WO2005070945A1 - メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 - Google Patents

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 Download PDF

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WO2005070945A1
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hydrogen atom
amino
compound represented
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Nobuto Minowa
Takayuki Usui
Yoshihisa Akiyama
Yukiko Hiraiwa
Toshio Yoneta
Toshifumi Hasegawa
Kazunori Maebashi
Takashi Ida
Kazuko Katsumata
Keiko Otsuka
Daishiro Ikeda
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Microbial Chemistry Research Foundation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Novel aminoglycoside antibiotics effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA
  • the present invention relates to a novel aminoglycoside antibiotic which is effective against bacteria causing clinically serious infections, particularly methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSA has spread rapidly due to nosocomial infections, and has become a problem as a causative bacterium of clinically serious infections, and its therapeutic agents are being investigated.
  • Patent No. 3215759 discloses a 5-substituted-2 "-deoxy-2" -amino derivative as a 5-substituted derivative of arbekacin as a compound effective against resistant bacteria.
  • Japanese Patent Publication No. 63-10719 discloses 1 N- (L-4 amino-2-hydroxybutyryl) 3,4, ide, which has an effective antibacterial activity against various resistant bacteria.
  • a method for producing oxykanamycin B is disclosed.
  • Carbohydrate Research 276 (1995), 75-89 discloses a method for producing 5-deoxy-5-epifluoroarbekacin and the like and an antibacterial activity.
  • the present inventors have now characterized amino acid glycoside antibiotics, particularly arbekacin derivatives, by inverting the 5-position configuration of arbekacin and introducing various substituents.
  • a group of compounds was found, and furthermore, this group of compounds was found to have significant antibacterial activity against the causative organisms of infectious diseases, especially against MRSA.
  • the present inventors have found a group of compounds characterized by a structure in which two substituents are introduced at the 5-position of arbekacin, and this group of compounds is remarkably resistant to bacteria causing infectious diseases, particularly to MRSA. It has been found to have high antibacterial activity.
  • the present inventors have determined that the 6 ', 3 “, 4", and 6 "
  • the present inventors have found a group of compounds which have been induced by induction, and have further found that this group of compounds has a remarkable antibacterial activity against bacteria causing infectious diseases, especially against MRSA.
  • the present invention is based on these findings.
  • an object of the present invention is to provide a novel aminoglycoside antibiotic having a remarkable antibacterial activity against causative bacteria of serious infections, especially MRSA.
  • the compound according to the first aspect of the present invention is a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 4 -a and R 4 -b are the same or different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5a is a halogen atom
  • C alkylamino group (at least one hydrogen atom of the alkyl group may be a hydroxyl group, a phenyl group,
  • R 6 " a is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom Substituted with a child or an amino group, and
  • R 6 ′ a and R 6 ′ b are the same or different and represent a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 " a represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • n an integer of 0—2
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • n an integer of 1 to 3
  • R 4 "a is a hydrogen atom
  • R 4" b is a hydroxyl group
  • R 5a represents the aforementioned groups other than fluorine atom
  • R 3 is hydrogen atom
  • R 4 "a is a hydrogen atom
  • R 4" b is hydroxyl group
  • R 6 "a is a hydroxymethyl group
  • a R 6 'a and R 6' b are both hydrogen atoms
  • X is hydrogen
  • R 5a represents the above-mentioned group other than a hydroxyl group, an amino group and an azide group.
  • the antibacterial agent according to the first aspect of the present invention comprises the compound according to the first aspect of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • anti-MRSA agent according to the first aspect of the present invention has the general formula (la):
  • R 4 "a and R 4" b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 5a represents a halogen atom, Hydroxyl group,
  • C alkylamino group (at least one hydrogen atom of the alkyl group may be a hydroxyl group, a phenyl group,
  • R 6 " a is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen
  • R 6 ′ a and R 6 ′ b are the same or different and represent a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 " a represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • n an integer of 0—2
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • n an integer of 1 to 3
  • R 4 " a is a hydrogen atom
  • R 4 " b is a hydroxyl group
  • R 5a represents the above group other than a fluorine atom.
  • the compound according to the second aspect of the present invention is a compound represented by the general formula ( ⁇ ), or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 5e is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a C alkoxy group
  • An amino C alkyl group (at least one hydrogen atom of the amino group is a C alkyl group (this alkyl
  • At least one hydrogen atom of the kill group is substituted with an amino group, a hydroxyl group, or a heteroaryl group to represent!, Or
  • n an integer of 1 to 3].
  • the antibacterial agent according to the second aspect of the present invention comprises the compound according to the second aspect of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • the anti-MRSA agent according to the second aspect of the present invention comprises the compound according to the second aspect of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof. It is.
  • the compound according to the third aspect of the present invention is a compound represented by the general formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 " d represents a hydrogen atom or a hydroxyl group (however, when R 4 " e is a hydroxyl group, R 4 " d represents a hydrogen atom);
  • R 6 " e is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, an amino group,
  • 1-6 represents a group, or R 6 -d and 6 may be taken together to form a 6-membered ring group containing 14 heteroatoms, Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, p Represents an integer of 0 or 1).
  • R 3 " c and R 3 " d are the same or different
  • C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, an aryl group (hydroxyl
  • R 6 ′ e and R 6 ′ d are the same or different
  • r represents an integer of 0-2
  • J represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • s represents an integer from 1 to 3
  • R 6 'd both represent a hydrogen atom
  • R 4 - d represents a hydroxyl group
  • R 6 - e represents a hydroxymethyl group
  • r represents 0
  • X represents a hydrogen atom
  • s is 2 Excluding the compound).
  • the antibacterial agent according to the third aspect of the present invention comprises the compound according to the third aspect of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • the anti-MRSA agent according to the third aspect of the present invention comprises the conjugate according to the third aspect of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof. Things.
  • novel aminoglycoside antibiotic having excellent antibacterial activity against arbekacin-resistant bacteria, which has been slightly recognized clinically. Further, the novel aminoglycoside antibiotics according to the present invention have remarkable antibacterial activity against bacteria causing infectious diseases such as Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa.
  • alkyl means that the group is linear or branched. Or cyclic alkyl, alkoxy or alkenyl.
  • aryl means phenyl or naphthyl, and the term “heteroaryl”, unless otherwise specified, is a 5-6 membered heteroaryl containing 13 nitrogen, oxygen or sulfur atoms. (5- to 6-membered aromatic heterocyclic group).
  • examples of the halogen atom represented by R 5a for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or can be exemplified iodine atom, or a fluorine atom and more preferably a chlorine atom .
  • a C alkanoyloxy group represented by R 5a is preferable.
  • Tyloxy group propio-loxy group, butyryloxy group, isoptyryloxy, etc. And more preferably an acetyloxy group.
  • an alkylsulfoxy-oxy group Preferably an alkylsulfoxy-oxy group, and specific examples thereof include
  • Examples thereof include a rufo-loxy group, an ethylsulfo-loxy group, a propylsulfo-loxy group, an isopropylsulfo-loxy group, and a butylsulfo-loxy group, and more preferably a methylsulfo-loxy group.
  • the C alkanoylamino group represented by R 5a is preferably
  • Examples include an amino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, and more preferably an acetylamino group.
  • ⁇ reel carbonyl ⁇ amino group represented by R 5a are the favored properly C Ariru carbo - a Ruamino group, specific examples thereof, Hue - Rukarubo
  • a phenylamino group a naphthylcarbo-amino group and the like, and more preferably a phenylcarboamino group.
  • the di-C alkylamino group represented by R 5a is preferably
  • Is a di-C alkylamino group and specific examples thereof include a dimethylamino group and getyl.
  • Examples include an amino group and a methylethylamino group, and more preferably a dimethylamino group.
  • the C alkylamino group represented by R 5a is preferably
  • alkylamino group specific examples of which include a methylamino group, an ethylamino group,
  • Examples thereof include a pillamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and a tert-butylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • one or more hydrogen atoms of the C alkylamino group represented by R 5a may be a hydroxyl group
  • alkylamino group which may be substituted with a phenyl group, a butyl group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • a hydroxymethylamino group a 2-hydroxyethylamino group, a 3-hydroxypropyl Amino group, benzylamino group, phenethylamino group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, arylamino group, aminomethylamino group, (2-aminoethyl) amino group, (2-hydroxy-1-hydroxymethyl- Ethyl) amino group and the like You can do it.
  • the C alkyl group represented by R 6 ′′ a is preferably a C alkyl group.
  • 1-6 1-3 alkyl group specific examples of which include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, tert-butyl group, n- Pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl Group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2- Linear or branched C alkyl groups such as ethyl butyl.
  • one or more hydrogen atoms of the C alkyl group represented by 3 may be a hydroxyl group or a halogen atom.
  • substituted or unsubstituted alkyl group a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • the substituted alkyl group include a 2-amino-1-hydroxyethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, and a fluoromethyl group.
  • it is a C alkyl group.
  • the compound represented by the formula (I) is
  • R 5a is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an azido group, a C alkanoyloxy group, a C
  • C alkylamino group (at least one hydrogen atom of the alkyl group may be a hydroxyl group, a phenyl group,
  • R 6 " a is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom,
  • R 6 ′ a and R 6 ′ b are the same or different and are a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 ′′ a is a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • a is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 "b is a hydrogen atom
  • R 6 " a is a hydroxymethyl group
  • R 6 ′ a and R 6 ′ b is a hydrogen atom
  • the dotted line is a single bond
  • X is a hydrogen atom
  • n is an integer of 1 to 3.
  • R 5a is chlorine atom, hydroxyl group, amino group, azido group, C alkanoyloxy group, C alkyl
  • i a is a hydroxymethyl group
  • one of i 3 and R 6> b is a hydrogen atom
  • the dotted line is a single bond
  • X is a hydrogen atom
  • n 2;
  • R 6 " a is a hydroxymethyl group or a fluoromethyl group
  • R 6 ′ a and R 6 ′ b are both hydrogen atoms
  • R 3 " 3 is a hydrogen atom
  • the dotted line is a double bond
  • X is a hydrogen atom, n is 1 or 2.
  • the C alkyl group represented by R 5e is preferably a C alkyl group.
  • 1-6 1-3 is an alkyl group.
  • alkyl group examples include a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group, and more preferably a methoxymethyl group.
  • the carboxylic acid group represented by R 5e is preferably
  • 2- 6 2-4 is a alkenyl group, and specific examples thereof include butyl, 2-probel, 1-methyl-2-propyl alcohol, 2-methyl-2-probenole, and 2- 2-ethyl-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butyr, 2-methyl-3-butul, 1-Ethyru 3-butyur etc. can be mentioned.
  • the amino C alkyl group represented by R 5e is preferably
  • 3-aminopropyl group and more preferably an aminoamino group.
  • amino C alkyl group represented by R 5e preferably an amino C alkyl group
  • One or more hydrogen atoms of the amino group is substituted with a C alkyl group, preferably a C alkyl group
  • amino C alkyl group (preferably amino C alkyl group) represented by R 5e
  • a C alkyl group (preferably a C alkyl group) which is a substituent of one or more hydrogen atoms of the amino group
  • R 5e Is, for example, a (2aminoethyl) aminomethyl group, a (3-aminopropyl) aminomethyl group, a (3 amino-2-hydroxypropyl) aminomethyl group, a (2-hydroxyethyl) aminomethyl group, an arylaminomethyl group, Examples thereof include a 2-pyridylmethyl) amino group, and more preferably, a (2-aminoethyl) aminomethyl group, a (3-amino-2-hydroxypropyl) aminomethyl group, and a (2-hydrogen) group. And a (2-pyridylmethyl) amino group.
  • R 5e is a C alkyl group (where one or more hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with a C alkoxy group)
  • Alkenyl a C alkenyl group, or an amino C alkyl group (one or more of this amino group)
  • the hydrogen atom above is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of this alkyl group is an amino group,
  • R 5e is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is C alkoxy
  • One or more hydrogen atoms of the amino group is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of the alkyl group
  • R 5e is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of the alkyl group are C alkoxy
  • One or more hydrogen atoms of the amino group is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of the alkyl group
  • 1-6 1-3 is an alkyl group.
  • the hydrogen atom may be substituted with a hydroxyl group, an amino group, or an azido group.
  • the substituted alkyl group include a hydroxymethyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an azidomethyl group, and an azidoethyl group. And more preferably a hydroxymethyl group, an aminomethyl group or an azidomethyl group.
  • the amino C alkyl group represented by R 6 ′ d and R 6 C is Preferably it is an amino c alkyl group, more preferably an aminoethyl group.
  • Examples 1 4 containing 6-membered ring group heteroatoms R 6 are together a connexion formed, one or two of the selected N and O force
  • Examples thereof include a 6-membered heterocyclic ring containing a telo atom, and specific examples include a morpholinyl group, a piperazine group, and a piperidyl group, and a morpholinyl group is preferable.
  • C alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group,
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, and an n-xyl group, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • one of the C alkyl groups (preferably C alkyl groups) represented by R 3 ′′ c and R 3 ′′ d
  • alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an aryl group (which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group) include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • Amino C alkyl group represented by R 6 'c and R 6' d is
  • it is an amino C alkyl group, more preferably an aminoethyl group.
  • the benzyl group represented by R 6 ′ e and R 6 ′ d (which may be replaced by a hydroxyl group) is, as a specific example, (o —Hydroxy) benzyl group, (m-hydroxy) benzyl group and (p-hydroxy) benzyl group, preferably (o-hydroxy) benzyl group. Group.
  • R 6 ′′ e is a C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, an amino group or
  • R 6 " d and R 6 " e may be taken together to form a 6-membered ring group containing 14 heteroatoms.
  • Y is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • p represents an integer of 0 or 1.
  • R 3 " c and l d are the same or different
  • C alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, a phenyl group (hydroxyl
  • a naphthyl group (which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group, or may be substituted with a hydroxyl group or an amino group).
  • R e 'R 6 ' d are the same or different
  • R 4 ′′ e is a hydrogen atom
  • R 4 ′′ d is a hydroxyl group
  • R 6 ′ e And R 6 ' d are both hydrogen atoms
  • R 3 ′′ e and R 3 ′′ d are both hydrogen atoms
  • r is 0, J is a hydrogen atom, and s is 2.
  • R 4 " e is a hydrogen atom
  • R 4 " d is a hydroxyl group
  • R 6 ′ e and R 6 ′ d are both hydrogen atoms
  • R 6 ′′ e is a hydroxymethyl group
  • one of R 3 ′′ e and R 3 ′′ d is a hydrogen atom
  • r Is 0, J is a hydrogen atom
  • s is 2.
  • R 4 "e is a hydrogen atom
  • R 4" d is a hydroxyl group
  • R 6 ′′ e is a hydroxymethyl group
  • R 3 ′′ c and R 3 ′′ d are both hydrogen atoms
  • s is 2.
  • the compound according to the first aspect of the present invention can be produced according to the following methods A to Q.
  • Method A is a method of introducing a substituent R 5a into the 5-position axial of the compound (Al), and then introducing a substituent R 4 -a into the 4- position axial to obtain the compound represented by the general formula (A9).
  • the process is as follows:
  • the starting material, i-conjugated compound represented by the formula (A1) is disclosed in JP-A-49-62442, JP-A-55-81897, It can be produced by the methods described in JP-A-55-164696 and JP-B-63-10719.
  • the Al step is a step of introducing a protecting group (A) into five amino groups of the compound of the formula (Al) to produce a compound represented by the general formula (A2). This step is carried out in the presence of a base in the formula (A1) Compound and AO or AC1 (where A is tert-butoxycarbol group (Boc group),
  • a methoxycarboxy group (representing a p-methoxybenzyloxycarbol group or a p-nitrobenzyloxycarbol group).
  • Examples of the solvent used in the step A1 include water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of water and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 40 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the step A2 is a step of introducing a protecting group into the hydroxyl group at the 4 ′′ -position and the 6 ′′ -position of the compound represented by the general formula (A2) to produce a compound represented by the general formula (A3).
  • a compound represented by the general formula (A2) and ECO or E C (OMe) (where E is a hydrogen atom
  • Examples of the solvent used in this step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, and the like. It is dimethylformamide.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, and hydrochloric acid, and preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step A3 is a step of producing a compound represented by the general formula (A4) by introducing a protecting group into the hydroxyl group at the 2 ′′ -position and 2 ′ ′′-position of the compound represented by the general formula (A3).
  • this step in the presence of a base, the compound represented by the general formula (A3) and BO or BC1 (B is an acetyl group,
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like, with pyridine being preferred.
  • Use Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • Step A4 is a step of producing a compound represented by the general formula (A5) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (A4), and then performing a substitution reaction. is there .
  • the compound represented by the general formula (A4) and WSO C1 (where W
  • R 5a M Represents a methyl, phenyl, or p-tolyl group
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate. Preferred is methylene chloride.
  • Examples of the base to be used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step A5 is a step of removing the protecting group at the 4 "-position and 6" -position of the compound represented by the general formula (A5). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (A5) with an acid.
  • Solvents used in this step include tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane. And a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of methylene chloride and methanol.
  • the acid used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and boron trichloride, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1-8 hours.
  • One of the substituents EC of the compound represented by the general formula (A5) is a hydrogen atom and the other is a fluorine atom.
  • the protecting group can also be removed by reacting with a hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst to be used include palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, and a palladium-carbon solvent is preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • Step A6 is a step of producing a compound represented by general formula (A7) by introducing a protecting group into the 6 "-hydroxyl group of the compound represented by general formula (A6).
  • a compound represented by the general formula (A6) and R 13 C1 R 13 is a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a benzoyl group which is represented by the following formula:
  • Examples of the solvent used in the trifluoromethyl group introduction step include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C.
  • the reaction time is usually 2-10 hours.
  • Solvents used in the silyl group introduction step are preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminoviridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the solvent used in the benzoyl group introduction step is preferably acetonitrile, pyridin, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like.
  • the base is preferably triethylamine, tetramethylethylenediamine or pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • benzoyl anhydride, benzoyl cyanide or a combination of benzoic acid, diisopropyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine can be used as a benzoylation reagent in addition to benzoyl chloride. .
  • the step A7 is a step of producing a compound represented by the general formula (A8) by introducing a leaving group into the hydroxyl group at the 4 "-position of the compound represented by the general formula (A7), and then performing a substitution reaction.
  • the compound represented by the general formula (A7) is reacted with trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base to give trifluoromethanesulfonyl at the 4 "position.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 30 ° C and 20 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • the step A8 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (A8) to produce a compound represented by the general formula (A9).
  • the compound represented by the general formula (A8) is reacted with a base to remove the protecting group for the hydroxyl group except for the 6 "-position, and then reacting the compound obtained in the following with an acid. Achieved by removing the amino and 6 "hydroxyl protecting groups.
  • Examples of the solvent used in the step of removing the hydroxyl-protecting group other than the 6 "-position include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the base is preferably a mixed solvent of methanol and methylene chloride, such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and tert-BuOK. And preferably sodium methoxide at a reaction temperature of 0 ° C. to 60 ° C. The reaction time is 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of removing the amino group and the protecting group for the 6 "-hydroxyl group include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, water, and the like, and preferably water.
  • Examples of the acid to be used include P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., preferably trifluoroacetic acid, and the reaction is usually carried out at 0 ° C to 30 ° C.
  • the protecting group A of the compound represented by the general formula (A8) is a benzyloxycarbol group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, or a p-trobenzylol group.
  • the protecting group can also be removed by reaction with hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst examples include radium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, platinum oxide, and the like, and preferably noradium-carbon.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. But is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 18 hours. It is.
  • the substituent represented by the general formula (B6) is introduced by introducing a substituent R 4 ′′ a into the 4 ′′ axial of the compound represented by the general formula (B1), and then introducing a substituent R 5a into the 5-axial.
  • This is a method for producing the compound represented by the formula (1), which is produced through the following steps.
  • the compound represented by the general formula (B1), which is a starting material, can be produced according to Steps A1 to A3 of Method A described above.
  • Step Bl is a step of removing the protecting groups at the 4 "-position and 6" -position of the compound represented by the general formula (Bl). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (B1) with an acid.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, methanol, methylene chloride, chloroform, water, and a mixed solvent thereof. Preferably, a mixed solvent of methylene chloride and methanol is used. It is.
  • Examples of the acid used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C. When reacting The duration is 0.1-8 hours.
  • One of the substituents EC of the compound of the general formula (B1) is a hydrogen atom and the other is a phenyl group.
  • the protecting group can be removed by reacting with hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst to be used include, for example, palladium-carbon, palladium hydroxide, and platinum oxide, and palladium-carbon.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 18 hours.
  • Step B2 is a step of introducing a protecting group into the 6 "-hydroxyl group of the compound represented by the general formula (B2).
  • the compound represented by the general formula (B2) is added in the presence of a base. This is achieved by reacting with R 13 C1 (R 13 represents a trimethyl group, a triisopropyl silyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, or a benzoyl group).
  • Examples of the solvent used in the trifluoromethyl group introduction step include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the step of introducing a silyl group preferably includes methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the solvent used in the benzoyl group introduction step is preferably acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like.
  • Preferred bases are triethylamine, tetramethylethylenediamine and pyridine.
  • Reaction temperature is 0 ° C Performed at 30 ° C. The reaction time is 118 hours.
  • benzoyl anhydride, benzoyl cyanide or a combination of benzoic acid, diisopropyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine can be used as a reagent for benzoylation in addition to benzoyl oxalate.
  • Step B3 is a step of producing a compound represented by the general formula (B4) by introducing a leaving group into the 4′-hydroxyl group of the compound represented by the general formula (B3), and then performing a substitution reaction.
  • the compound represented by the general formula (B3) is reacted with trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base, and trifluoromethanesulfonyl is placed at the 4 "position.
  • -Synthesis of a compound having a oxy group and the compound obtained in the following ⁇ with R 4 " a M (where R 4 a represents a CC alkanol group or a benzoyloxy group, and M is lithium
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 30 ° C and 20 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Step B4 is a step of producing a compound represented by the general formula (B5) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (B4), and then performing a substitution reaction. is there. In this step, a compound represented by the general formula (B4) and WSO C1 (where W is
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 120 ° C, preferably from 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the compound represented by the general formula (A9) can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (B5) according to the step A8 of Method A.
  • Method C is a method for producing a compound represented by the general formula (C3) by introducing a fluoro group into the 5-position axial of the compound represented by the general formula (C1). Manufactured through The method C will be described in detail for each step.
  • the compound represented by the general formula (C1) which is a starting material, can be produced according to Steps B1-B3 of Method B described above.
  • the CI step is a step of introducing a fluoro group into the 5-position axial of the compound represented by the general formula (C1). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (C1) with a fluorination reagent.
  • Examples of the fluorination reagent used in this step include getylamino sulfur trifluoride (DAST) and morpholino sulfur trifluoride.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform and the like, and preferred is methylene chloride.
  • the reaction temperature is between 40 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the step C2 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (C2) to produce a compound represented by the general formula (C3).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method D is a method for producing the compound represented by the general formula (D2) by reducing the 5-position azide group of the compound represented by the general formula (D1) to an amino group. It is manufactured through Here, the compound represented by the general formula (D1), which is a starting material, is obtained by the methods A and B described above. It can be manufactured according to the EH method, J method, and MQ method described below.
  • Step Dl is a step of reducing the 5-position azide group of the compound represented by the general formula (Dl) to an amino group. This step is achieved by reacting the compound of the general formula (D1) with a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used in this step include trimethyl phosphine, tributyl phosphine, triphenyl phosphine, hydrogen and palladium-carbon, ⁇ radidium black, palladium hydroxide, oxidized platinum and the like.
  • the dotted line of the compound represented by the general formula (D1) represents a double bond
  • tributylphosphine is preferred when the dotted line represents a single bond.
  • Examples of the solvent used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is between 10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118 hours.
  • Method E is a method for producing a compound represented by the general formula (E5) by reducing the 4 "-position of the compound represented by the general formula (E1), and then introducing a substituent R 5a to the axial 5-position.
  • the compound represented by the general formula (E1), which is a starting material, can be produced according to Steps B1-B2 of Method B described above.
  • the El step is a step of producing a compound represented by the general formula (E2) by introducing a leaving group into the 4′-hydroxyl group of the compound represented by the general formula (El), followed by a substitution reaction.
  • the compound represented by the general formula (E1) is reacted with trifluoromethanesulfuryl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base, and trifluoromethanesulfonate is placed at the 4 "-position. This is achieved by synthesizing a compound having a oxy group, and then reacting the compound with MX (where X represents a chlorine atom or a bromo atom, and M represents lithium or sodium).
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • Bases used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamido And diisopropylethylamine, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 30 ° C and 20 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, and the like. It is dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step E2 is a step of producing a compound represented by the general formula (E3) by reducing the halogen group at the 4 "-position of the compound represented by the general formula (E2). This is achieved by reacting the compound represented by the general formula (E2) with a reducing agent in the presence of a group initiator.
  • Examples of the reducing agent used in this step include hydrogenated tree n butyltin, hydrogenated n-butyltin, triethyltin hydride, and triphenyltin hydride. It is petil tin. Free radical initiators used include azobisisobutyl mouth-tolyl. Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene and the like, preferably dioxane.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 120 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step E3 is a step of producing a compound represented by the general formula (E4) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (E3), and then performing a substitution reaction. .
  • a compound represented by the general formula (E3) and WSO C1 (where W is
  • R 5a M A compound having a substituted sulfo-loxy group at the 5-position, and then reacting the resulting compound with R 5a M (here, R 5a Are acetooxy, azide, chloro, bromo and C alkylamino groups (one or more of
  • An element atom represents a hydroxyl group, a phenyl group, a butyl group, an amino group or a hydroxymethyl group), and M represents a lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom).
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride and chloroform. And 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and preferred is methylene chloride.
  • pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be mentioned, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the step E4 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (E4) to produce a compound represented by the general formula (E5).
  • the removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method F involves introducing a substituent R 4 -a at the 4 "-axial of the compound represented by the formula (F1), then introducing a substituent R 5a at the 5-axial, and further adding a side chain to the 1-amino group.
  • the compound represented by the formula (F1), which is a starting material, is produced by Tetrahedron Lett , 4951-4954 (1979). And J. Med. Chem., 34, 1483-1492 (1991).
  • Examples of the solvent used in this step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and ethyl acetate, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the acid to be used include p-toluenesulfonic acid, pyridium-p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, and hydrochloric acid, and preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step F2 is a step of introducing a protecting group into the 2′-hydroxyl group of the compound represented by the general formula (F2) to produce a compound represented by the general formula (F3).
  • a compound represented by the general formula (F2) and BO or BC1 B is an acetyl group, a benzoyl group
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform and the like, and preferably pyridine.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably, pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the step F3 is a step of converting the compound represented by the general formula (F3) into a compound represented by the general formula (F4). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (F3) with an acid.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, methanol, methylene chloride, chloroform, water, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of methylene chloride and methanol is preferable.
  • Examples of the acid used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1-8 hours.
  • Step F4 is a step of introducing a protecting group into the 6-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (F4) to produce a compound represented by the general formula (F5).
  • a compound represented by the general formula (F4) and R 13 C1 R 13 represents a trifluoromethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group
  • Examples of the solvent used in the trifluoromethyl group introduction step include methylene chloride, acetonitril, pyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the silyl group introduction step is preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the step F5 is a step of producing a compound represented by the general formula (F6) by introducing a leaving group into the 4′-hydroxyl group of the compound represented by the general formula (F5), and then performing a substitution reaction.
  • the compound represented by the general formula (F5) is reacted with trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base, and trifluoromethanesulfonyl is placed at the 4 "position.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 30 ° C and 20 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 50 ° C. Reaction time is one to six hours
  • Step F6 is a step of producing a compound represented by the general formula (F7) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (F6), and then performing a substitution reaction. .
  • a compound represented by the general formula (F6) and WSO C1 (where W is
  • R 5a M a compound having a substituted sulfo-oxy group at the 5-position was synthesized by reacting the compound with R 5a M (here, R 5a Is an acetooxy group, an azide group, a chloro atom, a bromo atom, a C alkylamino group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • Atom represents a hydroxyl group, phenyl group, butyl group, amino group or hydroxymethyl group
  • M represents lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom. Achieved.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • a base to be used pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be mentioned, and preferred is 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 124 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step F7 is a step of producing a compound represented by the general formula (F8) by removing a protecting group of a hydroxyl group except for the 6 ′′ -position of the compound represented by the general formula (F7). This is achieved by reacting the compound represented by the general formula (F7) with a base.
  • the solvent used in this step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferable. It is.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • the step F8 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (F8) to produce a compound represented by the general formula (F9). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (F8) with a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used in this step include catalytic hydrogen reduction catalysts such as palladium carbon used with hydrogen, dimethyl black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and metal sodium and lithium metal.
  • catalytic hydrogen reduction catalysts such as palladium carbon used with hydrogen, dimethyl black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and metal sodium and lithium metal.
  • the dotted line of the compound represented by the general formula (F8) represents a double bond, metallic sodium is preferred, and when the dotted line represents a single bond, hydrogen and a palladium carbon catalyst are preferred.
  • Examples of the solvent used include, in the case of catalytic hydrogen reduction, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent of these organic solvents and water. When is used, liquid ammonia is preferred.
  • the reaction is carried out at -60 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 118 hours.
  • a side chain is introduced into the 1-amino group of the compound represented by the general formula (F9), and the general formula (F10) (where A in F10 represents a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo group (Representing p-methoxybenzyloxycarbol group and p-trobenzyloxycarbonyl group).
  • a in F10 represents a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo group (Representing p-methoxybenzyloxycarbol group and p-trobenzyloxycarbonyl group).
  • Examples of the condensing agent used in this step include carbodiimides such as dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, N-ethyl-N'3-dimethylaminopropyl carbodiimide, and additives to these condensing agents.
  • Examples include those containing 1-oxobenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo3, and 4-dihydro-1,2,3-benzotriazine.
  • Examples of the carboxylic acid derivative to be used include N-hydroxyphthalimide ester, N-hydroxysuccinimide ester, p-ditrophenyl ester, pentafluorophenyl ester and the like, and preferably N-hydroxysuccinimide ester.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step F10 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (F10) to produce a compound represented by the general formula (F11).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method G is a method for producing a compound represented by the general formula (G6) by introducing a substituent R 6 ′ a into the amino group at the 6′-position of the compound represented by the formula (G1). It is manufactured through the following steps.
  • the compound represented by the general formula (G6) is also represented by the general formula (G7) according to the above-mentioned Steps A3 to A8 of Method A and Steps B1 to 6 of Method B, or according to Method J described later. Compounds can be produced.
  • the Gl step is a step of producing a compound of the formula (G2) by protecting the amino group of the compound represented by the formula (Gl).
  • a compound of the formula (G1) is reacted with N-benzyloxycarboxy-succinimide in the presence of zinc acetate, and the amino group at the 6-position is a benzyloxycarbonyl group (Z group).
  • the protected compound was obtained, and the amino group at the 3-, 2'-, 3 "-, 4 ', and -positions of the compound obtained by It is achieved by reacting with a carbonate and protecting with a tert-butoxycarbonyl group (Boc group).
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the 6'-position include tetrahydrofuran, dioxane, water, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • water and N, N-dimethylformamide are used. It is a mixed solvent.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the 3-, 2-, 3-, 4-, and 4-positions include water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and a mixed solvent thereof.
  • the base used is preferably sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine, and is preferably a mixed solvent of water and dioxane.
  • the reaction temperature is 0 ° C-40 ° C, and the reaction time is 1-24 hours.
  • the G2 step is a step of producing a compound represented by the formula (G3) by removing the protecting group of the compound represented by the formula (G2) and then protecting the compound with a benzyl group. This step is achieved by catalytically reducing the compound represented by the formula (G2) with hydrogen using hydrogen, and then reacting the 6'-amino compound obtained in the following with benzaldehyde in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used in the deprotection step include hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, and sodium, lithium and the like.
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, and sodium, lithium and the like.
  • the dotted line of the compound represented by (G2) represents a double bond, metallic sodium is preferred, and when the dotted line represents a single bond, hydrogen and a palladium-carbon catalyst are preferred.
  • Examples of the solvent used in the case of catalytic hydrogen reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent of these organic solvents and water. When is used, liquid ammonia is preferred.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118
  • Examples of the reducing agent used in the step of benzilidani include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, and the like.
  • Sodium borohydride examples include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours. This step can also be achieved by reacting with benzyl bromide in the presence of a base.
  • the step G3 is a step of introducing a substituent into the 6′-amino group of the compound represented by the formula (G3) to produce a compound represented by the general formula (G4).
  • This process wherein the compound represented by (G3) and R M CHO (R Q1 is hydrogen, a C alkyl group) and the presence of a reducing agent anti
  • Examples of the reducing agent used in this step include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, and the like, with preference given to sodium borohydride.
  • Examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the step G4 is a step of converting the benzyl group at the 6′-position of the compound represented by the general formula (G4) to a tert-butoxycarbonyl group. This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (G4) with ditert-butyl dicarbonate and a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in this step include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydrofuran, and a mixed solvent of these organic solvents and water, and a mixed solvent of water and tetrahydrofuran is preferable.
  • Examples of the reducing agent to be used include catalytic hydrogen reduction catalysts such as hydrogen and palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and hydrogen and palladium-carbon are preferable.
  • the reaction temperature is between 10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118 hours.
  • step G5 a protecting group is introduced into the 4 "-position and 6" -position hydroxyl groups of the compound represented by formula (G5). And producing a compound represented by the general formula (G6).
  • step G6 in the presence of an acid, a compound represented by the general formula (G5) and ECO or EC (OMe) (where E is a hydrogen atom
  • Examples of the solvent used in this step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and ethyl acetate, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the acid to be used include P-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, sulfonic acid, hydrochloric acid and the like, and p-toluenesulfonic acid is preferred.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Method H involves the introduction of substituents R 5a and R 4 -a at the 5- and 4 "-axials of the compound of formula (HI), followed by the substitution of the substituent R 3 at the 3'-position amino group.
  • This is a method for producing a compound represented by the general formula (G6) by introducing a compound represented by general formula (G6), which is produced through the following steps. It can be produced by the methods described in JP-A-63-1319, JP-A-7-82290, and US Pat. No. 4,297,485.
  • Step HI is a step of producing a compound of the formula (H2) by selectively protecting the 6 "-hydroxyl group of the compound represented by the formula (HI). This step is carried out in the presence of a base. Reacting a compound represented by the formula (HI) with R 13 C1 (R 13 represents a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group). Is achieved by
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a trifluoromethyl group include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the silyl group introduction step is preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminoviridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step H2 is a step of introducing a protecting group into the 2 "-hydroxyl group of the compound represented by the formula (H2) to produce a compound represented by the general formula (H3). This step is performed in the presence of a base.
  • a compound represented by the formula (H2) and BO or BC1 B represents an acetyl group or a benzoyl group
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably, pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • a compound represented by the general formula (H4) is obtained by introducing a leaving group into the hydroxyl group at the 5- or 4-position of the compound represented by the general formula (H3), and then performing a substitution reaction with In this step, the compound represented by the general formula (H3) and WSO C1
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and the like. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like. Preferably, N, N-dimethylformamide is used. It is.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step H4 is a step of producing a compound represented by the general formula (H5) by removing a hydroxyl-protecting group except for the 6 "-position of the compound represented by the general formula (H4). This is achieved by reacting a compound represented by the general formula (H4) with a base.
