール(8.0g,0.050mol)を手順16に従ってFmoc保護し、所望のN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールを得(22.08g,MS m/e [M+Na]+ 計算値406.2,実測値406.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール(0.050mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)の攪拌溶液に、HCl水溶液(100ml,1:1v/v,H2O:濃HCl)を添加し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドを得(15.35g,0.049mol,90.0%収率)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:MS m/e [M+Na]+ 計算値332.1,実測値332.0.
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Fmoc−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1242.7,実測値1242.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Fmoc−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)のDMF(1.5mL)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.3mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’−(4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 93.4%純度.
実施例44
6’−(5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をノシル化のための手順8に供し、所望の6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.5,実測値1134.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−5−アミノ−ペンタノールで、手順17に従って処理し、6’−ノシル−6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1319.6,実測値1319.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をノシル除去のための手順9に供し、6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1134.7,実測値1135.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.009g,0.014mmol,17.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 82.6%純度.
実施例45
6’−(エチル−2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノール(0.5g,3.47mmol)を手順13に従ってBoc保護し、2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノールを得た(0.75g,3.08mmol,88.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値245.2,実測値245.1.
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)を2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノールで、手順17に従って処理し、6’−ノシル−6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1360.7,実測値1360.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をノシル除去のための手順9に供し、6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1175.7,実測値1176.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(エチル−2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.010g,0.015mmol,18.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値675.4,実測値675.4;CLND 93.0%純度.
実施例46
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
KOH(70.0g,1.25mol)のEtOH/H2O(500mL,1:1v/v)の攪拌溶液に、3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(25.0g,0.26mol)を添加し、反応混合物を6時間還流した。反応の進行をTLCによってモニターし、終了したら混合物を冷却し、HClでpH3〜4に酸性化した。エタノールをエバポレートし、残留した水層をEt2O(200mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して3−メチレン−シクロブタンカルボン酸を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:
3−メチレン−シクロブタンカルボン酸(1.0g,8.9mmol)のTHF(90mL)攪拌溶液に、NaN3(2.0g,31.1mmol)を添加した後、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.48g,1.5mmol)とZn(OTf)2(0.1g,0.3mmol)を添加し、反応混合物を40℃まで加熱した。次いで、Boc2O(2.1g,9.8mmol)を一度に添加し、反応液を45℃で一晩加熱した。次いで、反応液を0℃まで冷却し、10%NaNO2水溶液(180mL)でクエンチした。THFをエバポレートし、水層をEtOAc(180mL)で抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液(2×20mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル:0−90%)、所望のN−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(0.57g,3.1mmol,34.9%収率)を得た:
N−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(1.65g,9.0mmol)をエポキシド形成のための手順14に供し、N−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンを得た(1.46g,7.33mmol,81.5%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0098g,0.015mmol,18.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 82.0%純度.
実施例47
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1146.6,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0089g,0.014mmol,17.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.6;CLND 95.7%純度.
実施例48
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1136.6,実測値1136.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1006.6,実測値1007.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.4;CLND 95.8%純度.
実施例49
6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−DL−プロリナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.6,実測値1133.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 90.9%純度.
実施例50
6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−プロパノイック(propanoic))−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をメチル−2−(R)−グリシデートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−メチル−プロパノエート)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1051.6,実測値1052.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−メチル−プロパノエート)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去とエステル加水分解のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−プロパノイック)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0028g,0.0044mmol,5.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値637.3,実測値637.6;CLND 89.8%純度.
実施例51
6’−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−2,2−ジメチルプロパノール(0.415g,2.04mmol)を手順18に供し、N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒドを得た(0.39g,1.94mmol,95.1%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6”−(N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0057g,0.0092mmol,11.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 97.4%純度.
実施例52
6’−(3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アミノ−プロパノール(0.130g,0.60mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピルプロピオンアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピルプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0067g,0.010mmol,12.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 96.7%純度。
6’−(メチル−4(S)−ヒドロキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−メタノール(0.50g,1.50mmol)を酸化のための手順18に供して対応する4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1248.7,実測値1248.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−4(S)−ヒドロキシ−ピロリジン−2(R)−イル−メチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0022g,0.0035mmol,4.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 98.0%純度.
