JP7235741B2 - 抗菌性アミノグリコシド類似体の合成 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月19日に出願された米国仮出願第62/574,544号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、契約番号HHSO100201000046C下での米生物医学先端研究開発局、事前準備対応担当次官補局、中央政府予算(Office of the Secretary)、保健福祉省からの政府の資金でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
薬剤の発見および開発プロセスを加速するため、アミノグリコシド抗生物質を合成するための新しい方法が、細菌感染の治療のための潜在的に新しい薬剤である一連の化合物を提供するために必要である。本開示は、これらのニーズを満たし、さらなる関連する利点を提供し得る。
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成することを含み、式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程;あるいは(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、プロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2OまたはBoc-ONbである。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、ルイス酸の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、ルイス酸は、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2である。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、銅イオンまたはニッケルイオンを含む。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、トリエチルアミンの存在下で行われる。特定の実施形態では、工程(b1)または(b2)は、メタノールの存在下で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、工程(c)は、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、HOBtである。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、最大約60℃の温度で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、PNZ脱保護試薬は、亜ジチオン酸ナトリウムである。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。特定のそのような実施形態では、離脱基は、ヨードである。いくつかの実施形態では、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。工程(g)のいくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る。いくつかの実施形態では、該プロセスは、TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る(式中、xは1~5である)。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(a)式(4)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させるか、あるいは(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し(式中、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上は、独立して、C1~C3アルキルである)、次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される。
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される。特定の実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)におけるBoc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、最大約60℃の温度で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(f)式(6)の化合物、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製されるプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに関する。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
特定のそのような実施形態では、工程(d)は、低温で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
(a)式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、前記式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成することを含み、
式中、
は、単結合または二重結合であり、
R 1 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 2 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 3 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである、プロセス。
(項目2)
工程(a)が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記PNZ-Btが、前記式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で存在する、項目1または2に記載のプロセス。
(項目4)
工程(b1)または(b2):
(b1)R 1 、R 2 、およびR 3 がHである場合、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである場合、最初に前記C 1 ~C 3 アルキルを除去し、次いで、前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、項目1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目5)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 OまたはBoc-ONbである、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
工程(b1)または(b2)が、ルイス酸の存在下で行われる、項目4または5に記載のプロセス。
(項目7)
前記ルイス酸が、Zn(OAc) 2 、ZnCl 2 、またはZn(OPiv) 2 である、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
前記ルイス酸が、銅イオンまたはニッケルイオンを含む、項目6に記載のプロセス。
(項目9)
工程(b1)または(b2)が、トリエチルアミンの存在下で行われる、項目4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目10)
工程(b1)または(b2)が、メタノールの存在下で行われる、項目4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目11)
(c)前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目4~10のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目12)
工程(c)が、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる、項目11に記載のプロセス。
(項目13)
前記活性化試薬が、HOBtである、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
前記活性化試薬が、
に対して、約0.05~1.0モル当量で存在する、項目13に記載のプロセス。
(項目15)
前記ペプチド結合試薬が、EDACまたはPyBOPである、項目12に記載のプロセス。
(項目16)
前記ペプチド結合試薬が、
に対して、約1.0~1.4モル当量で存在する、項目15に記載のプロセス。
(項目17)
工程(c)が、酸性条件で行われる、項目11~16のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目18)
前記酸性条件が、pH約4~7である、項目17に記載のプロセス。
(項目19)
前記酸性条件が、pH約5である、項目17に記載のプロセス。
(項目20)
式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目11~19のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目21)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目11~20のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目22)
(d)前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目11~21のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目23)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、項目22に記載のプロセス。
(項目24)
工程(d)が、アルコールの存在下で行われる、項目22または23に記載のプロセス。
(項目25)
前記アルコールが、メタノールである、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
工程(d)が、最大約60℃の温度で行われる、項目22~25のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目27)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目22~26のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目28)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、項目27に記載のプロセス。