  • Examples of the solvent used in this step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferable. is there.
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • Step H5 comprises removing the protecting groups at the 1- and 3 "-amino groups of the compound represented by the general formula (H5), and then selectively protecting the 3" -amino group to form the compound represented by the general formula (H6 )).
  • This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (H5) with a reducing agent, and reacting the obtained 1,3 "amino compound with ethyl trifluoroacetate in the presence of a base.
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, etc., or metallic sodium, metallic lithium, etc.
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, etc., or metallic sodium, metallic lithium, etc.
  • the solvent used in the case of catalytic hydrogen reduction, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water or a mixed solvent of these organic solvents and water, and the like can be used. If used, liquid ammonia is preferred.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the protection step include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N dimethylformamide.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • step H6 a side chain is introduced into the 1-amino group of the compound represented by the general formula (H6), and a compound represented by the general formula (H7) (where A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo- A p-methoxybenzyloxycarbol group or a ⁇ -nitrobenzoyloxycarbol group).
  • A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo- A p-methoxybenzyloxycarbol group or a ⁇ -nitrobenzoyloxycarbol group.
  • N represents an integer of 13
  • Examples of the condensing agent used in this step include carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-ethyl-N'3-dimethylaminopropylcarbodiimide, and these condensing agents.
  • Examples of the additives include those containing 1-oxobenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like.
  • N-hydroxyphthalimid is used as the carboxylic acid derivative And N-hydroxysuccinimide ester, p-ditrophenyl ester, pentafluorophenyl ester and the like, and preferably N-hydroxysuccinimide ester.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • step H7 the protecting group at the 3 "-position of the compound represented by general formula (H7) is converted from a trifluoroacetyl group to a di (4-methoxyphenyl) methyl group (PDMD group), and the compound represented by general formula (H8)
  • the compound represented by the general formula (H7) is reacted with a base, and then the 3 "-amino compound obtained in the following step is added to the di (4 This can be achieved by reacting -methoxyphenyl) methyl chloride in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the deprotection step include potassium carbonate, sodium carbonate, barium hydroxide, hydroxylamine ammonium, and the like. is there.
  • Examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and ethanol is preferred.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the base used in the protection step include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably, triethylamine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the step H8 is a step of introducing a substituent into the 3′-amino group of the compound represented by the general formula (H8) to produce a compound represented by the general formula (H9).
  • the compound represented by the general formula (H8) is converted to R Q1 CHO (where R Q1 represents a hydrogen atom or a C alkyl group).
  • Examples of the reducing agent used in this step include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, and preferably borohydride.
  • Sodium sodium examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the step H9 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (H9) to produce a compound represented by the general formula (H10).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method I is a method in which a side chain is introduced into position 1 of a compound represented by formula (II), and then a fluoro group is introduced into positions 5 and 6 "to give a compound represented by formula (18). This is a method for producing the same, which is produced through the following steps, which will be described in detail for each step.
  • Step II comprises removing the protecting groups at the 1- and 3 "-amino groups of the compound represented by the formula (II), and then selectively protecting the 3" -amino group to obtain a compound represented by the formula (12).
  • This is the step of producing the compound represented. This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (II) with a reducing agent, and reacting the resulting amino compound at the 1,3 "-position with ethyl trifluoroacetate in the presence of a base.
  • Examples of the reducing agent used in the deprotection step include a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used together with hydrogen.
  • the dotted line of the compound represented by the general formula (II) represents a double bond
  • hydrogen is used when the dotted line preferred by metallic sodium represents a single bond.
  • the solvent used include, in the case of catalytic hydrogen reduction, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent of these organic solvents and water. Is preferably liquid ammonia.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the protection step include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N dimethylformamide.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • a side chain is introduced into the 1-amino group of the compound represented by the formula (12), and a compound represented by the general formula (13) (where A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbol group) , P-methoxybenzyloxycarbyl group and p-nitrobenzyloxycarbol group).
  • A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbol group
  • n an integer of 1 to 3).
  • Examples of the condensing agent used in this step include carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-ethyl-N'3-dimethylaminopropylcarbodiimide, and these condensing agents.
  • Examples of the additives include those containing 1-oxobenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like.
  • Examples of the carboxylic acid derivative used include N-hydroxyphthalimide ester, N-hydroxysuccinimide ester, p-ditrophenyl ester, pentafluorophenyl ester and the like, and preferably N-hydroxysuccinimide ester. It is a stele.
  • Examples of the solvent used include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the thirteenth step is a step of producing a compound represented by the general formula (14) by introducing a protecting group into the 6 "hydroxyl group of the compound represented by the general formula (13). And a compound represented by the general formula (13) and R 13 C1 (R 13 represents a trifluoromethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldifluorosilyl group) in the presence of This is achieved by reacting.
  • Examples of the solvent used in the triphenylmethyl group introduction step include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the silyl group introduction step is preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • a protecting group is introduced into the 2 "-position, 4" -position, 2 ',,-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (14) to produce a compound represented by the general formula (15) It is a process.
  • a compound represented by the general formula (14) and B O or BC1 B is an acetyl group
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform and the like, and preferably pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. Pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • a compound represented by the general formula (16) is produced by removing a trimethyl group or a silyl group which is a protecting group for the 6 "hydroxyl group of the compound represented by the general formula (15). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (15) with an acid or a base.
  • Examples of the solvent used in the step of deprotecting the trifluoromethyl group include getyl ether, terahydrofuran, dimethoxyethane, water and the like, and preferably getyl ether.
  • Examples of the acid used include formic acid and acetic acid, and formic acid is preferred.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the solvent used in the step of deprotecting the silyl group is preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like.
  • the deprotecting reagents used include tetrabutylammonium-fluoride, pyridine hydrogen fluoride, hydrogen fluoride-triethylamine, hydrogen fluoride and the like.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 112 hours.
  • the sixteenth step is a step of producing a compound represented by the general formula (17) by fluorinating the 5-position and 6-position of the compound represented by the general formula (16). This is achieved by reacting the compound represented by (16) with a fluorination reagent.
  • Examples of the fluorination reagent used in this step include getylamino sulfur trifluoride (DAST) and morpholino sulfur trifluoride.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform and the like, and preferred is methylene chloride.
  • the reaction temperature is between 40 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the seventeenth step is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (17) to produce a compound represented by the general formula (18).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method J is a method for producing a compound represented by the general formula CF4) by introducing a substituent R 5a into the 5-position axial of the compound represented by the formula 1), and is produced through the following steps. It is. Details of these manufacturing methods will be described for each step.
  • Step Jl is a step of introducing a protecting group into all hydroxyl groups and amino groups except for the 5-position of the compound represented by the formula Cil).
  • this step first, in the presence of a base, a compound represented by the formula CF1) and AO or AC1 (where A is a tert-butoxycarbol group, benzyl group)
  • Xycarbol group, p-methoxybenzyloxycarbol group and p-trobenzyloxycarboxyl group to introduce a protecting group into the amino group, and then in the presence of a base.
  • B O or BC1 B represents acetyl group or benzoyl group
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the amino group include water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and a mixed solvent thereof.
  • water and N, N-dimethylformamide are used. It is a mixed solvent.
  • the base used is sodium hydroxide Examples thereof include lium, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, with preference given to triethylamine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 40 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the hydroxyl group include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step J2 is a step of producing a compound represented by the general formula CF3) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula CF2), followed by a substitution reaction.
  • a compound represented by the general formula (J2) and WSO C1 W is methyl
  • R 5a M 5a is an acetyl group, an azide group, a chloro atom, a bromo atom, a C alkylamino group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • Atom represents a hydroxyl group, phenyl group, butyl group, amino group or hydroxymethyl group
  • M represents lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom. Achieved.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Preferably, N, N-dimethylformamide is used. is there.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Step J3 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula CF3) to produce a compound represented by the general formula CF4).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the ⁇ method is to reduce the azide group in the 5-position axial of the compound represented by the general formula (K1) to an amino group, and to introduce a substituent into the resulting amino group, thereby obtaining the compound represented by the general formula ( ⁇ 4).
  • This is a method for producing a conjugated product represented by the following formula.
  • the compound represented by the general formula (K1), which is a starting material, can be produced according to the above-mentioned Step J1-J2 of Method J.
  • R 14 R ⁇ CO-, R 03 , R M CH 2-
  • the Kl step is a step of producing a compound represented by the general formula (K2) by removing the hydroxyl-protecting group of the compound represented by the general formula (Kl). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (K1) with a base.
  • the solvent used in this step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferable. It is.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • the K2 step is a step of reducing the 5-position azide group of the compound represented by the general formula (K2) to an amino group. This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (K2) with a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent used in this step include trimethyl phosphine, tributyl phosphine, triphenyl phosphine, and palladium carbon used together with hydrogen, noradium black, hydroxylated palladium, and platinumated oxide.
  • the dotted line of the compound represented by the general formula (K2) represents a double bond, hydrogen and palladium- Carbon catalysts are preferred.
  • the solvent used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is between 10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually 118 hours.
  • Step K3 is a step of producing a compound represented by the general formula (K4) by introducing a substituent into the 5-amino group of the compound represented by the general formula (K3), and then removing the protecting group. It is.
  • a compound represented by the general formula (K3) and R Q2 COCl where R Q2 represents an alkyl group or aryl group
  • R ° 3 X where R ° 3 is a C alkyl Ki, a
  • R 04 CHO (R represents a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group), and then
  • the solvent used in the reaction step with COCl includes methylene chloride, chloroform, 1, 2 Examples include dichloroethane and pyridine, and pyridine is preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Solvents used in the reaction step with R Q3 X include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and methanol. , Ethanol, acetonitrile, water and the like, preferably,
  • N, N-dimethylformamide examples include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the solvent used in the reaction step with R M CHO includes, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water, acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • the reducing agent to be used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanideborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like, and preferably sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of deprotection with a base include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof. Is a mixed solvent of methanol and methylene chloride.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C. Reaction time is 1 to 8 hours
  • Examples of the solvent used in the step of deprotection with an acid include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, water, and the like, and preferably water.
  • the acid used includes p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C. reaction The time is one to twelve hours.
  • the protecting group A of the compound represented by the general formula (K3) is a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, or a p-trobenzyloxycarbonyl group, reacts with hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • Protecting groups can also be removed.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst used include palladium-carbon, oxidized platinum, and the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably methanol, ethanol, or tetrahydrofuran. , Dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • the L method is represented by the general formula (L1) (where R 5a represents a C alkanoyloxy group)
  • the compound represented by the general formula (L1), which is a starting material, can be produced according to the J1-J2 step of the above-mentioned Method J.
  • the LI step is a step of removing a hydroxyl-protecting group of the compound represented by the general formula (LI) to produce a compound represented by the general formula (L2). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (L1) with a base.
  • Examples of the solvent used in this step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof. Preferably, a mixture of methanol and methylene chloride is used. Solvent.
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like. Methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C. The reaction time is 18 hours.
  • the L2 step is a step of producing a compound represented by the general formula (L3) by introducing a protecting group into a hydroxyl group other than the 5-position of the compound represented by the general formula (L2).
  • this step in the presence of a base, the compound represented by the general formula (L2) and B O or BC1 (B is an acetyl group, a benzoyl group
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform and the like, and preferably pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the L3 step is a step of sulfolating the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (L3).
  • the compound represented by the general formula (L3) and R Q5 SO C1 this step, the compound represented by the general formula (L3) and R Q5 SO C1 (this
  • R Q5 represents a C alkyl group
  • Examples of the solvent used in this step include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and the like. is there.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the L4 step is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (L4) to produce a compound represented by the general formula (L5).
  • the removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • a compound represented by the general formula (M6) is obtained by introducing a substituent R 5a into the 5-position axial of the compound represented by the general formula (Ml), and then introducing a side chain into the 1-position.
  • Manufacture It is a method and is manufactured through the following steps.
  • the compound represented by the general formula (Ml), which is a starting material, can be produced according to the above-mentioned Method I, Step II.
  • step Ml a protecting group is introduced into a hydroxyl group except for the 5-position of the compound represented by the general formula (Ml) to produce a compound represented by the general formula (M2).
  • Ml and BO or BC1 (B represents acetyl or benzoyl)
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform and the like, and preferably pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step M2 is a step of producing a compound represented by the general formula (M3) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (M2), and then performing a substitution reaction. .
  • the compound represented by the general formula (M2) and WSO C1 (where W is
  • M represents a lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate, and preferably methylene chloride.
  • a base to be used pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be mentioned, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide It is.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the M3 step is a step of removing the protecting group for the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (M3), and then removing the protecting group for the 1-amino group. This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (M3) with a base, and then reacting the obtained compound with a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in the hydroxyl group deprotection step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of methylene chloride examples include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the deprotection step of the amino group include hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, or sodium metal and lithium metal.
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, or sodium metal and lithium metal.
  • the dotted line of the compound represented by the general formula (M3) represents a double bond, metallic sodium is preferred, and when the dotted line represents a single bond, hydrogen and a palladium-carbon catalyst are preferred.
  • Examples of the solvent used include, in the case of catalytic hydrogen reduction, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent of these organic solvents and water. Is preferably liquid ammonia.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is usually
  • a side chain is introduced into the 1-amino group of the compound represented by the general formula (M4), and the general formula (M5) (where A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo- A p-methoxybenzyloxycarbol group or a ⁇ -nitrobenzoyloxycarbol group).
  • A is a tert-butoxycarbol group, a benzyloxycarbo- A p-methoxybenzyloxycarbol group or a ⁇ -nitrobenzoyloxycarbol group.
  • a compound represented by the general formula (M4) and a carboxylic acid, ANH (CH) nCH (OH) COOH where A is
  • N represents the same meaning as described above, and n represents an integer of 13), or a compound represented by the general formula (M4) and a carboxylic acid, ANH (CH ) nC
  • Examples of the condensing agent used in this step include carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-ethyl-N'3-dimethylaminopropylcarbodiimide, and the like.
  • Examples of the additives include those containing 1-oxobenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like.
  • N-hydroxyphthalimid is used as the carboxylic acid derivative And N-hydroxysuccinimide ester, p-ditrophenyl ester, pentafluorophenyl ester and the like, and preferably N-hydroxysuccinimide ester.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the M5 step is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (M5) to produce a compound represented by the general formula (M6).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the Nl step is a step of introducing a benzyl group into the 3 "-amino group of the compound represented by the general formula (Nl).
  • the compound represented by the general formula (N1) is added in the presence of a base.
  • This step is also achieved by reacting the compound represented by the general formula (N1) with benzaldehyde in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and methylene chloride. And preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the N2 step is a step for producing a compound represented by the general formula (N3) by introducing a substituent into the 3 "-amino group of the compound represented by the general formula (N2). Reduction of the compound represented by the formula (N2) and R Q1 CHO (where R M represents a hydrogen atom or a C alkyl group)
  • Examples of the reducing agent used in this step include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like. Sodium boron.
  • Examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step N3 is a step of converting the benzyl group at the 3 "-position of the compound represented by the general formula (N3) to a tert-butoxycarbonyl group. This is achieved by reacting tert-butyl dicarbonate with a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in this step include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent of these organic solvents with water, and preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • Examples of the reducing agent to be used include a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon used with hydrogen, «radium black, palladium hydroxide, platinum oxide, and the like. Preferred are hydrogen and palladium-carbon.
  • the reaction temperature is between 10 ° C and 30 ° C. Reaction time is usually 118 hours
  • step N4 a leaving group is introduced into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by formula (N4), and In this step, a compound represented by the general formula (N5) is produced by a substitution reaction. In this step, a compound represented by the general formula (N4) and WSO C1 (where W is
  • An element atom represents a hydroxyl group, a phenyl group, a butyl group, an amino group or a hydroxymethyl group), and M represents a lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom).
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide. It is.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the N5th step is a step for producing a compound represented by the general formula (N6) by removing the protecting group of the compound represented by the general formula (N5).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method O is represented by the general formula (09) by introducing a side chain at the 6′-position of the compound represented by the general formula (Ol), and then introducing a substituent R 5a at the 5-position axial.
  • This is a method for producing a compound, which is produced through the following steps.
  • the compound represented by the general formula (Ol), which is a starting material, can be produced according to Step G1 of Method G described above.
  • the Ol step is a step of introducing a protecting group at the 4 "and 6" positions of the compound represented by the general formula (Ol), and then removing the protecting group at the 6 'position. This step is represented by the general formula (Ol) in the presence of an acid.
  • Compound and ECO or EC (OMe) (where E is a hydrogen atom, a methyl group,
  • Examples of the solvent used in the protection step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and ethyl acetate, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridium-p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, and hydrochloric acid, and preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the deprotection step include catalytic hydrogen reduction catalysts such as noradium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used together with hydrogen. Preferably, hydrogen and palladium- Carbon.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is not involved in the present reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • the 02 step is a step of oxidizing the 6′-amino group of the compound represented by the general formula (02) to an aldehyde. This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (02) with an oxidizing agent in the presence of a base.
  • the solvent used in this step is preferably a mixed solvent of water and black form.
  • the oxidizing agent used is preferably ninhydrin.
  • the base used is sodium hydrogen carbonate.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 12-48 hours.
  • Step 03 is a step for producing a compound represented by the general formula (04). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (03) with -tromethane in the presence of a base.
  • a base examples of the solvent used in this step include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, dichloroethane and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferred.
  • the base used is sodium methoki Cid, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like are preferable, and sodium methoxide is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Step 04 is a step for producing a compound represented by the general formula (05). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (04) with a reducing agent.
  • the reducing agent used in the present step include hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, nordium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and are preferably hydrogen and platinum oxide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • Step 05 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (05) to produce a compound represented by the formula (06).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Step 06 is a step of introducing a protecting group into all hydroxyl groups and amino groups except for the 5-position of the compound represented by the formula (06).
  • this step first, in the presence of a base, a compound represented by the formula (06) and A O or AC1 (where A is a tert-butoxycarbol group, benzyl
  • B O or BC1 B represents acetyl group or benzoyl group
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the amino group include water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and a mixed solvent thereof. Preferably, water and N, N-dimethylformamide are used. It is a mixed solvent.
  • Examples of the base to be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and preferably, ethylethylamine.
  • Reaction temperature is 0 ° C-40 ° C Done in The reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of protecting a hydroxyl group include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and chloroform. Preferred is pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step 07 is a step of producing a compound represented by the general formula (08) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (07), and then performing a substitution reaction. .
  • a compound represented by the general formula (07) and WSO C1 (where W is
  • R 5a M are acetooxy, azide, chloro, bromo and C alkylamino groups (one or more of
  • An element atom represents a hydroxyl group, a phenyl group, a butyl group, an amino group or a hydroxymethyl group), and M represents a lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom).
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and the like. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Preferably, N, N-dimethylformamide is used. It is.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • step 08 the protecting group of the compound represented by the general formula (08) is removed, and the compound represented by the general formula (09) is removed.
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the compound represented by the general formula (P6) is reduced by reducing the 6-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (P1), and then introducing a substituent R 5a into the 5-position axial.
  • the compound represented by the general formula (P1) which is a starting material, can be produced according to the above-mentioned step A1 of method A.
  • the PI step is a step of introducing a protecting group into a hydroxyl group excluding the 5-position of the compound represented by the general formula (PI).
  • the compound represented by the general formula (P1) and PhCH (0 R 06 ) (where R Q6 represents a methyl group or an ethyl group) to protect the 4 "-position and the 6"-position;
  • B O or BC1 B represents acetyl or benzoyl
  • the solvent used in the 4 "-position and 6" -position protection step includes, for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, ethyl acetate and the like, and preferably N, N-dimethylformate.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridium-p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, and hydrochloric acid, and p-toluenesulfonic acid is preferred.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 10 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of protecting the 2 "-position, 2'-, and -position include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc., preferably pyridine, and the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 30 ° C. Time.
  • Step P2 is a step of producing a compound represented by the general formula (P3). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (P2) with a halogenating agent.
  • the solvent used in this step is preferably tetrashidani carbon.
  • the halogenating agent used is N-bromosuccinimide.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the step P3 is a step for producing a compound represented by the general formula (P4). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (P3) with a reducing agent in the presence of a free radical initiator or by catalytic hydrogen reduction.
  • Examples of the reducing agent used in this step include tri-n-butyltin hydride, di-n-butyltin hydride, triethyltin hydride, triphenyltin hydride, and the like, and are preferable.
  • Hydrogenated tree n-butyltin.
  • Free radical initiators used include azobisisobutyl-tolyl.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene and the like, preferably dioxane.
  • Anti The reaction temperature is between 20 ° C and 120 ° C. The reaction time is 118 hours.
  • Examples of the catalyst used in the catalytic hydrogen reduction include palladium-carbon, palladium hydroxide, palladium hydroxide, palladium hydroxide, and the like, and palladium-carbon is preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 18 hours.
  • Step P4 is a step of producing a compound represented by the general formula (P5) by introducing a leaving group into the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (P4), and then performing a substitution reaction. .
  • the compound represented by the general formula (P4) and WSO C1 (where W is
  • R 5a M a compound having a substituted sulfo-oxy group at the 5-position was synthesized by reacting the compound with R 5a M (here, R 5a Is an acetooxy group, an azide group, a chloro atom, a bromo atom, a C alkylamino group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • Atom represents a hydroxyl group, phenyl group, butyl group, amino group or hydroxymethyl group
  • M represents lithium, sodium, cesium, or hydrogen atom. Achieved.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a leaving group include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and the like. Methylene.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the substitution reaction step include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide. It is.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • step P5 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (P5) to produce a compound represented by the general formula (P6).
  • the removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in Step A8 described above.
  • a side chain (here, representing a 2-amino-1-hydroxyethyl group) is introduced at the 6 "-position of the compound represented by the general formula (Q1), and the compound represented by the general formula (Q7) is introduced.
  • the compound represented by the general formula (Q1), which is a starting material, can be produced according to the J1-J2 step of Method J described above. it can.
  • the Ql step is a step of removing a hydroxyl-protecting group of the compound represented by the general formula (Ql). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (Q1) with a base.
  • the solvent used in this step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert- butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferable.
  • the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 18 hours.
  • step Q2 the 6-position hydroxyl group of the compound represented by general formula (Q2) is protected with a triphenylmethyl group or a silyl group, and then the remaining hydroxyl groups are protected with an acyl group.
  • a compound represented by general formula (Q2) and R 13 C1 R 13 is a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, Reacts with triisopropylsilyl group or tert-butyldifluorosilyl group, and then reacts with BO or BC1 (B is an acetyl group, benzoyl group) in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing a trifluoromethyl group include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the silyl group introduction step is preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing an acyl group include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and chloroform. Preferred is pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step Q3 is a step of producing a compound represented by the general formula (Q4) by removing a triphenylmethyl group or a silyl group which is a protecting group for the 6-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (Q3). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (Q3) with an acid or a base.
  • Examples of the solvent used in the step of deprotecting the trimethylmethyl group include getyl ether, terahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, water and the like, and preferably getyl ether.
  • Examples of the acid used include formic acid and acetic acid, and formic acid is preferred.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the solvent used in the step of deprotecting the silyl group is preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like.
  • the deprotecting reagents used include tetrabutylammonium-fluoride, hydrogen fluoride pyridine, hydrogen fluoride-triethylamine, hydrogen fluoride and the like.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C. Reaction time is 1 to 12 hours
  • Step Q4 is a step of oxidizing the 6 "hydroxyl group of the compound represented by the general formula (Q4) to an aldehyde.
  • the compound represented by the general formula (Q3) is reacted with an oxidizing agent This is achieved by:
  • the solvent used in this step is preferably pyridine.
  • the oxidizing agents used are dimethylsulfoxide, dicyclohexylcarbodiimide and hydrogen donors.
  • examples of the hydrogen donor include phosphoric acid and trifluoroacetic acid, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 6-24 hours.
  • Step Q5 is a step of producing a compound represented by the general formula (Q6). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (Q5) with -tromethane in the presence of a base, and then reacting the -tro form produced in the following with a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in the reaction step with nitromethane include methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and a mixed solvent thereof. And a mixed solvent of methanol and methylene chloride.
  • Examples of the base used include sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction step include a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used together with hydrogen or iron, and represented by the general formula (Q5).
  • a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used together with hydrogen or iron, and represented by the general formula (Q5).
  • iron is preferred when the dotted line that represents hydrogen and platinum oxide represents a double bond.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 0 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • Step Q6 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (Q6) to produce a compound represented by the general formula (Q7).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the compound represented by the general formula (II) according to the second aspect of the present invention can be produced according to the following method R.
  • the R method is a method for producing a compound represented by the general formula (R4) by introducing a substituent into the 5-position axial of the compound represented by the general formula (R1), and is produced through the following steps. .
  • the compound represented by the general formula (R1), which is a starting material, can be produced according to Step J1 of Method J described above.
  • the Rl step is a step for producing a compound represented by the general formula (R2). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (R1) with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent used in this step is preferably a combination of dimethyl sulfoxide and acetic anhydride. The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C 30 ° C. The reaction time is 48 72 hours.
  • Step R2 is a step of producing a compound represented by the general formula (R3).
  • the compound represented by the general formula (R2) and R G7 MgX (where R G7 is a C alkyl group,
  • One or more hydrogen atoms of the alkyl group may be substituted Amino group, a hydroxyl group), Araruki Le represents a group), R ° 9 ONa (wherein, R M is the reaction of a representative) a C alkyl group
  • Solvents used in the reaction step with R Q7 MgX include getyl ether and tetrahydrofuran. Examples thereof include orchid, dimethoxyethane, dioxane, benzene, and toluene, and preferred is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is between 40 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Examples of the solvent used in the reaction step with diazomethane include methanol, ethanol, methylene chloride, dichloroethane, and the like, and preferably methanol.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 114 hours.
  • NaN, R ° 8 NH, as a solvent used in the step of the reaction with R ° 9 ONa are tetrahydrofuranyl
  • reaction temperature is between 0 ° C and 80 ° C.
  • reaction time is 1-12 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the step of reducing the azide form include hydrogen-catalyzed hydrogen reduction catalysts such as palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used together with hydrogen, and are preferred. Is hydrogen and palladium-carbon.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 18 hours.
  • the R3 step is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (R3) to produce a compound represented by the general formula (R4).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) according to the third aspect of the present invention can be produced according to the following method SX.
  • the S method is a method for producing a compound represented by the general formula (S3) by introducing a substituent at the 3 ''-position of the compound represented by the general formula (S1), and is produced through the following steps. The details of these production methods are described in each step, and the compound represented by the general formula (S3) is obtained by removing the protecting group of the compound represented by the general formula (N4). It can be manufactured by doing. [Formula 25] S method
  • the SI step is a step of introducing a substituent into the 3 "-amino group of the compound represented by the general formula (SI) to produce a compound represented by the general formula (S2).
  • the compound represented by the general formula (S1) and R 1Q CHO (where R 1Q is a C alkyl group (this alkyl
  • One or more hydrogen atoms of the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group), an aryl group, an aralkyl group), or in the presence of a base, R 14 X (where R 14 is C Alkyl
  • 1-10 groups (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, OR 15 (where R 15 is a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldiphenyl Or a aralkyl group), or an imidoylating agent to introduce a formimidoyl group or an amidino group, respectively. , An amidinating agent.
  • Examples of the reducing agent used in the reaction step with R 1Q CHO include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like. Is sodium borohydride.
  • Use Examples of the solvent used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the solvent used in the step of the reaction with R 14 X Jefferies chill ether, Tetorahido port furan, 1, 2-dimethoxy E Tan, Jiokisan, N, N- dimethylformamide, water, or mixtures thereof
  • the solvent include a solvent, and a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water is preferable.
  • the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like, and potassium carbonate is preferred.
  • the reaction is carried out at 20-80 ° C. The reaction time is 1 to 16 hours.
  • the solvent to be used include methylene chloride, dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like, preferably methanol.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the amidinating agent used in the amidino group introduction step is preferably 1,3-bis (tert-butoxycarbol) -2-methyl-2-thiocidourea.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the base used is triethylamine and the additive is mercury chloride.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • the step S2 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (S2) to produce a compound represented by the general formula (S3).
  • the removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • the ⁇ method is a method for producing a compound represented by the general formula (T4) by introducing a substituent R 6 ′ e at the 6′-position of the compound represented by the general formula (T1). It is manufactured through
  • the compound represented by the general formula (T1) can be produced according to Step G1 of Method G described above.
  • the Tl step is a step for producing a compound represented by the general formula (T2).
  • T2 the protecting group at the 6′-position is removed, and then, in the presence of a reducing agent, a compound represented by the general formula (T1) and R 11 CHO (where R 11 is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • R 11 is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • the atom is tert-
  • the solvent used in the reaction step with R U CHO is preferably a mixed solvent of methanol and Jiokisan .
  • the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and preferably sodium borohydride.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Solvents used include methylene chloride, dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like. , Preferably methanol.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • the amidinating agent used in the amidino group introduction step is preferably 1,3-bis (tert-butoxycarbol) -2-methyl-2-thiocidourea.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the base used is triethylamine and the additive is mercury chloride.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • the T2 step is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (T2) to produce a compound represented by the general formula (T3).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method U is a method for producing a compound represented by the general formula (U4) by introducing a side chain at the 6′-position of the compound represented by the general formula (U1), and is produced through the following steps.
  • the compound represented by the general formula (U1), which is a starting material, can be produced according to the above-mentioned Ol-2 step of the O method.
  • Examples thereof include luethane, black form, benzene, and toluene, and preferably black form.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Solvents used in the reaction step with (EtO) P (0) CHCN include getyl ether, tetrahydrogen
  • Mouth furan, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N-N-dimethylformamide and the like are preferable, and tetrahydrofuran is preferable.
  • Examples of the base to be used include sodium hydride, potassium hydride, tert-BuOK and the like, and preferred is sodium hydride.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step U2 is a step of producing a compound represented by the general formula (U3).
  • This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (U2) with a reducing agent.
  • the reducing agent used in this step include catalytic hydrogen reduction catalysts such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used with hydrogen, and preferably hydrogen and oxidized platinum.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • the U3 step is a step of producing a compound represented by the general formula (U4) by removing the protecting group of the compound represented by the general formula (U3).
  • the removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • Method V is a method for producing a compound represented by the general formula (V6) by introducing a side chain at the 6 "-position of the compound represented by the general formula (VI), and is produced through the following steps.
  • Starting material The compound represented by the general formula (VI) can be produced according to the above-mentioned Method A, Step A1.
  • Step VI comprises protecting the 6-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (VI) with a triphenylmethyl group or a silyl group, and then protecting the remaining hydroxyl group with an acyl group to obtain the compound represented by the general formula (V2)
  • a compound represented by the general formula (VI) and R 13 C1 R 13 is a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group
  • R 13 is a triphenylmethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group
  • BO or BC1 B is an acetyl group, benzoyl group
  • Examples of the solvent used in the trifluoromethyl group introduction step include methylene chloride, acetonitrile, pyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferred is pyridine.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 80 ° C. Reaction time is usually 2-10 hours
  • the solvent used in the silyl group introduction step is preferably methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine and the like.
  • the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of introducing an acyl group include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and chloroform. Preferred is pyridine.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step V2 is a step of removing a triphenylmethyl group or a silyl group which is a protecting group for a 6-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (V2) to produce a compound represented by the general formula (V3) This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (V2) with an acid or a base.
  • Examples of the solvent used in the step of deprotecting the triphenylmethyl group include getyl ether, terahydrofuran, water and the like, and preferably getyl ether.
  • Examples of the acid used include formic acid and acetic acid, and formic acid is preferred.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • the solvent used in the step of deprotecting the silyl group is preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like. Tetrabutyla is used as a deprotection reagent. N-dimethyl fluoride, hydrogen fluoride pyridine, hydrogen fluoride-triethylamine, hydrogen fluoride, etc. The reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C. The reaction time is 1-12 hours. [0317] Step V3
  • Step V3 is a step of oxidizing the 6 "hydroxyl group of the compound represented by the general formula (V3) to an aldehyde.
  • the compound represented by the general formula (V3) is reacted with an oxidizing agent
  • the solvent used in this step is preferably pyridine, and the oxidizing agent used is a combination of dimethyl sulfoxide, dicyclohexylcarbodiimide and a hydrogen donor.
  • the hydrogen donor include phosphoric acid and trifluoroacetic acid, and preferably trifluoroacetic acid, and the reaction is carried out at a temperature of 0 to 30 ° C. The reaction time is 6 to 24 hours.
  • Step V4 is a step of producing a compound represented by the general formula (V5). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (V4) with -tromethane in the presence of a base, and then reacting the -tro form formed in the following step with a reducing agent, or A compound represented by the formula ( V4 ) and R 12 NH (where R 12 is a C alkyl group (one or more hydrogen atoms of this alkyl group)
  • the atom may be substituted by an amino group protected by a tert-butoxycarbol group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, etc.), or represents) or morpholine in the presence of a reducing agent This is achieved by:
  • Examples of the solvent used in the reaction step with nitromethane include methanol, ethanol, tertert-butyl alcohol, methylene chloride, dichloroethane, and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and methylene chloride is preferable.
  • Examples of the base used include sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-BuOK and the like, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 116 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the subsequent reduction step include hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and are preferably hydrogen and platinum oxide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction. Hydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the reaction step with the amino compound include sodium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium cyanide borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like.
  • Sodium borohydride examples include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step V5 is a step of producing a compound represented by the general formula (V6) by removing the protecting group of the compound represented by the general formula (V5).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • a side chain is introduced at the 6 ′′ -position of the compound represented by the general formula (W1), and represented by the general formula (W5) (where R 6 e represents an azidomethyl group or an aminomethyl group).
  • the compound represented by the general formula (W1) as a starting material can be produced according to the above-mentioned step A1 of method A.
  • Step Wl is a step of producing a compound represented by the general formula (W2).
  • a compound represented by the general formula (W1) and WSO C1 W is methyl, phenol, p-tolyl
  • Examples of the solvent used in this step include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and the like. is there.
  • Examples of the base used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • step W2 a protecting group is introduced into the 2 "-position, 4" -position and 2 "-position hydroxyl group of the compound represented by the general formula (W2) to produce a compound represented by the general formula (W3)
  • step W3 This is the step of performing In this step, in the presence of a base, a compound represented by the general formula (W2) and B O or BC1 (B is acetyl
  • the solvent used in this step includes pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, and the like, with pyridine being preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is 118 hours.
  • Step W3 is a step of producing a compound represented by the general formula (W4). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (W3) with sodium azide, and then reacting the resulting azide form with a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in the azidation step include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and 90 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction step include a catalytic hydrogen reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, and platinum oxide used with hydrogen, and preferably hydrogen and palladium-carbon.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is not involved in the present reaction, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C, and the reaction time is usually 118 hours.