実施例54
6’−(3−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール(0.50g,2.62mmol)を酸化のための手順18に供して対応する3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1107.6,実測値1107.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.011g,0.018mmol,22.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.8;CLND 98.4%純度.
実施例55
6’−(2−メチル−2−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパノール(0.83g,4.38mmol)を酸化のための手順18に供して対応する2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパナール(0.706g,3.77mmol,86.1%収率)とした:
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1106.6,実測値1107.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−メチル−2−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.0%収率):MS m/e [M+H]+
計算値606.4,実測値606.4;CLND 99.2%純度.
実施例56
6’−(メチル−1−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
1−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(1.0g,6.28mmol)を1N HCl(10mL)に溶解させ、反応液を2時間還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをBoc保護のための手順13に供し、所望のN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボン酸を得た。
N−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボン酸(6.28mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−1−アミノ−シクロブチル−メタノールとした。
N−Boc−1−アミノ−シクロブチル−メタノール(0.25g,1.24mmol)を手順18に供し、対応するN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドを得た(0.24g,1.20mmol,96.8%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−1−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−1−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.002g,0.0032mmol,4.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値619.0;CLND 69.4%純度.
実施例57
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.49g,0.46mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1104.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.46mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.2;CLND 92.4%純度.
実施例58
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
激しく攪拌下のN−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(9.8g,53.5mmol)のDCM(160mL)とH2O(160mL)の溶液に、K2CO3(3g,21.7mmol)を添加した後、NaClO4(35g,163.5mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(0.2g,0.72mmol)とRuCl3(0.6g,7.6mmol)を添加した。反応過程中、この有機溶液は暗褐色になり、触媒は黒くなり、一方で上側の水層は白色になった。反応をTLCによってモニターし、終了したら反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜60%)、所望のN−Boc−3−アミノ−シクロブタノンを得た(7.13g,38.53mmol,72%収率):
N−Boc−3−アミノ−シクロブタノン(7.13g,38.53mmol)を手順15に供し、所望のN−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−カルボン酸を得た(MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値232.2.
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.87mmol)をN−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−カルボン酸で、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値961.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.2;CLND 84.2%純度.
実施例59
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(1.0g,1.07mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(1.07mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.033g,0.053mmol,4.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.3,[M+Na]+ 640.3;CLND 96.5%純度.
実施例60
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.042mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1144.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.042mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.033g,0.051mmol,4.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.3;CLND 94.5%純度.
実施例61
6’−メチル−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.06mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.5,実測値1132.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をMeIで、手順11に従って処理し、6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1146.5,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値961.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−メチル−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.247g,0.441mmol,41.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値561.3,実測値561.2;CLND 96.7%純度.
実施例62
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.65g,0.67mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.67mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.067g,0.111mmol,16.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.6;CLND 97.5%純度.
実施例63
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.06mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1130.6,実測値1130.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.018g,0.029mmol,2.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値630.4,実測値630.3;CLND 75.6%純度.
実施例64
6’−メチル−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.04mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e
[M+H]+ 計算値1146.5,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をMeIで、手順11に従って処理し、6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1160.5,実測値1161.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値975.5,実測値975.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−メチル−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.098g,0.170mmol,16.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値575.3,実測値575.3;CLND 98.5%純度。
6’−(メチル−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボン酸(1.03g,3.12mmol)を手順19に供し、対応するN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−2(S)−メタノールピロリジンを得(0.605g,1.91mmol,61.2%収率)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−2(S)−メタノールピロリジン(0.486g,1.53mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1233.7,実測値1234.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0006g,0.0009mmol,1.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値633.4,実測値633.4;CLND 81.7%純度.