(項目29)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目27または28に記載のプロセス。
(項目30)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目27~29のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目31)
(f)前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG 1 が、離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目27~30のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目32)
前記離脱基が、ヨードである、項目31に記載のプロセス。
(項目33)
前記
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、項目31に記載のプロセス。
(項目34)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、項目31~33のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目35)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、項目31~34のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目36)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、項目31~35のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目37)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、項目31~36のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目38)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、項目31~37のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目39)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目31~38のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目40)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目31~39のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目41)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目31~40のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目42)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、項目41に記載のプロセス。
(項目43)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目42に記載のプロセス。
(項目44)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目41または43に記載のプロセス。
(項目45)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xが1~5である)を得る、項目44に記載のプロセス。
(項目46)
R 1 、R 2 、またはR 3 が、Hである、項目1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目47)
が、二重結合である、項目1~46のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目48)
式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学が、式(X)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、項目1~10のいずれか一項に記載のプロセス:
(X)。
(項目49)
式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学が、式(Y)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、項目11~47のいずれか一項に記載のプロセス:
(Y)。
(項目50)
式(5)の化合物:
(5)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項目51)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、項目50に記載のプロセス。
(項目52)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、項目51に記載のプロセス。
(項目53)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、項目52に記載のプロセス。
(項目54)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、項目50~53のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目55)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、アルコールの存在下で行われる、項目50~54のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目56)
前記アルコールが、メタノールである、項目55に記載のプロセス。
(項目57)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、最大約60℃の温度で行われる、項目50~56のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目58)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目50~57のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目59)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、項目58に記載のプロセス。
(項目60)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目50~59のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目61)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目50~60のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目62)
(f)前記式(6)の化合物を
(式中、LG 1 が離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目50~61のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目63)
前記離脱基が、ヨードである、項目62に記載のプロセス。
(項目64)
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、項目62に記載のプロセス。
(項目65)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、項目62~64のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目66)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、項目62~65のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目67)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、項目62~66のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目68)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、項目62~67のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目69)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、項目62~68のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目70)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目62~69のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目71)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目62~70のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目72)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目62~71のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目73)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、項目72に記載のプロセス。
(項目74)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目73に記載のプロセス。
(項目75)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目72または74に記載のプロセス。
(項目76)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、項目75に記載のプロセス。
(項目77)
