CN102481307A

CN102481307A - 使用抗菌氨基糖苷化合物治疗肺炎克雷伯杆菌感染

Info

Publication number: CN102481307A
Application number: CN201080031078XA
Authority: CN
Inventors: 乔恩·B·布如丝; 乔治·H·米勒; 詹姆士·布拉德利·阿根; 艾丽阿娜·撒克逊·阿姆斯壮
Original assignee: Achaogen Inc
Current assignee: Xuanzhu (Hong Kong) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.; Xuanzhu Beijing Pharm Co Ltd; Achaogen Inc
Priority date: 2009-05-14
Filing date: 2010-05-14
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2030-05-14
Also published as: CA2948868A1; WO2010132770A1; CA2761674A1; CN106188175B; US20120214759A1; US20190374563A1; CN106188175A; CA2761674C; CN102481307B

Abstract

公开了用于治疗有需要的哺乳动物中肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)感染的方法，该方法包括给予该哺乳动物有效量的抗菌氨基糖苷化合物。

Description

使用抗菌氨基糖苷化合物治疗肺炎克雷伯杆菌感染

相关技术的描述

产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯杆菌隔离群(isolates)的传播对我们的治疗医疗设备严重威胁(参见Rodriguez-Bano，J.，和A.Pascual.2008.Clinical significance of extended-spectrumβ-lactamases.(超广谱β-内酰胺酶的临床意义)，Expert Rev Anti Infect Ther 6：671-83)。这些隔离群还经常对诸如β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合、喹诺酮类和氨基糖苷类的其它种类的抗生素有耐药性(参见Goossens，H.和B.Grabein.2005.Prevalence and antimicrobial susceptibility data for extended-spectrumβ-lactamase-and AmpC-producing Enterobacteriaceae from the MYSTIC Program in Europe and the United States(1997-2004)(产生来自欧洲和美国的MYSTIC计划的肠杆菌的超广谱β-内酰胺酶和AmpC的流行和抗菌易感性数据(1997-2004))，Diagn Microbiol Infect Dis 53：257-64；以及Hirakata，Y.，J.Matsuda，Y.Miyazaki，S.Kamihira，S.Kawakami，Y.Miyazawa，Y.Ono，N.Nakazaki，Y.Hirata，M.Inoue，J.D.Turnidge， J.M.Bell，R.N.Jones和S.Kohno.2005.Regional variation in the prevalence of extended-spectrum β-lactamase-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region(在亚太地区产生临床隔离群的超广谱β-内酰胺酶的流行中的地域性变异)(SENTRY 1998-2002)，Diagn Microbiol Infect Dis52：323-9)，由此限制了我们对用于治疗严重感染的碳青霉烯类的选择(参见Rodriguez-Bano，J.和A.Pascual.2008.Clinical significance of extended-spectrumβ-lactamases.(超广谱β-内酰胺酶的临床意义)，Expert Rev Anti Infect Ther6：671-83)。

不幸的是，人们越来越多地担忧耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯杆菌隔离群的出现(参见Queenan，A.M.和K.Bush.2007.Carbapenemases：the versatile b-lactamases(碳青霉烯酶：通用的β-内酰胺酶)，Clin Microbiol Rev 20：440-58，表格内容)。特别地，产生KPC碳青霉烯酶(KPC-Kp)的肺炎克雷伯杆菌隔离群以惊人的速度在美国、南美和中美、以色列和希腊传播(参见Endimiani，A.，A.M.Hujer，F.Perez，C.R.Bethel，K.M.Hujer，J.Kroeger，M.Oethinger，D.L.Paterson，M.D.Adams，M.R.Jacobs，D.J.Diekema，G.S.Hall，S.G.Jenkins，L.B.Rice，F.C.Tenover和R.A.Bonomo.2009.Characterization of bla_KPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastern USA(在美国东部的不同机构中检测出包含bla_KPC的肺炎克雷伯杆菌隔离群的特征)，J Antimicrob Chemother63：427-37；Goldfarb，D.，S.B.Harvey，K.Jessamine，P.Jessamine，B.Toye以及M.Desjardins.2009.Detection of plasmid mediated KPC-Producing Klebsiella pneumoniae in Ottawa，Canada：Evidence of Intra-Hospital Transmission(在加拿大的渥太华产生肺炎克雷伯杆菌的质粒介导的KPC的检测：医院内部传播的证据)，J Clin Microbiol；Maltezou，H.C.，P.Giakkoupi，A.Maragos，M.Bolikas，V.Raftopoulos，H.Papahatzaki，G.Vrouhos，V.Liakou以及A.C.Vatopoulos.2009.Outbreak of infections due to KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in a hospitalin Crete(Greece)(由在克里特岛(希腊)医院产生肺炎克雷伯杆菌的KPC-2-引起的感染的爆发)，J Infect.；Nordmann，P.，G.Cuzon以及T.Naas.2009.The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria(产生细菌的肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶的实际威胁)，Lancet Infect Dis 9：228-36；以及Pavez，M.，E.M.Mamizuka和N.Lincopan.2009.Early Dissemination of KPC-2-Producing Klebsiella pneumoniae Strains in Brazil(在巴西产生肺炎克雷伯杆菌菌株的KPC-2的早期传播)，Antimicrob Agents Chemother.)。如同ESBL制造者，KPC-Kp常对喹诺酮和氨基糖苷类产生耐药性(参见Endimiani，A.，A.M.Hujer，F.Perez，C.R.Bethel，K.M.Hujer，J.Kroeger，M.Oethinger，D.L.Paterson，M.D.Adams，M.R.Jacobs，D.J.Diekema，G.S.Hall，S.G.Jenkins，L.B.Rice，F.C.Tenover和R.A.Bonomo.2009.Characterization of bla_KPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastern USA(在USA东部的不同机构中检测出包含bla_KPC的肺炎克雷伯杆菌隔离群的特征)，J Antimicrob Chemother63：427-37)。因此，我们对抗KPC-Kp的治疗选择局限于替加环素和粘菌素。然而，替加环素可能达不到治疗血行性感染的血清水平(参见Peterson，L.R.2008.A review of tigecycline-the first glycylcycline(替加环素-第一环素的综述)，Int J Antimicrob Agents 32 Suppl4：S215-22)，这使得粘菌素成为对抗KPC-Kp感染的“最后的选择”(参见Li，J.，R.L.Nation，J.D.Turnidge，R.W.Milne，K.Coulthard，C.R.Rayner和D.L.Paterson.2006.Colistin：the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections(粘菌素：用于耐多药革兰氏阴性细菌感染的重新出现的抗生素)，Lancet Infect Dis6：589-601)。不幸的是，在美国已经报道了耐粘菌素的KPC-Kp隔离群(参见Bratu，S.，P.Tolaney，U.Karumudi，J.Quale，M.Mooty，S.Nichani和D.Landman.2005.Carbapenemase-producing Klebsiellapneumoniae in Brooklyn，NY：molecular epidemiology and in vitro activity of polymyxin B and other agents(在纽约布鲁克林产生肺炎克雷伯杆菌的碳青霉烯酶：多粘菌素B和其它试剂的分子流行病学和体外活性)，JAntimicrob Chemother 56：128-32；以及Lee，J.，G.Patel，S.Huprikar，D.P.Calfee和S.G.Jenkins.2009.Decreased Susceptibility of Polymyxin B during Treatment for Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Infection(在耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染的治疗期间多粘菌素B的降低的易感性).J Clin Microbiol.)。

因此，尽管在该领域已经取得发展，但仍亟需治疗肺炎克雷伯杆菌感染，特别是耐多药肺炎克雷伯杆菌感染的新型抗菌剂和方法。本申请满足这些需要并提供了进一步相关的优势。

简述

简言之，本申请涉及使用抗菌氨基糖苷化合物治疗肺炎克雷伯杆菌感染，特别是耐多药肺炎克雷伯杆菌感染的方法。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有需要的哺乳动物中的肺炎克雷伯杆菌感染的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的抗菌氨基糖苷化合物。

在另外实施方案中，抗菌氨基糖苷化合物为阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、力确兴(netromycin)、安普霉素(apramycin)、链霉素、卡那霉素、地贝卡星、阿贝卡星、西索米星、巴龙霉素、黄色霉素(kirromycin)、硫链丝霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)或前述中任何一种的经修饰的衍生物，或者具有下列结构(I)的抗菌氨基糖苷化合物：

或其立体异构体、药物可接受的盐或前药，

其中：

Q₁为氢、

Q₂为氢、任意取代的芳基、任意取代的芳烃基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烃基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烃基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳基烃基、-C(＝NH)NR₄R₅、-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂、

Q₃为氢、任意取代的芳基、任意取代的芳烃基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烃基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烃基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳基烃基、-C(＝NH)NR₄R₅、-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂、

各个R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈和R₁₀独立地为氢或C₁-C₆烃基，或R₁和R₂与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的杂环，或R₂和R₃与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的杂环，或R₁和R₃与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的碳环，或R₄和R₅与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的杂环；

各个R₆和R₇独立地为氢、羟基、氨基或C₁-C₆烃基，或R₆和R₇ 与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的杂环；

各个R₉独立地为氢或甲基；

各个R₁₁独立地为氢、羟基、氨基或C₁-C₆烃基；

各个R₁₂独立地为羟基或氨基；

各个n独立地为0至4的整数；

各个m独立地为0至4的整数；以及

各个p独立地为1至5的整数，以及

其中(i)Q₁、Q₂和Q₃中的至少两个不为氢，且(ii)如果Q₁为氢，那么Q₂和Q₃中的至少一个为-C(＝NH)NR₄R₅。

参考下列的详细描述本发明的这些和其它方面将变得明显。

附图简述

图1示出阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素和实施例1对MDR肺炎克雷伯杆菌隔离群(n＝102)的全部群落和产生菌株(n＝25)的KPC的亚群的MIC分布。S，易受影响的；I，中等程度的；R，耐药的。根据CLSI标准划归结果。直角虚线：易受影响的界限；实线：耐药的界限。

图2是显示小鼠中性粒细胞减少股模型中实施例1、庆大霉素、环丙沙星和亚胺培南(阳性对照)对耐AG的大肠杆菌的临床隔离群(AECO 1003)的剂量反应的曲线图。用抗生素治疗24小时之后的CFU/股与仅在抗生素治疗之前(感染后2小时)的CFU/股的log₁₀差来表示活性。示出每24小时的总剂量；剂量为q12小时。每组6只小鼠。接种体＝1.5×10³CFU。

图3是显示小鼠中性粒细胞减少股模型中实施例1、庆大霉素和亚胺培南(阳性对照)对肺炎克雷伯杆菌的耐AG的临床隔离群(AKPN1073)的剂量反应的曲线图。用抗生素治疗24小时之后的CFU/股与仅在抗生素治疗之前(感染后2小时)的CFU/股的log₁₀差来表示活性。示出每24小时总剂量；剂量为q 12小时。每组6只小鼠。接种体＝1.3×10⁴CFU。

图4是显示小鼠中性粒细胞减少股模型中实施例1、庆大霉素、亚胺培南和环丙沙星对表达肺炎克雷伯杆菌的临床隔离群(AKPN1109)的KPC的剂量反应的曲线图。用抗生素治疗24小时之后的CFU/股与仅在抗生素治疗之前(感染后2小时)的CFU/股的log₁₀差来表示活性。示出每24小时总剂量；剂量为q 12小时。每组6只小鼠。接种体＝8.3×10⁵CFU。

图5是显示小鼠中性粒细胞减少股模型中实施例1、阿卡贝星、庆大霉素、万古霉素和达托霉素对MRSA(ATCC 33591)的剂量反应的曲线图。用抗生素治疗24小时之后的CFU/股与正好在抗生素治疗之前(感染后2小时)的CFU/股的log₁₀差来表示活性。示出每24小时总剂量；剂量为q 12小时。每组6只小鼠。接种体＝1.2×10³CFU。

详细描述

在下列描述中，阐述某些特定细节以提供对本发明各个实施方案的完全理解。然而，本领域技术人员理解在没有这些细节的情况下也可实施本发明。

除非上下文另外规定，贯穿本说明书和权利要求，词语“包含(comprise)”及其变型，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”理解为开放式的、包括的含义，如同“包括但不限于”。

关于整篇说明书的“一个实施方案(one embodiment)”或“实施方案(an embodiment)”是指有关所述实施方案描述的特定的特征、结构或特性包括在本申请的至少一个实施方案中。因此，在整篇说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必然全部是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定的特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。

如在说明书和随附的权利要求中使用的，除非规定相反的情况，下列术语具有如下所给定的含义。

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“硫代”是指＝S取代基。

“烃基”是指仅由碳和氢原子组成的饱和或不饱和的直链或支链烃链基团(即包含一个或多个双键和/或三键)，其具有一至十二个碳原子(C₁-C₁₂烃基)，优选一至八个碳原子(C₁-C₈烃基)或一至六个碳原子(C₁-C₆烃基)，并通过单键与分子的剩余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书另外特别规定，烃基可为任意取代的。

“亚烃基”或“亚烃基链”是指分子的剩余部分与基团连接的仅由碳和氢组成的饱和或不饱和(即包含一个或多个双键和/或三键)的直链或支链二价烃链，并具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键与分子的剩余部分连接并通过单键或双键与基团连接。亚烃基链与分子的剩余部分和与基团的连接点能通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书另外具体地规定，亚烃基链可为任意取代的。

“烃氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a为上述定义的包含一至十二个碳原子的烃基。除非说明书另外具体地规定，烃氧基可为任意取代的。

“烃基氨基”是指式-NHR_a或-NR_aR_a的基团，其中各个R_a独立地为上述定义的包含一至十二个碳原子的烃基。除非说明书另外具体地规定，烃基氨基可为任意取代的。

“硫代烃基”是指式-SR_a的基团，其中R_a为上述定义的包含一至十二个碳原子的烃基。除非说明书另外具体地规定，硫代烃基可为任意取代的。

“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统。出于本发明的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包含稠合或桥环系统。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的芳基。除非说明书另外具体地规定，术语“芳基”或前缀“芳”(例如“芳烃基”中)是指包括任意取代的芳基。

“芳烃基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b为上述定义的亚烃基链且R_c为上述定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯甲基等。除非说明书另外具体地规定，芳烃基可为任意取代的。

“环烃基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基团，其可包含稠合或桥环系统，并具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和的并通过单键与分子的剩余部分连接。单环基团包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如，金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非本说明书另外具体地规定，环烃基可为任意取代的。

“环烃基烃基”是指式-R_bR_d的基团，其中R_d为上述定义的亚烃基链且R_g为上述定义的环烃基。除非说明书另外具体地规定，环烃基烃基可为任意取代的。

“稠合的”是指本文描述的与本文公开的化合物中的现有环结构稠合的任何环结构。当稠合的环是杂环或杂芳基环时，成为稠合的杂环或稠合的杂芳基环的部分的现有环结构上的任何碳原子可由氮原子取代。

“卤”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

“卤代烃基”是指由一个或多个上述定义的卤素取代的上述定义的烃基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。除非说明书另外具体地规定，卤代烃基可为任意取代的。

“杂环基”或“杂环”是指由二至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的一至六个杂原子组成的稳定的3-至18-元非芳香族环基团。除非说明书另外具体地规定，杂环基团可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠环或桥环系统；且杂环基团中的氮、碳或硫原子可为任意氧化的；氮原子可为任意季铵化的；且杂环基团可为部分或完全饱和的。这类杂环基团的实例包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、噻吩基[1，3]二噻烷基(thienyl[1，3]dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书另外具体地规定，杂环基可为任意取代的。

“N-杂环基”是指包含至少一个氮的上述定义的杂环基团，且其中杂环基团与分子的剩余部分的连接点通过杂环基团中的氮原子。除非说明书另外具体地规定，N-杂环基可为任意取代的。

“杂环基烃基”是指式-R_bR_e的基团，其中R_b为上述定义的亚烃基链且R_e为上述定义的杂环基团，且如果杂环为含氮的杂环基，那么杂环可在氮原子位置与烃基连接。除非说明书另外具体地规定，杂环基烃基可为任意取代的。

“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳环的5-至14-元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包含稠环或桥环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可为任意氧化的；氮原子可为任意季铵化的。实例包括但不限于氮杂基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基(benzo[b][1，4]dioxepinyl)、1，4-苯并二氧杂环己基(1，4-benzodioxanyl)、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非说明书另外具体地规定，杂芳基可为任意取代的。

“N-杂芳基”是指包含至少一个氮的上述定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的剩余部分的连接点通过杂芳基中的氮原子。除非说明书另外具体地规定，N-杂芳基可为任意取代的。

“杂芳基烃基”是指式-R_bR_f的基团，其中R_b为上述定义的亚烃基链且R_f为上述定义的杂芳基。除非说明书另外具体地规定，杂芳基烃基可为任意取代的。

本文使用的术语“取代的”是指其中至少一个氢原子由非氢原子的键取代的上述基团(即烃基、亚烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基)中的任何一种，所述非氢原子例如但不限于诸如F、Cl、Br和I的卤素原子；诸如羟基、烃氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烃基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烃基胺、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还指其中一个或多个氢原子由杂原子的更高阶键(例如双键或三键)取代的上述基团中的任何一种，所述杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基的基团中的氧；和诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如“取代的”包括其中一个或多个氢原子由-NR_gR_h、-NR_gC(＝O)R_h、-NR_gC(＝O)NR_gR_h、-NR_gC(＝O)OR_h、-NR_gS O₂R_h、-OC(＝O)NR_gR_h、-OR_g、-SR_g、-SOR_g、-SO₂R_g、-OSO₂R_g、-SO₂OR_g、＝NSO₂R_g和-SO₂NR_gR_h取代的上述基团中的任何一种。“取代的”还指其中一个或多个氢原子由-C(＝O)R_g、-C(＝O)OR_g、-C(＝O)NR_gR_h、-CH₂SO₂R_g、-CH₂SO₂NR_gR_h取代的上述基团中的任何一种。在前述中，R_g和R_h为相同或不同的且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代的”还指其中一个或多个氢原子由氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫基、卤素、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基的键取代的上述基团中的任何一种。此外，各个前述取代基还可由一个或多个上述取代基任意取代。

“前药”意思是指在生理学条件下或通过溶剂分解可转化为生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的化合物的代谢前体。当给予有需要的个体时，前药可为惰性的，但在体内转化为活性化合物。通常，前药在体内迅速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物在哺乳动物机体中常提供可溶性、组织相容性或缓释的优点(参见Bundgard，H.的Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。在Higuchi，T.等人的A.C.S.Symposium Series(美国化学会座谈会系列)，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，编辑Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(美国药物协会和培格曼出版社，1987)中提供了前药的讨论。

术语“前药”还意图包括任何共价键合的载体，当向哺乳动物个体给予这类前药时其在体内释放活性化合物。通过这种方式使得以常规操作或在体内将修饰断裂为母体化合物来修饰化合物中存在的官能团可制备化合物的前药。前药所包括的化合物，其中当向哺乳动物个体给予这些化合物的前药时，羟基、氨基或巯基与分别断裂形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的任何基团键合。前药的实例包括但不限于这些化合物中的醇的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺衍生物等。

本文公开的本发明还意图包括所有本文公开的药物可接受的化合物的用途，所述药物可接受的化合物通过由具有不同原子量或质量数的原子替换的一个或多个原子同位素标记。能与公开的化合物混合的同位素的实例包括分别为氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、 ¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物通过例如作用的位置或模式的表征，或与作用的药理学重要位置的结合亲合力能用于帮助确定或检测化合物的有效性。例如混合放射性同位素的那些某些同位素标记的化合物用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚，即³H和碳-14即¹⁴C由于其容易混合以及成熟的检测手段而特别适用于该目的。

使用诸如氘即²H的较重同位素替换可提供由较大的代谢稳定性产生的特定治疗优点，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并因此在某些情况下是优选的。

使用诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的发射正电子同位素替换能用于检测底物受体占用的正电子图谱(PET)研究。通常，使用合适的同位素标记的试剂代替前面使用的非标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文阐述的制备和实施例中描述的那些类似的方法能制备同位素标记的化合物。