実施例66
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸(1.0g,4.64mmol)を手順19に供し、対応するN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル−メタノールを得(0.99g,MS m/e [M+H]+ 計算値202.1,実測値202.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール(0.87g,4.32mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0033g,0.0053mmol,6.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.4;CLND 94.5%純度.
実施例67
6’−(メチル−1−アミノ−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸(0.25g,1.24mmol)を手順19に供し、対応するN−Boc−1−アミノ−シクロプロピル−メタノール(0.051g,0.27mmol,21.8%収率)を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル−メタノール(0.051g,0.27mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1105.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1−アミノ−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0042g,0.0069mmol,8.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.6;CLND 95.4%純度.
実施例68
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1122.6,実測値1122.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0024g,0.0038mmol,4.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 93.2%純度.
実施例69
6’−(メチル−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペント−4(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボン酸メチルエステル(0.622g,2.40mmol)のDCM(1.9mL)攪拌溶液に、イミダゾール(0.164g,2.41mmol)、DMAP(0.047g,0.35mmmol)およびTBSCl(0.363g,2.40mmol)を添加し、反応液を室温で18時間攪拌した後、40℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O(3mL)でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これをイソプロパノール(6mL)と1M NaOH(2.9mL)に溶解させ、反応液を60℃で1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、1M HCl(3mL)でpH3にゆっくりと酸性化した。クロロホルム(18mL)を添加した後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、所望の酸を得た(0.75g,2.09mmol,87.1%収率)。
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボン酸(0.53g,1.47mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4(S)−ヒドロキシメチル−シクロペンタンとした(0.44g,1.27mmol,86.4%収率):
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4(S)−ヒドロキシメチル−シクロペンタン(0.44g,1.27mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボキシアルデヒドとした(0.42g,1.22mmol,96.1%収率)。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−4(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1262.7,実測値1263.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−4(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペント−4(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0039g,0.0060mmol,7.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 91.6%純度.
実施例70
6’−(エチル−2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(0.45g,2.64mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、0.5Mの塩化2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛のEt2O(10mL,5.0mmol)溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を5時間攪拌した。次いで反応を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、tert−ブチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセテートを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値288.2,実測値287.7)。
tert−ブチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセテート(0.86g,2.99mmol)のジオキサン(18mL)攪拌溶液に、3M
HCl(5mL)を添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、これを2M NaOH(8mL)で塩基性化した後、BOC2O(1.0g,4.6mmol)を添加した。反応混合物を室温まで2時間昇温させ、次いで、回転式エバポレーターにて総容量の半分まで濃縮した。次いで、イソプロパノール(3mL)とクロロホルム(12mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、1M HClでpH3にゆっくりと酸性化した。次いで、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)酢酸を得た(0.65g,2.81mmol,94.0%収率)。
2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)酢酸(0.44g,1.90mmol)を還元のための手順19に供し、対応するN−Boc−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−オールを得た(0.29g,1.33mmol,70.0%収率)。
N−Boc−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−オール(0.29g,1.33mmol)を酸化のための手順18に供して対応する2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(エチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1135.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(エチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(エチル−2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0098g,0.015mmol,18.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.8;CLND 92.4%純度.
実施例71
6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
N−Boc−アゼチジン−3−カルボン酸(1.94g,9.64mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−3−ヒドロキシメチル−アゼチジンとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−3−ヒドロキシメチル−アゼチジン(9.64mmol)を酸化のための手順18に供して所望のN−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒド(1.60g,8.64mmol)を手順15に供し、所望の2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ酢酸を得た(MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値231.8)。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)を2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ酢酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1140.5,実測値1140.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値962.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒド(carboxaldehye)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−メチルシクロプロピル−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1015.6,実測値1015.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチルシクロプロピル−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0033g,0.0054mmol,6.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値615.4,実測値615.5;CLND 77.4%純度.
実施例72
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0053g,0.0082mmol,10.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.4;CLND 86.0%純度.
実施例73
6’−(メチル−アゼチジン−3−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.9g,0.96mmol)を、N−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒドで処理し、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1105.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.96mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−アゼチジン−3−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0082g,0.014mmol,1.46%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.6;CLND 86.3%純度.