式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
(6)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることを含み、式中、LG 1 が、脱離基であり、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項目78)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、項目77に記載のプロセス。
(項目79)
前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、項目78に記載のプロセス。
(項目80)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、項目79に記載のプロセス。
(項目81)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、項目80に記載のプロセス。
(項目82)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、項目81に記載のプロセス。
(項目83)
前記離脱基が、ヨードである、項目77~82のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目84)
(項目85)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、項目77~84のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目86)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、項目77~85のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目87)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、項目77~86のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目88)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、項目77~87のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目89)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、項目77~88のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目90)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、項目77~89のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目91)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、項目77~90のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目92)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目77~91のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目93)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩、もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、項目92に記載のプロセス。
(項目94)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、項目93に記載のプロセス。
(項目95)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることを含む、項目92または94に記載のプロセス。
(項目96)
工程(h)における前記酸が、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、項目95に記載のプロセス。
(項目97)
が、二重結合である、項目50~96のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目98)
式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項目99)
前記式(4)の化合物が、以下の式:
(4a)
である、項目98に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項目100)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物。
(項目101)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの前記溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の前記加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの前記溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの前記溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項目102)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物。
(項目103)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項目104)
工程(d)が、低温で行われる、項目103に記載のプロセス。
(項目105)
式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項目106)
前記式(7)の化合物が、以下の式:
(7a)
である、項目105に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項目107)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ジヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物。
(項目108)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
またはその溶媒和物に関する。
本開示で使用される「a」および「an」という冠詞は、冠詞の文法的主語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指し得る。例には、「要素」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本開示は、以下の構造を有する式(9)の化合物:
6’-(ヒドロキシルエチル)-1-(HABA)-シソマイシン;
6’-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(4-アミノ-2(S)-ヒドロキシ-ブチリル)-シソマイシン;
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-6-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミド;
ブタンアミド、4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-6-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ]-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-、(2S)-;
D-ストレプタミン、O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-;
O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-D-ストレプタミン;および
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-{[(2S,3R)-3-アミノ-6-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ}-2-{[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミドとも称され得る。
スキーム2を続けて参照すると、いくつかの実施形態では、スキーム2に詳述される反応は、最大約60℃の温度で行われる。式(1)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ保護基試薬と接触させて、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成し得る。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)および4-ニトロベンジル1H-ベンゾー[d]イミダゾール-1-カルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、PNZ-Btである。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、
特定のそのような実施形態では、式(2)の化合物は、式(2b)の化合物:
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーから合成され得る。特定のそのような実施形態では、
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
スキーム3:式(6)の化合物の合成
スキーム3を続けて参照すると、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
スキーム3を続けて参照すると、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
スキーム4:式(7)の化合物の合成
スキーム4を続けて参照すると、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
スキーム5:式(9)の化合物の合成
スキーム5を続けて参照すると、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFA、MsOH(メタンスルホン酸またはCH3SO3H)、PTSA(p-トルエンスルホン酸またはトシル酸)、H2SO4、またはHClである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFAまたはMsOHである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFA、H2SO4、またはHClである。