本文公开的本发明还意图包括公开化合物的体内代谢产物的用途。这样的产物可由例如所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要来源于酶过程。因此，通过包括向哺乳动物给予本文公开的化合物，时间为足以产生其代谢产物的方法来制备的化合物，本发明包括这些化合物。通常，通过向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子的动物或人给予可检测剂量的放射性标记的化合物，使时间足以发生代谢来识别这样的产物，并从尿液、血液或其它生物样本中分离其转化产物。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意思是指化合物足够稳定以在从反应混合物中经过分离后以有效的纯度存在，并配制成为有效的治疗剂。

“哺乳动物”包括人和诸如实验室动物和家庭宠物的两种家畜(例如猫、狗、猪、牛、羊、山羊、马、兔子)以及诸如野生动物的非家畜动物等。

“任意”或“任意地”是指随后描述的可能发生或可能不发生的情况事件，而且所述描述包括其中所述事件或情况发生的实例或不发生的实例。例如，“任意取代的芳基”是指芳基可为取代的或可不是取代的，而且所述描述包括取代的芳基和没有取代基的芳基二者。

“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于由美国食品和药品管理局批准的可接受用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染色剂/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。

“药物可接受的酸加成盐”是指保持生物有效性和游离碱的性质的那些盐，其不是生物学或其它所不期望的，且其由诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸以及诸如但不限于醋酸、2，2-二氯醋酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、软脂酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等的有机酸形成。

“药物可接受的碱加成盐”是指保持生物有效性和游离酸的性质的那些盐，其不是生物学或其它所不期望的。从无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的取代胺的盐，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、葡甲胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

结晶常产生化合物的溶剂化物。如本文使用的，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在该情况下溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，化合物可以水合物的形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等以及相应的溶剂化物形式。化合物可为真正的溶剂化物，而在其它情况下，化合物可仅保留不定的水或可为水与一些不定溶剂的混合物。

“药物组合物”是指化合物和通常本领域可接受的用于向诸如人的哺乳动物递送生物活性化合物的介质的配方。因此，这类介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“有效量”或“治疗有效量”是指如下文定义的，当给予哺乳动物优选为人时足以影响哺乳动物优选为人的肺炎克雷伯杆菌感染的治疗的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式和受治疗的哺乳动物的年龄而变化，但能由本领域的一般技术人员根据其自己的知识和本公开内容而常规地确定。

本文使用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括患有相关疾病或疾病状态的哺乳动物优选为人中的相关疾病或疾病状态的治疗，并包括：

(i)预防哺乳动物中的疾病或疾病状态的发生，特别地，当这样的哺乳动物容易患所述疾病状态但尚未诊断患有所述疾病状态时；

(ii)抑制所述疾病或疾病状态，即遏制其发展；

(iii)减轻所述疾病或疾病状态，即引起所述疾病或疾病状态的消退；或

(iv)减轻由所述疾病或疾病状态产生的症状，即减轻疼痛而不解决潜在的疾病或疾病状态。如本文使用的，术语“疾病”和“疾病状态”可交换使用或可为不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能没有已知的病原体(所以还未确定出病因)，因此尚未将其视为疾病而仅视为不期望的疾病状态或综合症，其中临床医生已经鉴定出一系列或多或少特殊的综合症。

“耐多药肺炎克雷伯杆菌感染”是指对≥3种抗生素类表现出耐受性的肺炎克雷伯杆菌细菌引起的感染。

本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或其药物可接受的盐可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，其根据绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本申请意图包括所有这类可能的异构体及其外消旋体和光学纯的形式的使用。使用手性合成子或手性试剂或使用例如色谱法和分步结晶的常规拆分技术可制备光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体。用于各个对映异构体的制备/分离的常规技术包括从合适的光学纯前体的手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)的外消旋体的拆分(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文描述的化合物包含烯族双键或其它几何不对称中心时，除非另外规定，其意图是指化合物包含E和Z几何异构体。同样地，还意图包括所有互变异构体形式。

“立体异构体”是指由通过相同的键结合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本申请涵盖各种立体异构体及其混合物并包含“对映异构体”，其是指分子彼此的镜像不可重叠的两种立体异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子迁移至相同分子的另一原子。本申请包括任何所述化合物的互变异构体。

如上所述，在一个实施方案中，提供了用于治疗有需要的哺乳动物中的肺炎克雷伯杆菌感染的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的抗菌氨基糖苷化合物。

在另外的实施方案中，所述肺炎克雷伯杆菌感染为耐多药肺炎克雷伯杆菌感染。

在另一另外的实施方案中，肺炎克雷伯杆菌感染由产生肺炎克雷伯杆菌菌株的KPC碳青霉烯酶引起。

在另一另外的实施方案中，所述抗菌氨基糖苷化合物为阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、力确兴、安普霉素、链霉素、卡那霉素、地贝卡星、阿卡贝星、西索米星、巴龙霉素、黄色霉素、硫链丝菌素、新霉素、奈替米星或前述中任何一种的经修饰的衍生物。

在另一另外的实施方案中，所述抗菌氨基糖苷化合物具有下列结构(I)：

或其立体异构体、药物可接受的盐或前药，

其中：

Q₁为氢、

各个R₉独立地为氢或甲基；

各个R₁₁独立地为氢、羟基、氨基或C₁-C₆烃基；

各个R₁₂独立地为羟基或氨基；

各个n独立地为0至4的整数；

各个m独立地为0至4的整数；以及

各个p独立地为1至5的整数，以及

结构(I)的化合物为在2008年11月21日提交的名称为“抗菌氨基糖苷类似物”的第US2008/084399号共同待审的国际PCT专利申请(其申请要求2007年11月21日提交的第60/989,645号美国临时专利申请的优先权)(前述申请以其整体内容通过引用并入本文)中公开的新型抗菌氨基糖苷化合物。因此，在本申请的另外实施方案中，可使用下列在前述共同待审的申请中公开的结构(I)的其它实施方案。

更具体地，在结构(I)化合物的另外的实施方案中，R₈为氢。

在其它的实施方案中，各个R₉为甲基。

在另外的实施方案中，Q₁和Q₂不为氢。在前述某些实施方案中，Q₃为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₁为氢；R₂为氢；且各个R₃为氢。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₁为氢；且R₂和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₃为氢；且R₁和R₂与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₂为氢；且R₁和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的碳环。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₂为氢；且各个R₃为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₂为氢；且各个R₃为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₂为-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂。在某些实施方案中，各个R₁₀为氢。在某些实施方案中，各个R₁₁为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₂为任意取代的环烃基烃基。在某些实施方案中，Q₂未被取代。在某些实施方案中，Q₂由羟基或氨基取代。

在前述更具体的实施方案中，Q₂为任意取代的杂环基烃基。在某些实施方案中，Q₂未被取代。在某些实施方案中，Q₂由羟基或氨基取代。

在其它实施方案中，Q₁和Q₃不为氢。在某些实施方案中，Q₂为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₁为氢；R₂为氢；且各个R₃为氢。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：

R₁为氢；以及

R₂和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。例如，Q₁可为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₂为氢；且各个R₃为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₁为：

其中：R₂为氢；且各个R₃为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂。在某些实施方案中，各个R₁₀为氢。在某些实施方案中，各个R₁₁为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为任意取代的环烃基烃基。在某些实施方案，Q₃未被取代。在某些实施方案中，Q₃由羟基或氨基取代。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为任意取代的杂环基烃基。在某些实施方案中，Q₃未被取代。在某些实施方案中，Q₃由羟基或氨基取代。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为任意取代的杂环基。在某些实施方案中，Q₃未被取代。在某些实施方案中Q₃由羟基或氨基取代。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为-C(＝NH)NH₂。

在其它实施方案中，Q₂和Q₃不为氢。在某些实施方案中，Q₁为氢。

在前述更具体的实施方案中，Q₂为-C(＝NH)NH₂。

在前述更具体的实施方案中，Q₃为-C(＝NH)NH₂。

应当理解，如上述阐述的结构(I)化合物的任何实施方案和如上述阐述的结构(I)化合物中的Q₁、Q₂、Q₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁或R₁₂的本文阐述的任何具体的取代基可独立地结合其它实施方案和/或结构(I)化合物的取代基以形成上述未具体阐述的实施方案。此外，在列举一系列取代基用于特殊实施方案和/或权利要求中的任何特殊取代基的情况下，应当理解可从特殊的实施方案和/或权利要求中删除各个单独的取代基并且将剩余的取代基视为包括在本发明的范围内。

出于给药的目的，可以粗化学品的形式给予本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或可配制成为药物组合物。这类药物组合物包含本文公开的抗菌氨基糖苷化合物和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。抗菌氨基糖苷化合物在组合物中以有效治疗相关特殊疾病或疾病状态的量即足以治疗肺炎克雷伯杆菌感染且优选对患者具有可接受的毒性的量而存在。本领域技术人员能够确定本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的抗菌活性，例如，如下文的实施例所描述的。本领域的技术人员能够容易地确定合适的浓度和剂量。

本文公开的抗菌氨基糖苷化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及肠道菌和厌氧菌具有光谱抗菌活性。代表性的敏感生物体通常包括能由本文公开的抗菌氨基糖苷化合物抑制其生长的那些革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧生物体，例如葡萄球菌属、乳酸菌属、链球菌属、八叠球菌属、埃希氏杆菌属、肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、分枝杆菌属、变形杆菌属、弯曲杆菌属、柠檬酸杆菌属、奈瑟氏球菌属、芽胞杆菌属、拟杆菌属、消化球菌属、梭菌属、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、沙雷氏菌属、嗜血杆菌属、布氏杆菌属和其它生物体。例如，还可根据本发明的方法治疗的代表性细菌感染包括但不限于炭疽杆菌(Baciccis Antracis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、棒状杆菌(Corynebacterium)、白喉杆菌(diphtheriae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、天蓝色链霉菌(Streptococcus coelicolor)、产脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、肖特苗勒氏沙门菌(Salmonella schottmulleri)、赫希费耳德氏沙门菌(Salmonella hirshfeldii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风杆菌(Mycobacterium leprae)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫杆菌(Yersinia pestis)、霍乱菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、小蛛立克次体(Rickettsia akari)、牙胞杆菌(Clostridium difficile)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、诺维氏梭菌(Clostridiumnovyii)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、流感杆菌(Hemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Hemophilus parainfluenzae)、杜克雷嗜血杆菌(Hemophilus aegyptus)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、百日咳搏代杆菌(Bordetella pertusis)、志贺氏杆菌(Shigella spp.)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、变形杆菌(Proteus spp.)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter spp.)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、丙酸杆菌(Propionibacterium spp.)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、小螺菌(Spirrilum minus)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrheae)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、土拉弗氏菌(Francisella tularensis)、布鲁氏菌(Brucella spp.)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、赫母斯氏包柔氏螺旋体(Borrelia hermsii)、墨西哥包柔氏螺旋体(Borrelia turicatae)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphyloccus aureus)、抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant enterococcus)和抗多药性细菌(例如对多于1种、多于2种、多于3种或多于4种不同的药物耐受的细菌)的感染。

能通过用于发挥相似效用的试剂任何可接受的给药方式以单一形式或合适的药物组合物形式给予本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或其药物可接受的盐。通过使本文公开的抗菌氨基糖苷化合物与合适的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合能制备本发明的药物组合物并可配制成为固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和气雾剂。这类药物组合物的典型给药途径包括但不限于口服给药、局部给药、透皮给药、吸入给药、肠胃外给药、舌下给药、颊给药、直肠给药、阴道给药和鼻内给药。本文使用的术语肠胃外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或灌注技术。配制本发明的药物组合物以便经给予患者组合物而使包含在其中的活性成分为可生物利用的。待给予个体或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可为一个剂量单位，且气雾剂形式的化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备这种剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的或显而易见；例如，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：制药科学和实践)，第20版(费城药学院，2000)。在任何情况下，根据本发明的教导，待给予的组合物包含治疗有效量的本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或其药物可接受的盐用于治疗肺炎克雷伯杆菌感染。

本发明的药物组合物可为固体或液体形式。在一方面，载体为粒状的，使得组合物为例如片剂形式或粉末形式。载体可为液体的，同时组合物为例如，口服糖浆、注射液体或气雾剂，其在例如吸入给药中为有用的。

当意图用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包含在本文认为的固体或液体形式的范围内。

作为用于口服给药的固体组合物，药物组合物可配制成为散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊剂、口香糖、植入剂等形式。这种固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，可存在下列中的一种或多种：诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶的粘结剂；诸如淀粉、乳糖或糊精的赋形剂；诸如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等的崩解剂；诸如硬脂酸镁或Sterotex的润滑剂；诸如胶体二氧化硅的助流剂；诸如蔗糖或糖精的甜味剂；诸如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精的调味剂和着色剂。

当药物组合物为例如明胶胶囊剂的胶囊剂形式时，除上述类型的材料之外，其可包含诸如聚乙二醇或油的液体载体。

药物组合物可为液体的形式，例如，酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳化剂或悬浮剂。作为两个实例，液体可用于口服给药或用于通过注射递送。当意图用于口服给药时，除抗菌氨基糖苷化合物之外，优选的组合物包含甜味剂、防腐剂、染色剂/着色剂和增味剂中的一种或多种。在意图通过注射给予的组合物中，可包含表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。

本发明的液体药物组合物，不论它们为溶液剂、悬浮剂或其它相似形式，其可包含下列佐剂中的一种或多种：诸如注射用水、盐溶液、优选为生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠的无菌稀释剂；可充当溶剂或悬浮介质、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂的诸如合成的单或双甘酯的非挥发性油；诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯的抗菌剂；诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠的抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸的螯合剂；诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的缓冲剂和用于调整诸如氯化钠或右旋糖的渗透压的试剂。能将肠胃外制剂封在由玻璃或塑料制成的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。

意图用于肠胃外给药或口服给药的本发明的液体药物组合物应包含一定量的本文公开的抗菌氨基糖苷化合物以便获得合适的剂量。

本发明的药物组合物可意图用于局部给药，在该情况下载体可适当包含溶液剂、乳剂、软膏剂或凝胶剂基质。基质例如可包含下列中的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂以及乳化剂和稳定剂。在用于局部给药的药物组合物中可包含增稠剂。如果意图用于透皮给药，组合物可包含透皮膏药或离子电渗设备。

本发明的药物组合物可意图用于栓剂形式的直肠给药，其可在直肠中溶解并释放药物。用于直肠给药的组合物可包含油质性基质作为合适的无刺激性赋形剂。这类基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。

本发明的药物组合物可包含各种材料，其修饰固体或液体剂量单位的物理形态。例如，组合物可包含围绕活性成分形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常为惰性的并可选自例如糖、虫胶和其它肠溶包衣试剂。或者，可将活性成分包装在明胶胶囊剂中。

固体或液体形式的本发明的药物组合物可包含结合本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的试剂并由此帮助递送化合物。能发挥该功能的合适的试剂包括单克隆或多克隆的抗体、蛋白质或脂质体。

本发明的药物组合物可由能以气雾剂形式给药的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的那些至由密封包装组成的体系的各种体系。可通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的合适的泵体系递送。本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的气雾剂可在单相、两相或三相体系中进行递送从而递送活性成分。气雾剂的递送包括必需的容器、活化剂、阀门、子容器等，其在一起可形成试剂盒。本领域的技术人员不需过度的实验可确定优选的气雾剂。

可通过药物领域熟知的方法制备本发明的药物组合物。例如，能通过将本文公开的抗菌氨基糖苷化合物与无菌、稀释的水结合从而形成溶液来制备意图通过注射给予的药物组合物。可加入表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂为与抗菌氨基糖苷化合物非共价相互作用的化合物从而促进化合物在水性递送体系中的溶解或均匀悬浮。

以治疗有效的量给予本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或其药物可接受的盐，其根据包括所使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用长短、患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食，排泄速度，药物组合，特殊的病症或疾病状态的严重程度以及受治疗的个体的多种因素而变化。

还可在给予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后给予本文公开的抗菌氨基糖苷化合物或其药物可接受的衍生物。这种组合治疗包括含有本文公开的抗菌氨基糖苷化合物和一种或多种另外的活性试剂的单一药物剂型的给药以及抗菌氨基糖苷化合物的给药，且各个活性试剂处于其自身单独的药物剂型。例如，能向患者给予抗菌氨基糖苷化合物和其它活性试剂以及诸如片剂或胶囊剂的单一口服给药剂量组合物，或以单独的口服剂型形式给予各个试剂。在使用单独的剂型的情况下，能基本上同时给予本文公开的抗菌化合物和一种或多种另外的活性试剂，即同时地，或分别错开的时间，即相继地；将组合治疗理解为包括所有这些方案。

应当理解，在本描述中，只要这样的贡献产生稳定的化合物那么取代基的组合和/或所描述的式的变型是可能的。

本领域的技术人员理解，在本文描述的合成方法中，中间化合物的官能团可能需要通过合适的保护基进行保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烃基、芳基或芳基烃基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烃基、芳基或芳基烃基酯。可根据本领域技术人员已知的和如本文描述的标准技术添加或移除保护基。在Green，T.W.和P.G.M.Wutz的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第3版，Wiley中详细描述了保护基的用途。本领域的技术人员理解，保护基还可为诸如王氏树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基1-氯树脂的聚合物树脂。

本领域的技术人员还理解，尽管本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的保护的衍生物可能不具有药理学活性，因此可将它们给予哺乳动物，并此后在体内代谢以形成具有药理学活性的抗菌氨基糖苷化合物。因此，可将这类衍生物描述为“前药”。本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。

此外，通过本领域技术人员已知的方法，通过使用合适的无机或有机碱或酸处理能将以游离的碱或酸形式存在的本文公开的所有抗菌氨基糖苷化合物转化为其药物可接受的盐。通过标准技术能将本文公开的抗菌氨基糖苷化合物的盐转化为其游离的碱或酸形式。

下列实施例例示了制备结构(I)的抗菌氨基糖苷化合物的各种方法：

其中Q₁、Q₂、Q₃、R₈和R₉如本文定义的。应当理解，本领域的技术人员能通过相似的方法或通过结合本领域的技术人员已知的其它方法制备这些化合物。还应当理解，通过使用合适的起始组分并根据需要改变合成参数，本领域技术人员能够以下文描述的类似方法制备下文未具体例示的结构(I)的其它化合物。通常，可从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等的来源获得或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)，第5版(Wiley，2000年12月))或如本文描述的方法制备起始组分。

出于例示而非限制的目的而提供下列实施例。

实施例

一般合成步骤

步骤1：还原胺化

方法A：向搅拌的西索米星衍生物(0.06mmol)的MeOH(2mL)溶液加入醛(0.068mmol)、二氧化硅负载的氰基硼氢化物(0.1g，1.0mmol/g)，并通过微波照射将反应混合物加热至100℃(100瓦特功率)，时间为15分钟。通过MS检查反应的完成，并且在完成后通过旋转蒸发去除所有溶剂。将产生的残留物溶于EtOAc(20ml)中，并用5％的NaHCO₃(2×5mL)，随后是盐水(5mL)进行洗涤。然后，将有机相在Na₂SO₄上干燥、过滤并通过旋转蒸发去除溶剂。

方法B：向西索米星衍生物(0.078mmol)的DMF(1ml)溶液加入

分子筛(15-20)，随后是醛(0.15mmol)并摇动进行反应2.5小时。通过MS检查反应的完成，且若需要加入更多的醛(0.5当量)。然后在0℃下将反应混合物滴加至搅拌的NaBH₄(0.78mmol)的MeOH(2mL)溶液，并将反应搅拌1小时。用H₂O(2mL)和EtOAc(2ml)稀释反应。分离有机层并用EtOAc(3×3mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层、过滤并浓缩至干燥。

步骤2：PNZ(对硝基苄氧羰基)脱保护

向搅拌的PNZ保护的西索米星衍生物(0.054mmol)的EtOH(1.5mL)和H₂O(1mL)溶液加入1N NaOH(0.3mL)，随后是Na₂S₂O₄(0.315mmol)并在70℃下将反应混合物加热12小时。通过MS监控反应进程。在完成后，用H₂O(5mL)稀释反应混合物，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。用H₂O(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤3：叔丁氧羰基(Boc)脱保护(在这些条件下去除叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)