実施例74
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1144.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0005g,0.0008mmol,0.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.6;CLND 79.8%純度.
実施例75
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0037g,0.0061mmol,7.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.7;CLND 82.4%純度.
実施例76
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1018.6,実測値1018.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0048mmol,5.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.8;CLND 87.5%純度.
実施例77
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0013g,0.002mmol,2.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 80.8%純度.
実施例78
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒド(carboxaldeyhde)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0025g,0.0039mmol,4.8%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.4;CLND 93.9%純度。
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0018g,0.0028mmol,3.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.6;CLND 80.2%純度
実施例80
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(MS m/e
[M+H]+ 計算値1120.5,実測値1120.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)を5−ブロモ−l,2−エポキシペンタンで、手順11に従って処理し、6’−(4,5−エポキシ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1204.5,実測値1204.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4,5−エポキシ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)を27%NH3水で、手順5に従って処理し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1221.6,実測値1222.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1036.6,実測値1037.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0020g,0.0031mmol,3.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値636.4,実測値636.4;CLND 94.5%純度.
実施例81
6’−(N−(アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(1.0g,5.84mmol)をエタノールアミンで、手順1−方法Aに従って処理し、N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノールを得た(0.75g,3.46mmol,62.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値217.1,実測値217.2.
N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノール(0.75g,3.46mmol)をBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜100%)、N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノール(MS m/e [M+H]+ 計算値317.2,実測値317.4)。
N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノールを酸化のための手順18に供して、N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1233.7,実測値1233.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(N−(アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0069g,0.011mmol,13.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値633.4,実測値633.4;CLND 85.5%純度.
実施例82
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−tert−ブチル−(2−オキシラニル−メチル)カルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1135.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0012g,0.0018mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 82.5%純度.
実施例83
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1160.6,実測値1161.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0013g,0.0019mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値660.4,実測値660.4;CLND 94.3%純度.
実施例84
2’−(メチル−ピロリジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−3−ピロリジンカルボアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(メチル−ピロリジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e
[M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 93.7%純度.
実施例85
2’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−プロリナールで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1032.6,実測値1032.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e
[M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 97.6%純度.
実施例86
2’−(N−メチル−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−サルコシンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(N−メチル−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値620.3,実測値620.3,[M+Na]+ 642.3;CLND 97.6%純度.
実施例87
2’−(2−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−グリシンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S))−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値606.3,実測値606.3,[M+Na]+ 628.2;CLND 97.4%純度。
2’−(2−アミノ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−アラニンで、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1199.6,実測値1199.2,[M+Na]+ 1221.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.4,[M+Na]+ 1042.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0092g,0.0148mmol,24.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.3,実測値620.2,[M+Na]+ 642.4;CLND 97.5%純度.
実施例89
2’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.065g,0.06mmol)をN−Boc−イソセリンで、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1215.6,実測値1215.0,[M+Na]+ 1237.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1036.6,実測値1036.3,[M+Na]+ 1058.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(3−アミノ2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.005g,0.008mmol,13.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値636.3,実測値636.2,[M+Na]+ 658.3;CLND
97.5%純度.
実施例90
2’−(ピロリジン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−プロリンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(ピロリジン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.2;CLND 78.0%純度.
実施例91
2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105g,0.102mmol)のDMF(1mL)溶液に、3−フタルイミド−プロピオンアルデヒド(0.041g,0.204mmol)と3Åモレキュラーシーブス(10−15)を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH3(0.013g,0.204mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc(5mL)で希釈し、有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1215.6,実測値1215.3,[M+Na]+ 1237.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−PNZ−2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1085.5,実測値1085.4,[M+Na]+ 1107.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値906.5,実測値906.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0035mmol,3.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.2,[M+Na]+ 628.3;CLND 94.0%純度.