特定の実施形態では、Boc基を除去する工程は、実質的な加水分解をもたらさず、反応の直後に(例えば任意の精製前に)、化合物(IMP-1)の存在は最小化される。特定の実施形態では、化合物(IMP-1)の存在または量は、HPLCによって決定され得る。特定の実施形態では、化合物IMP-1は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、0~7%、例えば約0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、または7%の量で存在することができる。IMP-1の量が0%である場合、この量は、当業者によって既知でありかつ日常的に使用される典型的な分析方法(例えば、HPLC)の検出レベル未満のレベルで、特定の不純物が存在することができることを示す。
酸を用いた塩形成を行って、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。式(8)の化合物が既にTFA塩などの塩である場合、塩を除去して、式(8)の化合物、その溶媒和物、そのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得た後、異なる塩を形成してもよい。
ある態様では、本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける中間体に関する。これらの中間体は、結晶形態であり得る。本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける結晶性中間体の製造方法を提供する。本開示の結晶性中間体は、x線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(tga)によって特徴付けられ得る。XRPD、DSC、およびTGAデータの収集方法、ならびに本開示の結晶性中間体の特性は、以下の実施例でさらに例示される。
化合物4および4a
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式のもの:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(4a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(6a)の化合物:
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(7a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスを提供する。
本開示のいくつかの実施形態は、以下の実施形態Iである。
(a)式(1)の化合物:
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成すること
式中、
R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R3は、HまたはC1~C3アルキルである)を含む、プロセス。
(b1)R1、R2、およびR3がHである場合、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、実施形態I-1~I-3のいずれか1つに記載のプロセス。
(c)式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-4~I-10のいずれか1つに記載のプロセス。
(d)式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-11~I-21のいずれか1つに記載のプロセス。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-22~I-26のいずれか1つに記載のプロセス。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-27~I-30のいずれか1つに記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物をBoc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-31~I-40のいずれか1つに記載のプロセス。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、プロセス実施形態I-41またはI-43。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
該プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(b1)式(2a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬を接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-51に記載のプロセス。
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-52に記載のプロセス。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-57のいずれか1つに記載のプロセス。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-61のいずれか1つに記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-62~I-71のいずれか1つに記載のプロセス。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-72またはI-74に記載のプロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-77に記載のプロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-78に記載のプロセス。
その塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(b1)式(2a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、または
(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-80に記載のプロセス。
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-81に記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-77~I-91のいずれか1つに記載のプロセス。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-92またはI-94のプロセス。
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(a)式(6a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
%a/a:面積標準化パーセント
Ac:アセテート
ACN:アセトニトリル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
BocO2:ジ-tert-ブチルジカーボネートまたは無水Boc
Boc-ONb:tert-ブチル((4R,7S)-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-4,7-メタノイソインドール-2-イル)カーボネート
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DI:脱イオン水
DIPE:ジイソプロイルエーテル
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド、
DSC:示差走査熱量測定
EDAC: N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
GC:ガスクロマトグラフィー
hまたはhr:時間
HABA: 4-アミノ-2-ヒドロキシ-ブタン酸
HCl:塩酸
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
IPA:イソプロピルアルコール
IPAc:酢酸イソプロピル
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NaOH:水酸化ナトリウム
PNZ-Bt:1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール
ppm:百万分率
PrOH:プロパノール
PyBOP:(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RTまたはrt:室温
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TGA::熱重量分析
THF:テトラヒドロフラン
UPLC:超性能液体クロマトグラフィー
UV:紫外線
v/v:体積分率
volまたはvols:体積
%w/w:重量パーセント(weight for weight percent)
wt:重量
XRPD:X線粉体回折
Zn(OPiv)2:ピバル酸亜鉛
XRPDパターンを、Optixの長い微小焦点源を使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用するPanalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集した。楕円傾斜型多層膜ミラー(elliptically graded multilayer mirror)を使用して、Cu Kαx線の焦点を検体を経由してかつ検出器に集めた。分析前に、シリコン検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si111ピークの観察位置がNIST認定位置と一致していることを確かめた。試料の検体を3μm厚フィルム間に挟み、透過型幾何形状において分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション(short antiscatter extension)、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって発生するバックグランドを最小限に抑えた。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散により拡大するのを最小限に抑えた。回折パターンを、検体から240mmに位置する走査型位置敏感型検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