重要的：在叔丁氧羰基脱保护之前，必须在高真空下抽吸水分3小时来将样品充分干燥。

方法A：向搅拌的叔丁氧羰基保护的西索米星(0.054mmol)的DCM(1mL)溶液加入

分子筛(4-6)和三氟醋酸(0.6mL)。在室温下将反应搅拌1小时并通过MS检查完成。完成后，用乙醚(15mL)稀释反应混合物以诱导沉淀。将小瓶离心并慢慢倒出上层清液。用乙醚(2×15ml)洗涤沉淀物，慢慢倒出并真空干燥。

方法B：在0℃下向搅拌的叔丁氧羰基-保护的西索米星衍生物(0.078mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入三氟醋酸(1.5mL)。将反应搅拌45分钟并通过MS检查完成。完成后，用二氯乙烷(10ml)稀释反应并浓缩至干燥。将最后的稀释/浓缩步骤重复两次。

步骤4：BOP和PyBOP偶联

方法A：向搅拌的西索米星衍生物(0.078mmol)的DMF(1mL)溶液加入酸(0.16mmol)，随后是PyBOP(0.16mmol)和DIPEA(0.31mmol)并将反应搅拌过夜。用EtOAc(3mL)和H₂O(3mL)稀释反应混合物并分离水层并用EtOAc(3×3mL)萃取。在上Na₂SO₄干燥合并的有机层、过滤并浓缩至干燥。

方法B：向搅拌的西索米星衍生物(0.073mmol)的DMF(1mL)溶液加入酸(0.102mmol)、DIPEA(0.43mmol)和BOP(0.102mmol)的 DMF(1mL)溶液，将反应搅拌4小时，同时通过MS监控其进展。用水(8mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×10mL)萃取。用5％的NaHCO₃(2×3mL)水溶液和盐水(3mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤5：环氧化物开环

向搅拌的西索米星衍生物(0.06mmol)的MeOH(2mL)溶液加入环氧化物(0.07mmol)、LiClO₄(0.15mmol)，并通过微波照射将反应混合物加热至100℃，时间为90分钟。通过MS监控反应进程。完成后，通过旋转蒸发去除溶剂。将产生的残留物溶于EtOAc(20mL)，用H₂O(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤6：邻苯二甲酰亚氨基脱保护

向搅拌的邻苯二甲酰亚氨基保护的西索米星(0.064mmol)的EtOH(3mL)溶液加入肼(0.32mmol)，并将反应混合物加热至回流2小时。通过MS监控反应进程。冷却至室温后，将环状副产物沉淀并通过过滤去除。将滤液浓缩至干燥以产生残留物，将其溶于EtOAc(20mL)，用5％NaHCO₃(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤7：胍基的加入

向搅拌的西索米星衍生物(0.063mmol)的DMF(1mL)溶液加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.09mmol)，随后是DIPEA(0.862ml)并将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。通过MS监控反应进程。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(3mL)稀释。分离水相并用EtOAc(2×5mL)萃取，并用盐水(5mL)洗涤合并的有机物，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤8：硝基苯磺酰化(nosylation)

向搅拌的西索米星衍生物(0.23mmol)的DCM(20mL)溶液加入2- 硝基苯磺酰氯(0.25mmol)和DIPEA(0.3mmol)，并使反应搅拌3小时。通过MS监控反应进程。完成后，通过旋转蒸发去除DCM并将产生的残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，然后用5％的NaHCO₃(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤9：硝基苯磺酰基(nosyl)脱保护

向搅拌的硝基苯磺酰基保护的西索米星衍生物(0.056mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入苯硫酚(0.224mmol)、K₂CO₃(1.12mmol)并将反应混合物搅拌2小时，通过MS监控其进展。完成后，用水(5mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤10：通过氢解去除PNZ

向搅拌的西索米星衍生物(0.41mmol)的EtOH(60mL)溶液加入AcOH(0.14mL)，随后是Pd/C(以重量计为30％)。将反应容器排空并用H₂(1大气压)充满，然后将反应混合物搅拌6小时。然后，将反应容器排空并用氮气充满。过硅藻土垫过滤去除固体，并用MeOH(10mL)洗涤。蒸发溶剂产生目标产物。

步骤11：单烷基化

向搅拌的硝基苯磺酰基保护的西索米星衍生物(0.072mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入卤代的烷烃(0.144mmol)、K₂CO₃(0.216mmol)并将反应混合物加热至80℃，通过MS监控其进展。完成后，用水(2mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用盐水(1.5mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤12：磺酰化

向搅拌的西索米星骨架(0.067mmol)的DCM(3mL)溶液加入DIPEA(0.128mol)和磺酰氯(0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物并通过MS监控其进展。在完成后，通过旋转蒸发去除溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，用5％的NaHCO₃(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤13：N-叔丁氧羰基保护

向搅拌的胺(4.64mmol)的THF(10mL)溶液加入1N的NaOH(10mL)，随后是叔丁氧羰基-酸酐(5.57mmol)并通过MS检查反应进程。在完成后，通过旋转蒸发去除THF并加入水(40mL)。分离水相并用Et₂O(2×30ml)萃取。通过加入稀释的H₃PO₄将水相酸化至pH＝3，然后用EtOAc(2×60ml)萃取。用H₂O(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤14：环氧化物的合成

在0℃下向搅拌的烯烃(5.16mmol)的氯仿(20mL)溶液加入间氯过氧苯甲酸(8.0mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后使其升至室温。通过MS和TLC监控反应进程，并按照需要加入另外部分的间CPBA。完成后，用氯仿(50mL)稀释反应混合物并用10％的Na₂SO₃(2×30mL)水溶液、10％的NaHCO₃(2×50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机层、过滤并浓缩以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-25％)将其纯化。

步骤15：α-羟基羧酸合成的一般步骤

步骤#1.O-(三甲基甲硅烷基)氰醇：用酮或醛(0.010mmol)，随后是THF(50mL)、三甲基甲硅烷基氰化物(1.39g，14mmol)和碘化锌(0.090g，0.28mmol)填充装备有磁力搅拌棒和干燥管的50-mL烧瓶，并在室温下将反应混合物搅拌24小时。蒸发溶剂产生残留物，将其溶于EtOAc(60mL)，用5％的NaHCO₃(2×30mL)水溶液、H₂O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

步骤#2.酸水解为α-羟基羧酸：将AcOH(25ml)和浓HCl(25ml) 加入至来自步骤#1的未纯化的物质并将反应混合物回流2-3小时。然后，将反应混合物浓缩至干燥以产生白色固体，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

步骤#3.叔丁氧羰基保护：在0℃下向搅拌的来自步骤#2的固体的2M的NaOH(20mL)和异PrOH(20mL)溶液加入分批Boc₂O(6.6g，3mmol)，并使反应混合物升至室温，时间为4小时。然后，将异PrOH蒸发，并加入H₂O(50mL)，然后分离水相并用Et₂O(2×30ml)萃取。通过加入稀释的H₃PO₄将水层酸化至pH＝3并用EtOAc(2×60ml)萃取。用H₂O(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩以产生目标N-叔丁氧羰基-α-羟基羧酸，产率为56-72％。

使用的醛和酮：N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮、N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁甲醛。

步骤16：芴甲氧羰基(Fmoc)基团对胺的保护

向搅拌的胺(0.049mol)的DCM(100mL)溶液加入DIPEA(16mL，0.099mol)并将反应混合物冷却至0℃。然后，分批加入Fmoc-Cl(12.8g，0.049mol)，时间为数分钟，并使反应升至室温，时间为2小时。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥以产生芴甲氧羰基保护的胺(产率为90-95％)。

步骤17：Mitsunobu烷基化

向搅拌的硝基苯磺酰基化的西索米星衍生物(0.087mmol)的甲苯(2.5mL)溶液加入醇(0.174mmol)、三苯基膦(0.174mmol)并在4℃的冰箱中将反应混合物冷却10分钟。然后加入冷却的DEAD(0.174mmol的2mL的无水甲苯)溶液并使反应摇动过夜。通过MS监控反应进程，并若需要加入另外的醇和三苯基膦。在完成后，加入乙酸乙酯(30mL)并用5％的NaHCO₃(2×5mL)水溶液和盐水(5mL)洗涤有机相，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤18：通过TEMPO/漂白剂氧化进行醛的合成

向剧烈搅拌的醇(1.54mmol)的DCM(4mL)溶液加入TEMPO(0.007g，0.045mmol，0.03mol％)和2M的KBr水溶液(75mL，0.15mmol，10mol％)，并将反应混合物冷却至-10℃。在单独的烧瓶中，将NaHCO₃(0.5g，9.5mmol)溶于漂白剂(25mL，Chlorox 6.0％的NaOCl)以产生0.78M缓冲剂NaOCl溶液。将该新制备的0.78M NaOCl溶液(2.3mL，1.8mmol，117mol％)加入至反应混合物，时间为5分钟，并在0℃下将反应搅拌另外的30分钟。分离有机相并用二氯甲烷(2×4mL)萃取水层。用10％的Na₂S₂O₃(4mL)水溶液、饱和NaHCO₃(2×4mL)水溶液、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥并浓缩至干燥。

步骤19：通过硼烷还原进行醇的合成

在-10℃下向搅拌的酸(1.5mmol)的THF(5mL)溶液缓慢加入1.0M BH₃-THF(2.98mL，2.98mmol)。并在-10℃下将反应混合物剧烈搅拌另外3分钟，然后使其升至室温过夜。通过滴加HOAc/H₂O(1∶1v/v，2.0mL)的溶液淬灭反应。通过旋转蒸发去除TH并加入饱和NaHCO₃(15mL)水溶液。用DCM(3×5mL)萃取水层并用饱和水溶液NaHCO₃(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

步骤20：EDC偶联

向搅拌的西索米星衍生物(0.048mmol)的DMF(0.3mL)和THF(0.6mL)溶液加入EDC(0.058mmol)，随后是HONb(0.062mmol)和酸(0.058mmol)并使反应搅拌过夜。用H₂O(2mL)淬灭反应并加入EtOAc(4mL)。用饱和NaHCO₃水溶液、饱和NH₄Cl水溶液洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。

一般纯化步骤

方法#1：通过碱性条件纯化

流动相：

A-包含10mM的NH₄OH的水

B-包含10mM的NH₄OH的乙腈

柱：

A：Waters-XTerra制备柱MS C18OBD

19×100mm，5μm

梯度：在20ml/分的流速下，在0％保持20分钟，然后0-20％保持200分钟

B：Waters-XTerra制备MS C18OBD柱

50×100mm，5μm

使用Waters-XTerra，通过MS信号触发收集。通过冻干干燥收集的馏分并通过LC/MS/ELSD分析。将纯的馏分合并并通过LC/MS/ELSD分析用于最终的纯度检查。通过LC/MS/CLND系统进行定量。

方法#2：通过酸性条件纯化

流动相：

A-包含0.1％TFA的水

B-包含0.1％的TFA的乙腈

柱：

A：Microsorb BDS Dynamax

21.4×250mm，10μm，

梯度：0-100％，流速25ml/分

B：Microsorb BD S Dynamax

41.4×250mm，10μm，

梯度：0-100％，流速45ml/分

方法#3：亲水作用色谱(HILIC)纯化

缓冲剂：

缓冲剂A-3400ml的乙腈

600ml的水

15ml的醋酸

15ml的TEA

缓冲剂B-4000ml的水

100ml的TEA

100ml的醋酸

柱：聚C-聚羟基乙基A

150×21mm，5μm

梯度：20-70％，10ml/35分

ELSD信号用于触发收集。通过冻干干燥馏分并通过LC/MS/ELSD分析。然后将纯的馏分合并，用水稀释并冻干。将干燥的馏分再次溶于水并三次冻干以确保完全去除TEA。显示痕量的TEA的任何样品进行另外的干燥。为递送，将纯净的化合物溶解为＞10mg/ml的浓度。通过LC/MS/ELSD检查最终的纯度并通过LC/MS/CLND定量。

共同中间体

西索米星

用MeOH(3×200ml)洗涤安伯来特(Amberlite)IRA-400(OHform)(200g)。向搅拌的洗涤树脂的MeOH(150mL)悬浮液加入硫酸西索米星(20.0g，0.029mol)并将混合物搅拌过夜。然后，过滤树脂并用MeOH(100mL)洗涤，将合并的有机层浓缩至干燥以产生目标西索米星(11.57g，0.026mol，产率为89.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算448.3，求得448.1。

(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯

在0℃下向搅拌的4-硝基苄基氯甲酸酯(5.0g，0.023mol)的THF(90mL)溶液加入N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(4.16g，0.023mol)，随后滴加溶Et₃N(3.2mL，0.02mol)的THF(50mL)溶液并将反应搅拌4小时，同时逐渐升至室温。然后将反应容器放置在冰箱(-5℃)中1小时以诱导三乙胺盐酸盐的沉淀，其通过过滤去除。将滤液浓缩至干燥以产生残留物，将其在MeOH(80mL)中剧烈搅拌1小时，然后过滤以产生白色固体形式的(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯(7.98g，0.022mol，产率为96％)：TLC(正己烷∶EtOAc v/v 1∶1)R_f＝0.35。

2，5-二氧代-吡咯烷-1-基-4-硝基苄基碳酸酯(PNZ-琥珀酰亚胺)

向搅拌的N-羟基琥珀酰亚胺(5.35g，46.5mmol)的无水THF(100mL)溶液加入对硝基苄基氯甲酸酯(10.0g，46.5mmol)，并将溶液在冰浴中冷却。加入三乙胺(6.5mL，4.89g，46.5mmol)，时间为10分钟，30分钟之后，使反应混合物升至室温并搅拌过夜。将浆液在冰浴中冷却，并过滤，随后使用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并用甲醇研磨残留物。通过过滤分离固体以产生2，5-二氧代吡咯烷-1-基-4-硝基苄基碳酸酯。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星

向搅拌的西索米星(30.1g，0.067mol)的MeOH(700mL)溶液加入醋酸锌(37.07g，0.202mol)，随后缓慢加入S-乙基三氟硫代乙酸酯(9.37mL，0.074mol)的MeOH(100mL)溶液，并使反应在N₂下搅拌过夜。然后滴加三乙胺(37.5mL，0.27mol)和PNZ-琥珀酰亚胺(64.2g，0.179mol)的THF(1L)溶液，并将反应搅拌3小时。蒸发溶剂产生粗产物，将其溶于DCM(2L)并用浓NH₄OH∶H₂O(3∶1v/v，2×800mL)和盐水(800mL)洗涤，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。将残留物溶于乙酸乙酯(1L)并用AcOH∶H₂O(1/9v/v 1L)萃取。用乙酸乙酯(2×1L)洗涤水层，用10N NaOH碱化至pH＝12，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。用盐水(500mL)洗涤有机层，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩以产生残留物。将粗产物溶于乙酸乙酯(500mL)并使溶液保持过夜。通过过滤去除沉淀的固体并将剩余的滤液浓缩以产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算902.3，求得902.2)。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-3”-叔丁氧羰基-西索米星

在0℃下向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星(0.7g，0.77mmol)的MeOH(7mL)溶液缓慢加入乙酸酐(0.095mL，1.01mmol)并使反应升至室温过夜。通过MS跟踪反应，其确定中间体6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算944.3，求得944.2，[M+Na]⁺ 966.3)的完全形成。然后，将反应混合物冷却至0℃并加入DIPEA(0.54mL，3.11mmol)，随后是叔丁氧羰基酸酐(0.53mL，2.33mmol)并将反应搅拌6小时，同时通过MS跟踪进展。使用氨基乙酸(0.29g，3.88mmol)和K₂CO₃(0.54g，3.88mmol)淬灭反应，并将反应搅拌过夜。在蒸发溶剂之后，将残留物在H₂O(10mL)和EtOAc(10ml)之间分层。分离水层并用EtOAc(3×10mL)进一步萃取，并在Na₂SO₄上干燥合并的有机层、过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1044.4，求得1044.0，[M+Na]⁺1066.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.77mmol)的MeOH(5mL)溶液加入浓NH₄OH(8.2mL)并将反应搅拌过夜。蒸发溶剂产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-乙酰基-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.35g，0.36mmol，产率为46.7％，纯度＞95％)：MSm/e[M+H]⁺计算948.4，求得948.2。

N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸

向搅拌的4-氨基-2(S)-羟基丁酸(5.0g，0.041mol)的二氧六环∶H₂O(200mL，1∶1v/v)溶液加入K₂CO₃(11.6g，0.084mol)，随后是对硝基苄基氯甲酸酯(9.23g，0.043mol)并将反应混合物搅拌过夜。通过过滤去除产生的沉淀物并通过旋转蒸发去除有机溶剂。通过加入1MHCl(100mL)将产生的水溶液酸化至pH＝1。将乙酸乙酯(100mL)加入至水层后，产物沉淀并通过过滤收集。向分液漏斗中加入滤液并分离有机层。在将乙酸乙酯(100mL)加入至水层后，发生第二次沉淀，通过过滤收集产物并将该过程再重复一次。然后在-5℃下将合并的有机层放置过夜以诱导产物的沉淀，通过过滤将其收集。将目标N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(9.3g，0.031mol，产率为75％，纯度为90％)进行下一步骤而不需进一步纯化。MS m/e[M+H]⁺计算299.1，求得298.9。

(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯

在0℃下向搅拌的N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(8.95g，30.0mmol)的THF(200mL)溶液缓慢加入DCC(6.8g，33.0mmol)并将反应搅拌30分钟。然后滴加N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸亚胺(6.45g，36.0mmol)的THF(100mL)溶液，时间为1小时。通过过滤去除沉淀的脲并将剩余的滤液浓缩至干燥。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)并用H₂O(150mL)洗涤，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥。从乙酸乙酯/乙醚中重结晶产物以产生目标N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯(10.0g，21.78mmol，产率为72.6％)。MS m/e[M+H]⁺计算482.1，求得482.2。

(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯

向搅拌的(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸酯(6.4g，0.014mol)的THF(65mL)溶液加入三苯基膦(4.0g，0.015mmol)，随后是苯甲酸(1.9g，0.015mmol)并将反应混合物冷却至0℃。然后滴加DIAD(3.0mL，0.015mol)，并将反应混合物搅拌另外的50分钟。蒸发溶剂产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯 20-100％)将其纯化以产生目标(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯(2.3g，4.08mmol，产率为29.1％)，具有三苯氧膦的轻度污染：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.44-7.70(m，5H)，5.96-6.18(m，2H)，5.41-5.55(m，1H)，5.10(s，2H)，3.40-3.58(m，2H)，3.21-3.39(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，1.44-1.60(m，2H)。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星(2.5g，2.77mmol)的DMF(50mL)溶液加入(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯(2.3g，4.08mmol)并将反应搅拌24小时。然后加入DIPEA(2.5mL，0.014mol)，随后是叔丁氧羰基酸酐(2.5mL，0.011mol)并将反应混合物搅拌另外2小时。然后分批加入氨基乙酸(2.5g，0.033mol)和K₂CO₃(4.6g，0.033mol)的H₂O(50mL)溶液，时间为5分钟，并将反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物并分离水层。用1M的柠檬酸(150mL)、饱和NaHCO₃(30mL)水溶液、盐水(30mL)洗涤有机层，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(1.6g，1.15mmol，产率为41.5％)。

2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(1.6g，1.15mmol)的MeOH(30mL)溶液加入浓NH₄OH(3mL)并将反应搅拌3天。然后加入乙酸乙酯(30mL)并分离水层。用1M NaOH(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，在MgSO₄上干燥并浓缩至干燥以产生2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(1.4g，MS m/e[M+H]⁺计算1186.4，求得1186.2，[M+Na]⁺1208.3)，将其进行一步骤而不需进一步纯化。

(R)-乙基3-叠氮基-2-羟基丙酸酯

将乙基-(2R)-2，3-环氧丙酸酯(0.5g，4.3mmol)、氯化铵(0.253g，4.73mmol)和叠氮钠(0.336g，5.17mmol)混合在DMF(8mL)中，并在75℃下将混合物加热14小时。将反应冷却至室温，并在水和乙醚/正己烷(1∶1v/v)之间分层。分离相，并分别用水、盐水洗涤一次有机相，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩至油状物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶10％乙酸乙酯)将其纯化以产生透明油状的(R)-乙基-3-叠氮基-2-羟基丙酸酯(0.47g，2.97mmol，产率为69％)。R_f＝0.27(正己烷∶10％的EtOAc，v/v，对茴香醛)；MS m/e[M+Na]⁺计算182.1，求得182.0。