  • the step W4 is a step of removing the protecting group of the compound represented by the general formula (W4) to produce a compound represented by the general formula (W5).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in the above-mentioned Step A8.
  • salts can exist as salts.
  • the salt include pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
  • Specific examples of these salts include hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid, such as halogenated hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, and carbonates.
  • Inorganic acid salts such as acetic acid, trichloroacetic acid acetate, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, malic acid Carboxylates such as arginic acid, aspartic acid, and glutamic acid; and organic acid salts such as methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid. Preferred are inorganic salts such as sulfates. It is an acid salt.
  • the compounds according to the invention can also be present as solvates thereof.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.
  • the compounds according to the present invention or their pharmacologically acceptable salts or solvates can also be used as medicaments.
  • the compounds according to the present invention or their pharmacologically acceptable salts or solvates can be used for the prevention or treatment of infectious diseases.
  • Infections include, for example, sepsis, infectious endocarditis, dermatological infections, surgical infections, orthopedic infections, respiratory infections, urinary tract infections, intestinal infections, peritonitis, medulla Meningitis, ophthalmological infections, and otorhinolaryngological infections can be mentioned.
  • a composition especially a pharmaceutical composition, comprising a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method for preventing infectious diseases comprising administering a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to an animal including a human.
  • a method of treatment is provided.
  • a compound according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • compositions comprising the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt as active ingredients are orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal, ophthalmic) Local administration, pulmonary administration) can be administered to all mammals, including humans. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form depending on the administration route, and specifically, mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, and granules.
  • Oral preparations such as powders, pills, fine granules and lozenges; ointments, eye drops, dry powders or nebulized aerosol formulations; These preparations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, dissolution aids, preservatives It can be manufactured by a conventional method using additives for pharmaceutical preparations such as agents, flavoring agents, analgesics, stabilizers, tonicity agents, PH regulators and the like.
  • the non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, D-mantol, fructose, glucose, starch, gelatin, methylcellulose, or salts thereof, gum arabic, polyethylene glycolone, syrup, petrolatum, Lanolin, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, or salts thereof, sodium chloride, sodium sulfite, benzalcodium salt, sodium phosphate, methyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, j8-cyclodextrin , Hydroxypropyl j8-cyclodextrin, Tween80, sodium hydroxide, sulfuric acid and the like.
  • the dose is appropriately determined in consideration of the usage, the patient's age, sex, degree of symptoms, and the like.
  • arbekacin, 3,2 ', 6,1-tree N-t butoxycarbol 4 "' N-p-methoxybenzyloxycarbonylarbekacin and 3,2 ', 6'- Tree NT Butoxycarbol-3 "-Trifluoroacetyldibekacin was synthesized according to the method described in JP-A-55-164696.
  • 2 ', 3,6' tree N- (t butoxycarbol) -3'-N trifluoroacetyl-3 ', 4'-didehydrodibekacin is 3', 4'didehydrodibekacin
  • the compound was synthesized according to the method of Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-164696, and 2,3-, 6,1-tree N- (t-butoxycarbol) -3 "-N-trifluoro.
  • Acetyl-3,4,1-didehydrodibekacin is synthesized using 3,4,1-didehydrodibekacin according to the method of Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-164696.
  • 3 ', 4'-didehydroarbekacin is synthesized according to the method described in JP-B-63-10719. Further, 3,2,6,, 3 "-tetra-N-t butoxycarbol-l, 3,4,1-didehydro-4", 1-p-methoxybenzyloxycarbol arbekacin is disclosed in It was synthesized according to the method of JP-81897.
  • This solution was washed successively with a 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Production process 1 (f) 1.13 g of the above compound obtained in Production Step 1 (e) was dissolved in a mixed solution of 40 mL of methylene chloride and 4 mL of methanol, and 4 mL of a 90% aqueous trifluoroacetic acid solution was added thereto, followed by stirring for 1 hour. 20 mL of water was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the following compound (1.03 g).
  • 0.84 g of the above compound obtained in the production step l- (g) was dissolved in 8 mL of methylene chloride, and 0.54 mL of pyridine was removed. Under cooling to 18 ° C, 0.24 mL of trifluoromethanesulfonic anhydride was added to the solution, and the mixture was stirred at 5 ° C for 2 hours. After 6 drops of methanol were added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. Further, toluene was added and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 9 mL of N, N-dimethylformamide. 0.59 g of cesium acetate dried at 120 ° C.
  • Example 1 (h) 0.25 g of the following compound was obtained using 0.74 g of the compound obtained in Production Process 2- (c).

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Description

明 細 書
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)に有効な新規アミノグリコシド系 抗生物質
関連出願の参照
[0001] 本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願 2004— 1364 2号（出願日： 2004年 1月 21日）に基づく優先権の主張を伴うものである。先の特許 出願の明細書の記載は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、臨床上における重篤な感染症の起因菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ 球菌 (MRSA)に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質に関する。
[0003] 背景枝術
近年、 MRSAは、院内感染により急速に伝播し、臨床上において重篤な感染症の 起因菌として問題になっており、その治療剤の検討がなされている。
[0004] 例えば、 The Journal of Antibiotics、 24卷、 1971年、 485頁には、アミノグリコシド 抗生物質カナマイシンについて種々の誘導体が合成され、それらのカナマイシン誘 導体の中から 3 ' , 4'—デォキシカナマイシン B (ジべカシン）が見い出されたことが開 示されており、ジべカシンは 1975年以来耐性菌に有効な化学療法剤として広く使用 されている。
[0005] また、 The Journal of Antibiotics、 26卷、 1973年、 412頁には、ジべカシンの 1位 のァミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸 (HABA)でァシル化された（S)— 1— N— (4— アミノー 2—ヒドロキシブチロイル）ジべカシン（アルべカシン）が開示されており、アルべ カシンは 1990年末より MRSA感染症の特効薬として使用されている。
[0006] また、日本化学療法学会雑誌、 50卷、 2002年、 494頁には、アルべカシンは MR SA感染症治療薬として使用され始めてから 10年以上が経過する力 アルべカシン に対して軽度耐性の MRSAは認められているものの、依然として高度耐性菌は臨床 上にほとんど出現して ヽな 、ことが開示されて 、る。 [0007] また、特許第 3215759号公報には、アルべカシンの 5位置換誘導体として、 5 置 換ー 2"—デォキシー 2"—ァミノ誘導体が、耐性菌に有効な化合物として開示されてい る。
[0008] また、米国特許第 4000261号公報および米国特許第 4000262号公報には、アミ ノグリコシド系抗生物質の 5位水酸基の立体配置を反転させた、 5—ェピ誘導体が開 示されている。しかしながら、これらの公報には、 5-ェピ誘導体の抗 MRS A活性に ついては、示唆も開示もされていない。
[0009] また、特公昭 63— 10719号公報には、種々の耐性菌に有効な抗菌剤活性を有す る 1 N— (L- 4 アミノー 2—ヒドロキシブチリル) 3，， 4，ージデォキシカナマイシン Bの 製造方法が開示されている。
[0010] また、 The Journal of Antibiotics(1981), 34(12), 1635- 40には、 5—デォキシアルべ カシンの化学的修飾方法が開示されており、さらに、 5—デォキシアルべカシン等が 開示されている。
[0011] また、 Carbohydrate Research276(1995), 75- 89には、 5—デォキシー 5—ェピフルォロ アルべカシン等の製造方法および抗菌活性が開示されている。
[0012] また、 The Journal of Antibiotics(1998), 51(8), 735- 42には、 3"— N—ァセチルアル ベカシン等の製造方法および抗菌活性が開示されて 、る。
[0013] また、 The Journal of Antibiotics(1975), 28(4), 340- 343には、 3，， 4，ージデォキシ 6， - Ν -メチル-カナマイシン Βの 1 -ァシル化誘導体の製造方法およびその抗菌活 '性が開示されている。
発明の概要
[0014] 本発明者らは、今般、アミノグリコシド抗生物質、特にアルべカシン誘導体にお 、て 、アルべカシンの 5位の立体配置を反転し、種々の置換基を導入した構造を特徴と する化合物群を見い出し、さらに、この化合物群が感染症の起因菌、特に MRSAに 対して顕著な抗菌活性を有することを見い出した。さらに本発明者らは、アルべカシ ンの 5位に二つの置換基を導入した構造を特徴とする化合物群を見い出し、さらに、 この化合物群が感染症の起因菌、特に MRSAに対して顕著な抗菌活性を有するこ とを見い出した。さらに本発明者らは、アルべカシンの 6 '位、 3"位、 4"位、 6"位につ いて誘導ィ匕したィ匕合物群を見い出し、さらに、この化合物群が感染症の起因菌、特 に MRSAに対して顕著な抗菌活性を有することを見い出した。本発明は、これらの 知見に基づくものである。
[0015] したがって、本発明は、重篤な感染症の起因菌、とりわけ、 MRSAに対して顕著な 抗菌活性を有する新規アミノグリコシド系抗生物質の提供をその目的としている。
[0016] そして、本発明の第一の態様による化合物は、一般式 (I)で表される化合物、また はそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R4-aおよび R4-bは、同一または異なって、水素原子または水酸基を表し、
R5aは、ハロゲン原子、
水酸基、
アミノ基、
アジド基、
C アルカノィルォキシ基、
1-6
C アルキルスルホ-ルォキシ基、
1-6
C アルカノィルァミノ基、
1-6
ァリールカルボ-ルァミノ基、
ジー C アルキルアミノ基、または
1-6
C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-6
ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6"aは C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原 子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6'aおよび R6'bは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
R3"aは水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
点線は単結合または二重結合を表し、
mは 0— 2の整数を表し、
Xは水素原子または水酸基を表し、
nは 1一 3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表し、
ここで、 R4"aが水素原子であり、 R4"bが水酸基であり、点線が単結合の場合は、 R5aが フッ素原子以外の前述の基を表し、 R3 が水素原子であり、 R4"aが水素原子であり、 R4 "bが水酸基であり、 R6"aがヒドロキシメチル基であり、 R6'aおよび R6'bがともに水素原子で あり、 Xが水素原子であり、かつ、点線が単結合である場合は、 R5aが水酸基、アミノ基 、アジド基以外の前述の基を表す〕
であるものである。
[0017] さらに、本発明の第一の態様による抗菌剤は、本発明の第一の態様による化合物 またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなるものである
[0018] さらに、本発明の第一の態様による抗 MRSA剤は、一般式 (la)：
[化 2]
Figure imgf000006_0001
〔式中、
R4"aおよび R4" bは、同一または異なって、水素原子または水酸基を表し、 R5aは、ハロゲン原子、 水酸基、
アミノ基、
アジド基、
C アルカノィルォキシ基、
1-6
C アルキルスルホ-ルォキシ基、
1-6
C アルカノィルァミノ基、
1-6
ァリールカルボ-ルァミノ基、
ジー C アルキルアミノ基、または
1-6
C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-6
ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6"aは、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
1-6
原子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6'aおよび R6'bは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
R3"aは水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
点線は、単結合または二重結合を表し、
mは 0— 2の整数を表し、
Xは水素原子または水酸基を表し、
nは 1一 3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表し、ここで、 R4"aが水素原子であり、 R4"bが水酸基であり、点線 が単結合の場合は、 R5aがフッ素原子以外の前述の基を表す〕
で表される化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物 を含んでなるものである。
また、本発明の第二の態様による化合物は、一般式 (Π)で表される化合物、または それらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
[化 3]
Figure imgf000008_0001
〔式中、
R5eは C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基で
1-6 1-6
置換されていてもよい）、
C ァノレケニノレ基、または
2-6
ァミノ C アルキル基（このァミノ基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基（このアル
1-6 1-6
キル基の 1以上の水素原子はァミノ基、水酸基、またはへテロアリール基で置換され て!、てもよ 、）で置換されて 、てもよ 、）を表し、
nは 1一 3の整数を表す〕である。
[0020] さらに、本発明の第二の態様による抗菌剤は、本発明の第二の態様による化合物 またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなるものである
[0021] さらに、本発明の第二の態様による抗 MRSA剤は、本発明の第二の態様による化 合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなるもの である。
[0022] また、本発明の第三の態様による化合物は、一般式 (III)で表される化合物、また はそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
[化 4]
Figure imgf000008_0002
〔式中、
R4" ま水素原子または水酸基を表し、
R4"dは水素原子または水酸基を表し (ただし、 R4"eが水酸基の場合は R4"dは水素原 子を表す)、
R6"eは、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、アミノ基ま
1-6
たはアジド基により置換されていてもよい）、または下記の基：
[化 5]
Figure imgf000009_0001
(ここで、 および 6は同一若しくは異なって、水素原子またはァミノ C アルキル
1-6 基を表し、あるいは R6-dと 6とは一緒になつてへテロ原子を 1 4個含む 6員環基を形 成してもよぐ Yは水素原子または水酸基を表し、 pは 0または 1の整数を表す） を表し、
R3"cおよび R3"dは、同一または異なって、
水素原子、
C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ァリール基 (水酸
1-10
基またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）、
ホルムイミドイル基、または
アミジノ基を表し、
R6'eおよび R6'dは、同一または異なって、
水素原子、
ァミノ C アルキル基、
1-6
ホルムイミドイル基、
アミジノ基、または
ベンジル基 (水酸基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
rは 0—2の整数を表し、
Jは水素原子または水酸基を表し、 sは 1—3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表す力 ただし、
Figure imgf000010_0001
および R6'dがともに水素 原子を表し、 R4-dが水酸基を表し、 R6-eがヒドロキシメチル基を表し、 rが 0を表し、 Xが 水素原子を表し、 sが 2である化合物を除く〕である。
[0023] さらに、本発明の第三の態様による抗菌剤は、本発明の第三の態様による化合物 またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなるものである
[0024] さらに、本発明の第三の態様による抗 MRSA剤は、本発明の第三の態様によるィ匕 合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなるもの である。
[0025] 本発明によれば、臨床上わずかではあるが認められているアルべカシン耐性菌に 対しても優れた抗菌活性を有する、新規アミノグリコシド系抗生物質を提供することが 可能となる。また、本発明による新規アミノグリコシド系抗生物質は、大腸菌および緑 膿菌等の感染症の起因菌に対しても顕著な抗菌活性を有するものである。
発明の具体的説明
[0026] 本明細書において、特に断らない限り、基または基の一部としての「アルキル」、「ァ ルコキシ」、または「ァルケ-ル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状、または環状のァ ルキル、アルコキシまたはァルケ-ルを意味する。また、特に断らない限り、「ァリール 」とは、フエニルまたはナフチルを意味し、「ヘテロァリール」という語は、特に断らない 限り、 1 3個の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含む 5— 6員へテロァリール (5— 6員環 芳香族複素環基)を意味する。
[0027] 5—ェピアルべカシン類縁体
本発明の第一の態様において、 R5aで表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ 素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を挙げることができ、フッ素原子また は塩素原子がより好ましい。
[0028] 本発明の第一の態様において、 R5aで表される C アルカノィルォキシ基は、好まし
1-6
くは、 C アルカノィルォキシ基であり、その具体例としては、ホルミルォキシ基、ァセ
1-3
チルォキシ基、プロピオ-ルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ等を挙 げることができ、より好ましくはァセチルォキシ基である。
[0029] 本発明の第一の態様において、 R5aで表される C アルキルスルホ -ルォキシ基は
1-6
、好ましくはじ アルキルスルホ-ルォキシ基であり、その具体例としては、メチルス
1-3
ルホ-ルォキシ基、ェチルスルホ -ルォキシ基、プロピルスルホ-ルォキシ基、イソ プロピルスルホ-ルォキシ基、ブチルスルホ-ルォキシ基等を挙げることができ、より 好ましくはメチルスルホ -ルォキシ基である。
[0030] 本発明の第一の態様において、 R5aで表される C アルカノィルァミノ基は、好ましく
1-6
は C アルカノィルァミノ基であり、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニル
1-3
アミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリルアミノ等を挙げることができ、より好ましくはァ セチルァミノ基である。
[0031] 本発明の第一の態様において、 R5aで表されるァリールカルボニルァミノ基は、好ま しくは C ァリール カルボ-ルァミノ基であり、その具体例としては、フエ-ルカルボ
6-10
-ルァミノ基、ナフチルカルボ-ルァミノ基等の等を挙げることができ、より好ましくは フエ-ルカルポ-ルァミノ基である。
[0032] 本発明の第一の態様において、 R5aで表されるジー C アルキルアミノ基は、好ましく
1-6
はジー C アルキルアミノ基であり、その具体例としては、ジメチルァミノ基、ジェチル
1-3
アミノ基、メチルェチルアミノ基等を挙げることができ、より好ましくはジメチルァミノ基 である。
[0033] 本発明の第一の態様において、 R5aで表される C アルキルアミノ基は、好ましくは C
1-6
アルキルアミノ基であり、その具体例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロ
1-3
ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ基、 tert ブチルアミノ基等を挙げる ことができ、より好ましくはメチルァミノ基である。
[0034] さらに、 R5aで表される C アルキルアミノ基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-
1-6
ル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されていてもよぐ置換され たアルキルアミノ基の具体例としては、ヒドロキシメチルァミノ基、 2—ヒドロキシェチル アミノ基、 3—ヒドロキシプロピルアミノ基、ベンジルァミノ基、フエネチルァミノ基、 3—フ ェ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブチル基、ァリルアミノ基、アミノメチルァミノ基、（2— アミノエチル)アミノ基、（2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルーェチル)アミノ基等を挙げ ることがでさる。
[0035] 本発明の第一の態様において、 R6"aで表される C アルキル基は、好ましくは C ァ
1-6 1-3 ルキル基であり、その具体例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ ル基、 n -ブチル基、イソブチル基、 s -ブチル基、 tert -ブチル基、 n -ペンチル基、ィ ソペンチル基、 2-メチルブチル基、ネオペンチル基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキ シル基、イソへキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基 、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 -ジメチルブチル基、 1, 3 -ジメチルブチル基、 2, 3 -ジメチルブチル基、 2 -ェチルブチル等の直鎖若しくは分岐鎖 C アルキル基を挙
1-6
げることができ、より好ましくは、メチル基またはェチル基である。
[0036] さらに、 3で表される C アルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原
1-6
子またはァミノ基で置換されて 、てもよく、置換されたアルキル基の具体例としては、 2—アミノー 1ーヒドロキシェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、フルォロメ チル基等を挙げることができる。
[0037] 本発明の第一の態様において、 R6'a 、 R6'bおよび R3 で表される C アルキル基は、
1-6
好ましくは C アルキル基である。
1-3
[0038] 本発明の好ま 、態様によれば、好ま 、式 (I)で表される化合物として、
R5aが、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アジド基、 C アルカノィルォキシ基、 C
1-3 1-3 アルキルスルホニルォキシ基、 C アルカノィルァミノ基、フエニルカルボニルァミノ基
1-3
、ナフチルカルボニルァミノ基、ジー C アルキルアミノ基、または
1-3
C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-3
ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）であり、
R6"aが、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
1-3
原子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）であり、
R6'aおよび R6'bが、同一または異なって、水素原子または C アルキル基であり、
1-3
R3"aが水素原子または C アルキル基であるものが挙げられる。
1-3
[0039] 本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい式 (I)で表される化合物として、 aが水素原子または水酸基であり、 R4" bが水素原子であり、
R6"aがヒドロキシメチル基であり、
R6'aおよび R6'bのいずれか一方が水素原子であり、
点線が単結合であり、
mが 0であり、
Xが水素原子であり、
nが 1一 3の整数であるものが挙げられる。
[0040] また、本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい式 (I)で表される化合物として
R5aが塩素原子、水酸基、アミノ基、アジド基、 C アルカノィルォキシ基、 C アルキ
1-6 1-6 ルスルホ -ルォキシ基、 C アルカノィルァミノ基、ァリールカルボ-ルァミノ基、ジー
1-6
C アルキルアミノ基、または C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素原
1-6 1-6
子は、水酸基、フエニル基、ビニル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて いてもよい）であり、
i aがヒドロキシメチル基であり、
i 3および R6>bのいずれか一方が水素原子であり、
点線が単結合であり、
mが 0であり、
Xが水素原子であり、
nが 2であるものが挙げられる。
[0041] また、本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい式 (I)で表される化合物として
R6"aが、ヒドロキシメチル基またはフルォロメチル基であり、
R6'aおよび R6'bがともに水素原子であり、
R3"3が水素原子であり、
点線が二重結合であり、
mは 0であり、
Xが水素原子であり、 nが 1若しくは 2であるものが挙げられる。
[0042] 5位 2置換アルべカシン類縁体
本発明の第二の態様によれば、 R5eで表される C アルキル基は、好ましくは、 C
1- 6 1-3 アルキル基である。
[0043] さらに、 R5eで表される C アルキル基 (好ましくは C アルキル基）の 1以上の水素原
1-6 1-3
子は、 C アルコキシ基、好ましくは C アルコキシ基で置換されていてもよぐ置換さ
1-6 1-3
れたアルキル基の具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基等を挙げること ができ、より好ましくはメトキシメチル基である。
[0044] 本発明の第二の態様において、 R5eで表される C ァルケ-ル基は、好ましくは C
2- 6 2-4 ァルケ-ル基であり、その具体例としては、ビュル、 2—プロべ-ル、 1ーメチルー 2—プ 口ぺ-ル、 2—メチル 2—プロべ-ノレ、 2—ェチル 2—プロべ-ノレ、 2—ブテュル、 1—メ チルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 3—ブテュル、 2—メチルー 3—ブテュル、 1—ェチルー 3—ブテュル等を挙げ ることがでさる。
[0045] 本発明の第二の態様において、 R5eで表されるァミノ C アルキル基は、好ましくは
1-6
ァミノ C アルキル基であり、その具体例としては、アミノメチル基、 2—アミノエチル基
1-3
、 3—ァミノプロピル基等を挙げることができ、より好ましくはァミノメチル基である。
[0046] さらに、 R5eで表されるァミノ C アルキル基 (好ましくはァミノ C アルキル基）におけ
1-6 1-3
るァミノ基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基、好ましくは C アルキル基で置換
1-6 1-3
されて！/、てもよく、より好ましくはメチルァミノメチル基である。
[0047] さらに、 R5eで表されるァミノ C アルキル基 (好ましくはァミノ C アルキル基）におけ
1-6 1-3
るァミノ基の 1以上の水素原子の置換基である C アルキル基 (好ましくは C アルキ
1-6 1-3 ル基）の 1以上の水素原子は、アミノ基、水酸基、またはへテロアリール基 (好ましくは 、ピロリル基またはピリジル基)で置換されていてもよぐこのような R5eとしては、例えば 、（2 アミノエチル)アミノメチル基、（3—ァミノプロピル)アミノメチル基、（3 アミノー 2 —ヒドロキシプロピル）アミノメチル基、（2—ヒドロキシェチル）アミノメチル基、ァリルアミ ノメチル基、（2—ピリジルメチル)アミノ基等を挙げることができ、より好ましくは、（2—ァ ミノェチル）アミノメチル基、（3—アミノー 2—ヒドロキシプロピル）アミノメチル基、（2—ヒド 口キシェチル)アミノメチル基、（2—ピリジルメチル)アミノ基等が挙げられる。
[0048] 本発明の好ま 、態様によれば、好ま 、式 (Π)で表される化合物として、 R5eが、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基で置換さ
1-3 1-6
れていてもよい）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このァミノ基の 1以
2-4 1-3
上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子はァミノ基、
1-6
水酸基、ヘテロァリール基で置換されて 、てもよ 、）で置換されて 、てもよ 、)である ものが挙げられる。
[0049] また、本発明の別の好ま 、態様によれば、好ま 、式 (Π)で表される化合物とし て、 R5eが、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ
1-6 1-3
基で置換されて 、てもよ 、）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このァ
2-6 1-6
ミノ基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子
1-3
はァミノ基、水酸基、ピロリル基またはピリジル基で置換されていてもよい）で置換され
TV、てちよ 、）であるちのが挙げられる。
[0050] また、本発明の別の好ま 、態様によれば、好ま 、式 (Π)で表される化合物とし て、 R5eが、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ
1-3 1-3
基で置換されて 、てもよ 、）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このァ
2-4 1-3
ミノ基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子
1-3
はァミノ基、水酸基、ピロリル基またはピリジル基で置換されていてもよい）で置換され
TV、てちよ 、）であるちのが挙げられる。
[0051] 6 '位、 3"位、 4"位、 6"位について誘導化したアルべカシン誘導体
本発明の第三の態様にぉ 、て、 で表される C アルキル基は、好ましくは、 C
1-6 1-3 アルキル基である。
[0052] ここで、 R6'eで表される上記 C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基）の 1以上の
1-6 1-3
水素原子は、水酸基、アミノ基、またはアジド基により置換されていてもよぐ置換され たアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アジドメ チル基、アジドエチル基等を挙げることができ、より好ましくはヒドロキシメチル基、アミ ノメチル基、アジドメチル基である。
[0053] 本発明の第三の態様において、 R6'dおよび R6 C表されるァミノ C アルキル基は、 好ましくはァミノ c アルキル基であり、より好ましくはアミノエチル基である。
1-3
[0054] 本発明の第三の態様において、 および R6 が一緒になつて形成するへテロ原子 を 1 4個含む 6員環基としては、 Nおよび O力 選択される 1または 2個のへテロ原子 を含んでなる 6員複素飽和環が挙げられ、具体例としては、モルホリニル基、ピぺラジ ル基、ピペリジル基が挙げられ、好ましくはモルホリニル基である。
[0055] 本発明の第三の態様において、 R3"eおよび R3"dで表される C アルキル基は、好ま
1-10
しくは C アルキル基であり、具体例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ
1-6
プロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル 基、イソペンチル基、 2-メチルブチル基、ネオペンチル基、 1 ェチルプロピル基、 n キシル基、イソへキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチ ルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチ ル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 -ジメチルブチル基、 1, 3 -ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 n キシル基、 n プチル基、 n— ォクチル基、 n ノニル基等の直鎖若しくは分岐鎖 C アルキル基等を挙げることが
1-10
でき、好ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基、 n ブチル基、 n ペンチル基、 n— キシル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基またはェチル基である。
[0056] ここで、 R3"cおよび R3"dで表される C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基）の 1
1-10 1-6
以上の水素原子は、水酸基またはァリール基 (水酸基もしくはァミノ基で置換されて いてもよい）で置換されていてもよぐ置換されたアルキル基の具体例としては、ヒドロ キシメチル基、ヒドロキシェチル基、ベンジル基、フエネチル基、（m—ヒドロキシ）ベン ジル基、（p—ヒドロキシ)ベンジル基、（m—ァミノ）ベンジル基等を挙げることができ、 好ましくはヒドロキシェチル基、ヒドロキシェチル基、ベンジル基、フエネチル基、（m— ヒドロキシ）ベンジル基、（p—ヒドロキシ）ベンジル基、（m—ァミノ）ベンジル基である。
[0057] 本発明の第三の態様において、 R6'cおよび R6'dで表されるァミノ C アルキル基は、
1-6
好ましくはァミノ C アルキル基であり、より好ましくはアミノエチル基である。
1-3
[0058] 本発明の第三の態様にお!、て、 R6'eおよび R6'dで表されるベンジル基 (水酸基で置 換されていてもよい）は、具体例として、（o—ヒドロキシ）ベンジル基、（m—ヒドロキシ） ベンジル基 (p—ヒドロキシ）ベンジル基が挙げられ、好ましくは（o—ヒドロキシ）ベンジ ル基である。
また、本発明の好ましい態様によれば、好ましい式 (ΠΙ)で表される化合物として、 R 6"eが、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、アミノ基また
1-3
はアジド基により置換されていてもよい）、または下記の基：
[化 6]
Figure imgf000017_0001
(ここで、 および 6は、同一または異なって、水素原子またはァミノ C アルキル
1-3 基を表し、あるいは R6"dと R6"eとは一緒になつてへテロ原子を 1 4個含む 6員環基を形 成してもよぐ Yは水素原子または水酸基を表し、 pは 0または 1の整数を表す） であり、
R3"cおよび l dは、同一または異なって、
水素原子、
C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエニル基 (水酸
1-6
基またはァミノ基で置換されていてもよい）、ナフチル基 (水酸基またはァミノ基で置 換されて 、てもよ 、）で置換されて 、てもよ!、）、
ホルムイミドイル基、または
アミジノ基であり、
Re' R6'dは同一または異なって、
水素原子、
ァミノ C アルキル基、
1-3
ホルムイミドイル基、
アミジノ基、または
ベンジル基 (水酸基で置換されて 、てもよ 、）
であるものが挙げられる。
また、本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい式 (III)で表される化合物と して、 R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6'eおよび R6'dがともに水素原子で あり、 R3"eおよび R3"dがともに水素原子であり、 rが 0であり、 Jが水素原子であり、 sが 2で あるものが挙げられる。
[0061] また、本発明の別の好ま 、態様によれば、好ま U、式 (III)で表される化合物と して、 R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6'eおよび R6'dがともに水素原子で あり、 R6"eがヒドロキシメチル基であり、 R3"eおよび R3"dのいずれか一方が水素原子であ り、 rが 0であり、 Jが水素原子であり、 sが 2であるものが挙げられる。
[0062] また、本発明の別の好ま 、態様によれば、好ま 、式 (III)で表される化合物とし て、 R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6"eがヒドロキシメチル基であり、 R3"c および R3"dがともに水素原子であり、 sが 2であるものが挙げられる。
[0063] また、本発明によれば、 5, 4" ジェピアルべカシン、 5—デォキシー 4"—ェピー 5— ェピフルォロアルべカシン、 5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピクロ口アルべカシン、 5— デォキシー 4"—ェピー 5—ェピアミノアルべカシン、 4"—デォキシー 5—ェピアルべカシン 、 1 N—[ (S)— (3—アミノー 2—ヒドロキシプロパノィル）]—5, 4"—ジェビジべカシン、 5 , 4"ージェピー 3"— N メチルアルべカシン、 5, 4"—ジェピー 6'— N メチルアルべカシ ン、 5—ェピアルべカシン、 5—デォキシー 5—ェピクロ口アルべカシン、 5—デォキシー 5 —ェピアミノアルべカシン、 5—デォキシー 5—ェピ（2 アミノエチル）ァミノアルべカシン 、 5—ェピー 3"— N メチルアルべカシン、 6"—アミノメチルー 5—ェピアルべカシン、 3' , 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアルべカシン、 5—デォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピフル ォロアルべカシン、 5—デォキシー 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアミノアルべカシン、 1— N-[ (S)— (3—ァミノ— 2—ヒドロキシプロパノィル) ]— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェビジべ力 シン、 3，， 4しジデヒドロ— 5, 4，しジェピアルべカシン、 5-デォキシー3，， 4しジデヒ ドロー 4，しェピ— 5—ェピフルォロアルべカシン、 5—デォキシ— 3，， 4，—ジデヒドロ— 4，，— ェピー 5—ェピアミノアルべカシン、 4"ーデォキシー 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアルべ カシン、 6"—ァミノメチルアルべカシンが提供される。
[0064] 製造方法
本発明第一の態様による化合物は、以下の A— Qの方法に従って製造することが できる。 A法は、化合物 (Al)の 5位アキシアルに置換基 R5aを導入し、次いで 4"位アキシァ ルに置換基 R4-aを導入することにより、一般式 (A9)で表される化合物を製造する方 法であり、その工程は以下に示される通りである。出発原料である式 (A1)で表される ィ匕合物は特開昭 49— 62442、特開昭 55— 81897、特開昭 55— 164696、特公昭 63 -10719に記載された方法で製造することができる。
[化 7]
A法
Figure imgf000020_0001
第 Al工程
第 Al工程は、式 (Al)の化合物の 5個のアミノ基に保護基 (A)を導入し、一般式（ A2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式 (A1)の 化合物と A Oあるいは AC1 (ここで Aは tert—ブトキシカルボ-ル基（Boc基）、ベンジ
2
ルォキシカルボ-ル基（Z基）、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p—二トロべ ンジルォキシカルボ-ル基を表す)を反応させることにより達成される。
[0066] A1工程で使用される溶媒としては、水、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ ラン、ジォキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくは水と N, N—ジメチル ホルムアミドとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンを挙げるこ とができ、好ましくはトリエチルァミンである。反応温度は 0°C— 40°Cで行われる。反 応時間は 1一 24時間である。
[0067] 第 A2工程
第 A2工程は、一般式 (A2)で表される化合物の 4"位、 6"位水酸基に保護基を導 入し、一般式 (A3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下 、一般式 (A2)で表される化合物と E COあるいは E C (OMe) (ここで Eは水素原子
2 2 2
、メチル基、フエ-ル基あるいは E Cとしてシクロへキシル基を表す）を反応させること
2
により達成される。
[0068] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロルェタン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。使用される酸としては p—トルエンスルホン酸、ピリ ジニゥム p—トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好 ましくは、 p—トルエンスルホン酸である。反応温度は 20°C— 50°Cで行われる。反応 時間は 1一 8時間である。
[0069] 第 A3工程
第 A3工程は、一般式 (A3)で表される化合物の 2"位、 2' ' '位水酸基に保護基を 導入し、一般式 (A4)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存 在下、一般式 (A3)で表される化合物と B Oあるいは BC1(Bとしてはァセチル基、ベ
2
ンゾィル基を表す）と反応させることにより達成される。
[0070] 本工程で使用される溶媒としてはピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレ ン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロルェタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使 用される塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙 げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1 一 8時間である。
[0071] 第 A4工程
第 A4工程は、一般式 (A4)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより、一般式 (A5)で表される化合物を製造する工程である 。この工程は、塩基の存在下、一般式 (A4)で表される化合物と WSO C1 (ここで W
2
はメチル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ、 5位に置換スルホ-ルォキシ 基を有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで、 R5aは、ァセトキ シ基、アジド基、クロル原子、 C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原
1-6
子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて いてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを反応さ せること〖こより達成される。
[0072] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げることができ、好ましくは、 塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピ ル工チルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを挙げることができ、好ましくは 4—ジメ チルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 24時間である。
[0073] 置換反応の工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジ メトキシェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは N, N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる。 反応時間は 1一 12時間である。
[0074] 第 A5工程
第 A5工程は、一般式 (A5)で表される化合物の 4"位、 6"位の保護基を除去する 工程である。この工程は、一般式 (A5)で表される化合物を、酸と反応させることによ り達成される
[0075] 本工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサ ン、メタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、水およびこれらの混合溶媒などが挙げら れ、好ましくは塩化メチレンとメタノールの混合溶媒である。使用される酸としては酢 酸、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素などが挙げ られ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応 時間は 0. 1— 8時間である。
[0076] 一般式 (A5)で表される化合物の置換基 E Cの 1方が水素原子でもう 1方がフ 二
2
ル基である場合には、水素および接触水素還元触媒と反応させることによつても保護 基を除去することができる。使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム-炭素 、 ノラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸ィ匕白金などを挙げることができ、好ましく は、パラジウム-炭素溶媒である。使用される溶媒としては本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°C であり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0077] 第 A6工程
第 A6工程は、一般式 (A6)で表される化合物の 6"位水酸基に保護基を導入し、一 般式 (A7)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、一 般式 (A6)で表される化合物と R13C1(R13は、トリフエニルメチル基、 tert—ブチルジメ チルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル基、ベンゾィル 基を表す)とを反応させることにより達成される。
[0078] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としてはトリ ェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン である。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である。