実施例92
2’−(モルホリン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−モルホリン−2−酢酸で、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1255.6,実測値1255.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1076.6,実測値1076.3,[M+Na]+ 1098.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(モルホリン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0051g,0.0075mmol,10.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値676.4,実測値676.2,[M+Na]+ 698.4;CLND 96.2%純度.
実施例93
2’−(2−アミノ−エチル−スルホンアミド)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.108g,0.105mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に0℃で、DIPEA(0.054mL,0.31mmol)を添加した後、N−フタルイミド−2−アミノ−エタンスルホニルクロリド(0.048g,0.175mmol)を添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液をEtOAc(4mL)で希釈し、H2O(3×4mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1265.5,実測値1265.3,[M+Na]+ 1287.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−PNZ−2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1135.5,実測値1134.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値956.5,実測値956.2,[M+Na]+ 978.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.016g,0.0244mmol,23.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値656.3,実測値656.1,[M+Na]+ 678.3;CLND 92.3%純度.
実施例94
2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒド(0.033g,0.25mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1141.6,実測値1141.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値962.6,実測値962.4,[M+Na]+ 984.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.00069g,0.001mmol,0.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.3,[M+Na]+ 684.3;CLND 86.2%純度.
実施例95
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN−Boc−2(S)−アミノ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2(S)アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mol)をPNZ除去のための手順2に供して2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1006.6,実測値1007.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0035g,0.0058mmol,3.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.3;CLND 89.4%純度.
実施例96
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN−Boc−3−アゼチジノン(0.043g,0.253mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1183.6,実測値1184.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1004.6,実測値1005.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0144g,0.024mmol,12.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.2,[M+Na]+ 626.3;CLND 99.2%純度.
実施例97
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.100g,0.097mmol)をN−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシアルデヒド(0.026
g,0.12mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1、3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1241.6,実測値1242.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.097mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1062.6,実測値1063.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.097mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0042g,0.0067mmol,6.9%収率):MS m/e
[M+H]+ 計算値622.4,実測値622.3,[M+Na]+ 644.4;CLND 93.9%純度.
実施例98
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1186.6,実測値1187.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0107g,0.018mmol,24.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.8;CLND 95.9%純度.
実施例99
2’−(2,5−ジアミノ−ペントイル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をBoc−DL−ORN(Boc)−OHで、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1342.7,実測値1342.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2,5−ジアミノ−ペントイル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0075g,0.0113mmol,15.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値663.4,実測値663.4;CLND 94.8%純度.
実施例100
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をDL−グリセルアルデヒド二量体で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1102.5,実測値1103.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0008g,0.00128mmol,1.75%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.8;CLND 94.7%純度.
実施例101
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−tert−ブチル−(2−オキシラニル−メチル)カルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1201.6,実測値1201.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1022.6,実測値1023.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0112g,0.018mmol,24.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 88.3%純度.
実施例102
2’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)を2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−ノシル−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−ノシル−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をN−Boc−4−アミノ−1−ブタノールで、手順17に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−ノシル−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1384.6,実測値1384.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−ノシル−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1199.6,実測値1200.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、所望の2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.00065g,0.001mmol,1.37%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 85.6%純度.
実施例103
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.7g,0.68mmol)を1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.142g,0.96mmol)で、手順7に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1070.5,実測値1070.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.68mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値891.5,実測値891.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.68mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.110g,0.186mmol,27.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値591.3,実測値591.6;CLND 97.5%純度.
実施例104
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1211.6,実測値1212.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0103g,0.016mmol,21.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 90.4%純度.
実施例105
6’,2’−ビス−グアニジニウム−シソマイシン
1,3,3’−トリ−Boc−シソマイシン(0.075g,0.100mmol)を1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.037g,0.25mmol)で、手順7に従って処理し、所望の6’,2’−ビスグアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値832.5,実測値832.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’,2’−ビス−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.100mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、6’,2’−ビスグアニジニウム−シソマイシンを得た(0.0017g,0.0032mmol,3.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値532.3,実測値532.6;CLND 92.2%純度.