(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸

步骤1)向搅拌的(R)-乙基-3-叠氮基-2-羟基丙酸酯(159mg，1.0mmol)的乙醇(4mL)溶液加入醋酸(0.10mL)，在使用氮气置换烧瓶之后随后是5％的Pd/C(25mg)。将烧瓶装备氢气球，并搅拌1小时。然后用氮气置换烧瓶，通过硅藻土过滤混合物并用乙醇(4mL)洗涤垫。

步骤2)向滤液加入1M NaOH(3mL)，随后是Boc₂O(0.28mL，0.27g，1.2mmol)，并在室温下将溶液搅拌2天。然后，将溶液在乙醚和水之间分层并分离相。使用乙醚将水相洗涤两次，使用1M NaHSO₄酸化并用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯相，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至油状物，将其固化以产生(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸(117mg，产率为57％)：R_f＝0.22(CHCl₃∶10％IPA，1％AcOH，茚三酮)。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二-对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-西索米星

将(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丙酸(1.3g，6.3mmol)和HONB(1.35g，7.5mmol)溶于THF(40mL)，将溶液冷却至0℃并加入EDC(1.33g，6.9mmol)。20分钟之后，使反应升至室温。6小时之后，加入6’-三氟乙酰基-2’，3-二-对硝基苄氧羰基-西索米星(5.23g，5.8mmol)的DMF(25mL)溶液，并使溶液搅拌过夜。将反应浓缩以去除THF，并在水和乙酸乙酯之间分层。分离相并分别使用水、饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤一次乙酸乙酯相。然后将乙酸乙酯相在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩至残留物。通过反相HPLC方法2-柱B将残留物色谱分离以产生淡白色泡沫形式的6’-三氟乙酰基-2’，3-二-对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-西索米星(1.64g，1.51mmol，产率为24％)：MS m/e[M+H]⁺计算1089.4，求得1089.2。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二-对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3”叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-西索米星(1.52g，1.39mmol)的THF(10mL)和甲醇(5mL)溶液加入Boc₂O(0.65mL，0.62g，2.8mmol)。三小时之后，加入氨基乙酸(312mg，4.17mmol)和0.5M K₂CO₃(24mL)，并将反应剧烈搅拌一小时。然后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分层，并分离相。分别使用水和盐水洗涤一次乙酸乙酯相，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩至干燥以产生固体形式的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3”-叔丁氧羰基-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。MS m/e[M-叔丁氧羰基]⁺计算1089.4，求得1089.2。

2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3”叔丁氧羰基-西索米星

向6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3”-叔丁氧羰基-西索米星(1.39mmol)的甲醇(45mL)溶液加入浓氢氧化铵(45mL，约12M)。使溶液在环境温度下放置18小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分层，并分离相。使用乙酸乙酯将水相反萃一次。将合并的乙酸乙酯相浓缩以产生残留物，将其溶于甲醇/醋酸/水的1∶1∶1v/v的混合物并通过反相HPLC方法2-柱B纯化。将纯的部分合并，用1M的Na₂CO₃碱化并真空浓缩以去除乙腈。然后用乙酸乙酯将混合物萃取两次。将最终的乙酸乙酯相合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩以产生白色固体形式的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-丙酰基]-3”-叔丁氧羰基-西索米星(316mg，产率为30％)。MS m/e[M+H]⁺计算1093.4，求得1093.3。

N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸

在0℃下向搅拌的S-异丝氨酸(4.0g，0.038mol)的二氧六环∶H₂O(100mL，1∶1v/v)溶液加入N-甲基吗啉(4.77mL，0.043mol)，随后是Boc₂O(11.28mL，0.049mol)并将反应搅拌过夜，同时逐渐升至室温。然后加入氨基乙酸(1.0g，0.013mol)，并将反应搅拌20分钟。将反应冷却至0℃并加入饱和NaHCO₃(75mL)水溶液。用乙酸乙酯(2×60mL)洗涤水层，然后使用NaHSO₄酸化至pH＝1。然后用乙酸乙酯(3×70mL)萃取该溶液并在Na₂SO₄上干燥这些合并的有机层，过滤并浓缩至干燥以产生目标N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(6.30g，0.031mmol，产率为81.5％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.26(m，1H)，3.40-3.62(m，2H)，2.09(s，1H)，1.42(s，9H)； ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.72，158.17，82，71.85，44.28，28.45。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

当MS显示活泼的酯(MS m/e[M+Na]⁺计算389.1，求得389.1)的形成完成时，向搅拌的N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(1.30g，6.34mmol)的DMF(14ml)溶液缓慢加入HONB(1.14g，6.34mmol)和EDC(1.21g，6.34mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后加入6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星(4.76g，5.28mmol)并使反应搅拌过夜。用饱和NaHCO₃(10ml)水溶液淬灭反应并用EtOAc(5×15 mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层、过滤并蒸发至干燥以产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(1.66g，1.52mmol，产率为29％，纯度＞95％)：MS m/e[M+H]⁺计算1089.4，求得1089.2，[M+Na]⁺1111.3。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

在0℃下向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(1.66g，1.52mmol)的MeOH(20mL)悬浮液加入DIPEA(0.53mL，3.05mmol)，随后是叔丁氧羰基-酸酐(0.52mL，2.29mmol)并使反应升至室温。2小时之后每种物质均进入溶液中。将反应冷却至0℃并用氨基乙酸(0.5g，6.66mmol)和饱和NaHCO₃水溶液淬灭。使用EtOAc(3×20mL)萃取反应并在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干燥以产生6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1189.4，求得1188.8，[M+Na]⁺1211.3)，将其用于用于下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

将6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(1.52mmol)溶于MeOH(12mL)并加入浓NH₄OH(20mL)，并将反应搅拌过夜。蒸发溶剂产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.96g，0.79mmol，产率为51.9％，纯度＞95％)：MS m/e[M+H]⁺计算1093.4，求得1093.2，[M+Na]⁺ 1115.3。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(1.47g，4.9mmol)的DMF(50ml)溶液缓慢加入HONB(0.884g，4.9mmol)和EDC(0.945g，4.9mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后，加入6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-西索米星(3.42g，3.8mmol)并使反应搅拌过夜。用饱和NaHCO₃(30ml)水溶液淬灭反应并用EtOAc(5x50mL)萃取。在MgSO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生目标6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺1182.4，求得1182.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

在0℃下，向搅拌的6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(4.9mmol)的MeOH(50mL)溶液加入DIPEA(1.70mL，9.8mmol)，随后是叔丁氧羰基酸酐(1.6g，7.35mmol)并使反应升至室温。然后，将反应冷却至0℃并用氨基乙酸(1.10g，14.7mmol)和饱和水溶液NaHCO₃淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取反应并在MgSO₄上干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干燥以产生6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星，将其用于下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

将6’-三氟乙酰基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(4.9mmol)溶于MeOH(30mL)并加入浓NH₄OH(50mL)，将反应搅拌过夜。蒸发溶剂产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标产物2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星。MS m/e[M+H]⁺计算1186.4，求得1186.3。

6’-对硝基苄氧羰基-西索米星

向搅拌的西索米星(19.1g，42.65mmol)的MeOH(300mL)溶液加入Zn(OAc)₂(23.5g，0.128mol)并将反应混合物搅拌1小时直至所有锌进入溶液中。然后，滴加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-4-硝基-苯甲酸酯(15.28g，42.65mmol)的DCM(150mL)溶液，时间为3小时并使反应搅拌过夜。然后，将反应浓缩至干燥以产生粗产物，将其缓慢加入至剧烈搅拌的10％的NH₄OH(480mL)水溶液和DCM(180mL)的溶液。将水层分离，用DCM(3×160mL)洗涤并用盐水(250mL)稀释。使用DCM∶IPA(7∶3v/v，4×160mL)萃取水层。用10％的NH₄OH∶盐水(7∶3v/v，200mL)水溶液洗涤合并的有机层，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算627.3，求得627.2；CLND95％纯度。

(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-叔丁基-碳酸酯

在0℃下向搅拌的N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(20.0g，0.112mol)的THF(200mL)溶液加入三乙胺(0.65mL，4.8mmol)，随后滴加Boc₂O(29.23g，0.134mol)的THF(30mL)溶液并使反应搅拌过夜，同时逐渐升至室温。沉淀物形成，将其过滤并用冷的THF(200mL)洗涤。然后，在MeOH(100mL)中将粗固体剧烈搅拌1小时，在过滤之前，用MeOH(50mL)洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的目标(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-叔丁基碳酸酯(28.0g，0.1mol，产率为89.3％)：TLC(正己烷∶乙酸乙酯，1∶1v/v)，R_f＝0.44；NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.10(bs，2H)，3.48(bs，2H)，3.29-3.32(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，1.47(s，9H)。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3-二叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-对硝基苄氧羰基-西索米星(5.86g，9.35mmol)的MeOH(100mL)溶液加入Zn(OAc)₂(5.15g，28.05mmol)并将反应混合物搅拌1小时直至所有固体溶解。滴加(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-叔丁基碳酸酯(4.96g，17.77mmol)的THF(48mL)溶液，时间为4小时，并使反应混合物搅拌过夜。然后，加入三乙胺(2.61ml，18.7mmol)，随后是(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-叔丁基碳酸酯(1.31g，4.68mmol)的THF(12mL)溶液，并将反应混合物搅拌另外的24小时。通过加入氨基乙酸(2.81g，37.4mmol)淬灭反应。通过旋转蒸发去除溶剂以产生残留物，将其溶于DCM(200mL)并用H₂O∶浓NH₄OH(7∶3v/v，3×50mL)洗涤。在MgSO₄，上干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。将固体溶于0.1M的AcOH(2.0L)水溶液并用乙酸乙酯∶乙醚(9∶1v/v，4×1.0L)洗涤。然后，用浓NH₄OH将水层碱化至pH＝10，用盐处理并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。在MgSO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’，3-二叔丁氧羰基-西索米星(4.1g，4.96mmol，产率为53.0％，纯度为92％)：MS m/e[M+H]⁺计算827.4，求得827.2。

(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-9-芴-乙酸酯

在0℃下，向搅拌的N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(7.38g，0.041mol)的THF(200mL)溶液加入N-甲基吗啉(4.53mL，0.041mol)，随后滴加9-芴基甲基氯甲酸酯(10.15g，0.039mol)的THF(50mL)溶液，并将反应搅拌过夜，同时逐渐升至室温。然后，将烧瓶冷却至0℃并通过过滤去除沉淀的盐。真空浓缩滤液以产生蜡状残留物，将其从甲醇中沉淀以产生(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-9-芴-乙酸酯(9.9g，0.025mol，产率为61.0％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化：TLC(正己烷∶乙酸乙酯3∶1v/v)，R_f＝0.28。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-芴甲氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-对硝基苄氧羰基-2’，3-二叔丁氧羰基-西索米星(7.38g，8.93mmol)的THF(200mL)溶液加入(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-9-芴-乙酸酯(2.51g，6.25mmol)，并使反应1小时，同时通过HPLC和MS监控进展(MS m/e[M+H]⁺计算1049.5，求得1049.4)。加入另外的(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-9-芴-乙酸酯(0.05当量)并将反应搅拌1.5小时。然后，加入N-甲基吗啉(0.98ml，8.93mmol)，随后加入叔丁氧羰基酸酐(3.94g，17.85mmol)并将反应搅拌3小时。通过加入氨基乙酸(7.51g，40.18mmol)淬灭反应并使其搅拌过夜。过滤沉淀的盐并将产生的溶液浓缩至干燥以产生残留物，将其溶于DCM(150mL)并用饱和NaHCO₃(3×80mL)水溶液、1M柠檬酸(3×80mL)、H₂O∶NaHCO₃(1∶1v/v，80mL)、盐水(40mL)洗涤并在MgSO₄上干燥。过滤并蒸发溶剂产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-芴甲氧羰基-西索米星(MS m/e[M+Na]⁺计算1171.5，求得1171.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-芴甲氧羰基-西索米星(8.93mmol)的DCM(150mL)溶液缓慢加入三(2-氨基乙基)胺(13.37mL，89.27mmol)并将反应搅拌45分钟。然后，用盐水(3×100mL)、pH＝5.5的磷酸盐缓冲溶液(2×500mL，1×100mL)、H₂O(100mL)、饱和水溶液NaHCO₃(100mL)和盐水(100mL)洗涤反应混合物。将有机相浓缩以产生粗产物，通过反相HPLC方法2-柱B将其纯化以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(2.77g，2.99mmol，产率为33.5％，纯度为93％)：MS m/e[M+H]⁺计算927.4，求得927.2。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

向搅拌的N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酸(0.93g，4.53mmol)的DMF(8ml)溶液缓慢加入HONB(0.82g，4.53mmol)和EDC(0.87g，4.53mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后，加入6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(3.0g，3.23mmol)并使反应搅拌过夜。用H₂O(10ml)淬灭反应并用EtOAc(5×15mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1114.5，求得1113.9，[M+Na]⁺1136.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(3.23mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(2.0g，2.14mmol，产率为66.2％，纯度＞65％)：MS m/e[M+H]⁺计算935.5，求得935.3，[M+Na]⁺957.3。

N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸

向搅拌的S-4-氨基-2-羟基-丁酸(51.98g，0.44mol)的二氧六环∶H₂O(2L，1∶1v/v)溶液加入K₂CO₃(106g，0.91mol)，随后是叔丁氧羰基-酸酐(100g，0.46mol)的二氧六环(100mL)溶液并将反应搅拌过夜。用DCM(2×300mL)洗涤反应，并用H₃PO₄将水层酸化至pH＝2。用DCM(2×300mL)萃取水层，并在MgSO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥以产生目标N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸(48.2g，产率为50％)。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(1.35g，6.17mmol)的DMF(12ml)溶液缓慢加入HONB(1.11g，6.17mmol)和EDC(1.18g，6.17mmol)。然后，缓慢加入6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(4.4g，4.75mmol)的DMF(13mL)溶液，并使反应搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用饱和NaHCO₃(20mL)水溶液淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaHCO₃(2×20mL)水溶液、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1128.5，求得1129.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(4.75mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算949.5，求得949.1，[M+Na]⁺ 971.4。

6’，2’-二对硝基苄氧羰基-西索米星

将西索米星(12.9g，28.9mmol)和醋酸镍(II)(29g，115.6mmol)溶于甲醇(900ml)，并在冰水浴中冷却绿色溶液。向该溶液加入固体形式的2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基4-硝基苄基碳酸酯(16.6g，46.2mmol)。使混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。将溶液真空浓缩至绿色油状物，并将油状物在浓氢氧化铵(约12M)和乙酸乙酯之间分层。分离相，并使用乙酸乙酯反萃一次紫色水相。用盐水洗涤一次合并的乙酸乙酯相，用以体积计10％的异丙醇稀释并使用5％的水醋酸萃取三次。用6M的NaOH将合并的醋酸相碱化至pH＞11，然后用乙酸乙酯萃取两次。将最终的两乙酸乙酯相合并并用盐水洗涤一次，在Na₂SO₄上干燥，过滤并真空浓缩至¹/₂体积。产物在浓缩过程中沉淀，并通过过滤分离以产生白色固体形式的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-西索米星(12.1g，产率为65％)。MS m/e[M+H]⁺计算806.3，求得806.2。

6’，2’-二对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

向放置在水浴中的包含搅拌的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-西索米星(4.1g，5.09mmol)的THF(70mL)和甲醇(70mL)溶液的烧瓶加入二叔丁基-二碳酸酯(5.8mL，5.51g，25.5mmol)。2小时之后，加入氨基乙酸(1.9g，25.5mmol)、水(70mL)和1M碳酸钠(15mL)并将混合物剧烈搅拌12小时。将混合物浓缩以去除THF和甲醇，并加入水(100mL)以使固体悬浮。通过过滤分离固体，用水洗涤并干燥以产生白色固体形式的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(5.41g，产率为96％)。R_f＝0.15(CHCl₃∶5％IPA v/v，UV)MS m/e[M-B℃]⁺计算1006.5，求得1006.4。

1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

在烧瓶中将6’，2’-二对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(4.84g，4.38mmol)和次硫酸钠(7.6g，44mmol)与乙醇(70mL)和水(70mL)合并。烧瓶装备有冷凝器，并在60℃将混合物加热12小时。然后，将混合物在65℃下加热另外的三小时，随后冷却至室温。将混合物在0.2M的NaOH和乙酸乙酯之间分层并分离相。使用乙酸乙酯将水相反萃一次。用盐水将合并的有机相洗涤一次，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至油状物。用乙醚研磨油状物并通过过滤分离固体以产生白色固体形式的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(2.71g，产率为83％)。R_f＝0.23(IPA∶CHCl₃4∶1，包含2％的NH₃，UV，茚三酮)；MS m/e[M+H]⁺计算748.4，求得748.3。

6’-对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

将1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(8.5g，11.4mmol)溶于甲醇(212 mL)中并在冰水浴中冷却，然后加入三乙胺(1.75mL，12.5mmol)。加入固体形式的2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基4-硝基苄基碳酸酯(4.08g，11.4mmol)。1小时之后，将反应浓缩至残留物，将其在乙醚/乙酸乙酯(1∶1v/v)和水之间分层。分离相，并用5％的醋酸水溶液将有机相洗涤一次以去除剩余的起始原料。然后，用1/3体积的正己烷稀释有机相，并用5％的醋酸水溶液萃取三次。将这最后三个水相合并，用盐处理至约10％的饱和NaCl，并用乙酸乙酯萃取两次。将这最后两个乙酸乙酯相合并，分别用1M NaOH和盐水洗涤一次，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。用乙醚/正己烷研磨产生的残留物，并通过过滤分离固体以产生白色固体形式的6’-对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(6.2g，产率为61％)。通过简单地碱化溶液能将开始水相中的未反应的起始原料回收，将其萃取进入乙酸乙酯中，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩。MS m/e[M+H]⁺计算927.4，求得927.4。

6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-西索米星

将6’，2’-二对硝基苄氧羰基-西索米星(5.5g，6.8mmol)和醋酸锌(4.5g，20.4mmol)溶于甲醇(200mL)并在冰水浴中将溶液冷却。加入叔丁基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基碳酸酯(1.9g，6.8mmol，叔丁氧羰基-ONb)并使反应缓慢升至室温并搅拌过夜。加入叔丁基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基碳酸酯(500mg，～1.7mmol)，并将溶液搅拌四小时。加入另一部分的叔丁基-2，4-二氧代-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-6-烯-3-基碳酸酯(500mg)并将反应搅拌另外四小时。然后，将反应浓缩至油状物，将其在浓氢氧化铵(约12M)和乙酸乙酯之间分层并分离相。分别使用浓氢氧化铵和水将乙酸乙酯相洗涤一次，然后用包含NaCl的20％饱和的5％的醋酸水溶液洗涤两次。然后，用以体积计20％的正己烷稀释乙酸乙酯相并用5％的醋酸水溶液萃取。用6MNaOH将最终的醋酸相碱化至pH＞11，并用新鲜的乙酸乙酯萃取一次。用盐水将最终的乙酸乙酯相洗涤一次，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(16mL)，并滴入乙醚(200mL)中以沉淀产物。通过过滤分离固体并用乙醚洗涤以产生白色固体形式的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-西索米星(3.82g，产率为62％)。MS m/e[M+H]⁺计算906.4，求得906.3。

6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-西索米星(10.0g，11.0mmol)的DMF(100mL)溶液加入N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酸(3.15g，14.4mmol)并将反应冷却至-40℃并搅拌30分钟。然后加入PyBOP(6.9g，13.2mmol)，随后是DIPEA(7.7mL，40.4mmol)并在-40℃下将反应搅拌3小时。用EtOAc(200mL)稀释反应并用水(2×100 mL)洗涤。分离水层并用EtOAc(100mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生橙黄色固体形式的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(HPLC纯度为67％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