[0079] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは塩化メチレン、クロ口ホルム 、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4ージメチル アミノビリジン、トリェチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げ られ、好ましくは 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。 [0080] ベンゾィル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくはァセトニトリル、ピリジ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどである。塩基としては好ましく はトリエチルァミン、テトラメチルエチレンジァミン、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。この工程では、ベンゾィル化の試薬 としてべンゾイルク口リドの他に無水安息香酸、ベンゾィルシア-ドあるいは安息香酸 、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート、トリフエ-ルホスフィンの組み合わせなどを 用!/、ることができる。
[0081] 第 A7工程
第 A7工程は、一般式 (A7)で表される化合物の 4"位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (A8)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (A7)で表される化合物とトリフルォロメタンスル ホ-ルクロリドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させ、 4"位にトリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシ基を有する化合物を合成し、次 ヽで得られた化合物と R4"aM (ここで、 R4 aは、 C アルカノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基を表し、 Mはリ
1-6
チウム、ナトリウム、セシウムを表す）とを反応させることにより達成される。
[0082] 脱離基を導入する工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、テ トラヒドロフラン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用さ れる塩基としては、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は 30°C— 20°Cで行 われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0083] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは N, N—ジメチルホル ムアミドである。反応温度は 0°C— 50度で行われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0084] 第 A8工程
第 A8工程は、一般式 (A8)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (A9)で 表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (A8)で表される化合物 と塩基とを反応させて 6"位を除く水酸基の保護基を除去し、次 、で得られたィ匕合物 を酸と反応させてアミノ基および 6"位水酸基の保護基を除去することにより達成され る。
[0085] 6"位を除く水酸基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、メタノール 、エタノール、イソプロピルアルコール、 tert—ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールと塩化メチレ ンの混合溶剤である。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKな どが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行わ れる。反応時間は 1一 8時間で行われる。
[0086] アミノ基および 6"位水酸基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、酢 酸ェチル、塩化メチレン、ァセトニトリル、アセトン、水などが挙げられ、好ましくは、水 である。使用される酸としては P—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフ ルォロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は通常 0 °C一 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。一般式 (A8)で表される化合 物の保護基 Aが、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ- ル基、 p—-トロベンジルォキシカルボ-ル基であり、かつ、点線が単結合を表す場合 には、水素および接触水素還元触媒と反応させることによつても保護基を除去するこ とができる。使用される接触水素還元触媒としてはパラジウム-炭素、ノ ラジウムブラッ ク、水酸化パラジウム、酸ィ匕白金などを挙げることができ、好ましくは、ノラジウム-炭 素である。溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好まし くは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤 と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時 間である。
[0087]
B法は、一般式 (B1)で表される化合物の 4"位アキシアルに置換基 R4"aを導入し、次 いで 5位アキシアルに置換基 R5aを導入することにより、一般式 (B6)で表される化合 物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般 式 (B1)で表される化合物は前述の A法の第 A1— A3工程に従い製造することがで きる。 [化 8] B法
Figure imgf000026_0001
[0088] 第 Bl工程
第 Bl工程は、一般式 (Bl)で表される化合物の 4"位、 6"位の保護基を除去するェ 程である。この工程は、一般式 (B1)で表される化合物と、酸とを反応させることにより 達成される。
[0089] 本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン 、メタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ 、好ましくは、塩化メチレンとメタノールの混合溶媒である。使用される酸としては酢酸 、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素などが挙げら れ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時 間は 0. 1— 8時間である。
[0090] 一般式 (B1)の化合物の置換基 E Cの 1方が水素原子でもう 1方がフ ニル基であ
2
る場合には水素および接触水素還元触媒と反応させることによつても保護基を除去 することができる。使用される接触水素還元触媒としては、ノ ラジウム-炭素、パラジゥ ムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げられ、好ましくは、パラジウム-炭 素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はな いが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれら の有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cであり、反応時間は 通常 1一 8時間である。
[0091] 第 B2工程
第 B2工程は、一般式 (B2)で表される化合物の 6"位水酸基に保護基を導入する 工程である。この工程は、塩基の存在下、一般式 (B2)で表される化合物と R13C1(R13 はトリフエ-ルメチル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 ter t プチルジフエ-ルシリル基、ベンゾィル基を表す）とを反応させることにより達成さ れる。
[0092] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはト リエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0093] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホル ム、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4— ジメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンな どが挙げられ、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°C で行われる。反応時間は 1一 12時間である。
[0094] ベンゾィル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、ァセトニトリル、ピリ ジン、 N, N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどである。塩基としては好まし くは、トリェチルァミン、テトラメチルエチレンジァミン、ピリジンである。反応温度は 0°C 一 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。この工程では、ベンゾィル化の試 薬としてべンゾイルク口リドの他に無水安息香酸、ベンゾィルシア-ドあるいは安息香 酸、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート、トリフエ-ルホスフィンの組み合わせなど を用いることができる。
[0095] 第 B3工程
第 B3工程は、一般式 (B3)で表される化合物の 4"位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (B4)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (B3)で表される化合物とトリフルォロメタンスル ホ-ルクロリドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させ、 4"位にトリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシ基を有する化合物を合成し、次 ヽで得られた化合物と R4"aM (ここで R4 aは C Cアルカノィル基、ベンゾィルォキシ基を表し、 Mはリチウム
1 6
、ナトリウム、セシウムを表す）とを反応させることにより達成される。
[0096] 脱離基を導入する工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、テ トラヒドロフラン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。使用さ れる塩基としてはピリジン、ルチジン、コリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。反応温度は 30°C— 20°Cで行 われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0097] 置換反応の工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチ レン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホル ムアミドである。反応温度は 0°C— 50°Cで行われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0098] 第 B4工程
第 B4工程は、一般式 (B4)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより、一般式 (B5)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、 塩基の存在下、一般式（B4)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wは
2
メチル、フエ-ル、 p トリル基を表す）とを反応させ、 5位に置換スルホ -ルォキシ基を 有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、ァ ジド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水
1-6
素原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換 されていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを 反応させることにより達成される。
[0099] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0100] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2- ジメトキシェタン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジ メチルホルムアミドである。反応温度は 20°C— 120°Cであり、好ましくは、 80°C— 12 0°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。さらに、一般式 (B5)で表される化 合物を A法の第 A8工程に従い脱保護することにより、一般式 (A9)で表される化合 物を製造することができる。
[0101] (C法)
C法は、一般式 (C1)で表される化合物の 5位アキシアルにフルォロ基を導入するこ とにより、一般式 (C3)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を 経て製造される。 C法について、各工程毎にその詳細を説明する。ここで出発原料で ある一般式 (C1)で表される化合物は、前述の B法の第 B1— B3工程に従い製造す ることがでさる。
[化 9]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
[0102] 第 CI工程
第 CI工程は、一般式 (C1)で表される化合物の 5位アキシアルにフルォロ基を導 入する工程である。この工程は、一般式 (C1)で表される化合物をフルォロ化試剤と 反応させることにより達成される。
[0103] 本工程で使用されるフルォロ化試剤としては、三フッ化ジェチルァミノ硫黄 (DAST )、三フッ化モルホリノ硫黄が挙げられる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、塩化メチレ ンである。反応温度は 40°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0104] 第 C2工程
第 C2工程は、一般式 (C2)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (C3)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0105]
D法は、一般式 (D1)で表される化合物の 5位アジド基をァミノ基に還元することによ り一般式 (D2)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製 造される。 ここで出発原料である一般式 (D1)で表される化合物は前述の A、 B法お よび後述の E H法、 J法、 M— Q法に従 、製造することができる。
[化 10]
Figure imgf000031_0001
[0106] 第 Dl工程
第 Dl工程は、一般式 (Dl)で表される化合物の 5位アジド基をァミノ基に還元する 工程である。この工程は、一般式 (D1)の化合物と還元剤とを反応させることにより達 成される。
[0107] 本工程で使用される還元剤としては、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ フエ-ルホスフィン、水素およびパラジウム-炭素、ノ《ラジウムブラック、水酸化パラジ ゥム、酸ィ匕白金などのような接触水素還元触媒などが挙げられ、一般式 (D1)で表さ れる化合物の点線が二重結合を表す場合には、トリブチルホスフィンが好ましぐ点 線が単結合を表す場合には、水素およびパラジウム 炭素触媒が好適である。使用 される溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。 反応温度は 10°C— 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0108]
E法は、一般式 (E1)で表される化合物の 4"位を還元し、次いで 5位のアキシアル に置換基 R5aを導入することにより、一般式 (E5)で表される化合物を製造する方法で あり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (E1)で表される化 合物は、前述の B法の第 B1— B2工程に従い製造することができる。
[化 11]
Figure imgf000032_0001
[0109] 第 El工程
第 El工程は、一般式 (El)で表される化合物の 4"位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (E2)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (E1)で表される化合物と、トリフルォロメタンス ルホユルクロリドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させ、 4"位にト リフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を有する化合物を合成し、次 、で MX (ここで X はクロル原子、ブロム原子を表し、 Mはリチウム、ナトリウムを表す）と反応させることに より達成される。
[0110] 脱離基を導入する工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2-ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、塩ィ匕 メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、ルチジン、コリジン、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。反応温 度は 30°C— 20°Cで行われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0111] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2- ジメトキシェタン、塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好まし くは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 0°C— 50°Cで行われる。反応 時間は 1一 12時間である。
[0112] 第 E2工程
第 E2工程は、一般式 (E2)で表される化合物の 4"位ハロゲン基を還元することによ り一般式 (E3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、遊離基開始剤 の存在下、一般式 (E2)で表される化合物と還元剤とを反応させることにより達成され る。
[0113] 本工程において使用される還元剤としては、例えば、水素化トリー n プチルスズ、 水素化ジー n—ブチルスズ、水素化トリェチルスズ、水素化トリフエ-ルスズなどが挙げ られ、好ましくは、水素化トリー n プチルスズである。使用される遊離基開始剤として はァゾビスイソプチ口-トリルが挙げられる。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは、ジォキサンである。 反応温度は 20°C— 120°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0114] 第 E3工程
第 E3工程は、一般式 (E3)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (E4)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (E3)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wはメ
2
チル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ、 5位に置換スルホ -ルォキシ基を 有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、ァ ジド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水
1-6
素原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換 されていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを 反応させることにより達成される。
[0115] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0116] 置換反応の工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジ メトキシェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0117] 第 E4工程
第 E4工程は、一般式 (E4)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (E5)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は、前述の第 A8工程と同様 の条件で行うことができる。
[0118] F
F法は、式 (F1)で表される化合物の 4"位アキシアルに置換基 R4-aを導入し、次いで 5位アキシアルに置換基 R5aを導入し、さらに 1位ァミノ基に側鎖を導入することにより 、一般式 (F11)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製 造される。 出発原料である式（F1)で表される化合物は Tetrahedron Lett., 4951-4954 (1979).および J. Med. Chem., 34, 1483-1492 (1991).に記載された方法 に準じて製造することができる。
[化 12]
Figure imgf000035_0001
F] TJ¾
第 Fl工程は、式 (Fl)で表される化合物の 4，，位、 6，，位水酸基に保護基を導入し、 一般式 (F2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下、式 (F 1)の化合物と E COあるいは E C (OMe) (ここで Eは水素原子、メチル基、フエニル
2 2 2
基あるいは E Cとしてシクロへキシル基を表す)を反応させることにより達成される。
2
[0120] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。使 用される酸としては、 p—トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネート、 カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、 p—トルエンスルホン酸であ る。反応温度は 20°C— 50°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0121] 第 F2工程
第 F2工程は、一般式 (F2)で表される化合物の 2"位水酸基に保護基を導入し、一 般式 (F3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、一般 式 (F2)で表される化合物と B Oあるいは BC1(Bとしてはァセチル基、ベンゾィル基
2
を表す）と反応させることにより達成される。
[0122] 本工程で使用される溶媒としてはピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレ ン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としては トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリ ジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0123] 第 F3工程
第 F3工程は、一般式 (F3)で表される化合物を一般式 (F4)で表される化合物に 変換する工程である。この工程は、一般式 (F3)で表される化合物と、酸とを反応させ ること〖こより達成される。
[0124] 本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン 、メタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ 、好ましくは、塩化メチレンとメタノールの混合溶媒である。使用される酸としては酢酸 、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素などが挙げら れ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時 間は 0. 1— 8時間である。
[0125] ^F4 ¾ 第 F4工程は、一般式 (F4)で表される化合物の 6"位水酸基に保護基を導入し、一 般式 (F5)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、一 般式 (F4)で表される化合物と R13C1 (R13は、トリフエ-ルメチル基、 tert—ブチルジメ チルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジフヱ-ルシリル基を表す）とを 反応させることにより達成される。
[0126] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはト リエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0127] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホル ム、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4 ジメチ ルァミノピリジン、トリエチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙 げられ、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 12時間である。
[0128] 第 F5工程
第 F5工程は、一般式 (F5)で表される化合物の 4"位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (F6)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (F5)で表される化合物とトリフルォロメタンスル ホ-ルクロリドあるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させ、 4"位にトリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシ基を有する化合物を合成し、次 ヽで得られた化合物と R4"aM (ここで R4 aは C Cアルカノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基を表し、 Mはリ
1 6
チウム、ナトリウム、セシウムを表す）とを反応させることにより達成される。
[0129] 脱離基を導入する工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、テ トラヒドロフラン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。使用さ れる塩基としてはピリジン、ルチジン、コリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。反応温度は 30°C— 20°Cで行 われる。反応時間は 1一 6時間である。 [0130] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホ ルムアミドである。反応温度は 0°C— 50°Cで行われる。反応時間は 1一 6時間である
[0131] 第 F6工程
第 F6工程は、一般式 (F6)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (F7)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (F6)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wはメ
2
チル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ 5位に置換スルホ -ルォキシ基を有 する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、アジ ド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素
1-6
原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換さ れていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを反 応させること〖こより達成される。
[0132] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げることができ、好ましくは、 塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピ ル工チルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを挙げることができ、好ましくは、 4ージ メチルアミノビリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1 一 24時間である。
[0133] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N- ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメ チルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる。反応時間は 1一 12時 間である。
[0134] 第 F7工程
第 F7工程は、一般式 (F7)で表される化合物の 6"位を除く水酸基の保護基を除去 し、一般式 (F8)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (F7) で表される化合物と、塩基とを反応させることにより達成される。 [0135] 本工程で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれらの混合溶媒などが挙 げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶媒である。使用される塩基とし ては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキ シドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間で行われる。
[0136] 第 F8工程
第 F8工程は、一般式 (F8)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (F9)で表 される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (F8)で表される化合物と、 還元剤とを反応させることにより達成される。
[0137] 本工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いるパラジウム 炭素、ノ ジ ゥムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒または金 属ナトリウム、金属リチウムなどが挙げられ、一般式 (F8)で表される化合物の点線が 二重結合を表す場合には金属ナトリウムが好適であり、点線が単結合を表す場合に は水素およびパラジウム 炭素触媒が好適である。使用される溶媒としては、接触水 素還元の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、 金属ナトリウムを用いる場合には、液体アンモニアが好適である。反応温度は- 60°C 一 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0138] 第 F9工程
第 F9工程は、一般式 (F9)で表される化合物の 1位ァミノ基に側鎖を導入し、一般 式（F10) (ここで、 F10における Aは、 tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシ カルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p—-トロベンジルォキシカ ルポ二ル基を表す)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、縮合剤の 存在下、一般式 (F9)で表される化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) CH (OH) CO
2 n
OH (ここで Aは前記と同一の意味を表し、 nは 1一 3の整数を表す）とを縮合反応させ る力、または縮合剤を使用せずに一般式 (F9)で表される化合物とカルボン酸、 AN H (CH ) CH (OH) COOH (ここで Aは前記と同一の意味を表す）の誘導体とを反 応させること〖こより達成される。
[0139] 本工程で使用される縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルポジイミド、ジイソ プロピルカルボジイミド、 N—ェチルー N ' 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミドな どのカルポジイミド類、またはこれらの縮合剤に添加剤として 1ーォキソベンゾトリァゾ ール、 3—ヒドロキシー 4 ォキソ 3、 4ージヒドロ一 1, 2, 3—べンゾトリアジンなどをカロえ たものが挙げられる。使用されるカルボン酸誘導体としては N—ヒドロキシフタルイミド エステル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル、 p—二トロフエニルエステル、ペンタフ ルォロフエ-ルエステルなどが挙げられ、好ましくは、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエス テルである。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N ジメチ ルホルムアミドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間 である。
[0140] 第 F10工程
第 F10工程は、一般式 (F10)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (F11) で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様 の条件で行うことができる。
[0141]
G法は、式 (G1)で表される化合物の 6'位のアミノ基に置換基 R6'aを導入することに より、一般式 (G6)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て 製造される。一般式 (G6)で表される化合物力も前述した A法の第 A3— A8工程、 B 法の第 B1— 6工程に従い、または後述する J法に準じて、一般式 (G7)で表される化 合物を製造することができる。
[化 13] G法
Figure imgf000041_0001
第 Gl工程
第 Gl工程は、式 (Gl)で表される化合物のアミノ基を保護することにより、式 (G2) の化合物を製造する工程である。この工程は、はじめに酢酸亜鉛存在下、式 (G1)の 化合物と N—べンジルォキシカルボ-ルォキシコハク酸イミドとを反応させ、 6，位アミ ノ基がベンジルォキシカルボニル基 (Z基)で保護されたィ匕合物を得、次 、で得られ た化合物の 3位、 2 '位、 3"位、 4'，，位のアミノ基を塩基存在下、ジー tert—プチルジ カルボネートと反応させて tert ブトキシカルボニル基 (Boc基)で保護することにより 達成される。
[0143] 6'位保護の工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、水、 N, N—ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、水と N, N-ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。 反応時間は 1一 8時間である。
[0144] 3位、 2'位、 3"位、 4'，，位保護の工程で使用される溶媒としては、水、 N, N—ジメ チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ 、好ましくは、水とジォキサンとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナ トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルアミノビ リジンを挙げることができ、好ましくは、トリェチルァミンである。反応温度は 0°C— 40 °Cで行われる。反応時間は 1一 24時間である。
第 G2工程
第 G2工程は、式 (G2)で表される化合物の保護基を除去し、次いでべンジル基で 保護することにより式 (G3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式 (G2)で表される化合物を水素を用いて接触水素還元し、次 、で得られた 6 '位ァミノ 体とベンズアルデヒドを還元剤の存在下反応させることにより達成される。
[0145] 脱保護工程で使用される還元剤としては水素およびパラジウム-炭素、パラジウム ブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒あるいは金属 ナトリウム、金属リチウムなどが挙げられ、一般式 (G2)で表される化合物の点線が二 重結合を表す場合には金属ナトリウムが好適であり、点線が単結合を表す場合には 水素およびパラジウム-炭素触媒が好適である。使用される溶媒としては接触水素還 元の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、金属 ナトリウムを用いる場合には、液体アンモニアが好適である。反応温度は 60°C— 30 °Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0146] ベンジルイ匕の工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕 水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ、好ましくは、 水素化ホウ素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコール、ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好まし くは、メタノールとジォキサンの混合溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる 。反応時間は 1一 8時間である。また、本工程は、塩基存在下、ベンジルブロマイドと 反応させること〖こよっても達成される。
第 G3工程
第 G3工程は、式 (G3)で表される化合物の 6'位ァミノ基に置換基を導入し、一般 式 (G4)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式 (G3)で表される 化合物と RMCHO (RQ1は水素原子、 C アルキル基を表す)とを還元剤の存在下反
1-5
応させること〖こより達成される。
[0147] 本工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ 素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ 素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノー ルとジォキサンの混合溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
第 G4工程
第 G4工程は、一般式 (G4)で表される化合物の 6 '位ベンジル基を tert ブトキシカ ルポニル基に変換する工程である。この工程は、一般式 (G4)で表される化合物とジ tert—ブチルジカルボネートと還元剤とを反応させることにより達成される。
[0148] 本工程で使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤などが挙げ られ、好ましくは、水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。使用される還元剤として は水素およびパラジウム-炭素、ノ ラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金な どの接触水素還元触媒が挙げられ、好ましくは、水素およびパラジウム-炭素である。 反応温度は 10°C— 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
G5工程
第 G5工程は、一般式 (G5)で表される化合物の 4"位、 6"位水酸基に保護基を導 入し、一般式 (G6)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下 、一般式（G5)で表される化合物と E COあるいは E C (OMe) (ここで Eは水素原子
2 2 2
、メチル基、フエ-ル基あるいは E Cとしてシクロへキシル基を表す）を反応させること
2
により達成される。
[0149] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。使 用される酸としては P—トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネート、力 ンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、 p—トルエンスルホン酸である 。反応温度は 20°C— 50°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0150]
H法は、式 (HI)で表される化合物の 5位および 4"位のアキシアルに置換基 R5aおよ び R4-aを導入し、次いで 3'，位ァミノ基に置換基 R3 を導入することにより、一般式 (G 6)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出 発原料である式 (HI)で表される化合物は特開昭 63- 1319号公報、特開平 7-822 90号公報、および米国特許第 4297485号公報に記載された方法で製造することが できる。
[化 14]
H法
Figure imgf000045_0001
R3"a = R01-CH2- 第 HI工程
第 HI工程は、式 (HI)で表される化合物の 6"位水酸基を選択的に保護することに より、式 (H2)の化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、式 (HI) で表される化合物と R13C1 (R13はトリフエニルメチル基、 tert -ブチルジメチルシリル基 、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル基を表す）とを反応させるこ とにより達成される。
[0152] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては塩化メチレン、ァセトニトリ ル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはトリ ェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0153] シリル基導入工程で使用される溶媒としては好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホルム 、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4ージメチル アミノビリジン、トリェチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げ られ、好ましくは、 4—ジメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われ る。反応時間は 1一 12時間である。
[0154] 第 H2工程
第 H2工程は、式 (H2)で表される化合物の 2"位水酸基に保護基を導入し、一般 式 (H3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式 (H2 )で表される化合物と B Oあるいは BC1 (Bとしてはァセチル基、ベンゾィル基を表す）
2
と反応させることにより達成される。
[0155] 本工程で使用される溶媒としてはピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレ ン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としては トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリ ジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0156] 第 H3工程
第 H3工程は、一般式 (H3)で表される化合物の 5位および 4"位水酸基に脱離基 を導入し、次 、で置換反応することにより一般式 (H4)で表される化合物を製造する 工程である。この工程は、塩基の存在下、一般式 (H3)で表される化合物と WSO C1
2
(ここで Wはメチル、フエニル、 p—トリル基を表す）とを反応させ、 5位および 4"位に置 換スルホニルォキシ基を有する化合物を合成し、次 、で得られたィ匕合物と R4>>aM (こ こで R4"aは C—Cアルカノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基を表し、 Mはリチウム、
1 6
ナトリウム、セシウムを表す）とを反応させることにより達成される。ここで一般式 (H4) の 5位置換基 R5aは R4"aと同一の意味を表す。
[0157] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0158] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2-ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0159] 第 H4工程
第 H4工程は、一般式 (H4)で表される化合物の 6"位を除く水酸基の保護基を除 去し、一般式 (H5)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式（ H4)で表される化合物と塩基とを反応させることにより達成される。
[0160] 本工程で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 tert ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれらの混合溶媒などが 挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤である。使用される塩基と しては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどがあげられ、好ましくは、ナトリウムメトキ シドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間で行われる。
[0161] 第 H5工程
第 H5工程は、一般式 (H5)で表される化合物の 1位および 3"位ァミノ基の保護基 を除去し、次いで 3"位アミノ基を選択的に保護することにより、一般式 (H6)で表され る化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (H5)で表される化合物と還元 剤とを反応させ、得られた 1、 3"位アミノ体を塩基存在下、トリフルォロ酢酸ェチルェ ステルと反応させることにより達成される。
[0162] 脱保護工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いられるノラジウム 炭素 、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒ま たは金属ナトリウム、金属リチウムなどが挙げられ、一般式 (H5)で表される化合物の 点線が二重結合を表す場合には、金属ナトリウムが好ましぐ点線が単結合を表す場 合には水素およびパラジウム-炭素触媒が好ましい。使用される溶媒としては接触水 素還元の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、 金属ナトリウムを用いる場合には、液体アンモニアが好ましい。反応温度は 60°C— 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0163] 保護工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N ジメチ ルホルムアミドである。使用される塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンで ある。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0164] 第 H6工程
第 H6工程は、一般式 (H6)で表される化合物の 1位ァミノ基に側鎖を導入し、一般 式（H7) (ここで、 Aは tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 ρ—二トロべンジルォキシカルボ-ル基を表 す)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、縮合剤の存在下、一般式 (H6)で表される化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) nCH (OH) COOH (ここで Aは
2
前記と同一の意味を表し、 nは 1一 3の整数を表す）とを反応させるか、または縮合剤 を使用せずに一般式 (H6)で表される化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) nCH (OH
2
) COOH (ここで Aは前記と同一の意味を表す)の誘導体とを反応させることにより達 成される。
[0165] 本工程で使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジィ ソプロピルカルボジイミド、 N—ェチルー N ' 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド などのカルポジイミド類、またはこれらの縮合剤に添加剤として 1 ォキソベンゾトリア ゾール、 3—ヒドロキシー 4 ォキソ 3、 4—ジヒドロ一 1, 2, 3—ベンゾトリアジンなどをカロ えたものが挙げられる。使用されるカルボン酸誘導体としては N—ヒドロキシフタルイミ ドエステル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル、 p—二トロフエニルエステル、ペンタ フルオロフェ-ルエステルなどが挙げられ、好ましくは、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエ ステルである。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン 、クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメ チルホルムアミドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時 間である。
[0166] 第 工程
第 H7工程は、一般式 (H7)の化合物の 3"位の保護基をトリフルォロアセチル基か らジ (4-メトキシフヱ-ル)メチル基 (PDMD基）に変換し、一般式 (H8)で表される化 合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (H7)で表される化合物と塩基とを 反応させ、次 、で得られた 3"位ァミノ体とジ (4ーメトキシフエ二ル)メチルクロリドとを塩 基存在下、反応させることにより達成される。
[0167] 脱保護工程で使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウ ム、水酸ィ匕アンモ-ゥムなどが挙げられ、好ましくは、水酸ィ匕アンモ-ゥムである。使 用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、水またはこれらの混合溶媒などが挙 げられ、好ましくは、テトラヒドロフランとエタノールの混合溶媒である。反応温度は 0 °C一 50°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0168] 保護工程で使用される塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、トリェチルァミンで ある。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 24時間である。
[0169] 第 H8工程
第 H8工程は、一般式 (H8)で表される化合物の 3'，位ァミノ基に置換基を導入し、 一般式 (H9)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (H8)で 表される化合物と RQ1CHO (ここで RQ1は、水素原子、 C アルキル基を表す)とを還
1-5
元剤の存在下反応させることにより達成される。
[0170] 本工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ 素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ 素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノー ルとジォキサンの混合溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0171] 第 H9工程
第 H9工程は、一般式 (H9)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (H10) で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様 の条件で行うことができる。
[0172] 1^
I法は、式 (II)で表される化合物の 1位に側鎖を導入し、次いで 5位および 6"位にフ ルォロ基を導入することにより、一般式 (18)で表される化合物を製造する方法であり 、以下に示す工程を経て製造される。これらの製造法について、各工程毎にその詳 細を説明する。
[化 15]
Figure imgf000051_0001
1-1 (H1 )
Figure imgf000051_0002
[0173] 第 II工程
第 II工程は、式 (II)で表される化合物の 1位および 3"位ァミノ基の保護基を除去 し、次いで 3"位アミノ基を選択的に保護することにより、式 (12)で表される化合物を 製造する工程である。この工程は、式 (II)で表される化合物と還元剤とを反応させ、 得られた 1、 3"位アミノ体を塩基存在下、トリフルォロ酢酸ェチルエステルと反応させ ること〖こより達成される。