0℃~300℃の温度勾配を有するTA Instruments DSCを用いて、10℃/分の速度で、示差走査熱量測定(DSC)を行った。標準的なアルミニウムパンを使用した。
アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約5分間~4時間充填する。特定の実施形態では、アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約10分間以上充填する。混合物を約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をバッチに充填し、約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。次いで、アセトニトリル(変動量)を充填して、約25L±5%の最終バッチ体積を達成する。反応器の内容物は、白色固体の濃厚な(thick)不透明スラリーである。
化合物4aのXRPDスペクトルを図1に示す。化合物4aのTGAは、25~189℃において0.1重量%の変化しかなかったので無水/非溶媒和材料と一致し、これは低揮発性内容物を示唆した(図2)。化合物4aのDSCプロファイルを図3に示す。
約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)、および約8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中の化合物6aの溶解度は、温度に強い依存性を示す。高温では、約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中で限定的な溶解度が観察され得、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)および8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中で中程度の溶解度が観察され得る。曇点は全て、反応器が約6~8℃の最低温度に達すると発生し、全ての条件下で大きな準安定域幅を示す可能性がある。約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中の約7.9mg/mLでは、雲点は約6~8℃で約3時間および8時間まで発生しない。これらの結果は、種晶添加の使用がなければ、主な核生成事象(自発的核生成)のタイミングについて不一致となることが予想され得ることを示し得る。さらに、核生成は、高い過飽和レベルで一貫して発生し、時には、低い結晶化度、結晶欠陥、例えば、溶媒の含有、および/または小さな粒子の形成をもたらす。
化合物6aのXRPDスペクトルを図4に示し、ピーク位置は表1に列挙するものに実質的に従う。化合物6aのTGAは、24.1~78.6℃で4.5重量%の損失を示した(図5)。化合物6aのDSCにおける主な発熱事象は、231.8℃の左限界温度および-52.9kJ/kgのエネルギーで発生した(図6)。
6’アミノアルキル化のいくつかの条件を試験した後に、ACNの共沸蒸留を選択し、続いて、アセトン、2-ヨードエタノール、および重炭酸ナトリウムを添加し、DABCOを使用して反応物をクエンチした。
種晶添加を伴う、約0.75~2%w/w水を添加した約8体積の10%v/v IPAc/ACNからの粗化合物7aの結晶化前に、いくつかの結晶化手順を試験した(表7~11を参照のこと)。さらに、種晶添加温度での長い保持時間(約60℃~約65℃で2時間超)および遅い冷却勾配(約5~10℃/時間で約60℃~約0℃まで低下)が、流動性スラリーを得るのに最適であり得る。この手順は、未反応化合物6a、ペンタ-Boc不純物(約63%の除去を組み合わせる)、およびジアルキル化された副生成物(約36%の除去)を十分に除去し、容易に濾過可能でありかつ洗浄可能な固体生成物を提供し得る。生成物が針状または棒状結晶となったので、IPAc/ACNからの結晶化合物7aの脱液特性により、母液中の不純物の除去が改善し得る。対照的に、IPAcおよびn-ヘプタンを用いた実験により、非晶質材料が生成され、これを濾過してゆっくりと脱液し、不純物を生成物中に残留させた。
(a)0.5%に調整した含水量、(b)1%に調整した含水量、(c)2.7%に調整した含水量、(d)3回の温度サイクル65~40、70~40、70~0;形成された結晶は「棒状」であった、(e)使用した乾燥種、(f)「棒状」(針状ではない)の化合物7aを種晶添加した。
(A)含水量を約0.3%に調整した、(b)含水量を0.5%に調整した、(c)おそらく含水量の不適切な調整に起因する低い回収、(D)3.5%に調整した含水量。この項目は、生成物の損失および試薬の除去を調べるために、酸/塩基ワークアップの代わりに食塩水洗浄手順を使用した。表中の他の項目は、酸/塩基ワークアップの代わりに水洗浄手順のみを使用した。
化合物7aのXRPDスペクトルを図7に示し、ピーク位置は表2に列挙するものに実質的に従う。化合物7aのTGAプロファイルを図8に示す。化合物7aのDSCプロファイルを図9に示す。
実施例4:硫酸プラゾマイシンの合成
パート2:硫酸プラゾマイシンの合成
実施例5:シソマイシンからの4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタナミド)-3-((((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の調製手順の例。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を、真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。
オーバーヘッド撹拌器ジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(189g、0.664mol、0.99当量)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。29分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット状のガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(90.0g、KF=5.65)に続いて、メタノール(450mL)およびジクロロメタン(450mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(1260mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(62g)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(90mL)ですすいで、添加を完了した。32分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積450mLまで濃縮した。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(226g、0.758mol、1.13当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
実施例6:4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の調製手順の例。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を5分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。5時間後、メタノール(1.9mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.92g)の予め調製した溶液の追加の部分を反応溶液に添加した。1時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.394mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。6時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。8時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
実施例7:tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)の調製手順の例。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(27.4℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.27%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を行って500mLの体積標的にした。混合物をKFについてサンプリングし、0.08%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(65.2g、29.6mL、0.379mol、1.44当量)を充填した。23時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下にて500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を2050mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。2.0%のKFが得られるまで水(35.4mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、そこでの溶液を得た。反応混合物を65℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を65℃で8時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(203.8g、0.205mol、収率78%)を得た。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(30℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.18%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.075%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(56.6g、25.7mL、0.329mol、1.25当量)を充填した。56時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.0当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を1800mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。