在0℃下向搅拌的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3-叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(11.0mmol)的THF(100mL)溶液加入N-甲基吗啉(2.44mL，22.1mmol)，随后是叔丁氧羰基-酸酐(4.82g，22.1mmol)并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干燥以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/二氯甲烷∶甲醇0-7％)将其纯化以产生目标6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(10.47g，9.46mmol，产率为86.0％，分析HPLC纯度为85％)：MS m/e[M+Na]⁺计算1229.5，求得1229.4。

3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的6’，2’-二对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(10.5g，8.71mmol)的EtOH(100mL)和H₂O(50mL)溶液加入1M NaOH(34.8ml，34.8mmol)，随后是Na₂S₂O₄(12.1g，69.6mmol)并在70℃下将反应混合物加热18小时。冷却后，形成沉淀物，通过过滤将其去除并用MeOH(25mL)洗涤。通过旋转蒸发去除有机溶剂，随后加入H₂O(100mL)和醋酸(200mL)以获得酸性溶液(pH～4)，使用EtOAc(2×100mL)将其洗涤。然后，用浓NH₄OH(20mL)将水层碱化至pH＝12，使用NaCl(6.0g)进行盐处理并用EtOAc(2×200mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生目标3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(4.78g，5.45mmol，产率为62.6％，MSm/e[M+H]⁺计算849.5，求得849.3，[M+Na]⁺871.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(4.78g，5.45mmol)的MeOH(75mL)溶液加入DIPEA(0.95mL，5.45mmol)，随后是(N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基-亚氨基)-4-硝基-苄基碳酸酯(HONB-PNZ，1.75g，4.90mmol)并将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂产生油状残留物，将其溶于EtOAc(100mL)，用H₂O(2×100mL)洗涤并用Et₂O(75mL)和正己烷(50mL)稀释。然后，用5％的AcOH(100mL)水溶液萃取有机层，并分离水层，使用NaCl(3.0g)进行盐处理并用EtOAc(3×100mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(3.08g，3.32mmol，产率为60.9％；MS m/e[M+H]⁺计算1028.5，求得1028.3；HPLC纯度为90.0％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

实施例1

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A使用叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.10g，0.105mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1107.6，求得1107.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.105mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法 1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算593.3，求得593.2，[M+Na]⁺ 615.3；CLND纯度为97.5％。

实施例2

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.063mmol)的DMF(2mL)溶液加入乙醇醛二聚物(0.015g，0.125mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应并用H₂O(10mL)洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1230.5，求得1230.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.063mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生粗产物，通过方法2-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.016g，0.023mmol，产率为36.5％)。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％的三氟醋酸(0.5mL)溶液将6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.016g，0.023mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应，并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基 -2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算593.3，求得593.2，[M+Na]⁺ 615.4；CLND：纯度为98.2％)。

实施例3

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.063mmol)的DMF(2mL)溶液加入甘油醛二聚物(0.023g，0.126mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应并用H₂O(10mL)洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1260.5，求得1260.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.063mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生粗产物，通过方法2-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.016g，0.022mmol，产率为34.9％)：MSm/e[M+H]⁺计算723.4，求得723.3，[M+Na]⁺745.4。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％的三氟醋酸(0.5mL)水溶液将6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.016g，0.022mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)将反应淬灭，并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算623.3，求得623.3，[M+Na]⁺ 645.4；CLND：纯度为99.0％)。

实施例4

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.100g，0.084mmol)的DMF(2mL)溶液加入N-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲醛(0.036g，0.168mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外的5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应并用H₂O(10mL)洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，通过方法2-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.037g，0.027mmol，产率为32.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算1383.6，求得1383.4。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.037g，0.027mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生粗产物，通过方法2-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.005g，0.006mmol，产率为22.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算846.5，求得846.4，[M+Na]⁺ 868.5。

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％的三氟醋酸水溶液(0.5mL)将6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.015 g，0.018mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算646.4，求得646.3，[M+Na]⁺ 668.4；CLND：纯度为99.2％。

实施例5

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.100g，0.084mmol)的DMF(2mL)溶液加入环丙烷甲醛(0.012mL，0.168mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应，并用H₂O(10mL)萃取，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-(甲基环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1240.5，求得1240.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.084mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(甲基环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算703.4，求得703.3，[M+Na]⁺725.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％三氟醋酸水溶液(0.5mL)将6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.084mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0014g，0.0023mmol，产率为2.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算603.4，求得603.2，[M+Na]⁺ 625.4；CLND：纯度为98.3％。

实施例6

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醛

向搅拌的3-(叔丁氧羰基-氨基)-1-丙醇(25mL，0.144mol)的饱和DCM(1.0L)水溶液加入Dess-Martin试剂(99.2g，233.9mmol)并将反应混合物搅拌1小时。然后用乙醚(1.0L)稀释反应，随后是Na₂S₂O₃(250g)的80％的NaHCO₃(450g的1.0L的H₂O)溶液。将反应剧烈搅拌30分钟直至形成两层，上层为澄清的。将反应过滤以去除沉淀的固体并用乙醚(1.0L)萃取水层。用饱和NaHCO₃(1.0L)、H₂O(1.0L)和盐水(1L)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥并浓缩至透明油状物。将粗油状物溶于EtOAc∶正己烷(1∶1v/v，1.0L)并通过短二氧化硅凝胶柱过滤以产生目标N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醛(21.7g，0.125mol，产率为85.6％)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.77(s，1H，CHO)，4.85(bs，1H，NH)，3.36-3.42(m，2H，CH₂)，2.67(t，2H，CH₂)，1.39(s，9H，(CH₃)₃)。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.150g，0.126mmol)的DMF(2mL)溶液加入N-叔丁氧羰基-丙醛(0.043g，0.252mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应并用H₂O(10mL)洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1343.5，求得1343.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.126mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算806.5，求得806.4，[M+Na]⁺ 828.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％三氟醋酸(0.5mL)的水溶液将6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.126mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(3-氨基-丙基)-1-(4- 氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算606.4，求得606.3；CLND：纯度为99.4％)。

实施例7

6’-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-甲基-环丙基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用环丙烷甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生目标6’-甲基环丙基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-环丙基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使粗的6’-甲基环丙基-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行步骤10以产生6’-甲基环丙基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-甲基-环丙基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-甲基环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算589.3，求得589.3；CLND纯度为99.5％。

实施例8

6’-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.055mmol)以产生相应的6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.055mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.055mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-甲基哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.4；CLND纯度为99.0％。

实施例9

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用乙醇醛二聚物和AcOH(0.005ml)处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.055mmol)以产生目标6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3- 氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.055mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算779.4，求得779.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.055mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算579.3，求得579.3；CLND纯度为99.0％。

实施例10

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用甘油醛二聚物和AcOH(0.005ml)处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生相应的6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3- 氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算809.4，求得809.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算609.3，求得609.2，[M+Na]⁺ 631.2；CLND纯度为98.2％。

实施例11

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生相应的6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算892.5，求得892.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B并通过反相HPLC方法1-柱A纯化以产生目标6’-(3-氨基丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算593.4，求得593.3，[M+Na]⁺614.3；CLND纯度为92.8％。

实施例12

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.17mmol)以产生相应的6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.17mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算846.5，求得846.4。

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.17mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算646.4，求得646.3，[M+Na]⁺668.4；CLND纯度为97.8％。

实施例13

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法B，使用环丙烷甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生目标6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1147.5，求得1147.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)进行步骤2以产生6’-(甲基-环丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算789.4，求得789.4，[M+Na]⁺811.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(甲基-环丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0008g，0.0014mmol，产率为1.8％)：MS m/e[M+H]⁺计算589.3，求得589.3，[M+Na]⁺ 611.4；CLND纯度为98.9％。

实施例14

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法B，使用甘油醛二聚物和AcOH(0.005ml)处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生相应的6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1167.5，求得1167.3，[M+Na]⁺ 1189.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3- 氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算809.4，求得809.3，[M+Na]⁺831.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.00137g，0.0022mmol，产率为2.8％)：MS m/e[M+H]⁺计算609.3，求得609.3，[M+Na]⁺ 631.4；CLND纯度为97.9％。

实施例15

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.082mmol)，随后通过反相HPLC方法2-柱A纯化以产生相应的6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.021g，0.017mmol，20.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算1290.6，求得1290.3，[M+Na]⁺ 1312.5)。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基 -丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.021g，0.017mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算932.5，求得932.4，[M+Na]⁺ 954.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.017mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.003g，0.0047mmol，产率为27.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.3，[M+Na]⁺ 654.4；CLND纯度为96.9％。

实施例16

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法B，使用乙醇醛二聚物和AcOH(0.005ml)处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.5g，0.41mmol)以产生6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+Na]⁺计算1159.5，求得1159.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-乙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星的粗混合物进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e [M+H]⁺计算779.4，求得779.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星的粗混合物进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0142g，0.0245mmol，产率为5.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算579.3，求得579.2，[M+Na]⁺ 601.3；CLND纯度为94.5％。

实施例17

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.176g，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液加入3-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛(0.06g，0.29mmol)和

分子筛(15-20)，并将反应摇动2小时。然后加入NaCNBH₃(0.018g，0.29mmol)的MeOH(4mL)溶液并将反应搅拌过夜。用EtOAc(5mL)稀释反应并用饱和NaHCO₃水溶液(3mL)、盐水(3mL)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩以产生6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1280.5，求得1280.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)进行用于去除邻苯二甲酰亚氨基的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基- 丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1150.5，求得1150.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算792.5，求得792.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0021g，0.0034mmol，产率为2.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算592.4，求得592.2，[M+Na]⁺614.3；CLND纯度为91.6％。

实施例18

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法B，使用环丙烷甲醛处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.084mmol)以产生目标6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1240.5，求得1240.4，[M+Na]⁺1262.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(甲基-环丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.084mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算703.4，求得703.3，[M+Na]⁺ 725.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％的三氟醋酸(0.5mL)水溶液将6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.084mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应，并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算603.4，求得603.2， [M+Na]⁺625.4；CLND纯度为98.3％)。

实施例19

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

向搅拌的2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星三氟醋酸盐(0.110g，0.085mmol)的DMF(1mL)溶液加入DIPEA(0.019mL，0.11mmol)，随后是甘油醛二聚物(0.032g，0.17mmol)并将反应混合物搅拌6小时。然后加入NaCNBH₃(0.070g，1.11mmol)和AcOH(0.145mL)的MeOH(6mL)溶液并将反应混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc(10mL)稀释反应并用H₂O(10mL)萃取，在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。MS m/e[M+H]⁺计算1260.5，求得1260.3。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.085mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤10以产生粗产物，通过方法2-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.009g，0.011mmol，产率为13.4％)。MS m/e[M+H]⁺计算723.4，求得723.3。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使用90％三氟醋酸水溶液(0.5mL)将6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.009g，0.011mmol)处理25分钟。通过加入H₂O(5mL)淬灭反应并将水层冻干以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算623.3，求得623.3， [M+Na]⁺ 645.4；CLND纯度为96.6％。

实施例20

6’-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

按照步骤4-方法A，使用N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酸处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.078mmol)以产生相应的6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(MS m/e[M+Na]⁺计算1302.5，求得1302.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算922.5，求得922.3，[M+Na]⁺ 944.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0076g，0.012mmol，产率为15.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算622.3，求得622.3，[M+Na]⁺ 644.4；CLND纯度为99.5％。

实施例21

6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤5，使用环氧丙酰胺处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)以产生6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1180.5，求得1180.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星的粗混合物进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算822.4，求得822.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星的粗混合物进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B，随后通过反相HPLC方法1-柱A纯化以产生6’-(2-羟基-3-丙酰胺)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0093g，0.015 mmol，产率为10％)：MS m/e[M+H]⁺计算622.3，求得622.2，[M+Na]⁺644.3；CLND纯度为96.2％。

实施例22

6’-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-环氧乙烷-2-基-甲胺处理2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)以产生相应的6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1266.6，求得1266.7)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”叔丁氧羰基-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算908.5，求得908.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-3”-叔丁氧羰基-西索米星(0.15mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B，随后通过反相HPLC方法1-柱A纯化以产生6’-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0044g，0.0072mmol，产率为4.8％)：MS m/e[M+H]⁺计算608.3，求得608.2，[M+Na]⁺ 630.3；CLND纯度为91％。

实施例23

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤4-方法B，使用乙醇酸处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算985.5，求得985.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)- 西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算806.4，求得806.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用DL-甘油醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算880.5，求得880.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0058g，0.010mmol，产率为12.3％)：MS m/e [M+H]⁺计算580.3，求得580.6；CLND纯度为89.3％。

实施例24

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算993.5，求得993.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基 -1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于邻苯二甲酰亚胺脱保护的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算863.5，求得864.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0035g，0.0062mmol，产率为7.6％)：MSm/e[M+H]⁺计算563.3，求得563.2；CLND纯度为88.9％。

实施例25

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基 -乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算964.6，求得964.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol))进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0152g，0.028mmol，产率为34.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算550.3，求得550.5；CLND纯度为90.7％。

实施例26

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

按照步骤12，使用N-邻苯二甲酰亚氨基-乙烷磺酰氯处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1164.5，求得1164.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于邻苯二甲酰亚氨基脱保护的步骤6以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1034.5，求得1035.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

时6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于N-叔丁氧羰基保护的步骤13以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.5，求得1135.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算955.5，求得956.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1142.6，求得1143.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于邻苯二甲酰亚氨基脱保护的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1012.5，求得1012.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.0029g，0.0047 mmol，产率为5.8％)：MS m/e[M+H]⁺计算612.3，求得612.4；CLND纯度为84.7％。

实施例27

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用DL-甘油醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081)以产生目标6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1029.5，求得1030.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.0031g，0.0049mmol，产率为6.0％)：MS m/e[M+H]⁺计算629.3，求得629.2；CLND纯度为88.2％。

实施例28

6’-(2S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-(S)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.078mmol)以产生相应的6’-(甲基-(S)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1063.6，求得1063.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(2(S)-羟基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.078mmol)进行步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生目标6’-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算623.3，求得623.4，[M+Na]⁺ 645.3；CLND纯度为97.9％。

实施例29

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星 (0.081)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1113.6，求得1114.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星(0.0019g，0.0032mmol，产率为3.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算599.3，求得599.2；CLND纯度为90.5％。

实施例30

6’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1162.7，求得1163.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0082g，0.013mmol，产率为16.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算622.4，求得622.6；CLND纯度为75.5％。

实施例31

6’-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷

使4-亚甲基-哌啶(0.222g，1.12mmol)进行步骤14以形成目标N-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.215g，1.01mmol，产率为90.2％)：¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ3.29-3.61(m，6H)，1.56-1.70(m，2H)，1.30-1.54(m，11H)。

6’-(4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷处理 2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1162.7，求得1163.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0023g，0.0035mmol，产率为4.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算662.4，求得662.8；CLND纯度为94.5％。

实施例32

6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-酮

向搅拌的5-溴-戊烯(6.0g，0.040mol)的DMF(30mL)溶液加入K₂CO₃(4.7g，0.034mol)和钾邻苯二甲酰亚胺(6.21g，0.033mmol)并在100℃下将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水(50mL)。然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层，并用5％的NaHCO₃(2×20mL)水溶液、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，并在Na₂SO₄上干燥。过滤并蒸发溶剂产生油状物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-35％)将其纯化以产生固体形式的目标2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮(6.36g，0.029mmol，产率为72.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算216.1，求得216.1；NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ7.79-7.95(m，4H)，5.70-5.91(m，1H)，4.90-5.11(m，2H)，3.58(t，2H)，1.98-2.10(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)。

2-(3-(环氧乙烷-2-基)-丙基)-异吲哚啉-1，3-二酮

使2-(戊-4-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮(6.36g，0.029mmol)进行用于形成环氧化物的步骤14以产生2-(3-(环氧乙烷-2-基)-丙基-异吲哚啉-1，3-二酮(5.8g，0.025mmol，产率为86.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算232.1，求得232.1；¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ7.75-7.90(m，4H，Ar)，3.52(t，2H，CH₂)，2.87-2.96(m，1H，CH)，2.70(t，1H)，2.30-2.45(m，1H)，1.36-1.80(m，4H)。

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用2-(3-(环氧乙烷-2-基)丙基)-异吲哚啉-1，3-二酮处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1180.6，求得1181.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除邻苯二甲酰亚氨基的步骤6以产生6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1050.6，求得1051.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0024g，0.0037mmol，产率为4.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算650.4，求得650.8；CLND纯度为95.3％。

实施例33

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(1.0g，1.05mmol)以产生目标6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1132.6，求得1133.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(1.05mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相 HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.110g，0.174mmol，产率为16.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.8；CLND纯度为96.1％。

实施例34

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷-3-羧酸

使N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(0.010mmol)进行步骤15以产生目标N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-羧酸。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤4-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-羧酸处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1140.6，求得1141.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算961.5，求得961.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1119.6，求得1119.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.008g，0.013mmol，产率为16.0％)：MS m/e[M+H]⁺计算605.3，求得605.8；CLND纯度为92.2％。

实施例35

6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1-氨基-丁-3-烯

使3-丁烯-1-胺(4.93g，0.069mol)进行用于保护叔丁氧羰基的步骤13以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-30％)将其纯化以产生N-叔丁氧羰基-1-氨基-丁-3-烯(6.47g，0.038mol，产率为55.1％)。

N-叔丁氧羰基-2-(环氧乙烷-2-基)-氨基甲酸乙酯

使N-叔丁氧羰基-1-氨基-丁-3-烯(6.47g，0.038mol)进行用于形成环氧化物的步骤14以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-45％)将其纯化以产生N-叔丁氧羰基-2-(环氧乙烷-2-基)-氨基甲酸乙酯(6.0g，0.032mol，产率为84.2％)：¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ2.98-3.09(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.65(t，1H)，2.42(dd，1H)，1.44-1.66(m，2H)，1.36(s，9H，(CH₃)₃)。

6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-2-(环氧乙烷-2-基)-氨基甲酸乙酯处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.6，求得1149.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0015g，0.0023mmol，产率为2.8％)：MSm/e[M+H]⁺计算648.4，求得648.4；CLND纯度为87.1％。

实施例36

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-羧酸

使N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(21.9g，0.128mol)进行步骤15以产生目标N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-羧酸(18.7g，0.086mol，产率为67.0％)：MS m/e[M+H]⁺计算218.1，求得218.2。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤4-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-羧酸处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算947.5，求得948.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1001.6，求得1101.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0041g，0.0068mmol，产率为8.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算601.3，求得601.6；CLND纯度为88.2％。

实施例37

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1105.6，求得1106.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0039g，0.0066mmol，产率为8.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算591.3，求得591.4；CLND纯度为94.7％。

实施例38

6’-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛处理2’，3，3”- 三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1092.6，求得1093.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-氨基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0048g，0.0081mmol，产率为10.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算592.4，求得592.6；CLND纯度为77.1％。

实施例39

6’-(甲基-(1-羟基-3-甲基氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

3-亚甲基-1-甲基氨基-环丁烷

在0℃下向搅拌的3-亚甲基-1-氰基-环丁烷(2.5g，0.026mol)的 THF(35ml)溶液缓慢加入2M LiAlH₄(22mL，0.044mmol)并使反应升至室温。然后，通过加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和THF(10mL)淬灭反应。分离有机层并浓缩至干燥以产生残留物，将其溶于乙酸乙酯(100mL)。使用5％NaHCO₃(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩以产生油状物形式的目标3-亚甲基-1-甲基氨基-环丁烷，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

3-亚甲基-1-N-叔丁氧羰基-甲基氨基-环丁烷

向搅拌的3-亚甲基-1-甲基氨基-环丁烷(2.52g，0.026mol)的1NNaOH(15ml)和THF(15mL)溶液加入Boc₂O(6.7g，0.030mol)并将反应混合物搅拌过夜。蒸发THF并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水层。用5％的NaHCO₃(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0％-60％)将其纯化以产生目标3-亚甲基-1-N-叔丁氧羰基-甲基氨基-环丁烷(1.9g，0.0096mol，产率为36.9％)：¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ6.88(bs，1H)，4.72(s，2H)，2.95-3.05(m，2H)，2.56-2.71(m，2H)，2.21-2.40(m，3H)，1.20(s，9H)。