[0174] 脱保護工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いるパラジウム 炭素、パ ラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒あるい は金属ナトリウム、金属リチウムなどが挙げられ、一般式 (II)で表される化合物の点 線が二重結合を表す場合には、金属ナトリウムが好ましぐ点線が単結合を表す場合 には水素およびパラジウム-炭素触媒が好ましい。使用される溶媒としては接触水素 還元の場合にはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ金属 ナトリウムを用いる場合には液体アンモニアが好ましい。反応温度は 60°C— 30°C で行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0175] 保護工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N ジメチ ルホルムアミドである。使用される塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンで ある。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0176] 第 12工程
第 12工程は、式 (12)で表される化合物の 1位ァミノ基に側鎖を導入し、一般式 (13) (ここで Aは tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシべ ンジルォキシカルボ-ル基、 p—二トロべンジルォキシカルボ-ル基を表す）で表され る化合物を製造する工程である。この工程は、縮合剤の存在下、式 (12)で表される 化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) nCH (OH) COOH (ここで Aは前記と同一の意
2
味を表す）とを反応させるか、あるいは縮合剤を使用せずに、式 (12)で表される化合 物とカルボン酸、 ANH (CH ) nCH (OH) COOH (ここで Aは前記と同一の意味を表
2
し、 nは 1一 3の整数を表す)の誘導体とを反応させることにより達成される。
[0177] 本工程で使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジィ ソプロピルカルボジイミド、 N—ェチルー N ' 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド などのカルポジイミド類、またはこれらの縮合剤に添加剤として 1 ォキソベンゾトリア ゾール、 3—ヒドロキシー 4 ォキソ 3、 4—ジヒドロ一 1, 2, 3—ベンゾトリアジンなどをカロ えたものが挙げられる。使用されるカルボン酸誘導体としては N—ヒドロキシフタルイミ ドエステル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル、 p—二トロフエニルエステル、ペンタ フルオロフェ-ルエステルなどが挙げられ、好ましくは、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエ ステルである。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン 、クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメ チルホルムアミドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時 間である。
[0178] 第 13工程
第 13工程は、一般式 (13)で表される化合物の 6"位水酸基に保護基を導入し、一 般式 (14)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、一 般式 (13)で表される化合物と R13C1 (R13はトリフエ-ルメチル基、 tert ブチルジメチ ルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジフヱ-ルシリル基を表す）とを反 応させること〖こより達成される。
[0179] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはト リエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0180] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホル ム、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4 ジメチ ルァミノピリジン、トリエチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙 げられ、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 12時間である。
[0181] 第 14工程
第 14工程は、一般式 (14)で表される化合物の 2"位、 4"位、 2'，，位水酸基に保護 基を導入し、一般式 (15)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩 基存在下、一般式 (14)で表される化合物と B Oあるいは BC1 (Bとしてはァセチル基
2
、ベンゾィル基を表す）とを反応させることにより達成される。
[0182] 本工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基として はトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、 ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0183] 第 15工程
第 15工程は、一般式 (15)で表される化合物の 6"位水酸基の保護基であるトリフエ -ルメチル基ある 、はシリル基を除去し、一般式 (16)で表される化合物を製造する 工程である。この工程は、一般式 (15)で表される化合物と酸あるいは塩基とを反応さ せること〖こより達成される。
[0184] トリフエ-ルメチル基の脱保護工程で使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、 テラヒドロフラン、ジメトキシェタン、水などが挙げられ、好ましくは、ジェチルエーテル である。使用される酸としてはギ酸、酢酸、などが挙げられ、好ましくは、ギ酸である。 反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0185] シリル基の脱保護工程で使用される溶媒としては、好ましくは、ァセトニトリル、テトラ ヒドロフラン、塩化メチレンなどである。使用される脱保護の試薬としてはテトラブチル アンモ-ゥムフルオライド、フッ化水素 ピリジン、フッ化水素—トリェチルァミン、フッ 化水素などである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間であ る。
[0186] 第 16工程
第 16工程は、一般式 (16)で表される化合物の 5位および 6"位をフルォロ化し、一 般式 (17)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (16)で表さ れる化合物とフルォロ化試剤とを反応させることにより達成される。
[0187] 本工程で使用されるフルォロ化試剤としては三フッ化ジェチルァミノ硫黄 (DAST) 、三フッ化モルホリノ硫黄が挙げられる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジ メトキシ工タン、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、塩化メチレン である。反応温度は 40°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0188] 第 17工程
第 17工程は、一般式 (17)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (18)で表さ れる化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の条件 で行うことができる。
[0189] J法、式 1)で表される化合物の 5位アキシアルに置換基 R5aを導入することにより、 一般式 CF4)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造さ れる。これらの製造法について、各工程毎にその詳細を説明する。
[化 16]
J法
Figure imgf000055_0001
[0190] 第 Tl工程
第 Jl工程は、式 Cil)で表される化合物の 5位を除くすべての水酸基およびアミノ基 に保護基を導入する工程である。この工程は、はじめに塩基存在下、式 CF1)で表さ れる化合物と A Oあるいは AC1 (ここで Aは tert—ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォ
2
キシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p—-トロベンジルォキ シカルボ二ル基を表す)を反応させ、ァミノ基に保護基を導入し、次いで塩基存在下
、 B Oあるいは BC1(Bはァセチル基、ベンゾィル基を表す）と反応させて水酸基に保
2
護基を導入することにより達成される。
[0191] ァミノ基の保護工程で使用される溶媒としては、水、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、ジォキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくは、水と N, N-ジメチルホルムアミドとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリ ジンを挙げることができ、好ましくは、トリェチルァミンである。反応温度は 0°C— 40°C で行われる。反応時間は 1一 24時間である。
[0192] 水酸基の保護工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用され る塩基としてはトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間である。
[0193] 第 T2工程
第 J2工程は、一般式 CF2)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次い で置換反応することにより一般式 CF3)で表される化合物を製造する工程である。この 工程は、塩基の存在下、一般式 (J2)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wはメチル
2
、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ、 5位に置換スルホ -ルォキシ基を有す る化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、アジド 基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素
1-6
原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換さ れていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを反 応させること〖こより達成される。
[0194] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0195] 置換反応の工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。 [0196] 第 T3工程
第 J3工程は、一般式 CF3)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 CF4)で表さ れる化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の条件 で行うことができる。
[0197]
Κ法は、一般式 (K1)で表される化合物の 5位アキシアルのアジド基をァミノ基に還 元し、得られたにァミノ基に置換基を導入することにより、一般式 (Κ4)で表されるィ匕 合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一 般式 (K1)で表される化合物は、前述の J法の第 J1一 J2工程に従い製造することがで きる。
[化 17]
K法
Figure imgf000057_0001
R14 = R^CO-, R03 , RMCH2-
[0198] 第 Kl工程
第 Kl工程は、一般式 (Kl)で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、一般式 (K2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (K1)で表され る化合物と塩基とを反応させることにより達成される。 [0199] 本工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール 、 tert ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれらの混合溶媒など が挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤である。使用される塩 基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメ トキサイドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間で行わ れる。
[0200] 第 K2工程
第 K2工程は、一般式 (K2)で表される化合物の 5位アジド基をァミノ基に還元する 工程である。この工程は、一般式 (K2)で表される化合物と還元剤とを反応させること により達成される。
[0201] 本工程で使用される還元剤としては、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ フエニルホスフィン、水素とともに用いるパラジウム 炭素、ノラジウムブラック、水酸ィ匕 パラジウム、酸ィ匕白金などのような接触水素還元触媒などが挙げられ、一般式 (K2) で表される化合物の点線が二重結合を表す場合には、トリブチルホスフィンが好まし ぐ点線が単結合を表す場合には、水素およびパラジウム-炭素触媒が好ましい。使 用される溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる 。反応温度は 10°C— 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0202] 第 K3工程
第 K3工程は、一般式 (K3)で表される化合物の 5位ァミノ基に置換基を導入し、次 いで保護基を除去することにより一般式 (K4)で表される化合物を製造する工程であ る。この工程は、塩基存在下、一般式 (K3)で表される化合物と RQ2COCl (ここで RQ2 はじ アルキル基、ァリール基を表す)または R°3X(ここで R°3は C アルキル基、ァ
1-5 1-6
ラルキル基を表し、 Xはハロゲンを表す）とを反応させる力、あるいは還元剤の存在下
、 R04CHO (Rは水素原子、 C アルキル基、ァリール基を表す）と反応させ、次 、で
1-5
塩基あるいは酸と反応させて保護基を除去することにより達成される。
[0203] RQ2COClとの反応工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2 ージクロルェタン、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩 基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノ ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 8時間である。
[0204] RQ3Xとの反応工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェ タン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジ クロルェタン、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくは、
N, N—ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、炭酸力 リウムである。反応温度は 20°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。
[0205] RMCHOとの反応工程で使用される溶媒としては使用される溶媒としては、メタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ジォキサン、水、酢酸またはこれらの混合 溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジォキサンと酢酸の混合溶媒である。 使用される還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 シアンィ匕水素化ホウ素リチウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ 、好ましくは、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応温度は 0°C— 30°Cで 行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0206] 塩基による脱保護の工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソ プロピルアルコール、 tert—ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこ れらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤で ある。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸ィ匕 ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好 ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間で行われる
[0207] 酸による脱保護の工程で使用される溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、ァ セトニトリル、アセトン、水などが挙げられ、好ましくは、水である。使用される酸として は p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などが挙げられ、 好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われる。反応 時間は 1一 12時間である。一般式 (K3)で表される化合物の保護基 Aがベンジルォ キシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p—-トロベンジルォキ シカルボニル基の場合、水素および接触水素還元触媒と反応させることによつても保 護基を除去することができる。使用される接触水素還元触媒としてはパラジウム-炭素 、酸ィ匕白金などを挙げることができ、溶媒としては本反応に関与しないものであれば 特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサ ンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cであり 、反応時間は通常 1一 8時間である。
L¾
L法は、一般式 (L1) (ここで R5aは C アルカノィルォキシ基を表す)で表される化
1-6
合物の 5位アキシアルに置換スルホ -ルォキシ基を導入することにより、一般式 (L5) で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発 原料である一般式 (L1)で表される化合物は前述の J法の第 J1一 J2工程に従い製造 することができる。
[化 18]
Figure imgf000061_0001
L4
第し 4工程
Figure imgf000061_0002
[0209] 第 LI工程
第 LI工程は、一般式 (LI)で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、一般式 (L2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (L1)で表される 化合物と塩基とを反応させることにより達成される。
[0210] 本工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール 、 tert—ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれらの混合溶媒など が挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤である。使用される塩 基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウ ムメトキシドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間で行 われる。
[0211] 第 L2工程
第 L2工程は、一般式 (L2)で表される化合物の 5位を除く水酸基に保護基を導入 し、一般式 (L3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下 、一般式（L2)で表される化合物と B Oあるいは BC1(Bはァセチル基、ベンゾィル基
2
を表す）と反応させることにより達成される。
[0212] 本工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基として はトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、 ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0213] 第 L3工程
第 L3工程は、一般式 (L3)で表される化合物の 5位水酸基をスルホ-ル化するェ 程である。この工程は、塩基存在下、一般式 (L3)で表される化合物と RQ5SO C1 (こ
2 こで RQ5は C アルキル基を表す）とを反応させることにより達成される。
1-6
[0214] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2-ジク ロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げることができ、好 ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを挙げることができ、好ましく は、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われる。反応 時間は 1一 24時間である。
[0215] 第 L4工程
第 L4工程は、一般式 (L4)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (L5)で表 される化合物を製造する工程である。保護基の除去は、前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0216]
M法は、一般式 (Ml)で表される化合物の 5位アキシアルに置換基 R5aを導入し、 次いで 1位に側鎖を導入することにより、一般式 (M6)で表される化合物を製造する 方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (Ml)で表さ れる化合物は前述の I法の第 II工程に従い製造することができる。
[化 19]
Figure imgf000063_0001
[0217] 第 Ml工程
第 Ml工程は、一般式 (Ml)で表される化合物の 5位を除く水酸基に保護基を導入 し、一般式 (M2)で表される化合物を製造する工程において、塩基存在下、一般式（ Ml)で表される化合物と B Oあるいは BC1 (Bはァセチル基、ベンゾィル基を表す）と
2
反応させることにより達成される。
[0218] 本工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基として はトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、 ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。 [0219] 第 M2工程
第 M2工程は、一般式 (M2)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (M3)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式（M2)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wは
2
メチル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ 5位に置換スルホ -ルォキシ基を 有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、ァ ジド基、クロル原子、 C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、
1-6
水酸基、フエ-ル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されていても よい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを反応させるこ とにより達成される。
[0220] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げること ができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることができ 、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われ る。反応時間は 1一 24時間である。
[0221] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0222] 第 M3工程
第 M3工程は、一般式 (M3)で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、次い で 1位ァミノ基の保護基を除去する工程である。この工程は、一般式 (M3)で表され る化合物と塩基とを反応させ、次いで得られた化合物と還元剤とを反応させること〖こ より達成される。
[0223] 水酸基の脱保護工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコール、 tert—ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれら の混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤である 。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリ ゥム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましく は、ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8 時間で行われる。
[0224] ァミノ基の脱保護工程で使用される還元剤としては、水素およびパラジウム-炭素、 ノ ラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒ある いは金属ナトリウム、金属リチウムなどが挙げられ、一般式 (M3)で表される化合物の 点線が二重結合を表す場合には金属ナトリウムが好適であり、点線が単結合を表す 場合には水素およびパラジウム-炭素触媒が好ましい。使用される溶媒としては接触 水素還元の場合にはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、 金属ナトリウムを用いる場合には液体アンモニアが好ましい。反応温度は 60°C— 3 0°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である。
[0225] 第 M4工程
第 M4工程は、一般式 (M4)で表される化合物の 1位ァミノ基に側鎖を導入し、一 般式（M5) (ここで Aは tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 ρ—二トロべンジルォキシカルボ-ル基を表 す)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、縮合剤の存在下、一般式 (M4)で表される化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) nCH (OH) COOH (ここで Aは
2
前記と同一の意味を表し、 nは 1一 3の整数を表す）とを縮合反応させる力、あるいは 縮合剤を使用せずに一般式 (M4)で表される化合物とカルボン酸、 ANH (CH ) nC
2
H (OH) COOH (ここで Aは前記と同一の意味を表す)の誘導体とを反応させること により達成される。
[0226] 本工程で使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジィ ソプロピルカルボジイミド、 N—ェチルー N ' 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド などのカルポジイミド類、またはこれらの縮合剤に添加剤として 1 ォキソベンゾトリア ゾール、 3—ヒドロキシー 4 ォキソ 3、 4—ジヒドロ一 1, 2, 3—ベンゾトリアジンなどをカロ えたものが挙げられる。使用されるカルボン酸誘導体としては N—ヒドロキシフタルイミ ドエステル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル、 p—二トロフエニルエステル、ペンタ フルオロフェ-ルエステルなどが挙げられ、好ましくは、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエ ステルである。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン 、クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメ チルホルムアミドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時 間である。
[0227] 第 M5工程
第 M5工程は、一般式 (M5)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (M6)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0228] N
N法は、一般式 (N1)で表される化合物の 3"位に置換基 R aを導入し、次いで 5位 アキシアルに置換基 R5aを導入することにより、一般式 (N6)で表される化合物を製造 する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である式 (N1)で表さ れる化合物は特開昭 55— 164696号公報に記載された方法で製造することができる
[化 20]
Figure imgf000067_0001
R3"a = R01-CH2-
[0229] 第 Nl工程
第 Nl工程は、一般式 (Nl)で表される化合物の 3"位ァミノ基にベンジル基を導入 する工程である。この工程は、塩基存在下、一般式 (N1)で表される化合物とベンジ ルブロマイドとを反応させることにより達成される。また、本工程は、還元剤の存在下、 一般式 (N1)で表される化合物とベンズアルデヒドと反応させることによつても達成さ れる。
[0230] 本工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシ ェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレンなどが挙げ られ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、炭酸 カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 好ましくは、炭酸カリウムである。反応温度は 20°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1 一 12時間である。
[0231] 第 N2工程
第 N2工程は、一般式 (N2)で表される化合物の 3"位ァミノ基に置換基を導入し、 一般式 (N3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式 (N2)で 表される化合物と RQ1CHO (ここで RMは水素原子、 C アルキル基を表す）とを還元
1-5
剤の存在下反応させることにより達成される。
[0232] 本工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ 素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムな どが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメ タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジォキサン、水またはこれらの混合溶 媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジォキサンの混合溶媒である。反応温度 は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0233] 第 N3工程
第 N3工程は、一般式 (N3)で表される化合物の 3"位ベンジル基を tert—ブトキシ カルボニル基に変換する工程である。この工程は、一般式 (N3)で表される化合物と ジー tert—ブチルジカルボネートと還元剤とを反応させることにより達成される。
[0234] 本工程で使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤などが挙げ られ、好ましくは、水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。使用される還元剤として は水素とともに用いられるパラジウム-炭素、ノ《ラジウムブラック、水酸化パラジウム、 酸化白金などの接触水素還元触媒が挙げられ、好ましくは、水素およびパラジウム- 炭素である。反応温度は 10°C— 30°Cで行われる。反応時間は通常 1一 8時間である
[0235] 第 N4工程
第 N4工程は、一般式 (N4)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (N5)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式 (N4)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wは
2
メチル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ 5位に置換スルホ -ルォキシ基を 有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、ァ ジド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水
1-6
素原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換 されていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを 反応させることにより達成される。
[0236] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としては、ピリジン、トリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを挙げることが でき、好ましくは、 4-ジメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行 われる。反応時間は 1一 24時間である。
[0237] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2-ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0238] 第 N5工程
第 N5工程は、一般式 (N5)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (N6)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0239] Q .
O法は、一般式 (Ol)で表される化合物の 6'位に側鎖を導入し、次いで 5位アキシ アルに置換基 R5aを導入することにより、一般式 (09)で表される化合物を製造する方 法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (Ol)で表され る化合物は前述の G法の第 G1工程に従い製造することができる。
[化 21] O法
Figure imgf000070_0001
第 Ol工程
第 Ol工程は、一般式 (Ol)で表される化合物の 4"、 6"位に保護基を導入し、次い で 6'位の保護基を除去する工程である。この工程は、酸存在下、一般式 (Ol)で表 される化合物と E COあるいは E C (OMe) (ここで Eは水素原子、メチル基、フエ-
2 2 2
ル基あるいは E Cとしてシクロへキシル基を表す)を反応させ、次いで還元剤と反応
2
させること〖こより達成される。
[0241] 保護工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メ チレン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。 使用される酸としては P—トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネート、 カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、 p—トルエンスルホン酸であ る。反応温度は 20°C— 50°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0242] 脱保護工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いられるノラジウム-炭素 、 ノラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒が挙げ られ、好ましくは、水素およびパラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反 応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール 、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反 応温度は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0243] 第 02工程
第 02工程は、一般式 (02)で表される化合物の 6 '位アミノ基をアルデヒドに酸ィ匕 する工程である。この工程は、塩基存在下、一般式 (02)で表される化合物と酸化剤 とを反応させることにより達成される。
[0244] 本工程で使用される溶媒としては、好ましくは、水とクロ口ホルムの混合溶媒である。
使用される酸化剤としては好ましくは、ニンヒドリンである。使用される塩基としては炭 酸水素ナトリウムである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 12— 48時 間である。
[0245] 第 03工程
第 03工程は、一般式 (04)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (03)で表される化合物と-トロメタンを塩基存在下反応させることにより達成 される。本工程で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、 tert—ブチルアルコ ール、塩化メチレン、ジクロロェタンおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、 メタノールと塩化メチレンの混合溶媒である。使用される塩基としては、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキ シドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0246] 第 04工程
第 04工程は、一般式 (05)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (04)で表される化合物と還元剤とを反応させることにより達成される。本工程 で使用される還元剤としては、水素およびパラジウム-炭素、ノ ラジウムブラック、水酸 ィ匕パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒が挙げられ、好ましくは、水素およ び酸化白金である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に 限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンま たはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cであり、反 応時間は通常 1一 8時間である。
[0247] 第 05工程
第 05工程は、一般式 (05)で表される化合物の保護基を除去し、式 (06)で表さ れる化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の条件 で行うことができる。
[0248] 第 06工程
第 06工程は、式 (06)で表される化合物の 5位を除くすべての水酸基およびアミノ 基に保護基を導入する工程である。この工程は、はじめに塩基存在下、式 (06)で表 される化合物と A Oあるいは AC1 (ここで Aは tert—ブトキシカルボ-ル基、ベンジル
2
ォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p—-トロベンジルォ キシカルボ二ル基を表す)を反応させアミノ基に保護基を導入し、次 ヽで塩基存在下
、 B Oあるいは BC1(Bとしてはァセチル基、ベンゾィル基を表す）と反応させることに
2
より水酸基に保護基を導入することにより達成される。
[0249] ァミノ基の保護工程で使用される溶媒としては、水、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、ジォキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくは、水と N, N-ジメチルホルムアミドとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリ ジンを挙げることができ、好ましくは、トリェチルァミンである。反応温度は 0°C— 40°C で行われる。反応時間は 1一 24時間である。
[0250] 水酸基の保護工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用され る塩基としてはトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間である。
[0251] 第 07工程
第 07工程は、一般式 (07)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (08)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式（07)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wは
2
メチル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ、 5位に置換スルホ -ルォキシ基を 有する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、ァ ジド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水
1-6
素原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換 されていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを 反応させることにより達成される。
[0252] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0253] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2-ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0254] 第 08工程
第 08工程は、一般式 (08)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (09)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0255]
P法は、一般式 (P1)で表される化合物の 6"位水酸基を還元し、次いで 5位アキシ アルに置換基 R5aを導入することにより、一般式 (P6)で表される化合物を製造する方 法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (P1)で表され る化合物は、前述の A法の第 A1工程に従い製造することができる。
[化 22]
P法
Figure imgf000074_0001
[0256] 第 PI工程
第 PI工程は、一般式 (PI)で表される化合物の 5位を除く水酸基に保護基を導入 する工程である。この工程は、酸存在下、一般式 (P1)で表される化合物と PhCH (0 R06) (ここで RQ6はメチル基、ェチル基を表す)とを反応させ 4"位、 6"位を保護し、次
2
いで塩基存在下、 B Oあるいは BC1 (Bはァセチル基、ベンゾィル基を表す）と反応さ
2
せ 2"位、 2'，，位を保護することにより達成される。
[0257] 4"位、 6"位保護工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、塩化メチレン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルム アミドである。使用される酸としては p—トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p—トルエン スルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、 p—トルエンス ルホン酸である。反応温度は 0°C— 10°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0258] 2"位、 2'，，位保護工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N-ジメチルホル ムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使 用される塩基としてはトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げ られ、好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1 一 8時間である。
[0259] 第 P2工程
第 P2工程は、一般式 (P3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (P2)で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させることにより達成される。 本工程で使用される溶媒としては、好ましくは、四塩ィ匕炭素である。使用されるハロゲ ンィ匕剤としては N—ブロモコハク酸イミドである。反応温度は 20°C— 60°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0260] 第 P3工程
第 P3工程は、一般式 (P4)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 遊離基開始剤の存在下、一般式 (P3)で表される化合物と還元剤とを反応させるか あるいは接触水素還元することにより達成される。
[0261] 本工程にぉ 、て使用される還元剤としては、例えば水素化トリー n—プチルスズ、水 素化ジー n—ブチルスズ、水素化トリェチルスズ、水素化トリフエ-ルスズなどが挙げら れ、好ましくは、水素化トリー n—プチルスズである。使用される遊離基開始剤としては ァゾビスイソプチル-トリルが挙げられる。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは、ジォキサンである。反 応温度は 20°C— 120°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0262] 接触水素還元で使用される触媒としては、ノ《ラジウム-炭素、ノ《ラジウムブラック、水 酸化パラジウム、酸ィ匕白金などが挙げれ、好ましくは、パラジウム-炭素である。使用 される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは 、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤と水 との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時間で ある。
[0263] 第 P4工程
第 P4工程は、一般式 (P4)で表される化合物の 5位水酸基に脱離基を導入し、次 いで置換反応することにより一般式 (P5)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、塩基の存在下、一般式（P4)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wはメ
2
チル、フエ-ル、 p—トリル基を表す）とを反応させ 5位に置換スルホ -ルォキシ基を有 する化合物を合成し、次いで得られたィ匕合物と R5aM (ここで R5aはァセトキシ基、アジ ド基、クロル原子、ブロム原子、 C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素
1-6
原子は、水酸基、フエニル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換さ れていてもよい）を表し、 Mはリチウム、ナトリウム、セシウム、水素原子を表す）とを反 応させること〖こより達成される。
[0264] 脱離基の導入工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げるこ とができ、好ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどを挙げることがで き、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 24時間である。
[0265] 置換反応の工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2-ジメトキシエタ ン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる 。反応時間は 1一 12時間である。
[0266] ^P5 ¾ 第 P5工程は、一般式 (P5)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (P6)で表 される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の条 件で行うことができる。
Q法は、一般式 (Q1)で表される化合物の 6"位に側鎖 (ここで は 2-ァミノ- 1 -ヒドロキシェチル基を表す)を導入し、一般式 (Q7)で表される化合物を製造する方 法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (Q1)で表され る化合物は前述の J法の第 J1一 J2工程に従い製造することができる。
[化 23]
Q法
Figure imgf000078_0001
第 Ql工程
第 Ql工程は、一般式 (Ql)で表される化合物の水酸基の保護基を除去する工程 である。この工程は、一般式 (Q1)で表される化合物と塩基とを反応させることにより 達成される。本工程で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルァ ノレコーノレ、 tert ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびこれらの混合 溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶剤である。使用 される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、 ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間で行われる。
[0269] 第 Q2工程
第 Q2工程は、一般式 (Q2)で表される化合物の 6"位水酸基をトリフ ニルメチル基 あるいはシリル基で保護し、次いで残りの水酸基をァシル基で保護することにより、一 般式 (Q3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、一 般式 (Q2)で表される化合物と R13C1 (R13はトリフエ-ルメチル基、 tert ブチルジメチ ルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジフヱ-ルシリル基を表す）とを反 応させ、次いで塩基存在下、 B Oあるいは BC1 (Bとしてはァセチル基、ベンゾィル基
2
を表す）と反応させることにより達成される。
[0270] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはト リエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0271] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホル ム、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4 ジメチ ルァミノピリジン、トリエチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙 げられ、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 12時間である。
[0272] ァシル基導入工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用され る塩基としてはトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間である。
[0273] 第 Q3工程 第 Q3工程は、一般式 (Q3)で表される化合物の 6"位水酸基の保護基であるトリフ ェニルメチル基またはシリル基除去し、一般式 (Q4)で表される化合物を製造するェ 程である。この工程は、一般式 (Q3)で表される化合物と、酸または塩基とを反応させ ること〖こより達成される。
[0274] トリフエ-ルメチル基の脱保護工程で使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、 テラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、水などが挙げられ、好ましくは、ジェチルェ 一テルである。使用される酸としてはギ酸、酢酸、などが挙げられ、好ましくは、ギ酸 である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0275] シリル基の脱保護工程で使用される溶媒としては好ましくは、ァセトニトリル、テトラヒ ドロフラン、塩化メチレンなどである。使用される脱保護の試薬としてはテトラブチルァ ンモ -ゥムフルオライド、フッ化水素 ピリジン、フッ化水素ートリエチルァミン、フッ化 水素などである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である
[0276] 第 Q4工程
第 Q4工程は、一般式 (Q4)で表される化合物の 6"位水酸基をアルデヒドに酸化す る工程である。この工程は、一般式 (Q3)で表される化合物と酸化剤を反応させること により達成される。
[0277] 本工程で使用される溶媒としては、好ましくは、ピリジンである。使用される酸化剤と してはジメチルスルホキシド、ジシクロへキシルカルボジイミドおよび水素供与体であ る。ここで、水素供与体としてはリン酸、トリフルォロ酢酸が挙げられ、好ましくは、トリ フルォロ酢酸である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 6— 24時間で ある。
[0278] 第 Q5工程
第 Q5工程は、一般式 (Q6)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (Q5)で表される化合物と-トロメタンを塩基存在下反応させ、次 、で生成す る-トロ体と還元剤とを反応させることにより達成される。
[0279] ニトロメタンとの反応工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、 tert— ブチルアルコール、塩化メチレン、 1, 2—ジクロルェタンおよびこれらの混合溶媒が挙 げられ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶媒である。使用される塩基とし ては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好まし くは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 6時間である。