1.46%のKFが得られるまで水(22.8mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を62.5℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を62.5℃で5時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(208.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(24.3℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.22%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.097%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を29.9℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(44.4g、20.14mL、0.258mol、0.98当量)を充填した。43時間後、追加の部分の2-ヨードエタノール(0.25mL)を反応混合物に添加した。9.5時間後、第3の部分の2-ヨードエタノール(0.3mL)を反応混合物に添加した。さらに2時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、10時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に濃縮して500mLの体積標的にた。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を行って1550mLの体積標的にした。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。0.85%のKFが得られるまで水(10.7mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を57℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を57℃で2時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(218.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
実施例8:Tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)からのプラゾマイシンの調製手順の例およびCG-50樹脂床の再生。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.6℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で2時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに2時間保持し、その後、温度を0~10℃(3.0℃)で安定させた。
CG-50樹脂(326g)を含むXK-50/100カラムを以下の工程によって再生した。110mS/cmの伝導率が溶出液において達成されるまで、4%水酸化ナトリウム溶液(11.8Lの水中の0.49kgのNaOH)をアップフロー様式で充填した。次いで、溶出液における1.5mS/cmの伝導率が達成されるまで、水をアップフロー様式で充填した。溶出液におけるmS/cmの伝導率が達成されるまで、2%硫酸溶液(4.9Lの水中の0.10kg濃硫酸から調製したもの)をアップフロー様式で充填した。4.8mS/cmの最終伝導率が達成されるまで、水(4782mL)をアップフロー様式で充填した。2%アンモニア溶液(9.6Lの水中の400gの25%アンモニアから調製したもの)をアップフロー様式で充填した。溶出液の最終伝導率は、970μS/cm(pH12.04)であった。樹脂をフローなしで1時間沈降させた。水(3419mL)をダウンフロー様式で充填した(13.1mL/分)。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.0℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに8時間保持し、その後、温度を0~10℃(5.0℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.9℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに6時間保持し、その後、温度を0~10℃(6.5℃)で安定させた。
Claims (21)
- 式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
(a)式(1)の化合物:
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、前記式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成し、
式中、
R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R3は、HまたはC1~C3アルキルである、プロセス。 - 工程(a)が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ、および/もしくは
前記PNZ-Btが、前記式(1)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、1.0~1.2モル当量で存在し、ならびに/または
式中、R1、R2、またはR3がHである、請求項1に記載のプロセス。 - 工程(b1)または(b2):
(b1)R1、R2、およびR3がHである場合、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、または
(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで、前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含み、
任意で、前記Boc保護基試薬が、Boc2OまたはBoc-ONbであり、および/または工程(b1)または(b2)が、トリメチルアミンの存在下またはメタノールの存在下で行われる、請求項1または2に記載のプロセス。 - 工程(b1)または(b2)が、ルイス酸の存在下で行われ、
任意で、
(i)前記ルイス酸が、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2であり、または
(ii)前記ルイス酸が、銅イオンまたはニッケルイオンを含む、請求項3に記載のプロセス。 - 工程(c)が、酸性状態で行われ、
任意で、前記酸性条件が、pH4~7である、請求項5または6に記載のプロセス。 - 工程(c)が、酸性状態で行われ、
任意で、前記酸性条件が、pH5である、請求項5または6に記載のプロセス。 - 前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含み、
および/または前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、請求項5~8のいずれか一項に記載のプロセス。 - 工程(d)が、アルコールの存在下で行われ、任意で、前記アルコールが、メタノールであり、および/または
工程(d)が、最大60℃の温度で行われる、請求項10に記載のプロセス。 - (e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含み、
任意で、前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムであり、
前記プロセスが、任意で、前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製すること、および/あるいは前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載のプロセス。 - 工程(a)、(b1)、もしくは(b2)が、アルコールの存在下で行われ、
任意で、アルコールが、メタノールであり、および/または工程(a)、(b1)、もしくは(b2)が、最大60℃の温度で行われる、請求項1~10のいずれか一項に記載のプロセス。 - (i)工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われ、および/もしくは
(ii)工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ、および/もしくは
(iii)工程(f)が、NaHCO3の存在下で行われ、ならびに/または
(iv)工程(f)が、30℃~40℃の温度で行われる、
請求項13に記載のプロセス。 - (i)1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加すること、および/または
(ii)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製すること、ならびに/あるいは
(iii)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、
請求項13に記載のプロセス。 - (g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含み、
および任意で、
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含み、任意で、工程(h)における前記酸が、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
請求項17に記載のプロセス。 - 前記Boc除去試薬がTFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩を、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得て、
任意で、前記プロセスが、前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含み、
前記プロセスが、任意で、
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含み、
任意で、工程(h)における前記酸が、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
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WO2010147836A9 (en) | 2009-06-17 | 2011-09-15 | Achaogen, Inc. | Combination therapies using antibacterial aminoglycoside compounds |
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