N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-基-甲胺

使3-亚甲基-1-N-叔丁氧羰基-甲基氨基-环丁烷(1.9g，0.0096mol) 进行用于形成环氧化物的步骤14以产生N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-基-甲胺(1.34g，6.27mol，产率为65.3％)：¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ2.99-3.10(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，1.99-2.47(m，5H)，1.40(s，9H)。

6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-甲基氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-基-甲胺处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-甲基氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1162.7，求得1163.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-甲基氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-(1-羟基-3-甲基氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0037g，0.0056mmol，产率为7.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算662.4，求得662.0；CLND纯度为82.5％。

实施例40

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.6，求得1148.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于邻苯二甲酰亚氨基脱保护的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0023g，0.0037mmol，产率为4.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算618.4，求得618.8；CLND纯度为93.1％。

实施例41

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1015.6，求得1015.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-(甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0021g，0.0034mmol，产率为4.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算615.4，求得615.2；CLND纯度为96.5％。

实施例42

6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-环氧乙烷-2-基-甲胺处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.6，求得1134.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A用以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.003g，0.0047mmol，产率为5.8％)：MSm/e[M+H]⁺计算634.4，求得634.4；CLND纯度为95.1％。

实施例43

6’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

N-芴甲氧羰基-4-氨基-二乙基丁缩醛

按照步骤16，将4-氨基-二乙基丁缩醛(8.0g，0.050mol)芴甲氧羰基保护以产生目标N-芴甲氧羰基-4-氨基-二乙基丁缩醛(22.08g，MSm/e[M+Na]⁺计算406.2，求得406.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁醛

向搅拌的N-芴甲氧羰基-4-氨基-二乙基丁缩醛(0.050mmol)的1，4-二氧六环(100mL)溶液加入HCl水溶液(100ml，1∶1v/v，H₂O∶浓HCl)并通过MS监控反应进程。完成后，通过旋转蒸发去除有机溶剂，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层。用5％的NaHCO₃(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生目标N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁醛(15.35g，0.049mol，产率为90.0％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化：MS m/e[M+Na]⁺计算332.1，求得332.0。

6’-(N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)以产生目标6’-(N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1242.7，求得1242.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向搅拌的6’-(N-芴甲氧羰基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入哌啶(0.3mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后用水(5mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生6’-(4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1020.6，求得1020.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.010g，0.016mmol，产率为20.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算620.4，求得620.8；CLND纯度为93.4％。

实施例44

6’-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.079mmol)进行用于间硝基苯磺酰化的步骤8以产生目标6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.5，求得1134.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-硝基苯磺酰基-6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤17，使用N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊醇处理6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生6’-硝基苯磺酰基-6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1319.6，求得1319.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-硝基苯磺酰基-6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除硝基苯磺酰基的步骤9以产生6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.7，求得1135.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(5-氨基-戊基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.009g，0.014mmol，产率为17.7％)：MSm/e[M+H]⁺计算634.4，求得634.6；CLND纯度为82.6％。

实施例45

6’-(乙基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇

按照步骤13将2-(1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇(0.5g，3.47mmol)进行叔丁氧羰基保护以产生2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇(0.75g，3.08mmol，产率为88.7％)：MSm/e[M+H]⁺计算245.2，求得245.1。

6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤17，使用2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-乙醇处理6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生6’-硝基苯磺酰基-6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1360.7，求得1360.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-硝基苯磺酰基-6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除硝基苯磺酰基的步骤9以产生6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1175.7，求得1176.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(乙基-2-(4-叔丁氧羰基-1-甲基哌嗪-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相 HPLC方法3将其纯化以产生6’-(乙基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.010g，0.015mmol，产率为18.9％)：MSm/e[M+H]+计算675.4，求得675.4；CLND纯度为93.0％。

实施例46

6’-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

3-亚甲基-环丁烷羧酸

向搅拌的KOH(70.0g，1.25mol)的EtOH/H₂O(500mL，1∶1v/v)溶液加入3-亚甲基环丁烷甲腈(25.0g，0.26mol)并将反应混合物回流6小时。通过TLC监控反应进程，完成后，将混合物冷却并使用HCl酸化至pH＝3-4。将乙醇蒸发，并用Et₂O(200mL)萃取剩余的水层。用水(2×20mL)、盐水(30ml)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生3-亚甲基-环丁烷羧酸，将其进行下一步骤而不需进一步纯化：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ10.75(bs，1H)，4.80(s，2H)，2.85-3.26(m，5H)。

N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-环丁胺

向搅拌的3-亚甲基-环丁烷羧酸(1.0g，8.9mmol)的THF(90mL)溶液加入NaN₃(2.0g，31.1mmol)，随后是四丁基溴化铵(0.48g，1.5mmol)和Zn(OTf)₂(0.1g，0.3mmol)，并将反应混合物加热至40℃。然后立刻加入Boc₂O(叔丁氧羰基)₂O)(2.1g，9.8mmol)，并在45℃下将反应加热过夜。然后，将反应冷却至0℃并用10％的NaNO₂水溶液(180mL)淬灭。蒸发THF并用EtOAc(180mL)萃取水层。用5％的NaHCO₃水溶液(2×20mL)、盐水(30ml)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯：0-90％)将其纯化以产生目标N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-环丁胺(0.57g，3.1mmol，产率为34.9％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ4.83(s，2H)，4.79(bs，1H)，4.05-4.23(m，1H)，2.92-3.11(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，1.44(s，9H)。

N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-胺

使N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-环丁胺(1.65g，9.0mmol)进行用于形成环氧化物的步骤14以产生N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-胺(1.46g，7.33mmol，产率为81.5％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ4.79(bs，1H)，4.13-4.31(m，1H)，2.66-2.83(m，4H)，2.31-2.47(m，2H)，1.45(s，9H)。

6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-胺处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.6，求得1148.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079 mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0098g，0.015mmol，产率为18.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算648.4，求得648.4；CLND纯度为82.0％。

实施例47

6’-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-胺处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1146.6，求得1147.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-(1-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-(1-羟基-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0089g，0.014mmol，产率为17.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算646.4，求得646.6；CLND纯度为95.7％。

实施例48

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1136.6，求得1136.7)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于邻苯二甲酰亚氨基脱保护的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1006.6，求得1007.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.010g，0.016mmol，产率为20.2％)：MSm/e[M+H]⁺计算606.4，求得606.4；CLND纯度为95.8％。

实施例49

6’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-DL-脯氨醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1132.6，求得1133.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.010g，0.016mmol，产率为20.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.8；CLND纯度为90.9％。

实施例50

6’-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用甲基-2-(R)-甘油酸酯处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)以产生目标6’-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1051.6，求得1052.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-(2(S)-羟基-3-甲基-丙酸酯)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.079mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和酯水解的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2(S)-羟基-3-丙酸)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0028g，0.0044mmol，产率为5.6％)：MSm/e[M+H]⁺计算637.3，求得637.6；CLND纯度为89.8％。

实施例51

6’-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛

使N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基丙醇(0.415g，2.04mmol)进行步骤18以产生N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛(0.39g，1.94mmol，产率为95.1％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ9.42(s，1H)，4.80(bs，1H)，3.11(d，2H)，1.39(s，9H)，1.06(s，6H)。

6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基 -2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0057g，0.0092mmol，产率为11.5％)：MSm/e[M+H]⁺计算620.4，求得620.8；CLND纯度为97.4％。

实施例52

6’-(3-氨基-3-环丙基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基丙醛

使N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醇(0.130g，0.60mmol)进行步骤18用于氧化为相应的N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基丙醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-3-环丙基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-氨基-3-环丙基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0067g，0.010mmol，产率为12.5％)： MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.8；CLND纯度为96.7％。

实施例53

6’-(甲基-4(S)-羟基-吡咯烷-2(R)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2(R)-甲醛

使4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2(R)-甲醇(0.50g，1.50mmol)进行步骤18用于氧化为相应的4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2(R)-甲醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-2(R)-吡咯烷-2(R)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2(R)-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3- 氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-吡咯烷-2(R)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1248.7，求得1248.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-吡咯烷-2(R)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-4(S)-羟基-吡咯烷-2(S))-基-甲基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0022g，0.0035mmol，产率为4.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算634.4，求得634.6；CLND纯度为98.0％。

实施例54

6’-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醛

使3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醇(0.50g，2.62mmol)进行步骤18用于氧化为相应的3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1107.6，求得1107.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(3-叔丁基二甲基甲硅氧基-丙醇)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(3-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.011g，0.018mmol，产率为22.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算593.3，求得593.8；CLND纯度为98.4％。

实施例55

6’-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙醛

使2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙醇(0.83g，4.38mmol)进行步骤18用于氧化为相应的2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙醛(0.706g，3.77mmol，产率为86.1％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ9.40(s，1H)，1.57(s，1H)，1.41(s，9H)，1.30(s，6H)。

6’-(2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔

丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1106.6，求得1107.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(2-甲基-N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-甲基-2-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.010g，0.016mmol，产率为20.0％)：MSm/e[M+H]⁺计算606.4，求得606.4；CLND纯度为99.2％。

实施例56

6’-(甲基-1-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷羧酸

将1-氨基-环丁烷羧酸乙酯(1.0g，6.28mmol)溶于1N HCl(10mL)并将反应加热回流2小时。然后，将反应混合物浓缩至干燥以产生粗产物，使其进行用于叔丁氧羰基保护的步骤13以产生目标N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷羧酸。

N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁基-甲醇

使N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷羧酸(6.28mmol)进行步骤19用于还原为相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁基-甲醇。

N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷甲醛

使N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁基-甲醇(0.25g，1.24mmol)进行步骤18以产生相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷甲醛(0.24g，1.20mmol，产率为96.8％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ9.0(s，1H)，4.91(bs，1H)，3.74(bs，2H)，1.71-2.20(m，4H)，1.42(s，9H)。

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-1-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丁烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-1-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1118.6，求得1118.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-1-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-1-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.002g，0.0032mmol，产率为4.0％)：MS m/e [M+H]⁺计算618.4，求得619.0；CLND纯度为69.4％。

实施例57

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.49g，0.46mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1104.6，求得1104.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.46mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星：MSm/e[M+H]⁺计算604.4，求得604.2；CLND纯度为92.4％。

实施例58

6’-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁酮

向剧烈搅拌的N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-环丁胺(9.8g，53.5mmol)的DCM(160mL)和H₂O(160mL)溶液加入K₂CO₃(3g，21.7mmol)，随后是NaClO₄(35g，163.5mmol)、四丁基氯化铵(0.2g，0.72mmol)和RuCl₃(0.6g，7.6mmol)。在反应过程中，有机溶液变成深褐色，催化剂变成黑色，同时上层水层变成白色。通过TLC监控反应，且完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液转移至分液漏斗，并用DCM(2×50mL)萃取水层。用5％的NaHCO₃(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干燥以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-60％)将其纯化以产生目标N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁酮(7.13g，38.53mmol，产率为72％)：NMR(250MHz，CDCl₃)δ4.88(bs，1H)，4.13-4.29(m，1H)，3.23-3.41(m，2H)，2.9-3.05(m，2H)，1.39(s，9H)。

N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-羧酸

使N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁酮(7.13g，38.53mmol)进行步骤15以产生目标N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-羧酸(MSm/e[M+H]⁺计算232.1，求得232.2。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

按照步骤4-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-羧酸处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.87mmol)产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.87mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算961.5，求得961.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.87mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1118.6，求得1118.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.87mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算618.4，求得618.2；CLND纯度为84.2％。

实施例59

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(1.0g，1.07mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1118.6，求得1118.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(1.07mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.033g，0.053mmol，产率为4.9％)：MSm/e[M+H]⁺计算618.4，求得618.3，[M+Na]⁺ 640.3；CLND纯度为96.5％。

实施例60

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.0g，1.042mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1144.6，求得1144.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.042mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.033g，0.051mmol，产率为4.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算644.4，求得644.3；CLND纯度为94.5％。

实施例61

6’-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.0g，1.06mmol)进行用于硝基苯磺酰基化的步骤8以产生6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1132.5，求得1132.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤11，使用MeI处理6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.06mmol)以产生6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1146.5，求得1147.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.06mmol)进行用于硝基苯磺酰基脱保护的步骤9以产生6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基 -1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算961.5，求得961.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

使6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-甲基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.247g，0.441mmol，产率为41.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算561.3，求得561.2；CLND纯度为96.7％。

实施例62

6’-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.65g，0.67mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1119.6，求得1119.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.67mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.067g，0.111mmol，产率为16.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算605.3，求得605.6；CLND纯度为97.5％。

实施例63

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-反式-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.0g，1.06mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1130.6，求得1130.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(1.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.018g，0.029 mmol，产率为2.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算630.4，求得630.3；CLND纯度为75.6％。

实施例64

6’-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.0g，1.04mmol)进行用于硝基苯磺酰基化的步骤8以产生6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1146.5，求得1147.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

按照步骤11，使用MeI处理6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.04mmol)以产生6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1160.5，求得1161.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使6’-甲基-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.04mmol)进行用于硝基苯磺酰基脱保护的步骤9以产生6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算975.5，求得975.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星

使6’-甲基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(1.04mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-甲基-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星(0.098g，0.170mmol，产率为16.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算575.3，求得575.3；CLND纯度为98.5％。

实施例65

6’-(甲基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-2(S)-甲醇-吡咯烷

使N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-羧酸(1.03g，3.12mmol)进行步骤19以产生相应的N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-2(S)-甲醇吡咯烷(0.605g，1.91mmol，产率为61.2％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛

使N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-2(S)-甲醇吡咯烷(0.486g，1.53mmol)进行步骤18用于氧化为相应的N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(甲基-N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1233.7，求得1234.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N，N-二叔丁氧羰基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-4(S)-氨基-吡咯烷-2(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0006g，0.0009mmol，产率为1.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算633.4，求得633.4；CLND纯度为81.7％。

实施例66

6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基-甲醇

使N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷羧酸(1.0g，4.64mmol)进行步骤19以产生the相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基-甲醇(0.99g，MS m/e[M+H]⁺计算202.1，求得202.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷甲醛

使N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基-甲醇(0.87g，4.32mmol)进行步骤18用于氧化为相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷甲醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1118.6，求得1118.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0033g，0.0053mmol，产率为 6.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算618.4，求得618.4；CLND纯度为94.5％。

实施例67

6’-(甲基-1-氨基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基-甲醇

使N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙烷羧酸(0.25g，1.24mmol)进行步骤19以产生相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基-甲醇(0.051g，0.27mmol，产率为21.8％)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙烷甲醛

使N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基-甲醇(0.051g，0.27mmol)进行步骤18用于氧化为相应的N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙烷甲醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1104.6，求得1105.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-1-氨基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0042g，0.0069mmol，产率为8.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算604.4，求得604.6；CLND纯度为95.4％。

实施例68

6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-2-(环氧乙烷-2-基)-氨基甲酸乙酯处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1122.6，求得1122.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0024g，0.0038mmol，产率为4.7％)：MS m/e [M+H]⁺计算622.4，求得622.6；CLND纯度为93.2％。

实施例69

6’-(甲基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊-4(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊烷-4(S)-羧酸

向搅拌的N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊烷-4(S)-羧酸甲酯(0.622g，2.40mmol)的DCM(1.9mL)溶液加入咪唑(0.164g，2.41mmol)、DMAP(0.047g，0.35mmmol)和TBSCl(0.363g，2.40mmol)，并在室温下将反应搅拌18小时，随后在40℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并用H₂O(3mL)淬灭。将有机层分离并浓缩至干燥以产生残余物，将其溶于异丙醇(6mL)和1M NaOH(2.9mL)，并在60℃下将反应加热1小时。将反应冷却至0℃并用1M HCl(3mL)缓慢酸化至pH＝3。在加入氯仿(18mL)之后，将有机层分离，在Na₂SO₄上干燥并浓缩至干燥以产生目标的酸(0.75g，2.09mmol，产率为87.1％)。

N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-4(S)-羟基甲基-环戊烷

使N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊烷-4(S)-羧酸(0.53g，1.47mmol)进行步骤19用于还原为相应的N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-4(S)-羟基甲基-环戊烷(0.44g，1.27mmol，产率为86.4％)：¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ4.69-4.79(m，1H)，4.08-4.13(m，1H)，3.88(bs，1H)，3.52-3.61(m，2H)，2.16-2.30(m，2H)，1.96-2.14(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。

N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛

使N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-4(S)-羟基甲基-环戊烷(0.44g，1.27mmol)进行步骤18用于氧化为相应的N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛(0.42g，1.22mmol，产率为96.1％)。

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊-4(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊烷-4(S)-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-环戊-4(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1262.7，求得1263.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1(R)-氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基 -环戊-4(S)-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法3将其纯化以产生6’-(甲基-1(R)-氨基-2(S)-羟基-环戊-4(S)-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0039g，0.0060mmol，产率为7.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算648.4，求得648.4；CLND纯度为91.6％。

实施例70

6’-(乙基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

叔丁基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)醋酸酯

向搅拌的N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(0.45g，2.64mmol)的THF(5mL)溶液缓慢加入0.5M的2-叔丁氧基-2-氧乙基-氯化锌的Et₂O(10mL，5.0mmol)溶液，并将反应混合物搅拌5小时。然后，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭反应，将水层分离并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用5％的NaHCO₃水溶液(2×10mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生叔丁基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-醋酸酯(MS m/e[M+H]⁺计算288.2，求得287.7)。

2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-醋酸

向搅拌的叔丁基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-醋酸酯(0.86g，2.99mmol)的二氧六环(18mL)溶液加入3M HCl(5mL)，并在70℃下将混合物加热1小时。然后，将反应混合物冷却至0℃并用2M的NaOH(8mL)将其碱化，随后加入Boc₂O(1.0g，4.6mmol)。使反应混合物升至室温，时间为2小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至其总体积的一半。然后，加入异丙醇(3mL)和氯仿(12mL)并将混合物冷却至0℃并用1M的HCl缓慢酸化至pH＝3。然后，将有机层分离，在Na₂SO₄上干燥并浓缩至干燥以产生2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-醋酸(0.65g，2.81mmol，产率为94.0％)。

N-叔丁氧羰基-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇

使2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-醋酸(0.44g，1.90mmol)进行用于还原的步骤19以产生相应的N-叔丁氧羰基-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇(0.29g，1.33mmol，产率为70.0％)。

2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛

使N-叔丁氧羰基-3-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-醇(0.29g，1.33mmol)进行步骤18用于氧化为相应的2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(乙基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生目标6’-(乙基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.6，求得1135.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(乙基-2-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(乙基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基))-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0098g，0.015mmol，产率为18.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算634.4，求得634.8；CLND纯度为92.4％。

实施例71

6’-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

N-叔丁氧羰基-3-羟基甲基-氮杂环丁烷

使N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-羧酸(1.94g，9.64mmol)进行步骤19用于还原为相应的N-叔丁氧羰基-3-羟基甲基-氮杂环丁烷，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-甲醛

使N-叔丁氧羰基-3-羟基甲基-氮杂环丁烷(9.64mmol)进行步骤18用于氧化为目标N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-甲醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-醋酸

使N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-甲醛(1.60g，8.64mmol)进行步骤15以产生目标2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-醋酸(MSm/e[M+H]⁺计算232.1，求得231.8)。

6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤4-方法B，使用2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-醋酸处理6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1140.5，求得1140.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算961.5，求得962.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基环丙基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-2-氮杂环丁烷-3-基-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基 -1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-甲基环丙基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1015.6，求得1015.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-甲基环丙基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0033g，0.0054mmol，产率为6.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算615.4，求得615.5；CLND纯度为77.4％。

实施例72

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1144.6，求得1145.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星 (0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0053g，0.0082mmol，产率为10.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算644.4，求得644.4；CLND纯度为86.0％。

实施例73

6’-(甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.9g，0.96mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1104.6，求得1105.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.96mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生6’-(甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0082g，0.014mmol，产率为1.46％)：MSm/e[M+H]⁺计算604.4，求得604.6；CLND纯度为86.3％。