[0280] 還元工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いられるパラジウム-炭素、 パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒または鉄 が挙げられ、一般式 (Q5)で表される化合物の点線が単結合を表す場合には、水素 および酸化白金が好ましぐ点線が二重結合を表す場合には鉄が好ましい。使用さ れる溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは 、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、酢酸またはこれらの有機溶 剤と水との混合溶剤である。反応温度は 0°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時 間である。
[0281] 第 Q6工程
第 Q6工程は、一般式 (Q6)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (Q7)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0282] 本発明の第二の態様による一般式 (Π)で表される化合物は、以下の Rの方法に従 つて製造することができる。
R法は、一般式 (R1)で表される化合物の 5位アキシアルに置換基を導入し、一般 式 (R4)で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される 。出発原料である一般式 (R1)で表される化合物は前述の J法の第 J1工程に従い製 造することができる。
[化 24]
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
[0283] 第 Rl工程
第 Rl工程は、一般式 (R2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (R1)で表される化合物と酸化剤とを反応させることにより達成される。本工程 で使用される酸化剤としては、好ましくは、ジメチルスルホキシドと無水酢酸の組み合 わせである。反応温度は 0°C 30°Cで行われる。反応時間は 48 72時間である。
[0284] 第 R2工程
第 R2工程は、一般式 (R3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (R2)で表される化合物と RG7MgX (ここで RG7は、 C アルキル基、 C ァルケ
1-6 2-6
-ル基を表し、 Xはハロゲンを表す）とを反応させるか、またはジァゾメタンと反応させ 、次いで得られたエポキシ体と NaN、 R°8NH (ここで R°8は C のアルキル基（このァ
3 2 1-6
ルキル基の 1以上の水素原子はァミノ基、水酸基で置換されていてもよい）、ァラルキ ル基を表す）、 R°9ONa (ここで、 RMは C アルキル基を表す）とを反応させることによ
1-6
り達成される。 NaNとの反応で得られたアジド体は、さらに還元剤と反応させることに
3
よりアミノ体に変換することができる。
[0285] RQ7MgXとの反応工程で使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは、 テトラヒドロフランである。反応温度は 40°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間である。
[0286] ジァゾメタンとの反応工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、塩ィ匕 メチレン、ジクロロェタンなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。反応温度は 0 °C一 30°Cで行われる。反応時間は 1一 4時間である。
[0287] NaN、 R°8NH、 R°9ONaとの反応工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラ
3 2
ン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムァ ミドである。反応温度は 0°C— 80°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。
[0288] アジド体を還元する工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いるパラジゥ ム-炭素、ノ ラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などの水素接触水素還元 触媒を挙げることができ、好ましくは、水素およびパラジウム-炭素である。溶媒として は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタ ノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であ る。反応温度は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0289] 第 R3工程
第 R3工程は、一般式 (R3)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (R4)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0290] 本発明の第三の態様による一般式 (ΠΙ)で表される化合物は、以下の S— Xの方法に 従って製造することができる。
[0291]
S法は、一般式 (S1)で表される化合物の 3"位に置換基 を導入し、一般式 (S3 )で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。これ らの製造法について、各工程毎にその詳細を説明する。また、一般式 (S3)で表され る化合物は、前述の一般式 (N4)で表される化合物の保護基を除去することによって ち製造することがでさる。 [化 25] S法
Figure imgf000084_0001
[0292] 第 SI工程
第 SI工程は、一般式 (SI)で表される化合物の 3"位ァミノ基に置換基 を導入し 、一般式 (S2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、還元剤の存在 下、一般式（S1)で表される化合物と R1QCHO (ここで R1Qは C アルキル基 (このアル
1-9
キル基の 1以上の水素原子は水酸基で置換されていてもよい）、ァリール基、ァラル キル基を表す）とを反応させるか、塩基の存在下、 R14X (ここで、 R14は C アルキル
1-10 基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、 OR15 (ここで、 R15は、トリフエ- ルメチル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチル ジフエ-ルシリル基、テトラヒドロビラ-ル基を表す)で置換されていてもよい）、または ァラルキル基を表す）と反応させるか、またはホルムイミドイル基、アミジノ基を導入す るためにそれぞれイミドイル化剤、アミジノ化剤を反応させることにより達成される。
[0293] R1QCHOとの反応工程において使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム 、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウム、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。使 用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジォキサン、 水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジォキサンの混 合溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0294] R14Xとの反応工程において使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、水、また はこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドと水と の混合溶媒である。使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムである。反応温 度は、 20— 80°Cで行われる。反応時間は 1一 16時間である。
[0295] ホルムイミドイル基導入工程で使用されるイミドイル化剤としては、好ましくは、イミデ ート塩酸塩、 EtOCH = NH'HClである。使用される溶媒としては、塩化メチレン、ジ クロ口エタン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられ 、好ましくは、メタノールである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。
[0296] アミジノ基導入工程で使用されるアミジノ化剤としては、好ましくは、 1, 3 ビス (tert ブトキシカルボ-ル)—2—メチルー 2—チオシユードウレアである。溶媒としてはテトラ ヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N , N—ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としてはトリエチルァミンであり、添 加剤としては塩化水銀が挙げられる。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間 は 1一 6時間である。
[0297] 第 S2工程
第 S2工程は、一般式 (S2)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (S3)で表 される化合物を製造する工程である。保護基の除去は、前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0298] T¾
Τ法は、一般式 (T1)で表される化合物の 6'位に置換基 R6'eを導入し、一般式 (T4 )で表される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。一般 式 (T1)で表される化合物は、前述の G法の第 G1工程に従い製造することができる。 [化 26]
Figure imgf000086_0001
[0299] 第 Tl工程
第 Tl工程は、一般式 (T2)で表される化合物を製造する工程である。はじめに 6' 位の保護基を除去し、次いで還元剤の存在下、一般式 (T1)で表される化合物と R11 CHO (ここで R11は C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 tert—ブ
1-5
トキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基などで保護されたァミノ 基で置換されていてもよい）、ァリール基を表す）とを反応させる力 また、ホルムイミド ィル基およびアミジノ基を導入する場合には、それぞれホルムイミドイル化剤、アミジ ノ化剤を反応させることにより達成される。
[0300] RUCHOとの反応工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコール、ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは 、メタノールとジォキサンの混合溶媒である。使用される還元剤としては水素化ホウ素 ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウム、トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムで ある。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0301] ホルムイミドイル基導入工程で使用されるイミドイル化剤としては、好ましくは、イミデ ート塩酸塩、 EtOCH = NH'HClである。使用される溶媒としては、塩化メチレン、ジ クロ口エタン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられ 、好ましくは、メタノールである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である。
[0302] アミジノ基導入工程で使用されるアミジノ化剤としては、好ましくは、 1, 3 ビス (tert ブトキシカルボ-ル)—2—メチルー 2—チオシユードウレアである。溶媒としてはテトラ ヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくは、 N , N—ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としてはトリエチルァミンであり、添 加剤としては塩化水銀が挙げられる。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間 は 1一 6時間である。
[0303] 第 T2工程
第 T2工程は、一般式 (T2)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (T3)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0304]
U法は、一般式 (U1)で表される化合物の 6'位に側鎖を導入し、一般式 (U4)で表 される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料 である一般式 (U1)で表される化合物は前述の O法の第 Ol— 02工程に従い製造 することができる。
[化 27]
U法
Figure imgf000087_0001
[0305] 第 Ul工程
第 Ul工程は、一般式 (U2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は 、一般式 (U1)で表される化合物と Ph P=CHCNとを反応させる力 あるいは塩基存
3
在下、（EtO) P (0) CH CNとを反応させることにより達成される。
2 2
[0306] Ph P=CHCNとの反応工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ
3
ルェタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは、クロ口ホルム である。反応温度は 20°C— 60°Cで行われる。反応時間は 1一 24時間である。 (EtO) P(0) CH CNとの反応工程で使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒド
2 2
口フラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサン、 N. N—ジメチルホルムアミドなどが挙 げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。使用される塩基としては水素化ナトリウ ム、水素化カリウム、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムであ る。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0307] 第 U2工程
第 U2工程は、一般式 (U3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は 、一般式 (U2)で表される化合物と還元剤とを反応させることにより達成される。本ェ 程で使用される還元剤としては、水素とともに用いるパラジウム-炭素、パラジウムブラ ック、水酸化パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒が挙げれ、好ましくは、 水素および酸ィ匕白金である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォ キサンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は 10°C— 30°Cで あり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0308] 第 U3工程
第 U3工程は、一般式 (U3)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (U4)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は、前述の第 A8工程と同様 の条件で行うことができる。
[0309]
V法は、一般式 (VI)で表される化合物の 6"位に側鎖を導入し、一般式 (V6)で表 される化合物を製造する方法であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料 である一般式 (VI)で表される化合物は前述の A法の第 A1工程に従い製造すること ができる。
[化 28]
Figure imgf000089_0001
Rs'c = RI H2-, etc
第 VI工程
第 VI工程は、一般式 (VI)で表される化合物の 6"位水酸基をトリフ ニルメチル基 あるいはシリル基で保護し、次いで残りの水酸基をァシル基で保護することにより、一 般式 (V2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基の存在下、一 般式 (VI)で表される化合物と R13C1 (R13はトリフエニルメチル基、 tert—ブチルジメチ ルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—プチルジフヱニルシリル基を表す）とを反 応させ、次いで塩基存在下、 B Oあるいは BC1 (Bとしてはァセチル基、ベンゾィル基
2
を表す）と反応させることにより達成される。
[0311] トリフエ-ルメチル基導入工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニト リル、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基としてはト リエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジ ンである。反応温度は 20°C— 80°Cで行われる。反応時間は通常 2— 10時間である
[0312] シリル基導入工程で使用される溶媒としては、好ましくは、塩化メチレン、クロ口ホル ム、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ピリジンなどである。塩基としては 4 ジメチ ルァミノピリジン、トリエチルァミン、イミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙 げられ、好ましくは、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行わ れる。反応時間は 1一 12時間である。
[0313] ァシル基導入工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用され る塩基としてはトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 好ましくは、ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時 間である。
[0314] 第 V2工程
第 V2工程は、一般式 (V2)で表される化合物の 6"位水酸基の保護基であるトリフ ェニルメチル基あるいはシリル基を除去し、一般式 (V3)で表される化合物を製造す る工程である。この工程は、一般式 (V2)で表される化合物と酸あるいは塩基とを反 応させること〖こより達成される。
[0315] トリフエ-ルメチル基の脱保護工程で使用される溶媒としては、ジェチルエーテル、 テラヒドロフラン、水などが挙げられ、好ましくは、ジェチルエーテルである。使用され る酸としてはギ酸、酢酸、などが挙げられ、好ましくは、ギ酸である。反応温度は 0°C 一 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0316] シリル基の脱保護工程で使用される溶媒としては好ましくは、ァセトニトリル、テトラヒ ドロフラン、塩化メチレンなどである。使用される脱保護の試薬としてはテトラブチルァ ンモ -ゥムフルオライド、フッ化水素 ピリジン、フッ化水素ートリエチルァミン、フッ化 水素などである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 12時間である [0317] 第 V3工程
第 V3工程は、一般式 (V3)で表される化合物の 6"位水酸基をアルデヒドに酸化す る工程である。この工程は、一般式 (V3)で表される化合物と酸化剤を反応させること により達成される。本工程で使用される溶媒としては、好ましくは、ピリジンである。使 用される酸化剤としてはジメチルスルホキシド、ジシクロへキシルカルボジイミドおよび 水素供与体の組み合わせである。ここで、水素供与体としてはリン酸、トリフルォロ酢 酸が挙げられ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われ る。反応時間は 6— 24時間である。
[0318] 第 V4工程
第 V4工程は、一般式 (V5)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 一般式 (V4)で表される化合物と-トロメタンを塩基存在下反応させ、次 ヽで生成す る-トロ体と還元剤とを反応させることにより達成されるか、または、一般式 (V4)で表 される化合物と R12NH (ここで R12は C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素
2 1—6
原子は tert ブトキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基などで 保護されたァミノ基で置換されて 、てもよ 、）を表す)またはモルホリンとを還元剤の 存在下反応させることにより達成される。
[0319] ニトロメタンとの反応工程で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、 tertert ブチルアルコール、塩化メチレン、ジクロロェタンおよびこれらの混合溶媒が挙げら れ、好ましくは、メタノールと塩化メチレンの混合溶媒である。使用される塩基としては 、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 tert— BuOKなどが挙げられ、好ましくは、 ナトリウムメトキシドである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 6時 間である。次の還元工程で使用される還元剤としては、水素およびパラジウム-炭素 、 ノラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒が挙げ られ、好ましくは、水素および酸化白金である。使用される溶媒としては本反応に関 与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度 は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0320] ァミノ化合物との反応工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、 シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素リチウム、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。使用 される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジォキサン、水 またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジォキサンの混合 溶媒である。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0321] 第 V5工程
第 V5工程は、一般式 (V5)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (V6)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0322]
W法は、一般式 (W1)で表される化合物の 6"位に側鎖を導入し、一般式 (W5) (こ こで R6 eはアジドメチル基、アミノメチル基を表す)で表される化合物を製造する方法 であり、以下に示す工程を経て製造される。出発原料である一般式 (W1)で表される 化合物は前述の A法の第 A1工程に従い製造することができる。
[化 29]
W法
Figure imgf000093_0001
第 W4工程
Figure imgf000093_0002
[0323] 第 Wl工程
第 Wl工程は、一般式 (W2)で表される化合物を製造する工程である。この工程は 、一般式 (W1)で表される化合物と WSO C1 (ここで Wはメチル、フエ-ル、 p—トリル
2
基を表す)を反応させることにより達成される。
[0324] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロルェタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを挙げることができ、好 ましくは、塩化メチレンである。使用される塩基としてはピリジン、トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを挙げることができ、好ましく は、 4ージメチルァミノピリジンである。反応温度は通常 0°C— 30°Cで行われる。反応 時間は 1一 24時間である。 [0325] 第 W2工程
第 W2工程は、一般式 (W2)で表される化合物の 2"位、 4"位、 2' ' '位水酸基に保 護基を導入し、一般式 (W3)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 塩基存在下、一般式 (W2)で表される化合物と B Oあるいは BC1 (Bとしてはァセチ
2
ル基、ベンゾィル基を表す）と反応させることにより達成される。
[0326] 本工程で使用される溶媒としては、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルムなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。使用される塩基として はトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは、 ピリジンである。反応温度は 0°C— 30°Cで行われる。反応時間は 1一 8時間である。
[0327] 第 W3工程
第 W3工程は、一般式 (W4)で表される化合物を製造する工程である。この工程は 、一般式 (W3)で表される化合物とナトリウムアジドとを反応させ、次いで生成するァ ジド体と還元剤とを反応させることにより達成される。
[0328] アジド化工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2ジメトキ シェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好まし くは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。反応温度は 60°C— 90°Cで行われる。反応 時間は 1一 12時間である。
[0329] 還元工程で使用される還元剤としては、水素とともに用いるパラジウム-炭素、パラ ジゥムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などの接触水素還元触媒を挙げられ、 好ましくは、水素およびパラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反応に関 与しないものであれば特に限定はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度 は 10°C— 30°Cであり、反応時間は通常 1一 8時間である。
[0330] 第 W4工程
第 W4工程は、一般式 (W4)で表される化合物の保護基を除去し、一般式 (W5)で 表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第 A8工程と同様の 条件で行うことができる。
[0331] 塩 本発明による化合物は、塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学 的に許容な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としてはフッ化水素酸、塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲンィ匕水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン 酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸塩、トリフルォロ酢 酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪 酸、マレイン酸、プロピオン酸、蟻酸、リンゴ酸のようなカルボン酸塩、アルギニン酸、 ァスパラギン酸、グルタミン酸のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスル ホン酸のような有機酸塩等が挙げられ、好ま 、例としては硫酸塩などの無機酸塩で ある。
[0332] m^n
また、本発明による化合物は、その溶媒和物として存在することができる。好ましい 溶媒和物としては、水和物、エタノール和物が挙げられる。
[0333] 杭難 ffl
本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物は
、感染症の起因菌 (MRSA、黄色ブドウ球菌、大腸菌、および緑膿菌等）に対して優 れた抗菌活性を有し、したがって、抗菌剤、とりわけ、抗 MRSA剤として用いることが できる。したがって、本発明による別の態様によれば、抗菌剤の製造のための、本発 明による化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用 が提供される。
[0334] 薩
本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物は 、医薬としても利用することができる。具体的には、本発明による化合物またはそれら の薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物は、感染症の予防または治療に用い ることができる。感染症としては、例えば、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感 染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染 症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、耳鼻科領域感染症を挙げることができ、さら に具体的には、皮膚化膿疾患、熱傷 ·術創二次感染、肺炎、気管支内感染症、結核 、腎盂腎炎、腸炎 (食中毒を含む)、結膜炎、中耳炎等を挙げることができる。したが つて、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはそれらの薬理学的に 許容されうる塩もしくは溶媒和物を含んでなる組成物、とりわけ、医薬組成物が提供 される。さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはそれらの薬 理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んで なる、感染症の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によ れば、医薬組成物の製造のための、本発明による化合物、またはそれらの薬理学的 に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
[0335] 本発明による化合物および薬理学的に許容されうる塩を有効成分とする医薬組成 物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、眼 局所投与、経肺投与)のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与 することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、 投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、 カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤、 点眼剤、乾燥粉末または霧状ィヒエアロゾル処方物等の!、ずれかの製剤形態に調整 することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿 潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、 防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、等張化剤、 PH調整剤等製剤用添加剤 を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては 、例えば、乳糖、 D-マン-トール、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、メチルセル口 ース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコーノレ、シロップ、ワセリン、ラノリ ン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、またはその塩、塩化ナト リウム、亜硫酸ソーダ、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、リン酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸 メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、 j8—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル j8 ーシクロデキストリン、 Tween80、水酸化ナトリウム、硫酸等が挙げられる。投与量は 用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定される。
実施例
[0336] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。 以下の実施例において、アルべカシン、 3, 2' , 6，一トリー N— t ブトキシカルボ-ル 4" ' N— p—メトキシベンジルォキシカルボニルアルべカシンおよび 3, 2' , 6 '—トリー N— t ブトキシカルボ-ルー 3"—トリフルォロアセチルージべカシンは、特開昭 55— 16 4696号公報に記載の方法に従って合成したものである。また、 2' , 3, 6' トリー N—( t ブトキシカルボ-ル)— 3"— N トリフルォロアセチルー 3' , 4'—ジデヒドロジべカシン とは、 3' , 4' ジデヒドロジべカシンを用いて、特開昭 55— 164696号公報の方法に 従って合成したものである。また、 2，， 3, 6，一トリー N—(t ブトキシカルボ-ル)— 3"— N—トリフルォロアセチルー 3，， 4，一ジデヒドロジべカシンとは、 3，， 4，一ジデヒドロジべ カシンを用いて、特開昭 55— 164696号公報の方法に従って合成したものである。ま た、 3' , 4 '—ジデヒドロアルべカシンとは、特公昭 63— 10719号公報記載の方法に従 つて合成したものである。また、 3, 2，， 6，， 3"—テトラー N— t ブトキシカルボ-ルー 3， , 4，一ジデヒドロー 4"，一 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ルアルべカシンとは、特開 昭 55-81897号公報の方法に従って合成したものである。
[0337] ¾細
5. 4" ジェピアルべカシン
[化 30]
Figure imgf000097_0001
[0338] 製诰工程 1— (a)
アルべカシン lOOgを 450mLの水に溶かした溶液に、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 9 OOmLを加え、氷浴下でジ tーブチルジカルボネ―ト 250gをカ卩えて、室温にて一夜撹 拌した。この反応液に酢酸ェチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液 を濃縮乾固し、固体として下記の化合物 188gを得た。
[化 31]
Figure imgf000098_0001
i¾告工程 l (b)
製造工程 1 (a)にて得た上記の化合物 40gを、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 360m Lに溶解し、 1, 1ージメトキシシクロへキサン 11. 6mLおよび p—トルエンスルホン酸一 水和物 1. 3gを加え、 50°C、 46— 48mbar〖こて、 5時間反応させた。この溶液に酢酸 ェチルを加えた後、水で洗浄し、濃縮乾固して、下記の化合物 45gを得た。
[化 32]
Figure imgf000098_0002
FABMS:m/zll55[M + Na] + ,1171[M + Na]T 0
製诰工程 1— (c)
製造工程 1 (b)にて得た上記の化合物 25gをピリジン 500mLに溶解し、内温 4一 6°Cにてベンゾイルク口ライドを 20分掛けて滴下した。この溶液の内温を 4一 6°Cに保 ちながら 2時間撹拌した後、室温まで昇温し、 1時間撹拌した。この溶液に水 0. 75m Lを加えた後、減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、水、 10%硫酸水素カリウム水 溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して、下記の化合物 30gを得た。
[化 33]
Figure imgf000098_0003
FABMS:m/zl363[M + Na] + ,1379[M + K] [0341] 製造工程 1— (d)
製造工程 l-(c)にて得た上記の化合物 11. 6gを、塩化メチレン 150mLに溶解し、 室温で 4ージメチルァミノピリジン 18gをカ卩え、氷浴下メシルク口ライド 4. 5mLを加え、 さらに氷浴下で 1時間撹拌した後、室温まで昇温して 4時間撹拌した。この反応液に 、氷浴下で水 lOOmLをカ卩え、塩化メチレン 240mLをカ卩えた。この溶液を、 10%硫 酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1-1 : 2)にて精製 し、下記の化合物 7. 4gを得た。
[化 34]
Figure imgf000099_0001
[0342] 製造工程 1— (e)
製造工程 1 (d)にて得た上記の化合物 6. Ogを、 N、 N—ジメチルホルムアミド 60m Lに溶解した。この溶液に、検体乾燥機にて 120°Cで 2時間乾燥させた酢酸セシウム 6. 4gを加え、 100°Cで 2時間反応させた。この溶液を室温まで冷やし、減圧濃縮し た。残渣に塩化メチレン 300mLをカ卩え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。得た溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =1 : 1一 2 : 3)にて精製し、下記の化合物 4. 6gを得た。
[化 35]
Figure imgf000099_0002
FABMS:m/zl405[M + Na] + ,1421[M + K]
[0343] 製造工程 1 (f) 製造工程 1 (e)にて得た上記の化合物 1. 13gを、塩化メチレン 40mL、メタノール 4mLの混合溶液に溶解し、 90%トリフルォロ酢酸水溶液 4mLを加えて 1時間攪拌し た。この反応液に水 20mLを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、下記の化合物 1. 03gを得た。
[化 36]
Figure imgf000100_0001
1¾告工程 1一 (g)
製造工程 1 (f)にて得た上記の化合物 1. 03gを、ピリジン 8mLに溶解し、トリフエ -ルメチルクロリド 0. 56gを加えて 60°Cで 1晚攪拌した。この反応後、メタノール 0. 15 mLを加えて 1時間攪拌した。この反応液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、下記の化合物 0. 99gを得た。
[化 37]
Figure imgf000100_0002
FABMS:m/z:1567[M + Na] o
製造工程 1— (h)
製造工程 l-(g)にて得た上記の化合物 0. 84gを、塩化メチレン 8mLにて溶解し、 ピリジン 0. 54mLをカ卩えた。 18°Cに冷却下、この溶液にトリフルォロメタンスルホン 酸無水物 0. 24mLをカ卩え、 5°Cにて 2時間攪拌した。この反応液にメタノールを 6滴 加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および 10%硫酸水素カリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、さ らにトルエンをカ卩えて減圧濃縮した。得た残渣を N、 N—ジメチルホルムアミド 9mLに 溶解した。この溶液に、検体乾燥機にて 120°Cで 2時間乾燥させた酢酸セシウム 0. 59gをカ卩え、室温で 2時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸 '(ΖΗ 6·ε=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 2"S'(ZH VZ=[ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ·3'(ζΗ ζ-Ζ=ί 'PP 'Ηΐ) SZ (ω 'Ηΐ) 9 · '(ΖΗ Ζ'6 '9"S=f 'PP 'Ηΐ) 8Ζ (^ 'Ηΐ) LZ'fW^ 'Ηΐ) Ζ0· 'Ηΐ) 20^'(ΖΗ 3 ΐ '9 =f 'PP 'Ηΐ) 00·„ 'ΗΖ) 26"S'(ZH ΐ '6·ε=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 9Γε'(ζΗ Ο ΐ 'VZ 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ9·ε'(ω 'Ηΐ) ΐ ·ε'(ζΗ ΐ '6 =1" 'PP 'Ηΐ)Ζΐ·ε'(ω 'Ηΐ) Ζθτ'Ο^ ΉΖ) WZ'{^ ΉΖ) S8"S(ZH 6'ΖΙ '9· 'Vf=i 'ΡΡΡ 'Ηΐ)
ΖΖ'Ζ'Ο^ 'Ηΐ) ΐΓ2'(ω 'Η ε6·ΐ'(ω 'Ηΐ) 09·ΐ'(ω 'Ηΐ) S'l: 9 (SaN+0¾H N-HT
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3^ ¾§S6 ·0呦 止、つ粼¾、 マ /^ ム .9.000/S00Zdf/X3d 66 60 00Z OAV [0348] 実施例 2
5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピフルォロアルべカシン
[化 40]
Figure imgf000102_0001
[0349] 製诰工程 2— (a)
実施例 1の製造工程 l—(b)にて得たィ匕合物 2. 5gを、ピリジン 7. OmLに溶解し、無 水酢酸 3. OmLを加え、室温で 1晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 2)で精製し、下記の化合物 1. 9gを得た。
[化 41]
Figure imgf000102_0002
ESIMS:m/zl217[M+H]。
[0350] 製造工程 2— (b)
製造工程 2— (a)で得た上記の化合物 1. Ogを用いて、実施例 1の製造工程 1 (f) の方法に従い、下記の化合物 0. 91gを得た。
[化 42]
Figure imgf000102_0003
FABMS:m/zll59[M+NaJ
j¾告工程 2 - (c)
製造工程 2— (b)で得たィ匕合物 2. 4gを用いて、製造工程 1 (g)の方法に従い、下 記の化合物 2. 2gを得た。 [化 43]
Figure imgf000103_0001
FABMS:m/zl379[M+H]。
[0352] 製造工程 2— (d)
製造工程 2— (c)で得たィ匕合物 0. 74gを用いて、実施例 1 (h)の方法に従い、下 記化合物 0. 25gを得た。
[化 44]
Figure imgf000103_0002
FABMS:m/zl443[M+Na]。
[0353] 製诰工程 2— (e)
製造工程 2- (d)で得たィ匕合物 0. 18gを、塩化メチレン 5. OmLに溶解し、— 50°C に冷却下、三フッ化ジェチルァミノ硫黄 (DAST)を 0. 058mLカ卩えた後、室温で 3時 間攪拌した。その後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 5mL加え、 5分間攪拌 した後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、粗精製 物として下記の化合物を得た。得た粗精製物は単離、精製することなく次の工程であ る製造工程 2— (f)に用いた。
[化 45]
Figure imgf000103_0003
製诰丁.程 2 - ffl
製造工程 2-(e)で得た粗精製物 170mgを用いて，実施例 1の製造工程 l-(i) 、 (j )の方法に従 、、標題の化合物： 5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピフルォロアルべカシ ン（7. 3mg)を得た。
FABMS:m/z555[M+H]+;
1H-NMR(D O+ND ) δ : 1.88 (2H, m),2.12 (4H, m),2.20 (3H, m),2.37 (1H, m),2.52
2 3
(1H, m),3.12 (2H, m),3.23 (3H, m),3.40 (1H, dd, J=3.0, 10.7 Hz),3.66 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=3.9, 10.7 Hz),4.03 (1H, dd, J=10.3, 27.1 Hz),4.18 (2H, m),4.28 (1H, m),4.32 (1H, m),4.38 (1H, dd, J=11.0, 27.3 Hz),4.52 (1H, m),4.63 (1H, dd, J=3.6, 9.3 Hz),4.67 (1H, ddd, J=4.7, 11.0 Hz),5.43 (1H, d, J=3.2 Hz),5.52 (1H, d J=3.6 Hz),5.88 (1H, d, J=52.2 Hz)。
実施例 3
5—ぞォ シー 4"ーェピー 5—ェピ ロ口アルべ シン
[化 46]
Figure imgf000104_0001
製造工程 3 - (a)
製造工程 2 (d)で得たィ匕合物 0. 28gを用い、製造工程 1 (d)の方法に従い、下 記の化合物 0. 21gを得た。
[化 47]
Figure imgf000104_0002
1¾告工程 3 - (b)
製造工程 3— (a)で得たィ匕合物 0. 21gを用いて、実施例 1の製造工程 1 (e)の方 法に従い、酢酸セシウムの代わりにリチウムクロライドを下記の化合物 0. 13gを得た。
[化 48]
Figure imgf000105_0001
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.9.000/S00Zdf/X3d εοΐ· 60 00Z OAV FABMS:m/zl446[M+H]。
[0359] 製造工程 4— (b)
製造工程 1 (i)および 1— (j)の方法に従!、、上記 4 (a)で得た化合物（52mg)を 用いて標題の化合物： 5—デォキシー 4"—ェピー 5—ェピアジドアルべカシン（6. 3mg) を得た。
FABMS:m/z578[M+H]+
'H-NMRCD 0+ND ) δ : 1.54 (1Η, m),1.60 (1H, m),1.92 (4H, m),2.12 (1H, m),2.19
2 3
(1H, ddd, J=4.5, 12.9 Hz),2.86 (2H, m),2.95 (2H, m),3.04 (1H, m),3.14 (1H, dd, J=3.0, 10.7 Hz),3.34 (1H, m), 3.78 (2H, m), 3.95 (2H, m),4.00 (1H, m),4.09 (2H, brd),4.24 (2H, m),4.37 (1H, dd, J=3.6, 9.3 Hz),4.46 (1H, ddd, J=3.6, 11.5 Hz),4.61 (1H, brs),5.16 (1H, d, J=3.4 Hz),5.30 (1H, d, J=3.9 Hz)。
[0360] 実飾 15
5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピアミノアルべカシン
[化 51]
Figure imgf000106_0001
観告丁.程 5 - (a)
実施例 4で得た化合物： 5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピアジドアルべカシン（8. 3 mg)を水 5. OmLに溶解し、アルゴン気流下 10% Pd— C (8. Omg)をカ卩えた後、水素 置換を行い室温で 5時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、 CM-Sephadex (NH +)を用いて精製し、標題の化合物： 5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピアミノアル
4
ベカシン（5. 7mg)を得た。
FABMS:m/z552[M+H]+
^-NMRCD 0+ND )： δ 1.57 (1Η, m),1.62 (1H, m),1.97 (4H, m),2.15 (1H, m),2.23
2 3
(1H, m),2.89 (2H, m),2.98 (2H, m),3.05 (1H, m),3.20 (1H, dd, J=3.2, 11.0 Hz),3.47 (1H, ddd, J=4.4, 11.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J=3.4, 10.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J=3.9, 11.0 'HI) sr„ 'ΗΪ) ει· Ή3) οο· '(ω 'ΗΪ) 08·ε '(ω 'ΗΪ) 9 ·ε'(ω ' ΗΪ)
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Figure imgf000109_0001
FABMS:m/zl435[M+K]
[0366] 製造工程 8— (b)
製造工程 8 (a)で得たィ匕合物 140mgをジォキサン 7. OmLに溶解し、水素化トリ— n—ブチルスズ 0. 43mL、ァゾビスイソブチル二トリル 15mgを加え、 80°Cで 1晚攪拌 した。反応液を減圧濃縮し残渣をへキサンで洗浄後、分取 TLC (へキサン:酢酸ェ チル = 5： 7)で精製し下記の化合物 109mgを得た。
[化 57]
Figure imgf000109_0002
FABMS:m/zl385[M+Na]+, 1401[M+K]+
j¾告工程 8 - (c)
製造工程 8-(b)で得たィ匕合物 95mgを用いて、製造工程 l-(d)の方法に従い、下 式の化合物を粗精製物として得た。この化合物を単離、精製することなく次の工程に 付した。
[化 58]
Figure imgf000109_0003
[0368] 製造工程 8 (d)
製造工程 8— (c)で得たィ匕合物を用いて、製造工程 1 (e)の方法に従い、下記の 化合物 25mgを得た。 、 一ェ "^ェ / 一エ / ^^Jp^¾¾¾、つ 鷇
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[6S ] .9.000/S00Zdf/X3d 801· 60 00Z OAV 乾燥し、下記の化合物を得た
[化 61]
Figure imgf000111_0001
観告丁.程 9 (b)
製造工程 9 (a)で得た化合物をメタノール 150mLに溶解し、アンモニア水 150m Lを加え、室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、下記の化合物を得た。
[化 62]
Figure imgf000111_0002
[0372] 製诰工程 9— (c)
製造工程 9- (b)で得たィ匕合物を用いて、テトラヒドロフラン 100mL、水 50mLに溶 解し、トリエチルァミン 0. 66mL、 t—ブチルジカルボネート 1. 9mLを加え、 1晚攪拌 した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール:アンモニア水 = 300 : 10 : 1)にて精製し、下記の化合物 2. 8gを得た。
[化 63]
NHBoc
Figure imgf000111_0003
[0373] 製诰工程 9— (d)
製造工程 9 (c)で得たィ匕合物を用いて、製造工程 1 (b)の方法に従い、下記の 化合物を得た。
[化 64]
Figure imgf000111_0004
[0374] 製诰工程 9 (e)
製造工程 9 (d)で得たィ匕合物を用いて、製造工程 2— (a)の方法に従い、下記の 化合物を得た。
[化 65]
Figure imgf000112_0001
[0375] 製诰丁.程 9 (f)
製造工程 9 (e)で得た化合物を用いて、製造工程] - (f)の方法に従い、下記の化 合物を得た。
[化 66]
Figure imgf000112_0002
[0376] 製诰丁.程 9一 (g)
製造工程 9 (f)で得た化合物 3gを用いて、製造工程: -(g)の方法に従い、下記 の化合物 1. 2gを得た。
[化 67]
Figure imgf000112_0003
[0377] 製诰工程 9 (h)
製造工程 9 (g)で得たィヒ合物 1. 2gを用いて、製造工程 1 (h)の方法に従い、下 記の化合物 1. 2gを得た。
[化 68]
Figure imgf000112_0004
[0378] 製诰工程 9 (i)
製造工程 9 (h)で得た化合物 1. 2gを用いて、製造工程 1 (d)の方法に従い、下 記の化合物 0. 35gを得た。
[化 69]
Figure imgf000113_0001
[0379] 製诰工程 9 (i)
製造工程 9 (i)で得たィ匕合物 0. 35gを用いて、製造工程 1 (e)の方法に従い、下 記の化合物 0. 20gを得た。
[化 70]
Figure imgf000113_0002
[0380] 製诰丁-程 9— (k)
製造工程 9 (j)で得たィ匕合物 0. 20gを用いて、製造工程 1 (i)の方法に従い、下 記の化合物 0. 17gを得た。
[化 71]
Figure imgf000113_0003
[0381] 製诰丁.程 9 (1)
製造工程 9- (k)で得たィ匕合物 75mgをメタノールに溶解し、ギ酸 0. 23mL、パラジ ゥム炭素 145mgを加えて、 5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮 した。残渣に塩化メチレンを加え、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥した。この溶液を濃縮乾固し、下記の化合物 46mgを得た。
[化 72]
Figure imgf000114_0001
製造工程 9— (m)
(s)— 3—ベンジルォキシカルボ-ルァミノ— 2—ヒドロキシプロピオン酸 30mgをテトラヒド 口フラン lmLに溶解し、さらに、この溶液に DCC25mg、ヒドロキシコハク酸イミド 14 mgを加えて 5時間攪拌し、活性エステル溶液を調製した。また、製造工程 9 (1)にて 得た化合物 67mgを、テトラヒドロフラン Z水 (テトラヒドロフラン：水 = 3： 1)の溶液 lmL に溶かし、炭酸ナトリウム 13mgを加えた。さらに、この溶液に、先に調製した活性エス テル溶液を加えて 1時間攪拌した。その後、反応液に塩化メチレン 80mLを加え、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (塩化メチレン：メタノール：アンモニア水 = 100 : 10 : 1)にて精製し、下記の化合物 20mgを得た。
[化 73]
Figure imgf000114_0002
製诰工程 9 (n)
製造工程 9 (m)で得た化合物 20mgを 90%トリフルォロ酢酸水 2mLに溶解し、 4 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水 2mLに溶解し、パラジウム炭素 20mgを加え て、水素雰囲気下で 4時間攪拌した。この溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した 。残渣を CM - Sephadex (NH +)で精製し、標題の化合物： 1 N - [ (S)— (3 -ァミノ
4
—2—ヒドロキシプロパノィル） ]—5, 4"—ジェビジべカシン（lOmg)を得た。
FABMS:m/z539[M+H]+;
^-NMRCD 0+ND ) δ : 1.33-1.54 (2Η, m), 1.75— 1.88 (3Η, m),2.05— 2.13 (1H,
2 3