実施例106
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシン
6’−PNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN,N−ビスBoc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンで、手順7に従って処理し、所望の6’−PNZ,2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1169.6,実測値1170.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ,2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、所望の2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値990.5,実測値990.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.7,実測値1149.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシンを得た(0.00096g,0.0018mmol,2.2%収率):MS
m/e [M+H]+ 計算値534.3,実測値534.2;CLND 84.4%純度.
実施例107
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシン
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1173.7,実測値1174.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシンを得た(0.001g,0.0017mmol,2.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値573.4,実測値573.1;CLND
86.8%純度.
実施例108
6’−メチル−2’−グアニジニウム−シソマイシン
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)を2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’−ノシル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1、3、3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をヨウ化メチルで、手順11に従って処理し、所望の6’−ノシル−6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1189.5,実測値1190.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1004.6,実測値1005.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−メチル−2’−グアニジニウム−シソマイシン(0.0029g,0.0058mmol,7.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値504.3,実測値504.4;CLND 94.3%純度。
構造(I):
MICアッセイプロトコル
最小阻害濃度(MIC)を、参照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)微量液体希釈法によって、M7−A7[2006]のとおりに測定した。大腸菌ATCC 25922、P.aeruginosa ATCC 27853およびS.aureus ATCC 29213を用いた品質管理範囲、ならびに比較対象薬剤の解釈基準は、CLSI M100−S17[2007]に公表されているとおりとした。簡単には、試験化合物の連続2倍希釈液を、Mueller Hinton Broth中で2倍濃度調製した。これらの化合物希釈液を、96ウェルアッセイプレート内で、1:1の比で細菌接種材料と混合した。接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁によって調製した。細菌を滅菌生理食塩水中に懸濁させ、各アッセイプレートに、5×105CFU/mLの終濃度が得られるように添加した。プレートを35℃で20時間、周囲大気中でインキュベートした。MICは、未処理対照と比較したとき細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。一部の特定の代表的な化合物のデータを、以下の表1に示す。
** MICの注:
1.0μg/mL以下のMIC=A
1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B
16.0μg/mLより大きいMIC=C
実施例111
インビボ有効性モデル
以下の表2に示すように、一部の特定の代表的な化合物および一部の特定の既知のアミノグリコシド(すなわち、ゲンタマイシンとアミカシン)を、マウス敗血症感染モデルにおいて、インビボ有効性について試験した。各化合物に対して、大腸菌とP.aeruginosaのQC細菌株を用いて2つのモデルで実施した。両試験とも同じ設計を使用した。雄CD−1(CRL)由来マウス(個々の体重は24±2グラム)に、2×LD90−100用量の大腸菌ATCC 25922(4.5×105 CFU/マウス)(5%のムチンを含有するBHIブロス0.5mL中)、または2×LD90−100用量のP.aeruginosa ATCC 27853(5.8×104 CFU/0.5mL/マウス)(5%のムチンを含有するBHIブロス中)をIP接種した。細菌負荷刺激の1時間後、マウスに単回SCまたはIV用量のビヒクルまたは試験物質を与え、インビボ抗感染活性を評価した。細菌の接種後、死亡数を1日1回、7日間記録した。表2に見られるように、両試験において、すべての試験化合物の単回IVまたはSC用量で、生存率が用量依存的に改善された。
1.0μg/mL以下のMIC=A
1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B
16.0μg/mLより大きいMIC=C
** ED50の値はmg/kgである
実施例112
以下の表3に示すように、一部の特定の二置換型シソマイシン誘導体、一部の特定の一置換型シソマイシン誘導体、およびシソマイシンを、QCおよび多くのアミノグリコシドにおいて6’−アミノ基が共有結合的に修飾される確認済の耐性機構を含むアミノグリコシド耐性細菌株に対して試験した。このMICアッセイは、実施例110に示したものと同じプロトコルに従って実施した。表示したように、6’位にメチル以外の基を有する置換型シソマイシン誘導体は、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に対して改善された活性を有する。さらに、二置換型シソマイシン誘導体は一置換型誘導体と比べて、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に関して卓越した活性を示す。
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