实施例74

6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1144.6，求得1144.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0005g，0.0008mmol，产率为0.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算644.4，求得644.6；CLND纯度为79.8％。

实施例75

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅氧基乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1119.6，求得1119.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0037g，0.0061mmol，产率为7.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算605.3，求得605.7；CLND纯度为82.4％。

实施例76

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-邻苯二甲酰亚氨基丙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.6，求得1148.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

使6’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于邻苯二甲酰亚氨基脱保护的步骤6以产生6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1018.6，求得1018.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1- 柱A将其纯化以产生6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.003g，0.0048mmol，产率为5.9％)：MSm/e[M+H]⁺计算618.4，求得618.8；CLND纯度为87.5％。

实施例77

6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-2-(环氧乙烷-2-基)-氨基甲酸乙酯处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.6，求得1148.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-4-氨基-丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0013g，0.002mmol，产率为2.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算648.4，求得648.4；CLND纯度为80.8％。

实施例78

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1144.6，求得1145.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0025g，0.0039mmol，产率为4.8％)：MS m/e[M+H]⁺计算644.4，求得644.4；CLND纯度为93.9％。

实施例79

6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙烷甲醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1144.6，求得1145.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-1-氨基甲基-环丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-1-氨基甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星(0.0018g，0.0028mmol，产率为3.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算644.4，求得644.6；CLND纯度为80.2％。

实施例80

6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)进行用于硝基苯磺酰基化的步骤8以产生6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1120.5，求得1120.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4，5-环氧-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤11，使用5-溴-1，2-环氧戊烷处理6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)以产生6’-(4，5-环氧-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1204.5，求得1204.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用27％水溶液NH₃处理6’-(4，5-环氧-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)以产生6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1221.6，求得1222.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-6’-硝基苯磺酰基-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于硝基苯磺酰基脱保护的步骤9以产生6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1036.6，求得1037.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

使6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(4-羟基-5-氨基-戊基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0020g，0.0031mmol，产率为3.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算636.4，求得636.4；CLND纯度为94.5％。

实施例81

6’-(N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇

按照步骤1-方法A，使用乙醇胺处理N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(1.0g，5.84mmol)以产生N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(0.75g，3.46mmol，产率为62.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算217.1，求得217.2。

N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇

使N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(0.75g，3.46mmol)进行用于叔丁氧羰基保护的步骤13以产生粗产物，通过快速色谱法(硅胶/正己烷∶乙酸乙酯0-100％)将其纯化以产生N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇(MSm/e[M+H]⁺计算317.2，求得317.4)。

N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛

使N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醇进行步骤18用于氧化为N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙醛处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.075g，0.080mmol)以产生相应的6’-(N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1233.7，求得1233.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-N-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.080mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氨基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星(0.0069g，0.011mmol，产率为13.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算633.4，求得633.4；CLND纯度为85.5％。

实施例82

6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁基-(2-环氧乙烷基-甲基)氨基甲酸酯处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1134.6，求得1135.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氨基-丙基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星 (0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0012g，0.0018mmol，产率为2.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算634.4，求得634.6；CLND纯度为82.5％。

实施例83

6’-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁氧羰基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-胺处理2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1160.6，求得1161.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使6’-(甲基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-2’，3，3”-三叔丁氧羰基-1-(2-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星(0.0013g，0.0019mmol，产率为2.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算660.4，求得660.4；CLND纯度为94.3％。

实施例84

2’-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷甲醛处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(甲基-吡咯烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.3，[M+Na]⁺654.4；CLND纯度为93.7％。

实施例85

2’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法B，使用N-叔丁氧羰基-脯氨醛处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1032.6，求得1032.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MSm/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.3，[M+Na]⁺654.4；CLND纯度为97.6％。

实施例86

2’-(N-甲基-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤20，使用N-叔丁氧羰基-肌氨酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.060g，0.06mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1020.6，求得1020.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使2’-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(N-甲基-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算620.3，求得620.3，[M+Na]⁺642.3；CLND纯度为97.6％。

实施例87

2’-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤20，使用N-叔丁氧羰基-甘氨酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.060g，0.06mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1- 柱A将其纯化以产生2’-(2-氨基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算606.3，求得606.3，[M+Na]⁺628.2；CLND纯度为97.4％。

实施例88

2’-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤4-方法A，使用N-叔丁氧羰基-丙氨酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.060g，0.06mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1199.6，求得1199.2，[M+Na]⁺ 1221.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1020.6，求得1020.4，[M+Na]⁺1042.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(2-氨基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0092g，0.0148mmol，产率为24.7％)：MS m/e[M+H]⁺计算620.3，求得620.2，[M+Na]⁺ 642.4；CLND纯度为97.5％。

实施例89

2’-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤4-方法A，使用N-叔丁氧羰基-异丝氨酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.065g，0.06mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1215.6，求得1215.0，[M+Na]⁺ 1237.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1036.6，求得1036.3，[M+Na]⁺ 1058.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使’-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-丙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(3-氨基2-羟基-丙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.005g，0.008mmol，产率为13.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算636.3，求得636.2，[M+Na]⁺ 658.3；CLND纯度为97.5％。

实施例90

2’-(吡咯烷-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤20，使用N-叔丁氧羰基-脯氨酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.060g，0.06mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使2’-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.06mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(吡咯烷-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星：MS m/e[M+H]⁺计算646.4，求得646.3，[M+Na]⁺ 668.2；CLND纯度为78.0％。

实施例91

2’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

向6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.105g，0.102mmol)的DMF(1mL)溶液加入3-邻苯二甲酰亚氨基-丙醛(0.041g，0.204mmol)和

分子筛(10-15)，并将反应摇动2小时。然后加入NaCNBH₃(0.013g，0.204mmol)的MeOH(3mL)溶液并将反应搅拌过夜。使用EtOAc(5mL)稀释反应并用饱和NH₄Cl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液(3mL)、盐水(3mL)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩至干燥以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1215.6，求得1215.3，[M+Na]⁺ 1237.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.102mmol)进行用于去除邻苯二甲酰亚氨基的步骤6以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1085.5，求得1085.4，[M+Na]⁺ 1107.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.102mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算906.5，求得906.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.102mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0021g，0.0035mmol，产率为3.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算606.4，求得606.2，[M+Na]⁺628.3；CLND纯度为94.0％。

实施例92

2’-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤4-方法A，使用N-叔丁氧羰基-吗啉-2-醋酸处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1255.6，求得1255.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1076.6，求得1076.3，[M+Na]⁺ 1098.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-吗啉-2-基-乙酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(吗啉-2-基-乙酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0051g，0.0075mmol，产率为10.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算676.4，求得676.2，[M+Na]⁺ 698.4；CLND纯度为96.2％。

实施例93

2’-(2-氨基-乙基-磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

在0℃下，向搅拌的6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.108g，0.105mmol)的DMF(1mL)溶液加入DIPEA(0.054mL，0.31mmol)，随后是N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙烷磺酰氯(0.048g，0.175mmol)并将反应升至室温。使用EtOAc(4mL)稀释反应并用H₂O(3×4mL)洗涤。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1265.5，求得1265.3，[M+Na]⁺1287.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-邻苯二甲酰亚氨基-2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.105mmol)进行用于去除邻苯二甲酰亚氨基的步骤6以产生6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1135.5，求得1134.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.105mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算956.5，求得956.2，[M+Na]⁺ 978.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基 -4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.105mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(2-氨基-乙基磺酰胺)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.016g，0.0244mmol，产率为23.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算656.3，求得656.1，[M+Na]⁺ 678.3；CLND纯度为92.3％。

实施例94

2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙醛(0.033g，0.25mmol)处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.200g，0.195mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1141.6，求得1141.5)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算962.6，求得962.4，[M+Na]⁺ 984.4)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(N，N-二甲基-2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.00069g，0.001mmol，产率为0.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算662.4，求得662.3，[M+Na]⁺684.3；CLND纯度为86.2％。

实施例95

2’-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙醛处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.200g，0.195mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1006.6，求得1007.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-2(S)-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0035g，0.0058mmol，产率为3.0％)：MS m/e[M+H]⁺计算606.4，求得606.3；CLND纯度为89.4％。

实施例96

2’-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(0.043g，0.253mmol)处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.200g，0.195mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1183.6，求得1184.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1004.6，求得1005.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.195mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0144g，0.024mmol，产率为12.3％)：MS m/e[M+H]⁺计算604.4，求得604.2，[M+Na]⁺ 626.3；CLND纯度为99.2％。

实施例97

2’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-甲醛(0.026g，0.12mmol)处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.100g，0.097mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1241.6，求得1242.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.097mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1062.6，求得1063.3)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(甲基-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.097mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱A将其纯化以产生2’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0042g，0.0067mmol，产率为6.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算622.4，求得622.3，[M+Na]⁺ 644.4；CLND纯度为93.9％。

实施例98

2’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅氧基乙醛处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1186.6，求得1187.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0107g，0.018mmol，产率为24.6％)：MSm/e[M+H]⁺计算593.3，求得593.8；CLND纯度为95.9％。

实施例99

2’-(2，5-二氨基-戊酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤4-方法B，使用叔丁氧羰基-DL-ORN(叔丁氧羰基)-OH处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1342.7，求得1342.7)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使2’-(N-叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基-2，5-二氨基-戊酰基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(2，5-二氨基-戊酰基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0075g，0.0113mmol，产率为15.5％)：MS m/e[M+H]⁺计算663.4，求得663.4；CLND纯度为94.8％。

实施例100

2’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用DL-甘油醛二聚体处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1102.5，求得1103.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(2-羟基-丙醇)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0008g，0.00128mmol，产率为1.75％)：MS m/e[M+H]⁺计算623.3，求得623.8；CLND纯度为94.7％。

实施例101

2’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤5，使用N-叔丁基-(2-环氧乙烷基-甲基)氨基甲酸酯处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1201.6，求得1201.6)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1022.6，求得1023.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(2-羟基-N-叔丁氧羰基-3-氨基-丙基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0112g，0.018mmol，产率为24.6％)：MS m/e[M+H]⁺计算622.4，求得622.6；CLND纯度为88.3％。

实施例102

2’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤8，使用2-硝基苯磺酰氯处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤17，使用N-叔丁氧羰基-4-氨基-1-丁醇处理6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1384.6，求得1384.2)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-硝基苯磺酰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于硝基苯磺酰基脱保护的步骤9以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算1199.6，求得1200.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生目标2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(4-氨基-丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.00065g，0.001mmol，产率为1.37％)：MS m/e[M+H]⁺计算620.4，求得620.8；CLND纯度为85.6％。

实施例103

2’-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤7，使用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.142g，0.96mmol)处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.7g，0.68mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1070.5，求得1070.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.68mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算891.5，求得891.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使2’-胍-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.68mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法B以产生粗产物，通过反相HPLC方法1-柱B将其纯化以产生2’-胍-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.110g，0.186mmol，产率为 27.4％)：MS m/e[M+H]⁺计算591.3，求得591.6；CLND纯度为97.5％。

实施例104

2’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理6’-对硝基苄氧羰基-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.075g，0.073mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1211.6，求得1212.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基-2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基的步骤2以产生2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

使2’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-3，3”-二叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.073mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生2’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星(0.0103g，0.016mmol，产率为21.9％)：MS m/e[M+H]⁺计算632.4，求得632.8；CLND纯度为90.4％。

实施例105

6’，2’-双胍-西索米星

6’，2’-双胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤7，使用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.037g，0.25mmol)处理1，3，3’-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.100mmol)以产生目标6’，2’-双胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算832.5，求得832.8)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’，2’-双胍-西索米星

使6’，2’-双胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.100mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法3将其纯化以产生6’，2’-双胍-西索米星(0.0017g，0.0032mmol，产率为3.2％)：MSm/e[M+H]⁺计算532.3，求得532.6；CLND纯度为92.2％。

实施例106

6’-(2-羟基-乙基)-2’-胍-西索米星

6’-对硝基苄氧羰基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤7，使用N，N-双叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒处理6’-对硝基苄氧羰基-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.075g，0.081mmol)以产生目标6’-对硝基苄氧羰基，2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1169.6，求得1170.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

使6’-对硝基苄氧羰基，2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)进行用于去除对硝基苄氧羰基步骤10以产生目标2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MSm/e[M+H]⁺计算990.5，求得990.9)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法A，使用叔丁基二甲基甲硅氧基乙醛处理2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1148.7，求得 1149.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(2-羟基-乙基)-2’-胍-西索米星

使6’-(2-叔丁基二甲基甲硅氧基-乙基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基和TBS的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生6’-(2-羟基-乙基)-2’-胍-西索米星(0.00096g，0.0018mmol，产率为2.2％)：MS m/e[M+H]⁺计算534.3，求得534.2；CLND纯度为84.4％。

实施例107

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’-胍-西索米星

6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤1-方法A，使用N-叔丁氧羰基-反式-3-氨基-环丁基-甲醛处理2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1173.7，求得1174.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’-胍-西索米星

使6’-(甲基-反式-N-叔丁氧羰基-3-氨基-环丁基)-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-2’-胍-西索米星(0.001g，0.0017mmol，产率为2.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算573.4，求得573.1；CLND纯度为86.8％。

实施例108

6’-甲基-2’-胍-西索米星

6’-硝基苯磺酰基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤8，使用2-硝基苯磺酰氯处理2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-硝基苯磺酰基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-硝基苯磺酰基-6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

按照步骤11，使用碘甲烷处理6’-硝基苯磺酰基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)以产生目标6’-硝基苯磺酰基-6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1189.5，求得1190.0)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星

使6’-硝基苯磺酰基-6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)进行用于硝基苯磺酰基脱保护的步骤9以产生目标6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(MS m/e[M+H]⁺计算1004.6，求得1005.1)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。

6’-甲基-2’-胍-西索米星

使6’-甲基-2’-N，N-二叔丁氧羰基-胍-1，3，3”-三叔丁氧羰基-西索米星(0.081mmol)进行用于去除叔丁氧羰基的步骤3-方法A以产生粗产物，通过方法1-柱A将其纯化以产生6’-甲基-2’-胍-西索米星(0.0029g，0.0058mmol，产率为7.1％)：MS m/e[M+H]⁺计算504.3，求得504.4；CLND纯度为94.3％。

实施例109

可通过上述一般合成和纯化步骤制备其中至少一个R₉基团为氢的结构(I)的化合物：

例如，在实施例1-108的合成过程中，制备了相应的3”和4”脱甲基化合物并可使用上述一般纯化步骤中的方法1或方法3从粗产物中进行纯化。

实施例110

MIC检验方案

通过参考临床和实验室标准化研究院(CLSI)液体培养基微稀释方法每M7-A7[2006]确定最小抑制浓度(MIC)。使用大肠杆菌ATCC25922、绿脓杆菌(P.aeruginosa)ATCC 27853和金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 29213的质量对照范围和对比试剂的解释标准在CLSIM100-S17[2007]中进行公布。简言之，在Mueller Hinton液体培养基中，在2X浓度下制备连续稀释两倍的试验化合物。在96孔检验板中以1∶1的比例将化合物稀释液与细菌接种体混合。通过来自前一天制备的琼脂板的菌落的悬浮液来制备接种体。将细菌悬浮在无菌盐水中并加入至各个检验板以获得5×10⁵CFU/mL的最终浓度。在环境空气中，将板在35℃下培养20小时。与未处理的对照相比，将MIC确定为是未导致可见细菌生长的试验化合物的最低浓度。在下列表1中示出某些代表性化合物的数据。

表1

实施例#	AECO001	APAE001
			1	A	B
2	B	B
			3	B	C
4	B	B
			5	A	B
6	B	B
			7	A	B
8	A	B
			9	B	C
10	B	B
			11	A	B
12	B	B
			13	B	C
14	B	B
			15	A	B
16	A	B
			17	A	B
18	A	B

[1683]

19	A	B
			20	C	C
21	B	B
			22	B	B
23	C	C
			24	B	B
25	B	B
			26	B	B
27	B	C
			28	B	B
29	B	C
			30	A	B
31	B	B
			32	A	B
33	A	B
			34	A	B
35	A	B
			36	A	B
37	A	B
			38	A	B
39	A	B
			40	B	B
41	A	B
			42	B	B
43	A	A
			44	A	B
45	A	B
			46	A	B
47	B	B
			48	A	B
49	A	B
			50	C	C
51	A	C
			52	A	B
53	B	C
			54	A	B
55	B	C
			56	A	C
57	A	A
			58	A	B
59	A	B
			60	A	B
61	A	B
			62	A	B
63	A	B
			64	A	B
65	B	B
			66	A	B
67	B	B
			68	B	B
69	A	B
			70	B	C
71	B	C
			72	B	B
73	B	B
			74	B	C

[1684]

75	B	C
			76	B	B
77	B	B
			78	A	B
79	B	C
			80	A	A
81	B	C
			82	B	C
83	B	C
			84	A	B
85	A	B
			86	B	B
87	B	B
			88	B	B
89	A	B
			90	A	B
91	A	A
			92	A	C
93	A	B
			94	B	C
95	A	C
			96	A	B
97	A	B
			98	B	B
99	B	B
			100	B	C
101	A	B
			102	A	B
103	A	A
			104	A	B
105	C	C
			106	A	B
107	B	A
			108	A	B

*AECO001为ATCC25922且APAE001为ATCC27853。

**MIC示例：

MIC为1.0μg/mL或更小＝A

MIC为1.0μg/mL至16.0μg/mL＝B

MIC大于16.0μg/mL＝C

实施例111

体内功效模型

如下列表2所示，测试某些代表性的化合物和某些已知的氨基糖苷类(即庆大霉素和阿米卡星)用于感染的小鼠败血症模型中的体内功效。使用大肠杆菌和绿脓杆菌QC细菌菌株针对各个化合物运行两种模型。两项研究使用相同的设计。使用0.5mL包含5％粘蛋白的BHI 液体培养基中的2×LD90-100剂量的大肠杆菌ATCC 25922(4.5×105CFU/小鼠)或包含5％粘蛋白的BHI液体培养基中的2×LD90-100剂量的绿脓杆菌ATCC 27853(5.8×104CFU/0.5mL/小鼠)使雄性CD-1(CRL)-衍生的小鼠(各个体重为24±2克)接种IP。在细菌攻击之后1小时，小鼠接受单一的SC或IV剂量的载体或试验基质以评价体内抗感染活性。在细菌接种之后，每天记录一次死亡率，时间为7天。如表2所示，在两项研究中，所有单一IV或SC剂量的试验化合物均以剂量依赖性的方式提高存活率。

表2

*MIC示例：

MIC为1.0μg/mL或更小＝A

MIC为1.0μg/mL至16.0μg/mL＝B

MIC大于16.0μg/mL＝C

**ED50值为mg/kg

实施例112

如下列表3所示，测试包括共价修饰许多氨基糖苷类中的6’-氨基基团的确定的耐药机制的某些二取代的西索米星衍生物、某些多取代的西索米星衍生物和西索米星对QC和耐氨基糖苷类的细菌菌株。按照与实施例110阐述相同的方案进行这些MIC检验。如所显示的，在6’位具有非甲基的基团的取代的西索米星衍生物对表达AAC6’-修饰的酶的菌株具有提高的活性。此外，相对于单取代的衍生物，二取代的西索米星衍生物对表达AAC6’-修饰的酶的那些菌株表现更高的活性。

表3

试验化合物	AECO001	AECO040	ASMA003	AACA005
					西索米星	0.5	32	8	32
单取代的化合物1	1	＞64	1	2
					单取代的化合物2	1	1	0.5	4
单取代的化合物3	0.5	0.25	1	0.5
					单取代的化合物4	2	16	1	1
单取代的化合物5	0.5	8	2	32
					单取代的化合物6	0.5	4	4	16
单取代的化合物7	1	4	16	32
					实施例1	0.5	0.5	2	2
实施例12	1	0.5	4	2
					实施例13	1	0.125	2	2
实施例16	1	1	2	2
					实施例17	1	0.5	2	2
实施例18	1	0.25	4	2
					实施例48	1	0.5	2	2
实施例61	1	16	4	2