m),2.69-2.83 (2H ,m),2.86— 2.95 (2H, m),3.00— 3.09 (2H, m),3.20— 3.33(1H ,m),3.54 (1H, dd, J=2.5),3.64 (1H, dd, J=4.0, 10.8 Hz),3.79-4.00 (3H, m),3.86 (1H, dd, J=2.3, 10.8 Hz),3.96 (1H, d, J=1.9 Hz),4.12- 4.18 (1H, m),4.22 (1H, dd, J=3.9, 6.9 Hz),4.30-4.38 (IH ,m),4.56 (IH, s),5.02 (IH, d, J=3.2 Hz),5.14 (IH, d, J=4.1 Hz), 実施例 10
1-Ν-Γ (S)— (5—ァミノ一 2—ヒドロキシペンタノィル） Ί— 5. 4"—ジェビジべカシン [化 74]
Figure imgf000115_0001
[0385] 製诰工程 10 - (a)
(s) 5—べンジルォキシカルボ-ルァミノー 2—ヒドロキシペンタン酸を用いて、実施 例 9の方法に従い、標題の化合物： 1 N— [ (S)— (5 アミノー 2—ヒドロキシペンタノィ ル）]—5, 4"—ジェビジべカシンを得た。
FABMS:m/z567[M+H]+ 0
[0386] 実施例 11
5. 4"ージェピー 3"— N メチルアルべカシン
[化 75]
Figure imgf000115_0002
製造工程 11 (a)
3, 2' , 6'—トリー N— t ブトキシカルボ二ルー 4" ' N— p—メトキシベンジルォキシカ ルポ-ルーアルべカシン 3. Ogをメタノール Zジォキサン溶液 30mL (メタノール：ジォ キサン = 1 : 1)に溶解させ、トリェチルァミン 0. 84mL、ベンズアルデヒド 0. 46mLを 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルで洗浄 し、得た残渣をメタノール/ジォキサン溶液 30mL (メタノール：ジォキサン = 1： 1)に 溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 113mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 9： 1)で 精製し、下記の化合物 0.87gを得た。
[化 76]
Figure imgf000116_0001
FABMS:m/zll07[M+H]
告工程 11- (b)
製造工程 11— (a)で得たィ匕合物 1. 40gを用いて、製造工程 11— (a)の方法に従い 、ベンズアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを用い、下記の化合物 0. 99gを得た
[化 77]
Figure imgf000116_0002
FABMS:m/zll21[M+H]
製造工程 11— (c)
製造工程 1 (b)— l-(j)の方法に従 、、上記 (b)で得た化合物を用いて反応を行 い、得た化合物を水に溶解し、 1M塩酸をカ卩ぇアルゴン気流下 10%Pd Cをカ卩えた 後、水素置換を行い、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後 CM - Seph adex (NH +)を用いて精製し標題の化合物： 5, 4"—ジェピー 3"— N メチルアルべ力
4
シンを得た。
FABMS:m/z567[M+H]+ 0
例 12
5. 4"ージェピー 6'— N—メチルアルべカシン
[化 78]
Figure imgf000117_0001
難丁-程 1 2— (a)
アルべカシン 22gを 116mLの水に溶解し、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 772mLを加 え、酢酸亜鉛 14. 7gをカ卩えて 1時間攪拌し、ベンジルォキシカルボ-ルォキシコハク 酸イミドを加え、 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得た残渣をアンバーライト CG -50 (NH +)にて精製し、下記の化合物 4. 9gを得た。
4
[化 79]
Figure imgf000117_0002
FABMS:m/z687[M+H]。
製造工程 12— (b)
製造工程 12— (a)で得た化合物 4. 9gを lOOmLの水に溶解し、メタノール 150mL, 1, 4 ジォキサン 25mLをカ卩え、さら〖こ、トリエチルァミン 0. 8mL、ジ tーブチルジカ ルポネート 9. 5mLを加えて 1晚攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をへキサン、ジ イソプロピルエーテル、ジェチルエーテルで洗浄した後、濃縮乾固し、下記の化合物 8. Ogを得た。
[化 80]
Figure imgf000117_0003
観告丁-程 1 2— ）
製造工程 12— (b)で得た化合物を、 80mLの 1, 4—ジォキサンに溶解し、 16mLの水 を加え、 10%Pd-C 0. 5gをカ卩え、水素雰囲気下、接触水素還元反応を行った。セ ライトろ過後、ろ液を濃縮乾固して、下記の化合物を 6. Og得た。
[化 81]
Figure imgf000118_0001
製造工程 12 (d)
製造工程 12-(c)で得たィ匕合物 6. Ogを lOOmLの 1, 4ージォキサンに溶解し、 10 OmLのメタノールを加え、トリエチルァミン 1. 8mL,ベンズアルデヒド 1. OmLをカロえ て 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロィルエーテルにて洗浄し た後、濃縮乾固した。 lOOmLの 1, 4 ジォキサンに溶かし、 lOOmLのメタノールを 加えた。水素化ホウ素ナトリウム 0. 24gを加えて、 2時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮後、水 100mlをカ卩え、塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 、濃縮乾固して、下記の化合物 4. Ogを得た。
[化 82]
Figure imgf000118_0002
告工程 12- (e)
製造工程 12 (d)で得た化合物 6. 58gを用い、ベンズアルデヒドの代わりにホルム アルデヒドを用いて、製造工程 12 (d)の方法に従い、下記の化合物 6. 74gを得た
[化 83]
Figure imgf000119_0001
[0393] 製诰工程 12— (f)
製造工程 12-(e)で得た化合物 4gを 140mLのテトラヒドロフランに溶カゝした溶液に 、 20mLの水を加え、水酸化パラジウム lgを加えて、水素雰囲気下、 3時間攪拌した 。セライトろ過後、ろ液を濃縮乾固した。 lOOmLのテトラヒドロフランに溶かし、トリエ チルァミン 1. 2mL、ジー tーブチルジカルボネート 2. 9mLをカ卩えて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノ ール:アンモニア水 =100 : 10 : 1)にて精製し、下記の化合物 1. Ogを得た。
[化 84]
Figure imgf000119_0002
観告丁-程 1 2— (g)
製造工程 12— (f)で得たィ匕合物 lgを用いて、製造工程 1 (b)の方法に従い、下記 の化合物 1. 2gを得た。
[化 85]
Figure imgf000119_0003
[0395] 製造工程 12— (h)
製造工程 12— (g)で得たィ匕合物 1. 2gをピリジン 7mLに溶解し、無水酢酸 0. 25m Lを加え、 2時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、水 30mLを加え、塩化メチレン にて抽出し、 10%硫酸水素カリウム水、飽和炭酸ナトリウム水にて洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン:酢酸ェチル =1 : 2)にて精製し、下記の化合物 0. 38gを得た。
[化 86]
Figure imgf000120_0001
[0396] 製造工程 12— (i)
製造工程 12— (h)で得た化合物 0. 38gを塩化メチレン 10ml、メタノール lmlの混合 溶液に溶解し、 90%トリフルォロ酢酸水溶液 lmlを加え 1時間攪拌した。氷浴下、トリ ェチルァミンを加えて中和後、反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンにて抽出し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮乾固して、下記の化合物 0.34gを得た。
[化 87]
Figure imgf000120_0002
告工程 12- (i)
製造工程 12-(i)で得たィ匕合物 250mgを用いて、製造工程 l-(g)の方法に従い、 下記の化合物 70mgを得た。
[化 88]
Figure imgf000120_0003
[0398] 製诰工程 12— (k)
製造工程 12 (j)で得たィ匕合物 70mgを用いて、製造工程 1 (h)の方法に従い、下 記の化合物 66mgを得た。
[化 89]
Figure imgf000121_0001
[0399] 製诰工程 12— (1)
製造工程 12— (k)で得たィ匕合物 50mgを用いて、製造工程 1 (d)の方法に従い、 下記の化合物 50mgを得た。
[化 90]
Figure imgf000121_0002
[0400] 製诰丁-程 12— (m)
製造工程 12— (1)で得たィ匕合物 70mgを用いて、製造工程 1 (e)の方法に従い、下 記の化合物 60mgを得た。
[化 91]
Figure imgf000121_0003
[0401] 製诰丁-程 ί 2 - (n)
製造工程 12— (m)で得たィ匕合物 35mgを用いて、製造工程 1 (i)および 1 (j)の 方法に従い、標題の化合物： 5, 4"—ジェピー 6，一 N メチルアルべカシン（3mg)を得 た。
FABMS:m/z567[M+H]+;
1H-NMR(D O+DCl) δ : 1.62 (IH, m),1.88 (IH, m),1.99 (1H， m),2.04 (1H， m),2.10
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[化 97]
Figure imgf000124_0001
[0406] 製造工程 14— (b)
製造工程 14 (a)で得たィ匕合物 4. l lgをピリジン 50mLに溶解し、氷冷下、ベンゾ イルク口ライド 2. 05gの塩化メチレン 9mL溶液を加え、氷冷下 0. 5時間攪拌した後、 室温まで昇温で 4時間攪拌した。水 0. ImLを加えた後、減圧濃縮し、残渣に酢酸ェ チルを加え、水、 10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固 して、下記の化合物 5. 22gを得た。
[化 98]
Figure imgf000124_0002
[0407] 製造工程 14 (c)
製造工程 14 (b)で得たィ匕合物を用いて、製造工程 4 (a)の方法に従い、下記の 化合物を得た。
[化 99] ぐ OBz
PMZH N'
B zO, 丄
[0408] 製造工程 14 (d)
製造工程 14-(c)で得たィ匕合物 103mgを、テトラヒドロフラン 2mLおよび水 0. 2mL の混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル存在下常圧水素圧で 3時間攪拌した。触媒を 濾去した後、減圧濃縮し、得た残渣をクロ口ホルム:メタノール = 5 : 1の溶液 2mLに 溶解し、トリェチルァミン 0. 03mL、無水酢酸 30mgをカ卩ぇ室温でー晚攪拌した。得 た残渣を製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従 ヽ、脱保護して標題の化合物： 5— デォキシー 5—ェピアセチルァミノアルべカシン（6mg)を得た。
FABMS:m/z594[M+H]+ 0
[0409] 実施例 15
5—デォキシー 5—ェピメタンスルホニルォキシアルべカシン
[化 100]
Figure imgf000125_0001
製造工程 15 - (a)
製造工程 13— (c)で得た化合物を、製造工程 1 (i)の方法に従って反応後、さらに 製造工程 2— (a)の方法に従い反応させた。こうして得たィ匕合物を用いて製造工程 1 (d)の方法に従!、反応させた後、製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従!、脱保護 し、標題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピメタンスルホ-ルォキシアルべカシンを得た
FABMS:m/z631[M+H]+;
'H-NMRCD O+DCl) δ : 1.69 (IH, m),1.92 (3H, m),2.15 (3H, m),2.34 (IH, m),3.12
2
(3H, m),3.41 (2H, m),3.47 (3H, s),3.67 (3H, m),3.95 (5H, m),4.27 (IH, m),4.35 (2H, m),4.44 (IH, m),5.18 (IH, d, J=3.6 Hz),5.50 (IH, brs),5.58 (IH, brs)。 '(ZH ZVZ=[ 'Ρ 'Ηΐ) SS"S'(ZH T6"S=f
'Ρ 'Ηΐ) rS'(zH S6"2 'S6"2=f 'PP 'Ηΐ) 3Γ3'(ζΗ Ζ·Οΐ 'S6"2=f 'PP 'Ηΐ)
'Ηΐ) S — 8ε· (ΖΗ ΖΓ6 'S6"2=f 'PP 'Ηΐ) OS' (ZH LZ'6 'WZ=i 'PP 'Ηΐ) 8Ζ (^
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[ΐθΐ^]
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5—デォキシー 5—ェピアジドアルべカシン
[化 103]
Figure imgf000127_0001
(a)の方法に従い、製造工程 13— (b)で得たィ匕合物を用いて下記の
Figure imgf000127_0002
[0413] 製诰工程 17— (b)
製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従い、製造工程 17— (a)で得たィ匕合物を用 いて、標題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピアジドアルべカシンを得た。
FABMS:578[M+H]+ 0
[0414] 実施例 18
5—デォキシー 5—ェピアミノアルべカシン
[化 105]
Figure imgf000127_0003
難丁-程 1 8— (a)
実施例 17で得たィ匕合物を用いて、実施例 5の方法に従い、標題の化合物： 5—デォ キシー 5—ェピアミノアルべカシンを得た。 FABMS:m/z552[M+H]+;
1H-NMR(D O+ND ) δ : 1.27—1.48 (IH, m)1.33 (lH,q ,J=12.8 Hz), 1.67— 1.80 (4H,
2 3
m),1.87-1.97 (IH, m),2.01 (lH'dt, J=4.7, 12.8 Hz),2.62-2.87(5H, m),3.02 (IH, t, J=10.1 Hz),3.15-3.30 (IH, m),3.38 (IH, dd, J=3.9 Hz, J=10.1Hz),3.52 (IH, dd, J=3.1 Hz,J=10.3 Hz),3.73-3.87 (6H, m),4.19 (IH, dd, J=3.6, 9.5 Hz),4.26- 4.35 (IH m),4.93 (IH, d, J=3.4 Hz),5.17 (IH, d, J=3.9 Hz)。
[0415] 実施例 19
5—デォキシー 5—ェピジメチルァミノアルべカシン
[化 106]
Figure imgf000128_0001
製造工程 19 (a)
製造工程 17-(a)で得たィ匕合物 288mgを用いて、製造工程 l-(i)の方法に従い反 応を行い、下記の化合物 250mgを得た。
[化 107]
[0416] 製造工程 19— (b)
製造工程 19 (a)で得た化合物 220mgを、水：エタノール = 1 : 1の溶液 4mLに溶 解しアルゴン気流下 10%Pd-C200mgをカ卩えた後室温で一晩攪拌した。反応液を セライト濾過した後、 P-TLC (展開溶媒:アセトン)で精製を行い、下記の化合物 120 mgを得た。
[化 108]
Figure imgf000129_0001
[0417] 製造工程 19 (c)
製造工程 19 (b)で得たィ匕合物 90mgを用いて製造工程 11 (b)の方法に従って 反応させ、さらに製造工程 1 - (j)の方法に従って脱保護し、標題の化合物： 5 -デォ キシー 5—ェピジメチルァミノアルべカシン（8mg)を得た。
FABMS:m/z580[M+H]+ o
[0418] 実飾 120
5—デォキシー 5—ェピベンゾィルァミノアルべカシン
[化 109]
Figure imgf000129_0002
難丁-程 20— (a)
製造工程 19-(b)で得たィ匕合物 50mgを用いて、製造工程 l-(c)の方法に従って 反応させ、さらに製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従って脱保護し、標題の化合 物： 5—デォキシー 5—ェピベンゾィルァミノアルべカシン（8mg)を得た。
FABMS:656[M+H]+ 0
[0419] 実施例 21
5—デォキシー 5—ェピベンジルァミノアルべカシン
[化 110]
Figure imgf000129_0003
製造工程 19 (b)で得た化合物 lOOmgを N, N—ジメチルホルムアミド 3mLに溶解 し、炭酸カリウム 13mgおよびべンジルブロマイド 0. 066mLを加え、室温でー晚攪拌 した。反応液を減圧濃縮後塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮乾固によりィ匕合物（64mg)を得 た。さらに、この化合物を用いて、製造工程 1 (j)の方法に従い脱保護を行い、標題 の化合物： 5—デォキシー 5—ェピベンジルァミノアルべカシン（30mg)を得た。
FABMS:m/z642[M+H]+ 0
実施例 22
5—デォキシー 5—ェピメチルァミノアルべカシン
[化 111]
Figure imgf000130_0001
観告丁-程 22— (a)
製造工程 13— (b)で得たィ匕合物 500mgを用いて、製造工程 1 (i)の方法に従い、 下記の化合物 406mgを得た。
[化 112]
Figure imgf000130_0002
難丁-程 22— (b)
製造工程 22— (a)で得たィ匕合物 lOOmgにメチルァミン メタノール溶液 5. OmLを 加え、封管中 60°Cで 4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1)にて精製し、下記の化合物 27. Omgを 得た。
[化 113] 。
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Figure imgf000132_0001
FABMS:m/zl092[M+H]。
[0424] 製诰工程 23— (b)
製造工程 1 (j)の方法に従い、製造工程 23— (a)で得たィ匕合物 21mgを用いて 標 題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピアリルァミノアルべカシン（12. Omg)を得た。 FABMS:m/z592[M+H]+ 0
[0425] 実施例 24
5—デォキシー 5—ェピ（2 アミノエチル）アミノアルべカシン
[化 116]
Figure imgf000132_0002
TJ¾24— (a)
製造工程 1 (e)の方法に従い、酢酸セシウムの代わりにエチレンジァミンを用い、 製造工程 22-(a)で得たィヒ合物 lOOmgを用いて下記の化合物 21mgを得た。
[化 117]
Figure imgf000132_0003
FABMS:m/zl095[M+H]。
[0426] 製造工程 24 - (b)
製造工程 1 (j)の方法に従い、製造工程 24— (a)で得たィ匕合物を用いて標題の化 合物： 5—デォキシー 5—ェピ（2 アミノエチル）ァミノアルべカシン（16. Omg)を得た。 FABMS:m/z595[M+H]+;
1H-NMR(D O+ND ) δ : 1.48 (IH, m),1.59 (IH, m),1.90 (4H, m),2.08 (IH, m),2.18
2 3
(IH, m)2.83 (2H, m)2.92 (4H, m),3.00 (2H, m),3.13 (IH, dd, J=10.2 Hz),3.20 (IH, m),3.35 (IH, m),3.40 (IH, dd, J=10.2 Hz),3.55 (IH, dd, J=3.9, 10.2 Hz),3.65 (IH, brs),3.71 (IH, dd, J=3.0, 10.1 Hz),3.87 (IH, m),3.97 (2H, m),4.06 (2H, m),4.34 (IH, dd, J=3.5, 9.8 Hz),4.59 (IH, m),5.10 (IH, d, J=3.4 Hz),5.19 (IH, d, J=3.9 Hz)
[0427] 実施例 25
5—デォキシー 5—ェピ（2—ヒドロキシェチル）アミノアルべカシン
[化 118]
Figure imgf000133_0001
製造工程 25- (a)
製造工程 1 (e)の方法に従!、、酢酸セシウムの代わりに 2—アミノエタノールを用い 、製造工程 22-(a)で得たィ匕合物 lOOmgを用いて、下記の化合物 25. Omgを得た。
[化 119]
Figure imgf000133_0002
FABMS:m/zl096[M+H]+ o
[0428] 製诰工程 25 - (b)
製造工程 1 (j)の方法に従い、製造工程 25— (a)で得たィ匕合物 25. Omgを用いて 標題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピ（2—ヒドロキシェチル）ァミノアルべカシン（11. 4mg)を得た。
FABMS:m/z596[M+H]+;
1H-NMR(D O+ND ) δ : 1.26 (IH, m),1.35 (IH, m),1.69 (4H, m),1.87 (IH, m),1.96
2 3
(IH, m)2.61 (2H, m)2.70 (3H, m),2.80 (IH, m),2.89 (IH, dd, J=9.6 Hz),3.09 (IH, m),3.17 (IH, dd, J=9.6,10.0 Hz),3.32 (IH, dd, J=3.6,9.6 Hz),3.43 (IH, brs),3.52 (IH, m),3.65 (3H, m),3.74 (2H, m),3.85 (2H, m),4.12 (IH, dd, J=3.6, 10.0 Hz),4.39 (IH, m),4.87 (IH, d, J=3.2Hz),4.97 (IH, d, J=3.8 Hz)。
実施例 26
5—デォキシー 5—ェピ（3—ヒドロキシプロピル）ァミノアルべカシン
[化 120]
Figure imgf000134_0001
観告丁.程 26— (a)
製造工程 1 (e)の方法に従い、酢酸セシウムの代わりに 3 アミノー 1 プロパノール を用い、製造工程 22-(a)で得た化合物 lOOmgを用いて下記の化合物 43. Omgを 得た。
[化 121]
Figure imgf000134_0002
FABMS:m/zlllO[M+H]。
観告丁.程 26— (b)
製造工程 l-(j)の方法に従い、製造工程 26— (a)で得たィ匕合物 43. Omgを用いて 標題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピ（3—ヒドロキシプロピル）ァミノアルべカシン（18 . 5mg)を得た。 ESIMS:m/z610[M+H]。
実施例 27
5—デォキシー 5—ェピ（2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルーェチル）ァミノアルべカシン [化 122]
Figure imgf000135_0001
製造工程 27 - (a)
製造工程 1 (e)の方法に従い、酢酸セシウムの代わりに 2 アミノー 1, 3 プロパン ジオールを用 V、、製造工程 22- (a)で得た化合物 lOOmgを用 V、て下記の化合物 13 . 8mgを得た。
[化 123]
Figure imgf000135_0002
[0432] 製造工程 27— (b)
製造工程 1 (j)の方法に従い、製造工程 27— (a)で得たィ匕合物 13. 8mgを用いて 標題の化合物： 5—デォキシー 5—ェピ（2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルーェチル）ァ ミノアルべカシン（6. Omg)を得た。
FABMS:m/z626[M+H]+;
^-NMRCD 0+ND ) δ : 1.49 (IH, m),1.60 (IH, m),1.95 (4H, m),2.09 (IH, m),2.20
2 3
(IH, m),2.84 (2H, m),2.93 (2H, m),3.03 (IH, m),3.11 (IH, dd, J=10.1 Hz),3.34 (IH, m),3.43 (IH, dd, J=9.7,10.1 Hz),3.48 (IH, m),3.57 (IH, dd, J=3.8,10.1
Hz),3.70-4.09 (11H, m),4.36 (IH, dd, J=3.4, 9.5 Hz),4.81 (IH, m),5.17 (IH, d, J=3.4 Hz),5.22 (IH, d, J=3.8 Hz)。
[0433] 実施例 28 5—ェピー 3"— N メチルアルべカシン
[化 124]
Figure imgf000136_0001
観告丁.程 28— (a)
3, 2' , 6'—トリー N— t ブトキシカルボ二ルー 4" ' N— p—メトキシベンジルォキシカ ルポ-ルーアルべカシン 3. Ogをメタノール Zジォキサン溶液 (メタノール：ジォキサン = l : l) 30mLに溶解させ、トリェチルァミン 0. 84mL、ベンズアルデヒド 0. 46mLを 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルで洗浄 し、得た残渣をメタノール Zジォキサン溶液 (メタノール：ジォキサン = 1： 1) 30mLに 溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 113mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、塩化メチレンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 9： 1)で 精製し、下記の化合物 0. 87gを得た。
[化 125]
Figure imgf000136_0002
FABMS:m/zll07[M+H]
観告丁.程 28— (b)
製造工程 28— (a)の方法に従!、、ベンズアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを用 い、かつ、製造工程 28— (a)で得たィ匕合物 1. 40gを出発物質として用いて、下記の 化合物 0. 99gを得た。
[化 126]
Figure imgf000137_0001
FABMS:m/zll21[M+H]
製诰丁-程 28— (c)
製造工程 2— (a)の方法に従い、製造工程 28 (b)で得たィ匕合物 370mgを用いて 下記の化合物 200mgを得た。
[化 127]
Figure imgf000137_0002
FABMS:m/zl289[M+H]
製诰工程 28- (d)
製造工程 1 (d)および 1 (e)の方法に従い、製造工程 28 - (c)で得た化合物 200 mgを用 、て下記の化合物 134mgを得た。
[化 128]
Figure imgf000137_0003
FABMS:m/zl331[M+H]
製诰工程 28- (e)
製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従い、製造工程 28— (d)で得たィ匕合物 130 mgを用 、て下記の化合物 19mgを得た。
[化 129]
Figure imgf000137_0004
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Figure imgf000139_0001
製造工程 30 - (a)
製造工程 12— (b)で得た化合物 620mgを N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶 かした溶液に、触媒量の p— TsOH'H Oおよび 2, 2—ジメトキシプロパン 210mgをカロ
2
え、室温で 20時間攪拌した。反応液にトリヱチルァミンを加え、減圧濃縮し、得た残 渣をイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させ、固体として下記の化合物 64 Omgを得た。
[化 132]
Figure imgf000139_0002
製诰工程 30— (b)
製造工程 30—(&)で得た化合物64(^§をジォキサン10111レメタノール 10mL、水 8mLに溶解し、水酸ィ匕パラジウム 170mgをカ卩え、水素圧 301bsにて接触水素還元 反応を 16時間行った。反応液をセライトろ過し、メタノール:水 = 1： 1の溶液で洗浄 後、ろ液を濃縮乾固し、下記の化合物 560mgを得た。
[化 133]
Figure imgf000139_0003
難丁-程 30— ）
製造工程 30—(1))で得た化合物50(^§をクロロホルム12111レ水 6mLに溶解し、二 ンヒドリン 440mg、炭酸水素ナトリウム 210mgを加え、室温で 16時間攪拌した。反応 液に塩化メチレンを加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得た溶液を減 圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、塩化メチレン:メタノー ル = 15 : 1)にて精製し、下記の化合物 256mgを得た。
[化 134]
Figure imgf000140_0001
[0443] 製诰工程 30— (d)
製造工程 30 (c)で得たィ匕合物 lOOmgを塩化メチレン 5mL、テトラヒドロフラン 2m L、メタノール lmLに溶解し、ニトロメタン 60mg、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (lM) lOOmgをカ卩ぇ 1時間攪拌した。この反応液を 1Mの塩酸溶液で中和し、クロ口 ホルムをカ卩え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このようにして得た溶液を 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、塩化メチレン:メタノ ール =15 : 1)にて精製し、下記の化合物 82mgを得た。
[化 135]
Figure imgf000140_0002
[0444] 製造工程 30— (e)
製造工程 30 (d)で得た化合物 82mgをメタノール 7mL、水 3mL、酢酸 0. 2mLに 溶解し、酸ィ匕白金 50mgをカ卩え、水素圧 401bsで接触水素還元反応を 20時間行った 。反応液をセライトろ過し、メタノール:水 = 1： 1の溶液で洗浄後、ろ液を減圧濃縮し 、製造工程 1 (j)と同様の方法で脱保護した。こうして得た化合物を用い、製造工程 1 (a)の方法に従いアミノ基を保護した後、実施例 13の方法に従って反応を行い、 標題の化合物： 6，一アミノメチルー 6，ーデアミノー 5—ェピー 6，ーヒドロキシアルべカシン を得た。 FABMS:m/z583[M+H]
[0445] 実施例 31
6 '一アミノメチルー 6 '一 f、ァミノ— 5—デォキシ— 5—ェピアセ上キシー 6 'ーヒ ロキシアル ベカシン
[化 136]
Figure imgf000141_0001
¾告丁.程 3ί - (a)
実施例 30と同様の方法で反応を行 ヽ、 6，—アミノメチルー 6，ーデアミノー 5—ェピー 6 ' —ヒドロキシアルべカシンとともに、標題の化合物： 6，一アミノメチルー 6，ーデァミノ— 5— デォキシー 5—ェピアセトキシー 6，—ヒドロキシアルべカシンを得た。
FABMS:m/z625[M+H]+
[0446] 実施例 32
6"—デォキシー 5—ェピアルべカシン
[化 137]
Figure imgf000141_0002
難丁-程 32— (a)
製造工程 1 (a)で得たィ匕合物 1. 55gを、ジメチルホルムアミド 20mLに溶解し、 p— TsOH'H2O100mg、ベンズアルデヒドジメチルァセタール 2mLをカ卩え、 5°Cにて 5 時間攪拌した。反応液にトリエチルァミンを加え中和後、減圧濃縮し、得た残渣にピリ ジン 30mL、無水酢酸 1. 5mLをカ卩え、室温で 3日間攪拌した。この反応液にメタノー ル 20mLを加えた後、減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、硫酸水素カリウム水溶 液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。得た溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、酢酸ェ チル: n—へキサン =1 : 1)にて精製し、下記の化合物 1. 13gを得た。
[化 138]
Figure imgf000142_0001
[0447] 製造工程 32- (b)
製造工程 32- (a)で得たィ匕合物 200mgを四塩ィ匕炭素 6mLに溶解し、 N-プロモコ ノ、ク酸イミド 50mg、炭酸バリウム 18mgを加え、還流下 3時間攪拌した。反応液を減圧 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、酢酸ェチル：トルエン =1 : 1)にて精製し、下記の化合物 154mgを得た。
[化 139]
Figure imgf000142_0002
[0448] 製诰工程 32 - (c)
製造工程 8— (b)の方法に従 ヽ、製造工程 32— (b)で得たィ匕合物 67mgを用いてハロ ゲンの還元を行い、下記の化合物 65mgを得た。
[化 140]
Figure imgf000142_0003
[0449] 製诰工程 製造工程 1 (d)の方法に従い、製造工程 (c)で得たィ匕合物 25mgを用いて下記 の化合物 30mgを得た。
[化 141]
Figure imgf000143_0001
TSPMS:m/zl303[M+H]
[0450] 製诰工程 32 - (e)
製造工程 32 (d)で得たィ匕合物 30mgを用いて、製造工程 1 (e)の方法に従い反 応を行い、得たィ匕合物を引き続き製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従って脱保 護し、標題の化合物： 6"—デォキシー 5—ェピアルべカシンを得た。
FABMS:m/z537[M+H]+
[0451] 実施例 33
6"—アミノメチルー 5—ェピアルべカシン
[化 142]
Figure imgf000143_0002
製造工程 33- (a)
製造工程 13— (c)で得たィ匕合物を用いて、製造工程 l—(i)の方法に従って水酸基 を脱保護した後、得た化合物 0. 33gを用いて、製造工程 1 (g)の方法に従い、下記 の化合物 0. 32gを得た。
[化 143]
Figure imgf000143_0003
[0452] 製造工程 33 - (b)
製造工程 2— (a)の方法に従い、製造工程 33— (a)で得たィ匕合物 0. 32gを用いて、 下記の化合物 0. 29gを得た。
[化 144]
Figure imgf000144_0001
[0453] 製诰工程 33 - (c)
製造工程 33— (b)で得た化合物 0. 36gをジェチルエーテル 0. 75mLおよびギ酸 0 . 75mLに溶解して 20分攪拌後、塩化メチレンで抽出し、飽和水酸ィ匕ナトリウム水で 洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得た残渣をトルエン 12. 3m L、 DMSOl. 6mLに溶解し、ピリジン 0. 085mL、トリフルォロ酢酸 0. 027mL、お よび 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド 0. 26gをカ卩え、室温で 1晚攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで抽出して減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メ チレン:メタノール = 15 : 1)で精製し、下記の化合物 0. 05gを得た。
[化 145]
Figure imgf000144_0002
[0454] 製诰工程 33— (d)
製造工程 30- (d)の方法に従い、製造工程 33-(c)で得たィ匕合物 lOOmgを用いて 、下記の化合物 38mgを得た。
[化 146]
Figure imgf000144_0003
[0455] 製造工程 33 - (e)
製造工程 30— (e)の方法に従い、製造工程 33 (d)で得た化合物 38mgを用いて、 標題の化合物： 6" アミノメチルー 5—ェピアルべカシン（20mg)を得た。
FABMS:m/z582[M+H]+ 0
[0456] 実施例 34
5—メチルアルべカシン
[化 147]
Figure imgf000145_0001
観告丁.程 34 - (a)
実施例 14 (a)の方法に従い、下記の化合物 6. 61gを得た。
[化 148]
Figure imgf000145_0002
[0457] 製诰工程 34— (b)
製造工程 34— (a)で得たィ匕合物の 4. l lgをピリジン 50mLに溶解し、氷冷下にて ベンゾイルク口ライド 2. 05gの塩化メチレン 9mL溶液をカ卩えた。この溶液を氷冷下 0. 5時間攪拌した後、室温まで昇温し、 4時間攪拌した。その後、この溶液に水 0. ImL を加えた後に減圧濃縮した。この残渣に酢酸ェチルを加え、水、 10%硫酸水素カリ ゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で、順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に濃縮乾固し、下記の化合物 5. 22gを得た。
[化 149]
Figure imgf000145_0003
[0458] 製造工程 34 - (c)
製造工程 34- (b)にて得た化合物 1. 197gを、ジメチルスルホキサイド 5mLに溶解 し、無水酢酸 1. 5mLを加え、室温で 3日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 ImLを加え、 1時間攪拌した後、酢酸ェチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で、順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮乾固して、下記の化合物 1. 20gを得た。
[化 150]
Figure imgf000146_0001
[0459] 製诰工程 34— (d)
製造工程 34-(c)で得たィ匕合物 320mgを、テトラヒドロフラン 4mLに溶解し、氷冷 下、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（0. 93mmol/mL) 0. 97 mLを加え、氷冷下 3時間攪拌した。この反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。こ のようにして得た溶液を減圧濃縮し、残渣を Preparative TLC (展開系、クロ口ホル ム:メタノール =30 : 1)にて精製し、下記の化合物 lOOmgを得た。
[化 151]
Figure imgf000146_0002
[0460] 製诰工程 34 - (e)
製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従い、製造工程 34— (d)で得たィ匕合物 100 mgを用いて、標題の化合物： 5—メチルアルべカシン（5. lmg)を得た。
FABMS:m/z567[M+H]+;
1H-NMR(D20+DC1 ) δ :1.63-1.73 (1Η, m)1.86 (1H, ddd, J=12.4, 12.4, 12.4 Hz), 1.96-2.03 (2H, m),2.05— 2.15 (2H, m),2.21 (1H, ddt, J=3.7, 7.1, 14.7 Hz')2.31 (IH, ddd, J=4.4, 4.4, 13.0 Hz),3.21 (2H, d, J=7.1, 7.1 Hz),3.21 (IH, dd, J=6.8, 13.1 Hz),3.32 (IH, dd, J=3.5, 13.5 Hz),3.37 (3H, s),3.42 (IH, dd, J=10.5, 10.5
Hz),3.47-3.56 (IH, m),3.63— 3.68 (IH, m),3.75 (IH, dd, J=10.0, 10.0 Hz),3.79— 3.84 (3H, m),3.87 (IH, d, J=10.8 Hz),4.02 (IH, d, J=10.7 Hz),4.06 (IH, dt, J=3.2, 10.3 Hz),4.10-4.16 (IH, m),4.18- 4.25 (IH, m),4.31 (IH, dd, J=3.6, 9.3 Hz),5.16 (IH, d, J=3.6 Hz),5.83 (IH, d, J=3.7 Hz)。
実施例 35
5—メトキシメチルアルべカシン
[化 152]
Figure imgf000147_0001
難丁-程 35— (a)
製造工程 34— (c)で得たィ匕合物の 60mgを、メタノール 4mLに溶解し、氷冷下、ジ ァゾメタンのジェチルエーテル溶液（0. 6mmol/mL) l. OmLを加え、氷冷下 2時間 攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開系、クロ口ホルム:メタノール =30 : 1)にて精製し、下記の化合物 50. 6mgを得た
[化 153]
Figure imgf000147_0002
難丁-程 35— (b)
製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従い、製造工程 35— (a)で得たィ匕合物の 44 mgを用いて、標題の化合物： 5—メトキシメチルアルべカシン（5. 8mg)を得た。
FABMS:m/z597[M+H]+; 'V\=[ 'PP 'Ηΐ) 8S'S'(ZH 6 ΐ 'V\=[ 'PP 'Ηΐ) SS'S' H VZ=[ 'P 'Ηΐ) 2Γ3'(ΖΗ 0·，=!" 'P 'Ηΐ) 86· '(ΖΗ Z'6 '6·ε=ί" 'PP 'Ηΐ) 8ΐ· '(ζΗ 8 ΐ '8 ΐ 'Vf=i 'PPP 'Ηΐ) 0· ('ΖΗ
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89·ε- ε9·ε'(δ Ήε) OS'S'(ZH S T
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6S '(ΖΗ V 'S" '6·ε=ί" ' PP ΉΪ) fZ'Z'Q^ ΉΖ) 9I'S— 80 ' ΉΖ) 90 — 66·ΐ'(ΖΗ
Figure imgf000148_0005
.9.000/SOOZdf/X3d 9 60 ΟΟΖ OAV 17.1 Hz),6.09 (1H, dd, J=10.7, 16.8 Hz),
実施例 37
5—ァミノメチルアルべカシン
[化 155]
Figure imgf000149_0001
難丁-程 37— (a)
製造工程 35- (a)で得たィ匕合物 50mgをジメチルホルムアミド 0. 5mLに溶解し、ァ ジ化ナトリウム 5. 4mgをカ卩え、 80°Cで 2時間攪拌した。この反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液をカ卩えた後に酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。このようにして得た溶液を減圧濃縮し、残渣を Preparative T LC (展開系、クロ口ホルム:メタノール =30 : 1)にて精製し、下記の化合物 24. 3mgを
[化 156]
Figure imgf000149_0002
製造工程 37— (b)
製造工程 1 (i)および 1 (j)の方法に従い、製造工程 37— (a)で得たィ匕合物 24. 3 mgから下記の化合物 5. 3mgを得た。
[化 157]
Figure imgf000149_0003
8S闘 [Z9^0]
°(ZH Ζ'£=ί 'P 'Ηΐ) I8'S'(ZH f=i 'P 'Ηΐ) 62"S'(ra 'Hf) OS' (ZH 0·ΐΐ=ί" 'P 'Ηΐ) ίΖ ^Η Ο ΐ 'V 'Ζ'Ζ=ί 'PPP 'Ηΐ) SO' '(zH
Figure imgf000150_0001
8·ΐΐ 'Vf=i 'PP 'Ηΐ) 88·ε'(ζΗ Ο ΐ '0 ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)„ 'Ηΐ) zrs- ε
'(ΖΗ 6·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ΐ9·ε'(ω 'Ηΐ) S9"S-9S"S'(ZH 6"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) SS'S'C" Ήε) ΟΥ£- £ 2Η Ζ' L 'S"Z=f 'PP 'ΗΖ) Ζτ'^Η 6 ΐ '8·， '8· =ί" 'ΡΡΡ 'Ηΐ) ZVZ'^H Vfl 'ΓΖ Ίτ=ί ' ΡΡ 'Ηΐ)
Figure imgf000150_0002
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氺 ベ 鷇：氺：蜜 ^®) (+ ΗΝ)χ9ρΒψ½δ つ ¾¾¾ 會 ι っ 鷇 s教 α
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'pp 'ΗΪ) εε· Ήζ) εε· · (ζΗ
Figure imgf000150_0004
' ρ 'ΗΙ)
80· '(ΖΗ Ζ ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) SO' '(zH ZTT=f 'Ρ 'Ηΐ) 96·ε'(ζΗ∑τΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6·ε'(ζΗ
Figure imgf000150_0005
'ΡΡ 'ΗΪ) ζζ·ε'(ω 'ΗΙ)
ΟΖ·ε- S9'S'('ZH 3 ΐ '3 ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) fVZ'^H VZl 'VZ=[ 'PP 'Ηΐ) TS'(ZH 6ΤΪ
'8·9=ί" 'PP 'Ηΐ) ΖΖτ'^Η VL 'ΓΖ=Γ 'PP 'ΗΖ) ΖΖ '^Η 6 ΐ '6·， '6· =ί" 'PPP 'Ηΐ)
8ε '(ζΗ νη 'ε-ζ '6·ε=ί" ' ΡΡ 'ΗΪ)
Figure imgf000150_0006
Ήζ) 9rs— 80 ' Ήζ) ο — 66·Ϊ'(ΖΗ
ΥΖ\ 'VZl 'VZ\=[ 'ΡΡΡ 'Ηΐ) 26T(ra 'Ηΐ) ΖΖ·ΐ— 99·ΐ: 9 (Iつ α+0 )Η^Ν— Ητ
·+[Η+ ]809ζ/ω： SWdS丄
.9.000/S00Zdf/X3d 8 60 OOZ OAV
Figure imgf000151_0001
製造工程 38- (a)
製造工程 35- (a)で得た化合物 150mgを、メタノール：塩化メチレン = 1： 1の溶液 5 mLの溶解した。この溶液に、 ImolZlの水酸化ナトリウム水溶液 0. 5mLを加え、室 温で 4時間攪拌した。この反応液を ImolZlの塩酸によって中和後、減圧濃縮した。 この残渣を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、下記 の化合物 11 Omgを得た。
[化 159]
Figure imgf000151_0002
FABMS:m/zl423[M+K]。
製诰工程 38 - (b)
製造工程 38— (a)にて得た化合物 lOmgに、エタノール lmL、 40%メチルァミン水 溶液 1. lmgを加え 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得た残渣を製造 工程 1 - (j)の方法に従って脱保護し、精製して、標題の化合物： 5 -メチルアミノメチ ルアルべカシン（3. 7mg)を得た。
TSPMS: m/z596[M+H]+;
1H-NMR(D O+ND ),1.38 (1H, ddd, J=12.7, 12.7, 12.7 Hz),1.41— 1.44 (1H,
2 3
m),1.62-1.79 (4H, m),1.91— 1.93 (1H, m),2.22 (1H, ddd, J=4.7, 4.7, 13.2 Hz)2.46 (3H, s),2.65-2.70 (2H, m),2.76-2.81 (2H, m),2.90 (1H, dd, J=10.3, 10.3
Hz),2.93— 3.01 (2H, m),3.05 (1H, d, J=13.2 Hz),3.10 (1H, d, J=13.4 Hz),3.31 (1H, dd, J=9.8, 9.8 Hz),3.39 (1H, dd, J=3.8, 10.4 Hz),3.41 (1H, d, J=10.3 Hz),3.74-3.81 (3H, m),3.82-3.92 (1H, m),4.04 (1H, ddd, J=2.6, 3.9, 10.3 Hz),4.11 (1H, ddd,
Figure imgf000152_0001
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3Ζ ΐ 'ZVZ=[ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ8·ε'(ω 'Ηΐ) 6 ·ε- 3Γε'(ζΗ ZUW 'S8"9=f 'ΡΡ 'Ηΐ) ε'(ζΗ
ΖΓ6 ' 6=1" 'ΡΡ 'Ηΐ) 29"S'(ZH 32 ΐ '32 ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 9 ·ε'(ζΗ Ζ9ΤΪ '06"S=f
'ρρ 'ΗΪ) 9ε·ε'(ΖΗ Ζ9·ει ' ε·9=ί" 'ΡΡ 'ΗΪ) οε·ε'(ΖΗ ζζ~ι 'ss" =f 'ρρ Ήζ) 8ΐ·ε'(ΖΗ
69 ΐ '68·， '68· =ί" 'ΡΡΡ 'Ηΐ) OS '(ΖΗ 9ΐ· ΐ 'ZZ'L '06"S=f ' ΡΡ 'Ηΐ) 6Γ2'(ω
'Ηΐ) ΐθ — S6'I'(ZH
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[化 166]
Figure imgf000156_0001
難丁-程 45— (a)
実施例 13及び製造工程 2— (e)の方法に準じて、 3 ' , 4'—ジデヒドロアルべカシン 力 標題の化合物： 5—デォキシー 3，， 4，—ジデヒドロ— 5—ェピフルォロアルべカシン を得た。
FABMS:m/z553[M+H]+ 0
[0476] 実施例 46
5—デォキシー 3， . 4，一ジデヒドロー 5—ェピクロ口アルべカシン
[化 167]
Figure imgf000156_0002
製造工程 46 - (a)
実施例 16の方法に準じて、 3，， 4，一ジデヒドロアルべカシン 161mgから、標記化合 物： 5—デォキシー 3 ' , 4 '—ジデヒドロ— 5—ェピクロ口アルべカシン（86mg)を得た。 FABMS:m/z569[M+H]+ 0
[0477] 実施例 47
5—デォキシー 3， . 4，一ジデヒドロー 5—ェピアジドアルべカシン
[化 168]
Figure imgf000157_0001
製诰工程 47 - (a)
実施例 17の方法に準じて、 3' , 4' ジデヒドロアルべカシン力も標記化合物： 5—デ ォキシ 3，， 4' ジデヒドロ— 5—ェピアジドアルべカシンを得た。
FABMS:m/z576[M+H]+ 0
[0478] 実施例 48
5—デォキシー 3， . 4，一ジデヒドロー 5—ェピアミノアルべカシン
[化 169]
Figure imgf000157_0002
製诰工程 48 - (a)
実施例 17の方法に準じて、 3' , 4' ジデヒドロアルべカシン 161mgから、下記の化 合物 86mgを得た。
[化 170]
Figure imgf000157_0003
[0479] 製诰丁-程 48 - (b)
製造工程 48— (a)で得たィ匕合物 85mgをジメチルホルムアミド 2mL、水 6 Lに溶解 し、トリブチルホスフィン 0. 03mLを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を濃縮乾 固し、残渣を酢酸ェチル（10mL) に溶解し、水、 10%食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシムにて脱水し、濃縮乾固した。得た化合物（5—ェピアミノ体)を塩化メチレ ン 2. 4mLおよびメタノール 1. 2mLに溶解し、氷冷下、 0. 5Mナトリウムメトキサイド 0 . ImLを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液にドライアイスを加えた後、減圧濃縮 し、得た残渣をへキサン、イソプロピルエーテル、水で洗浄後減圧乾燥し、下記の化 合物 54mgを得た
[化 171]
Figure imgf000158_0001
[0480] 製诰工程 48- (c)
製造工程 1 (j)の方法に従い、製造工程 48 (b)で得たィ匕合物の 54mgから、標記 化合物： 5—デォキシー 3，， 4，一ジデヒドロー 5—ェピアミノアルべカシン（ 17mg)を固体 として得た。
FABMS:m/z550[M+H]+ o
[0481] 実施例 49
1— N—「（S)— (3—ァミノ— 2—ヒドロキシプロパノィル) Ί— 3， . 4，—ジデヒドロ— 5—ェピジ ベカシン
[化 172]
Figure imgf000158_0002
製造工程 49 (a)
2，， 3, 6，一トリー N—(t ブトキシカルボ-ル)— 3，，—N—トリフルォロアセチルー 3，， 4 '一ジデヒドロジべカシン 2. 70gを用いて、製造工程 9 (a)の方法に従って反応を行 つた。こうして得た化合物（3. 03g)を用いて、製造工程 1 (c)の方法に従って、ベン ゾィルイ匕したィ匕合物（2. 55g)を得た。この化合物を用いて製造工程 1 (d)および (e )の方法に従って反応を行った後、さらに製造工程 1 (i)の方法に従って反応を行い 、ベンゾィル基及びァセチル基を脱保護した化合物（1. 77g)を得た。この化合物 35 Omgを、無水テトラヒドロフラン 4mLに溶解した。さらに、冷却下、反応中に液体アン モ-ァ 20mLを捕集し、金属ナトリウム 200mgをカ卩えた。この反応液が深青色を 10分 継続した後、塩ィ匕アンモ-ゥムを 515mgカ卩えて反応を停止した。反応中の液体アン モニァを室温、窒素気流下にて留去後、反応液を濃縮乾固し、残渣をクロ口ホルム： メタノール = 5 : 1で抽出し、酢酸で pH6とした。この溶液を濃縮乾固して得た化合物 を、製造工程 9 (m)の方法に従って反応させ、さらに製造工程 1 (j)の方法に従つ て脱保護し、標題の化合物： 1 N— [(S)— (3 アミノー 2—ヒドロキシプロパノィル) ] 3 ' , 4，一ジデヒドロ— 5—ェビジべカシン（28mg)を得た。
FABMS:m/z537[M+H]+ 0
[0482] 実施例 50
1 N—「(R)— (3—アミノー 2—ヒドロキシプロパノィル) Ί— 3， . 4，一ジデヒドロ— 5 ェピジ ベ ¾シン
[化 173]
Figure imgf000159_0001
製造工程 50 - (a)
実施例 49の方法に準じて反応を行い、標題の化合物： 1 N— [ (R)— (3 アミノー 2—ヒ ドロキシプロパノィル) ]— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェビジべカシンを得た。
FABMS:m/z537[M+H]+ 0
[0483] 実施例 51
3，. 4しジデヒドロ— 5. 4"—ジェピアルべカシン
[化 174] 'pp 'ΗΪ) 'PP 'ΗΖ) εο·ε'(ΖΗ 6ΐ·ε
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[0485] 実施例 53
5—デォキシー 3， . 4，一ジデヒドロー 4"—ェピー 5—ェピアミノアルべカシン
[化 176]
Figure imgf000161_0001
製造工程 53 - (a)
実施例 4の方法に準じて、 3' , 4' ジデヒドロアルべカシンから、下記の化合物を得 た。
[化 177]
Figure imgf000161_0002
[0486] 製造工程 53— (b)
製造工程 48— (b)および 48— (c)の方法に従い、製造工程 53— (a)で得たィ匕合物 の 150mg力ら、標題の化合物： 5—デォキシー 3，， 4，一ジデヒドロー 4"—ェピー 5—ェピ ァミノアルべカシン（lOmg)を固体として得た。
ESIMS: m/z572[M+Na]+
[0487] 実飾 154
4"— ¾ "キ _シー3 4， -ジデヒ、口— 5—ェピアルべ^シン [化 178]
Figure imgf000162_0001
製造工程 54 - (a)
3, 2'， 6' , 3"—テトラー Ν— t—ブトキシカルボ-ル— 3，， 4'—ジデヒドロ— 4"，一 p—メト キシベンジルォキシカルボ-ルアルべカシン 1. 50gを用いて、製造工程 l—(b)— 1 (g)の方法に従って反応を行い、下記の化合物 0. 74gを得た。
[化 179]
Figure imgf000162_0002
[0488] 製诰工程 54— (b)
製造工程 54 (a)で得たィ匕合物 300mgを用いて、製造工程 8 (a)および 8— (b)の 方法に従って反応を行い、下記の化合物 lOOmgを得た。
[化 180]
Figure imgf000162_0003
[0489] 製造工程 54 - (c)
製造工程 54 (b)で得たィ匕合物 97mgを用いて製造工程 1 (i)および 1 (j)の方 法に従 、脱保護を行！ヽ、標題の化合物： 4"ーデォキシー 3 ' , 4 '—ジデヒドロ— 5—ェピ アルべカシン（20mg)を得た。
ESI S:m/z557[M+Na]+ 止、 08 ·ζ ^^ (^)-99¾ ¾\ ¾^¾^ )(§)-ι¾ ¾
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暴止 ェ：!