*图解：

**对比化合物：

实施例113

分析了代表性抗菌氨基糖苷化合物的抗肺炎克雷伯杆菌的体外活性，该肺炎克雷伯杆菌为在匹兹堡大学医学中心和包括大学医院病历医学中心、克利夫兰诊所和路易斯-斯托克斯退伍军人事务医学中心的三所克利夫兰机构中、从2006年1月至2007年10月采集的102例肺炎克雷伯杆菌临床隔离群菌落。基于耐多药(MDR)表型(即耐药≥3种的抗生素种类)选择该102例肺炎克雷伯杆菌隔离群。二十五种隔离群为KPC碳青霉烯酶产生(KPC-Kp)并为前述其中特征为β-内酰胺酶背景和克隆性的研究的一部分(参见Endimiani，A.，A.M.Hujer，F.Perez，C.R.Bethel，K.M.Hujer，J.Kroeger，M.Oethinger，D.L.Paterson，M.D.Adams，M.R.Jacobs，D.J.Diekema，G.S.Hall，S.G.Jenkins，L.B.Rice，F.C.Tenover和R.A.Bonomo.2009.Characterization of bla_KPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastern USA.(在美国东部的不同机构中检测的包含 bla_KPC的肺炎克雷伯杆菌隔离群的特征)J Antimicrob Chemother63：427-37)。根据表型结果，剩余的77例MDR肺炎克雷伯杆菌隔离群为超广谱β-内酰胺酶(ESBL)生产者(参见下文)。

根据临床和实验室标准机构(CLSI)标准，使用阳离子调整的Mueller-Hinton液体培养基，通过微稀释方法进行最小抑制浓度(MICs)(参见CLSI.2006.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically(用于稀释有氧生长细菌的抗菌敏感试验的方法)；批准的标准-第七版，临床和实验室标准机构，Wayne，PA.CLSI文件M7-A7)。按照实施例110阐述的相同方案进行这些MIC检验。通过Trek诊断学(克利夫兰，俄亥俄州)定制包含下列抗生素的具体组：头孢噻肟、头孢噻肟-克拉维酸、头孢他啶、头孢他啶-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、环丙沙星、替加环素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉素和实施例1。使用下列ATCC对照菌株：大肠埃希氏菌(Escherichia coli)ATCC25922、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853和肺炎克雷伯杆菌ATCC 700603。根据由CLSI推荐的指南解释易感性结果(参见CLSI.2008.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing：17th informational supplement.(抗菌易感性试验的操作标准：第17次信息补充)，临床和实验室标准机构，Wayne，PA.CLSI文件M100-S18)。根据US FDA标准理解替加环素MIC(即易感的，MIC≤2μg/ml)。根据CLSI标准，当结合克拉维酸测试时与当单独测试其MIC时进行比较，将隔离群定义为当它们表现出头孢他啶或头孢噻肟的MIC的≥3至两倍的浓度降低时的ESBL生产者(参见CLSI.2008.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing：17thinformational supplement.(抗菌易感性试验的操作标准：第17次信息补充)，临床和实验室标准机构，Wayne，PA.CLSI文件M100-S18)。

对于存在的16S rRNA甲基化酶基因(即armA、rmtA、rmtB、rmtC、rmtD和npmA)，使用引物和先前报道的条件通过PCR分析25例KPC-Kp隔离群(参见Doi，Y.和Y.Arakawa.2007.16S ribosomal RNA methylation：emerging resistance mechanism against aminoglycosides. (16S核糖体RNA甲基化：对氨基糖苷类出现耐药机制)Clin Infect Dis45：88-94；和Wachino，J.，K.Shibayama，H.Kurokawa，K.Kimura，K.Yamane，S.Suzuki，N.Shibata，Y.Ike和Y.Arakawa.2007.Novel plasmid-mediated 16S rRNA m1A1408 methyltransferase，NpmA，found in a clinically isolated Escherichia coli strain resistant to structurally diverse aminoglycosides.(在临床分离的耐结构多样性氨基糖苷类的大肠埃希氏杆菌菌株中发现的新型质粒介导的16S rRNA m1A1408甲基转移酶，NpmA)Antimicrob Agents Chemother51：4401-9)。此外，通过PCR检验这些菌株并对革兰氏阴性病原体中存在的最常见的氨基糖苷类-修饰酶(AMEs)进行测序(参见Shaw，K.J.，P.N.Rather，R.S.Hare和G.H.Miller.1993.Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes(耐氨基糖苷类基因的分子遗传学和氨基糖苷类-修饰酶的家族关系)Microbiol Rev 57：138-63)。具体地，使用前面报道的引物分析下列基因：aac(6’)-Ib/-Ic/-Id、ant(3”)-Ia、ant(2”)-Ia、aac(3)-Ia/-Ib、aac(3)-IIc和aph(3’)-VIa/-VIb(参见Endimiani，A.，L.L.Carias，A.M.Hujer，C.R.Bethel，K.M.Hujer，F.Perez，R.A.Hutton，W.R.Fox，G.S.Hall，M.R.Jacobs，D.L.Paterson，L.B.Rice，S.G.Jenkins，F.C.Tenover和R.A.Bonomo.2008.Presence of plasmid-mediated quinolone resistance in Klebsiella pneumoniae isolates possessing bla_KPC in the United States.(耐质粒介导的喹诺酮的具有美国的bla_KPC的克雷伯杆菌隔离群的存在)Antimicrob Agents Chemother52：2680-2；和Hujer，K.M.，A.M.Hujer，E.A.Hulten，S.Bajaksouzian，J.M.Adams，C.J.Donskey，D.J.Ecker，C.Massire，M.W.Eshoo，R.Sampath，J.M.Thomson，P.N.Rather，D.W.Craft，J.T.Fishbain，A.J.Ewell，M.R.Jacobs，D.L.Paterson和R.A.Bonomo.2006.Analysis of antibiotic resistance genes in multidrug-resistant Acinetobacter sp.isolates from military and civilian patients treated at the Walter Reed Army Medical Center.(来自在华特里德陆军医疗中心治疗的军队和平民患者的耐多药不动杆菌属隔离群中的耐抗生素基因的分析) Antimicrob Agents Chemother 50：4114-23)。

如下列表4所示，MDR肺炎克雷伯杆菌隔离群为高度耐头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦的(各自为MIC₉₀＞32μg/ml)。三分之二的隔离群为耐环丙沙星的，然而分别为约75％至90％的菌株仍对亚胺培南和替加环素敏感。几乎所有的KPC-Kp隔离群为耐β-内酰胺和喹诺酮的，然而替加环素常保持体外活性(表4)。如前面报道的，所有这些25例隔离群均为粘菌素易感的(参见Endimiani，A.，A.M.Hujer，F.Perez，C.R.Bethel，K.M.Hujer，J.Kroeger，M.Oethinger，D.L.Paterson，M.D.Adams，M.R.Jacobs，D.J.Diekema，G.S.Hall，S.G.Jenkins，L.B.Rice，F.C.Tenover和R.A.Bonomo.2009.Characterization of bla_KPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastern USA.(在美国东部的不同机构检测的包含bla_KPC的肺炎克雷伯杆菌隔离群的特征)，J Antimicrob Chemother63：427-37)。

图1显示氨基糖苷类易感性的分析。MDR肺炎克雷伯杆菌隔离群为高度耐庆大霉素和妥布霉素的(小于26％的菌株为易感的)。相比之下，阿米卡星仍保持体外活性(78％的隔离群是易感的)，同时仅五例隔离群完全耐药(即64μg/ml的MIC)。对于阿米卡星和妥布霉素，KPC-Kp的亚族表现出比MDR菌株的整体组低的易感率(分别为48％和8％)(图1)。明显地，庆大霉素对KPC-Kp(44％的菌株敏感)比对整体MDR隔离群组体外活性高。

对于MDR和KPC-Kp菌株二者，实施例1表现出比其它氨基糖苷类(例如对于庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星MICs_50/90分别为8/≥64μg/ml、32/≥64μg/ml和2/32μg/ml)显著低的MIC₅₀和MIC₉₀值(分别为0.5μg/ml和1μg/ml)。对于所有菌株实施例1的MICs为≤4μg/ml。具体地，实施例1的MIC₉₀比阿米卡星的低至少5-两倍稀释，目前氨基糖苷类在我们的医疗设备中具有最低的耐药性(图1)。

为更好地理解这些易感性数据的影响，KPC-Kp隔离群的基因背景依赖其AMEs和甲基化酶。研究了对aac(6’)-Ib和ant(3”)-Ia(或者命名为aadAl)AME基因阳性的所有KPC-Kp菌株。由于这些AME均不修饰庆大霉素，因此这解释了在KPC-Kp菌株中观察到的较低水平的庆大霉素耐药性。相比之下，AAC(3)-II酶在肠杆菌科之中是常见的并在非KPC阳性隔离群之中可产生庆大霉素耐药性(参见Miller，G.H.，F.J.Sabatelli，R.S.Hare，Y.Glupczynski，P.Mackey，D.Shlaes，K.Shimizu和K.J.Shaw.1997.The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms--changes with time and geographic area：a reflection of aminoglycoside usage patterns(最频繁的氨基糖苷类耐药机制-随时间和地理区域改变：氨基糖苷类使用模式的反映)(氨基糖苷类耐药性研究组，Clin Infect Dis 24Suppl 1：S46-62)。两种KPC-Kp菌株(VA362和VA373)还对ant(2”)-Ia基因也是阳性的。与MIC结果一致(即所有具有阿贝卡星的菌株的MICs＜32μg/ml)，并在临床群体中流行性低，未发现甲基化基因。

表4

包括产生KPC酶的那些耐多药(MDR)肺炎克雷伯杆菌隔离群的易感性结果。

^a根据CLSI标准，S，易感的隔离群：头孢他啶(MIC≤8μg/ml)；亚胺培南(MIC≤4μg/ml)；哌拉西林-他唑巴坦(MIC≤16μg/ml)；环丙沙星(MIC≤1μg/ml)；阿米卡星(MIC≤16μg/ml)；庆大霉素(MIC≤4μg/ml)；妥布霉素(MIC≤4μg/ml)。

^b根据US FDA标准划归替加环素(S，MIC≤2μg/ml)。

^cCLSI标准无效。

实施例114

新糖苷(Neoglycoside)对肠杆菌科和MRSA的体内功效

确定小鼠粒细胞减少股模型中实施例1对七种细菌菌株的体内活性，该菌株包括易感的大肠埃希氏杆菌和肺炎克雷伯杆菌；对多种抗生素(包括AG)表现出耐药性的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的耐多药(MDR)临床隔离群；MRSA；和表达菌株的两种肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(KPC)(参见表5)(Andes和Craig.Antimicrob Agents Chemother.2002，46：1665-1670)。对于该功效模型，通过两次腹膜内注射环磷酰胺使六只CD-1小鼠的组患有粒细胞减少。第一次注射为在感染(第4天)之前三天150mg/kg，且第二次注射为在感染(第1天)之前一天100mg/kg。在第0天的研究中，使动物肌肉注射接种(0.1ml)已知量的特定细菌菌株(ATCC 25922、AECO 1003、ATCC 43816、AKPN 1073、AKPN 1109、ATCC 33591或ASMA 1030)的菌落形成单位(CFU)，定量为模型中各个菌株的毒性至最大细菌负载同时避免未治疗的对照组中的死亡率。在细菌攻击之后，通过在2小时和14小时下的皮下注射给予抗生素。在26小时，收获感染的股组织，均质化并制板以计算CFU。在感染后的2小时收获未治疗的对照动物以评价初始细菌负载并在感染后的26小时检测在没有抗生素治疗的情况下的生长。

实施例1对包括革兰氏阴性MDR菌株和MRSA的所有7种菌株表现良好，在各个情况下降低细菌效价(bacterial titers)恢复至或低于初始细菌负载(即静态水平)。表5示出试验的细菌菌株的MIC、ED₅₀和ED₅₀/MIC比例。实施例1的体内功效与体外活性(ED₅₀/MIC)的比例与庆大霉素相同，其表明实施例1保持了目前市售的氨基糖苷类(AGs)的有利的药代动力学/药效属性。与对庆大霉素易感的菌株相反，实施例1表现出与庆大霉素相同的体内功效(ED₅₀)。然而，当使用耐庆大霉素的菌株时，庆大霉素无效(ED₅₀＞64mg/kg)而实施例1有效。

实施例1对大肠杆菌(图2)、两种克雷伯属菌(Klebsiella)菌株(图3和4)和MRSA菌株(图5)的抗MDR菌株的功效剂量反应能够与其它抗生素相比。实施例1、庆大霉素、环丙沙星和亚胺培南(阳性对照)对1.5×10³CFU的大肠杆菌(AECO 1003)的耐AG临床隔离群的侵袭活性是可比的(图2)。使用最高剂量的实施例1治疗24小时之后，细菌效价降低至低于在接种后2小时确定的初始细菌负载。

类似地，实施例1、庆大霉素和亚胺培南(阳性对照)对1.3×10⁴CFU的肺炎克雷伯杆菌(AKPN 1073)的耐AG临床隔离群的侵袭活性是可比的(图3)。使用两种最高剂量的实施例1治疗24小时之后，细菌负载降低至低于在接种后2小时确定的初始细菌负载的水平。

实施例1、庆大霉素、亚胺培南和环丙沙星对8.3×10⁵CFU的肺炎克雷伯杆菌(AKPN 1109)的KPC表达临床隔离群的侵袭活性是可比的(图4)。使用最高试验剂量的实施例1治疗24小时之后，细菌负载降低至低于在接种后2小时确定的初始细菌负载的水平。

而且，实施例1、阿贝卡星、庆大霉素、万古霉素和达托霉素对1.2×10³CFU的MRSA(ATCC 33591)的侵袭活性是可比的(图5)。使用两种最高剂量的试验实施例1治疗24小时之后，细菌负载降低至低于在接种后2小时确定的初始细菌负载的水平。

这些结果表明实施例1可满足越来越多的对于大量适应症的未满足的医疗需求，其中主要的病原体是肠杆菌的耐药革兰氏阴性病原体。此外，对MRSA具有杀菌性是非常有利的。实施例1证实了对在该模型中试验的易感的和MDR细菌菌株的良好体内活性。这些结果提供了实施例1对包括表达耐多药机制的那些革兰氏阴性细菌菌株的体外活性的体内证据。

本说明书包括的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均以其与本说明书一致的整体内容通过引用并入本文。

从前述内容可以理解，尽管本文描述的本发明的具体实施方案用于说明性的目的，但在不违背本发明的主旨和范围的情况下可进行各种修改。因此，本发明除受所附的权利要求限制之外不受上述内容限制。

Claims

1.用于治疗有需要的哺乳动物中的肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumonia)感染的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的抗菌氨基糖苷化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述肺炎克雷伯杆菌感染为耐多药肺炎克雷伯杆菌感染。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述肺炎克雷伯杆菌感染由产生肺炎克雷伯杆菌菌株的KPC碳青霉烯酶引起。

4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述抗菌氨基糖苷化合物为阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、力确兴、安普霉素、链霉素、卡那霉素、地贝卡星、阿贝卡星、西索米星、巴龙霉素、黄色霉素、硫链丝霉素、新霉素、奈替米星或前述中任何一种的经修饰的衍生物。

5.如权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述抗菌氨基糖苷化合物具有下列结构(I)：

或其立体异构体、药物可接受的盐或前药，

其中：

Q₁为氢、

各个R₆和R₇独立地为氢、羟基、氨基或C₁-C₆烃基，或R₆和R₇与其连接的原子一起能形成具有4至6个环原子的杂环；

各个R₉独立地为氢或甲基；

各个R₁₁独立地为氢、羟基、氨基或C₁-C₆烃基；

各个R₁₂独立地为羟基或氨基；

各个n独立地为0至4的整数；

各个m独立地为0至4的整数；以及

各个p独立地为1至5的整数，以及

6.如权利要求5所述的方法，其中R₈为氢。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中各个R₉为甲基。

8.如权利要求5-7中任一权利要求所述的方法，其中Q₁和Q₂不为氢。

9.如权利要求8所述的方法，其中Q₃为氢。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₁为氢；

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

11.如权利要求10所述的方法，其中Q₁为：

12.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₁为氢；以及

R₂和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。

13.如权利要求12所述的方法，其中Q₁为：

14.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₃为氢；以及

R₁和R₂与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。

15.如权利要求14所述的方法，其中Q₁为：

16.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

R₁和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的碳环。

17.如权利要求16所述的方法，其中Q₁为：

18.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

19.如权利要求8或9所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

20.如权利要求8-19中任一权利要求所述的方法，其中Q₂为-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂。

21.如权利要求20所述的方法，其中各个R₁₀为氢。

22.如权利要求21所述的方法，其中各个R₁₁为氢。

23.如权利要求8-19中任一权利要求所述的方法，其中Q₂为任意取代的环烃基烃基。

24.如权利要求23所述的方法，其中Q₂未被取代。

25.如权利要求23所述的方法，其中Q₂由羟基或氨基取代。

26.如权利要求8-19中任一权利要求所述的方法，其中Q₂为任意取代的杂环基烃基。

27.如权利要求26所述的方法，其中Q₂未被取代。

28.如权利要求26所述的方法，其中Q₂被羟基或氨基取代。

29.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物为：

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-甲基-环丙基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-甲基-哌啶基-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(R)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-哌啶-4-基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-环丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-丙醇)-2’，3-二对硝基苄氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-羟基-乙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星；

6’-(2-羟基-丙醇)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星；

6’-(2(S)-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-氨基-乙基磺酰胺)-西索米星；

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-4-氨基-丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-(1-羟基-3-甲基氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-环丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(甲基-吡咯烷-2-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-氨基-2(S)-羟基-丙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(1-羟基-3-氨基-环丁基-乙酰基)-西索米星；

6’-甲基环丙基-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-乙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星；

6’-(3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星；

6’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基-乙酰基)-西索米星；

6’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星；或

6’-(甲基-3-氨基-1-羟基-环丁基)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-乙酰基)-西索米星。

30.如权利要求5-7中任一权利要求所述的方法，其中Q₁和Q₃不为氢。

31.如权利要求30所述的方法，其中Q₂为氢。

32.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₁为氢；

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

33.如权利要求32所述的方法，其中Q₁为：

34.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₁为氢；以及

R₂和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。

35.如权利要求34所述的方法，其中Q₁为：

36.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₃为氢；以及

R₁和R₂与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的杂环。

37.如权利要求36所述的方法，其中Q₁为：

38.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

R₁和R₃与其连接的原子一起形成具有4至6个环原子的碳环。

39.如权利要求38所述的方法，其中Q₁为：

40.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

41.如权利要求30或31所述的方法，其中Q₁为：

其中：

R₂为氢；以及

各个R₃为氢。

42.如权利要求30-41中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为-(CR₁₀R₁₁)_pR₁₂。

43.如权利要求42所述的方法，其中各个R₁₀为氢。

44.如权利要求43所述的方法，其中各个R₁₁为氢。

45.如权利要求30-41中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为任意取代的环烃基烃基。

46.如权利要求45所述的方法，其中Q₃未被取代。

47.如权利要求45所述的方法，其中Q₃被羟基或氨基取代。

48.如权利要求30-41中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为任意取代的杂环基烃基。

49.如权利要求48所述的方法，其中Q₃未被取代。

50.如权利要求48所述的方法，其中Q₃被羟基或氨基取代。

51.如权利要求30-41中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为任意取代的杂环基。

52.如权利要求51所述的方法，其中Q₃未被取代。

53.如权利要求51所述的方法，其中Q₃被羟基或氨基取代。

54.如权利要求30-41中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为-C(＝NH)NH₂。

55.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物为：

2’-(3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(2(S)-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(2-氨基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(2-羟基-丙醇)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-(2-羟基-3-氨基-丙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；

2’-胍基-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；或

2’-(甲基-反式-3-氨基-环丁基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星。

56.如权利要求5-7中任一权利要求所述的方法，其中Q₂和Q₃不为氢。

57.如权利要求56所述的方法，其中Q₁为氢。

58.如权利要求56或57所述的方法，其中Q₂为-C(＝NH)NH₂。

59.如权利要求56-59中任一权利要求所述的方法，其中Q₃为-C(＝NH)NH₂。