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99 難 [060] °(ω'Ηΐ) ·9'(ω'Ηΐ)Ζ0·9'(ζΗ
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S-6' -S=f'PP'HT)2S^'(sjq'HT)S2^'(ui'H2)T2^'(ZH ΐ^·2=ΓΡΡ'Ηΐ)30^'(ω'Η5)ε ·ε'(ω'Η2)3ε·ε'(ω'Η2)ΐ2·ε
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9 (Iつ α+〇 Η顺- Ητ .9.000/S00Zdf/X3d 1-91. 60 00Ζ OAV
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[0492] 製造工程 55 - (c)
製造工程 2— (a)の方法に従い、製造工程 55— (b)で得たィ匕合物 1. 54gから、下 記の化合物 1. 64gを得た。
[化 184]
Figure imgf000164_0002
製诰工程 55 - (d)
製造工程 55— (c)で得たィ匕合物 1. 08gを用いて、製造工程 33— (c)の方法に従つ てトリフエニルメチル基の除去を行い、下記の化合物 700mgを得た。
[化 185]
o ;^
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PMZH N
[0494] 製诰て程 55— (e)
製造工程 2— (e)の方法に従レ、、製造工程 55— (d)で得た化合物 340mgから、下記 の化合物 180mgを得た。
[化 186]
Figure imgf000165_0001
(B) - 99 ェ¾旙
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OL'Zl 'Off 'OVf=i 'PPP 'Ηΐ) 6Γ2'(ΖΗ 39^ΐ 'ZZ'L '06"S=f ' PP 'Ηΐ) SO '
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Ab
Hz),7.54 (5H, s)。
[0500] 実施例 60
3"— N— (3—ヒドロキシベンジル）ァノレべカシン
[化 191]
Figure imgf000168_0001
難丁- —(a)
ベンズアルデヒドの代わりに m—ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造工程 28—（ a)の方法に従って反応を行い、得た化合物を製造工程 1 (j)の方法に従って脱保 護し、標題の化合物： 3"— N—（3—ヒドロキシベンジル)アルべカシンを得た。
FABMS:m/z659[M+H]+;
JH NMR (D 0:DC1) δ : 1.36-1.51 (lH,m),1.63-2.12(7H, m),2.89— 3.12 (4H,
2
m),3.29-3.43 (3H, m),3.57- 4.23 (11H, m),4.65 (2H, s),5.00 (IH, d, J=3.6Hz),5.59 (IH, d, J=3.4Hz),6.77-6.89 (3H, m),7.15- 7.21 (IH, m)。
[0501] 実施例 61
3"— N— (4—ヒドロキシベンジル）ァノレべカシン
[化 192]
Figure imgf000168_0002
製造工程 61 - (a)
ベンズアルデヒドの代わりに p—ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造工程 28—（ a)の方法に従って反応を行い、得た化合物を製造工程 1 (j)の方法に従って脱保 ^ΛίΙ^ /^エ / ェ ー —" ε
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難丁-程 63— (a)
製造工程 28— (a)の方法に従 、、ベンズアルデヒドの代わりに 3 フエ-ルプロピオ ンアルデヒドを用いて反応を行い、得たィ匕合物を製造工程 1 (j)の方法に従って脱 保護し、標題の化合物： 3"— N—（2 フエ-ルェチル)アルべカシンを得た。
FABMS:m/z657[M+H]+;
1H NMR (D 0+DC1) δ : 1.28-1.41 (IH, m),l.55-2.02 (7H, m),2.80-3.03 (6H,
2
m),3.21-3.34 (5H, m),3.47— 3.97 (10H, m),4.00 (IH, dd, J=3.7, 9.5 Hz),4.90 (IH, d, J=3.7 Hz),5.52 (IH, d, J=3.4 Hz),7.05-7.18(5H, m)。
実施例 64
3"— N アミジノアルべカシン
[化 195]
Figure imgf000170_0002
製造工程 64 - (a)
3, 2' , 6'—トリー N— t ブトキシカルボ二ルー 4" ' N— p—メトキシベンジルォキシカ ルポ-ルーアルべカシン 104mgを、 N, N—ジメチルホルムアミド lmLに溶解した。こ の溶液に、 N, N，—ビス（tert ブトキシカルボ-ル）— S—メチルイソチォ尿素 40mgの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 0. 2mL、トリエチルァミン 0. 034mL、および塩ィ匕 水銀 38mgの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 0. 2mLを順次加え、室温にて 3時間 攪拌した。この反応液を濾過した後、減圧濃縮して得た残渣を、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製した。さらに、得た化合物を製 造工程 1 (j)の方法に従って脱保護し、標題の化合物： 3"— N アミジノアルべカシ ン (43mg)を得た。
FABMS:m/z595[M+H]+ 0
[0505] 実施例 65
3"— N ホルムイミドイルアルべカシン
[化 196]
Figure imgf000171_0001
製造工程 65- (a)
3, 2' , 6'—トリー N— t ブトキシカルボ二ルー 4" ' N— p—メトキシベンジルォキシカ ルポ-ルアルべカシン 102mgを、メタノール 4mLに溶解し、ェチルホルムイミデート 塩酸塩 37mgを加え、室温にて 2日間攪拌した。この反応液を濃縮乾固してジェチル エーテルで洗浄して得た固体を、製造工程 1 (j)の方法に従って脱保護し、標題の 化合物： 3"— N ホルムイミドイルアルべカシンを得た。
FABMS:m/z580[M+H]+ o
[0506] 実施例 66
6 ' N— (2—ヒドロキシベンジル）アルべカシン
[化 197]
Figure imgf000171_0002
製造工程 66- (a)
製造工程 12— (c)で得た化合物 50mgをメタノール lmLに溶解し、 2—ヒドロキシべ ンズアルデヒド 9. 6mgを加え、 2時間室温で攪拌した。さら〖こ、この反応液に水素化 ホウ素ナトリウム 16mgを加えて 1時間攪拌した。この反応液を濾過し、減圧濃縮して 得た残渣を、製造工程 1 - (j)の方法に従って脱保護し、標題の化合物: 6' ヒドロキシベンジル）アルべカシン（27. 4mg)を得た。
FABMS:m/z659[M+H]+ 0
実施例 67
6，一 N. N—ビス（2—アミノエチル）アルべカシン
[化 198]
Figure imgf000172_0001
製造工程 67 - (a)
製造工程 12— (b)で得た化合物 620mgを、 N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶 かした溶液に、触媒量の p— TsOH'H Oおよび 2, 2—ジメトキシプロパン（210mg)を
2
加え、室温で 20時間攪拌した。この反応液にトリェチルァミンを加えて減圧濃縮し、 得た残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させ、下記の化合物 640mg を得た。
[化 199]
Figure imgf000172_0002
難丁-程 67— (b)
製造工程 67—(&)で得た化合物64(^§を、ジォキサン 10mL、メタノール 10mL、 および水 8mLの溶液に溶解し、水酸化パラジウム 170mgを加えて、水素圧 301bsに て接触水素還元反応を 16時間行った。この反応液をセライトろ過し、メタノール:水 = 1： 1の溶液で洗浄後、ろ液を濃縮乾固して下記の化合物 560mgを得た。 [化 200]
Figure imgf000173_0001
[0509] 製诰工程 67— (c)
製造工程 67-(b)で得たィ匕合物 95mgをメタノール 5mLに溶解し、この反応液に、 N—ベンジルー N— (t ブトキシカルボ-ル）アミノアセトアルデヒド 70mgおよびシアン 化水素化ホウ素ナトリウム 14mgを加え、室温で 1時間攪拌した。この反応液を減圧濃 縮し、製造工程 1 - (j)と同様の方法で脱保護し、下記の化合物 27mgを得た。
[化 201]
Figure imgf000173_0002
[0510] 製造工程 67— (d)
製造工程 (c)で得たィ匕合物の 21mgを、水 2mLおよび酢酸 0.3mLに溶解し、さら に、水酸化パラジウム 17mgを加えて、水素雰囲気下 16時間、接触水素還元反応を 行った。この反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮乾固した。得た化合物をさらに製造 工程 1 - (j)と同様の方法で処理し、標題の化合物： 6 ' - N, N -ビス（2 -アミノエチル) アルべカシン（ 13mg)を得た。
FABMS:m/z639[M+H]+ 0
[0511] 実飾 168
6 N アミジノアルべカシン
[化 202]
Figure imgf000174_0001
難丁- —(a)
製造工程 12— (c)で得た化合物 109mgを、 N, N—ジメチルホルムアミド ImLに溶 解した。この溶液に、 N, N，一ビス（tert ブトキシカルボ-ル)— S メチルイソチォ尿 素 41mgの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 0. 2mL、トリエチルァミン 0. 032mL、お よび塩化水銀 37mgの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 0. ImLを順次加え、室温に て 3時間攪拌した。この反応液を濾過し、減圧濃縮して得た残渣を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製した。こうして得た化合物 を製造工程 1 (j)の方法に従って脱保護し、標題の化合物： 6'— N アミジノアルべ カシン（53mg)を得た。
FABMS:m/z595[M+H]+ 0
[0512] 実施例 69
6 '一 N ホルムイミドイルアルべカシン
[化 203]
Figure imgf000174_0002
製造工程 69- (a)
製造工程 12— (c)で得た化合物 196mgを、メタノール 4mLに溶解し、ェチルホルム イミデート塩酸塩 67mgを加えて、室温で 2日間攪拌した。この反応液を濃縮乾固し、 ジェチルエーテルで洗浄して、固形物を得た。この固形物を、製造工程 1 (j)の方 法に従って処理し、標題の化合物： 6，一 N ホルムイミドイルアルべカシンを得た。 FABMS:m/z580[M+H]+ o
[0513] 実施例 70 6，一アミノメチルー 6，一 f、アミノー 6，ーヒ ロキシアルべカシン
[化 204]
Figure imgf000175_0001
製造工程 70 - (a)
製造工程 30— (d)で得た化合物 82mgを、メタノール 7mL、水 3mL、および酢酸 0. 2mLの溶液に溶解した。この溶液に酸ィ匕白金 50mgをカロえ、水素圧 401bsにて接触 水素還元反応を 20時間行った。この反応液をセライトろ過し、メタノール:水 = 1： 1の 溶液で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。さらに、こうして得た化合物を製造工程 1 (j)と 同様の方法にて脱保護し、標題の化合物： 6，一アミノメチルー 6，ーデアミノー 6，ーヒドロ キシァノレべカシン（31mg)を得た。
FABMS:m/z583[M+H]+ 0
実施例 71
6 '— (2 アミノエチル) -6 'ーデアミノアルべカシン
[化 205]
Figure imgf000175_0002
製诰丁.程 71 - (a)
製造工程 30-(c)で得たィ匕合物の 75mgをクロ口ホルム 3mLに溶解し、この溶液に Ph P = CHCN 60mgをカ卩え、 40°Cにて 12時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し
3
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、塩化メチレン:メタノール =25 : 1) にて精製し、下記の化合物 54mgを得た。
[化 206]
Figure imgf000176_0001
[0515] 製造工程 71— (b)
製造工程 71— (a)で得た化合物 54mgを、メタノール 7mL、水 3mL、および酢酸 0. 2mLの溶液に溶解した。この溶液に酸ィ匕白金 35mgをカ卩え、水素圧 401bsにて接触 水素還元反応を 20時間行った。この反応液をセライトろ過し、メタノール:水 =6 :4の 溶液で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。こうして得た生成物を、製造工程 1 (i)、（j)と 同様の方法で脱保護し、標題の化合物： 6'— (2 アミノエチル) 6，ーデァミノアルべ カシン（19. 8mg)を得た。
FABMS:m/z581[M+H]+ 0
[0516] 実施例 72
6"—アジドー 6"—デォキシアルべカシン
[化 207]
Figure imgf000176_0002
製造工程 72- (a)
製造工程 32-(b)で得たィ匕合物 lOOmgを、ジメチルホルムアミド 4mLに溶解し、ァ ジ化ナトリウム 65mgを加え、 90°Cにて 22時間攪拌した。この反応液力も不溶物をろ 過し、ろ液を減圧濃縮し、得た残渣に酢酸ェチルを加え、水洗後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、酢酸ェチル：トルエン =1 : 1)にて精製し、下記の化合物 32mgを得た。
[化 208]
Figure imgf000177_0001
[0517] 製造工程 72- (b)
製造工程 72— (a)で得た化合物 30mgを、メタノール 3mLに溶解し、 2M水酸化ナ トリウム水溶液 0. 2mLをカ卩え、室温で 0. 5時間攪拌した。この反応液を 1M塩酸で 中和後、減圧濃縮した。こうして得たィ匕合物を、製造工程 1 (j)と同様の方法にて脱 保護し、標題の化合物： 6"—アジドー 6"—デォキシアルべカシン（8mg)を得た。 FABMS:m/z578[M+H]+ 0
[0518] 実施例 73
6 "—アミノー 6"—デォキシアルべカシン
[化 209]
Figure imgf000177_0002
観告丁.程 73— (a)
実施例 72で得た化合物（6"—アジドー 6"—デォキシアルべカシン） 25mgを、水 2m Lおよびメタノール 0. 3mLに溶解した。この溶液にパラジウムブラック lOmgを加え、 水素雰囲気下にて 3時間、接触水素還元反応を行った。この反応溶液をセライトろ過 後、ろ液を濃縮乾固した。こうして得たィ匕合物を製造工程 1 (j)と同様の方法で処理 し、標記の化合物： 6"—ァミノ— 6"—デォキシアルべカシン（12. 6mg)を得た。
FABMS:m/z552[M+H]+。
[0519] 実施例 74 [化 210]
Figure imgf000178_0001
難丁-程 74— (a)
製造工程 1 (a)で得たィ匕合物 1. Ogをピリジン 20mLに溶解し、 4ージメチルァミノ ピリジン 900mgおよびトリチルクロライド 560mgをカ卩え、この反応液を 70°Cにて 4時間 攪拌した。さらに、この反応液に無水酢酸 0. 9mLを加え、室温で 16時間攪拌した。 この反応液にメタノール lmLを加えた後、減圧濃縮した。そして、残渣に酢酸ェチル を加え、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (展開系、塩化メチレン:メタノール =25 : 1)にて精製し、下記の化合物 1 . 24gを得た。
[化 211]
Figure imgf000178_0002
製造工程 74— (b)
製造工程 74—(&)で得た化合物48(^§を、ジェチルエーテル 3mLに溶解し、ギ酸 3mLを加え、室温で 20時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルを加え、炭酸水素 ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系、塩化メチレン:メタノール = 15 : 1)にて精製し、下記の化合物 200mgを得た。
[化 212]
Figure imgf000179_0001
[0521] 製造工程 74 - (c)
製造工程 74— (b)で得た化合物 200mgをベンゼン 8mLおよびジメチルスルホキシ ド lmLに溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド 180mg、ピリジン 46mg、およびトリ フルォロ酢酸 21mgを加え、室温で 16時間攪拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減 圧濃縮した。得た残渣に酢酸ェチルを加え、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系 、塩化メチレン:メタノール =60 : 1)にて精製し、下記の化合物 200mgを得た。
[化 213]
Figure imgf000179_0002
[0522] 製诰工程 74 (d)
製造工程 74— (c)で得た化合物 96mgを、メタノール 5mLに溶解し、モルホリン 230 mgおよびシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム 18mgをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。さら に，この反応液に 2M水酸化ナトリウム水溶液 0. 3mLを加え、 0. 5時間攪拌した。こ の反応液を 1M塩酸で中和後、減圧濃縮した。こうして得た化合物を製造工程 1 (j )と同様の方法で脱保護し、標題の化合物： 6"—デォキシー 6"— (4 モルホリニル)ァ ルべカシン（3 lmg)を得た。
FABMS:m/z622[M+H]+ 0
[0523] 実施例 75
6"—デォキシー 6"—し 2 アミノエチル」ァミノアルべカシン
[化 214]
Figure imgf000180_0001
観告丁-程 75— (a)
製造工程 74— (d)と同様の方法で、製造工程 74— (c)の化合物 70mgと N— (tert— ブトキシカルボ-ル)エチレンジァミンとを反応させ、標題の化合物： 6"—デォキシー 6 "― (2—アミノエチル）ァミノアルべカシン（26mg)を得た。
FABMS:m/z595[M+H]+ 0
実施例 76
6"—ァミノメチルアルべカシン
[化 215]
Figure imgf000180_0002
難丁-程 76— (a)
製造工程 74— (c)で得た化合物 108mgを 5mLのメタノールに溶かした溶液に、 1M ナトリウムメトキシド'メタノール溶液 0. ImLを加え、室温にて 30分撹拌後した。さら に、この反応液に-トロメタン 0. 55mLをカ卩えて、室温にて 4時間撹拌後した。この反 応液を、氷浴下 1M塩酸にて中和し、濃縮乾固した。こうして得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =15 : 1)にて精製し、下記の化合物 43 mgを得た。
[化 216]
Figure imgf000181_0001
[0525] 製诰工程 76— (b)
製造工程 76— (a)で得た化合物 43mgを、エタノール 2. 5mLおよび水 2. 5mLに 溶解した。この溶液に酢酸 0. 05mLおよび酸ィ匕白金 20mgを加え、水素雰囲気下、 接触水素還元反応を行った。 16時間後、この反応溶液に再度酸化白金 40mgをカロ えて、さらに 12時間、水素雰囲気下にて接触水素還元反応を行った。この反応液を セライトろ過後、ろ液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メ チレン：メタノール：アンモニア水 = 60 : 10 : 1)にて精製し、下記の化合物 10mgを得
[化 217]
Figure imgf000181_0002
[0526] 製诰工程 76 - (c)
製造工程 76— (b)で得た化合物の 10mgに、 90%トリフルォロ酢酸水 lmLをカ卩えて 室温で 1晚攪拌した。この反応液に水 10mLをカ卩え、水層をジェチルエーテル 5mL で 3回洗浄した。さらに、この水層をアンモニア水で pH7に中和した後、 CM— Sepha dex(NH +) 20mLにて精製し、標題の化合物：6，しァミノメチルァルべカシン（0. 3g
4
)を得た。
FABMS:m/z582[M+H]+ 0
[0527] 試験例 1
杭細菌活件 本発明の新規アミノグリコシド系抗生物質誘導体の代表的な実施例記載ィ匕合物（ 実施例 実施例 2、実施例 9、実施例 13、実施例 18、実施例 24、実施例 44、実施 例 44、実施例 45、実施例 48、実施例 49、実施例 51、実施例 52、実施例 53、実施 例 54、実施例 76)を用いて、 MRSA (MRSA-HR, MRSA-LR)に対する最小発育阻 止濃度 (MIC、 ix g/mL)を日本化学療法学会法に準じた寒天平板希釈法により測 定した。この結果、実施例記載化合物は、 MRSA-HR株に対して MIC値 8以下を示し 、 MRSA-LR株に対して MIC値 4以下を示した。一方、特開昭 55— 164696号公報に 記載のアルべカシンについて同様に試験したところ、 MRSA-HR株に対して MIC値 6 4を示し、 MRSA-LR株に対して MIC値 16を示した。また、上記の実施例記載化合物 を用いて、緑膿菌（P.aeruginosa PA01)に対する最小発育阻止濃度を測定したとこ ろ、 MIC値 4以下を示した。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)で表される化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶 媒和物：
[化 1]
Figure imgf000183_0001
〔式中、
R4-aおよび R4-bは、同一または異なって水素原子または水酸基を表し、
R5aは、ハロゲン原子、
水酸基、
アミノ基、
アジド基、
C アルカノィルォキシ基、
1-6
C アルキルスルホニルォキシ基、
1-6
C アルカノィルァミノ基、
1-6
ァリールカルボ-ルァミノ基、
ジー C アルキルアミノ基、または
1-6
C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-6
ビニル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6"aは C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原
1-6
子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、)
R6'aおよび R6'bは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
R3"aは水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
点線は単結合または二重結合を表し、 mは 0— 2の整数を表し、
Xは水素原子または水酸基を表し、
nは 1一 3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表し、ここで、 R4"aが水素原子であり、 R4"bが水酸基であり、点線 が単結合の場合は、 R5aがフッ素原子以外の前述の基を表し、 R3 が水素原子であり、 R4"aが水素原子であり、 R4"bが水酸基であり、 R6"aがヒドロキシメチル基であり、 R6'aおよ び R6'bがともに水素原子であり、 Xが水素原子であり、かつ、点線が単結合である場合 は、 R5aが水酸基、アミノ基、アジド基以外の前述の基を表す〕。
[2] R5aが、 C アルカノィルォキシ基、 C アルキルスルホ-ルォキシ基、 C アルカノィ
1-3 1-3 1-3 ルァミノ基、フエ-ルカルポ-ルァミノ基、ナフチルカルボ-ルァミノ基、ジー C アル
1-3 キルアミノ基、または C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、
1-3
水酸基、フエ-ル基、ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されていても よい)である、請求項 1記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もし くは溶媒和物。
[3] R6"aが、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
1-3
原子またはァミノ基で置換されていてもよい）である、請求項 1に記載の化合物、また はそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[4] R6'aおよび R6'bが、同一または異なって、水素原子または C アルキル基である、請
1-3
求項 1に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物 [5] R3"aが C アルキル基である、請求項 1記載の化合物、またはそれらの薬理学的に
1-3
許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[6] R5aが、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アジド基、 C アルカノィルォキシ基、 C
1-3 1-3 アルキルスルホニルォキシ基、 C アルカノィルァミノ基、フエニルカルボニルァミノ基
1-3
、ナフチルカルボニルァミノ基、ジー C アルキルアミノ基、または
1-3
C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-3
ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）であり、
R6"aが、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン 原子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）であり、
R6'aおよび R6'bが、同一または異なって、水素原子または C アルキル基であり、
1-3
R3"3が水素原子または C アルキル基である、請求項 1記載の化合物、またはそれ
1-3
らの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[7] R4"aが水素原子または水酸基であり、
R4" bが水素原子であり、
R6"aがヒドロキシメチル基であり、
R6'aおよび R6'bのいずれか一方が水素原子であり、
点線が単結合であり、
mが 0であり、
Xが水素原子であり、
nが 1一 3の整数である、請求項 1記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容さ れうる塩もしくは溶媒和物。
[8] R5aが塩素原子、水酸基、アミノ基、アジド基、 C アルカノィルォキシ基、 C アルキ
1-6 1-6 ルスルホ -ルォキシ基、 C アルカノィルァミノ基、ァリールカルボ-ルァミノ基、ジー
1-6
C アルキルアミノ基、または C アルキルアミノ基（このアルキル基の 1以上の水素原
1-6 1-6
子は、水酸基、フエニル基、ビニル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて いてもよい）であり、
i aがヒドロキシメチル基であり、
R6'3および R6>bのいずれか一方が水素原子であり、
点線が単結合であり、
mが 0であり、
Xが水素原子であり、
nが 2である請求項 1記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もし くは溶媒和物。
[9] R6"aが、ヒドロキシメチル基またはフルォロメチル基であり、
R6'aおよび R6'bがともに水素原子であり、
R3"3が水素原子であり、 点線が二重結合であり、
mは 0であり、
Xが水素原子であり、
nが 1若しくは 2である請求項 1記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容され うる塩もしくは溶媒和物。
一般式 (Π)で表される化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは 溶媒和物：
[化 2]
Figure imgf000186_0001
〔式中、
R5eは C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基で
1-6 1-6
置換されていてもよい）、
C ァノレケニノレ基、または
2-6
ァミノ C アルキル基（このァミノ基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基（このアル
1-6 1-6
キル基の 1以上の水素原子はァミノ基、水酸基、またはへテロアリール基で置換され て!、てもよ 、）で置換されて 、てもよ 、）を表し、
nは 1一 3の整数を表す〕。
R5eが、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基
1-3 1-6
で置換されて 、てもよ 、）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このァミノ
2-4 1-3
基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子はァ
1-6
ミノ基、水酸基、ヘテロァリール基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい） である、請求項 10に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしく は溶媒和物。 [12] が、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基
1-6 1-3
で置換されて 、てもよ 、）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このァミノ
2-6 1-6
基の 1以上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子はァ
1-3
ミノ基、水酸基、ピロリル基またはピリジル基で置換されていてもよい）で置換されてい てもよい)である、請求項 10記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる 塩もしくは溶媒和物。
[13] R5eが、 C アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、 C アルコキシ基で
1-3 1-3 置換されて 、てもよ 、）、 C ァルケ-ル基、またはァミノ C アルキル基（このアミノ基
2-4 1-3
の 1以上の水素原子は、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子はアミ
1-3
ノ基、水酸基、ピロリル基またはピリジル基で置換されていてもよい)で置換されてい てもよい)である、請求項 10記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる 塩もしくは溶媒和物。
[14] 一般式 (ΠΙ)で表される化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは 溶媒和物：
[化 3]
Figure imgf000187_0001
〔式中、
R4"eは水素原子または水酸基を表し、
R4-dは水素原子または水酸基を表し (ただし、 R4 が水酸基の場合は R4-dは水素原 子を表す)、
R6"eは、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、アミノ基ま
1-6
たはアジド基により置換されていてもよい）、または下記の基：
[化 4]
Figure imgf000188_0001
(ここで、 R6"dおよび R6"eは同一若しくは異なって、水素原子またはァミノ C アルキル
1-6 基を表し、あるいは R6"dと R6"eとは一緒になつてへテロ原子を 1 4個含む 6員環基を形 成してもよぐ Yは水素原子または水酸基を表し、 pは 0または 1の整数を表す） を表し、
R3"cおよび R3"dは、同一または異なって、
水素原子、
C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ァリール基 (水酸
1-10
基またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）、
ホルムイミドイル基、または
アミジノ基を表し、
R6'eおよび R6'dは、同一または異なって、
水素原子、
ァミノ C アルキル基、
1-6
ホルムイミドイル基、
アミジノ基、または
ベンジル基 (水酸基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
rは 0—2の整数を表し、
Jは水素原子または水酸基を表し、
sは 1—3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表す力 ただし、
Figure imgf000188_0002
および R6'dがともに水素 原子を表し、 R4-dが水酸基を表し、 R6-eがヒドロキシメチル基を表し、 rが 0を表し、 Xが 水素原子を表し、 sが 2である化合物を除く〕。
R6"eが、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、アミノ基ま
1-3
たはアジド基により置換されていてもよい）、または下記の基： [化 5]
Figure imgf000189_0001
(ここで、 および 6は、同一または異なって、水素原子またはァミノ C アルキル
1-3 基を表し、あるいは R6"dと R6"eとは一緒になつてへテロ原子を 1 4個含む 6員環基を形 成してもよぐ Yは水素原子または水酸基を表し、 pは 0または 1の整数を表す） であり、
R3"cおよび l dは、同一または異なって、
水素原子、
C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエニル基 (水酸
1-6
基またはァミノ基で置換されていてもよい）、ナフチル基 (水酸基またはァミノ基で置 換されて 、てもよ 、）で置換されて 、てもよ!、）、
ホルムイミドイル基、または
アミジノ基であり、
Re' R6'dは同一または異なって、
水素原子、
ァミノ C アルキル基、
1-3
ホルムイミドイル基、
アミジノ基、または
ベンジル基 (水酸基で置換されて 、てもよ 、）
であるものである、請求項 14に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容され うる塩もしくは溶媒和物。
R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6'eおよび R6'dがともに水素原子であり、 R3"eおよび R3"dがともに水素原子であり、 rが 0であり、 Jが水素原子であり、 sが 2である 、請求項 14記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒 和物。 [17] R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6'eおよび R6'dがともに水素原子であり、 R6"cがヒドロキシメチル基であり、 R3"eおよび R3"dのいずれか一方が水素原子であり、 r が 0であり、 Jが水素原子であり、 sが 2である、請求項 14記載の化合物、またはそれら の薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[18] R4"eが水素原子であり、 R4"dが水酸基であり、 R6"eがヒドロキシメチル基であり、 R3"cお よび l dがともに水素原子であり、 sが 2である、請求項 14記載の化合物、またはそれ らの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[19] 5, 4" ジェピアルべカシン、
5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピフルォロアルべカシン、
5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピクロ口アルべカシン、
5—デォキシー 4"ーェピー 5—ェピアミノアルべカシン、
4"ーデォキシ— 5-ェピアルべカシン、
1 N— [ (S)— (3—アミノー 2—ヒドロキシプロパノィル） ]-5, 4"—ジェビジべカシン、 5, 4"ージェピー 3"— N メチルアルべカシン、
5, 4"ージェピー 6'— N メチルアルべカシン、
5—ェピアルべカシン、
5—デォキシ— 5—ェピクロ口アルべカシン、
5—デォキシ— 5—ェピアミノアルべカシン、
5—デォキシー5—ェピ（2 アミノエチノレ）アミノアノレべカシン、
5—ェピー 3"— N メチルアルべカシン、
6"—アミノメチルー 5—ェピアルべカシン
3' , 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアルべカシン、
5—デォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピフルォロアルべカシン、
5—デォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアミノアルべカシン、
l-N-[ (S)— (3—ァミノ— 2—ヒドロキシプロパノィル) ]— 3，， 4，—ジデヒドロ— 5 ェピジ ベカシン、
3' , 4しジデヒドロ— 5, 4，しジェピアルべカシン、
5—デォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロー 4"ーェピー 5—ェピフルォロアルべカシン、 5—デォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロー 4"ーェピー 5—ェピアミノアルべカシン、
4"ーデォキシ— 3，， 4，一ジデヒドロ— 5—ェピアルべカシン、
6"—ァミノメチルアルべカシン。
[20] 請求項 1一 19のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容さ れうる塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
[21] 請求項 1一 19のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容さ れうる塩もしくは溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
[22] 一般式 (la) :
[化 6]
Figure imgf000191_0001
〔式中、
R4-aおよび R4- bは、同一または異なって、水素原子または水酸基を表し、
R5aは、ハロゲン原子、
水酸基、
アミノ基、
アジド基、
C アルカノィルォキシ基、
1-6
C アルキルスルホ-ルォキシ基、
1-6
C アルカノィルァミノ基、
1-6
ァリールカルボ-ルァミノ基、
ジー C アルキルアミノ基、または
1-6
C アルキルアミノ基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、フエ-ル基、
1-6
ビュル基、アミノ基またはヒドロキシメチル基で置換されて 、てもよ 、）を表し、 R6"aは、 C アルキル基 (このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
1-6
原子またはァミノ基で置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6'aおよび R6'bは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
R3"aは水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
点線は、単結合または二重結合を表し、
mは 0— 2の整数を表し、
Xは水素原子または水酸基を表し、
nは 1一 3の整数を表し、
*は Rまたは S配置を表し、ここで、 R4"aが水素原子であり、 R4"bが水酸基であり、点線 が単結合の場合は、 R5aがフッ素原子以外の前述の基を表す〕
で表される化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を含 んでなる、抗 MRS A剤。
[23] 請求項 10乃至 13に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もし くは溶媒和物を含んでなる、抗 MRSA剤。
[24] 請求項 14乃至 18に記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もし くは溶媒和物を含んでなる、抗 MRSA剤。
[25] 医薬組成物の製造のための、請求項 1一 19のいずれか一項に記載の化合物、ま たはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
[26] 抗菌剤の製造のための、請求項 1一 19のいずれか一項に記載の化合物、またはそ れらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
[27] 請求項 1一 19のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的に許容さ れうる塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感染症の 予防または治療方法。
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