CN116063257A - 一种抗癌药物中间体及其制备方法 - Google Patents

一种抗癌药物中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116063257A
CN116063257A CN202111290263.7A CN202111290263A CN116063257A CN 116063257 A CN116063257 A CN 116063257A CN 202111290263 A CN202111290263 A CN 202111290263A CN 116063257 A CN116063257 A CN 116063257A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
reagent
organic solvent
reacting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111290263.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李微
余秋涵
周悦尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202111290263.7A priority Critical patent/CN116063257A/zh
Publication of CN116063257A publication Critical patent/CN116063257A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗癌药物中间体及其制备方法。该方法从阿拉伯糖出发，通过14步反应得到目标化合物。本发明方法操作简单，收率高，成本低，适用于工业化生产。

Description

一种抗癌药物中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体地涉及一种抗癌药物中间体及其制备方法。
背景技术
1986年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了的一种聚醚大环内脂类化合物——软海绵素B(Halichondrin B)。通过研究表明，该化合物具有很强的体外抗肿瘤活性。软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，工业化合成难度极大。艾立布林是软海绵素B的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂，WO9965894首次公开了艾立布林的结构及合成方法。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾立布林 (Halaven)注射液上市。
艾立布林分子结构中含有19个手性中心，合成具有一定的难度。化合物ERB是合成艾立布林的重要中间体之一。Phillips等公开了一种ERB的合成方法，由化合物VI制得化合物V后经过三步反应合成ERB。而在以往的合成中，片段VI的合成一直存在着成本较高，操作比较复杂，选择性较低等一系列问题。鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简便，收率高，易于工业大规模生产的艾立布林醛的新的中间体片段 (VI)的其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗癌药物中间体的及其制备方法，以解决艾立布林合成的关键中间体IV的合成成本较高，操作较复杂，选择性较低等一系列问题。本发明的又一个目的在于提供艾立布林合成的关键中间体IV以及艾立布林的合成方法。
为实现本发明的目的，本发明一方面提供化合物K的合成方法，包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；
(2)惰性气体保护下，将化合物E溶于第二有机溶剂，与羟基保护试剂R2-X2反应，得到化合物F；
(3)将化合物F溶于第三有机溶剂，与羟基脱保护试剂反应得到化合物G；
(4)将化合物G溶于第四有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物H，
(5)将化合物H溶于第五有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到化合物I；
(6)将化合物I溶于第六有机溶剂，加入Pd/C，通入氢气，反应得到化合物J；
(7)低温下，将化合物J溶于第七有机溶剂，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温反应，得到化合物K；
其中：R1和R2各自独立地为羟基保护基；X2为离去基团；R3为烷基。
本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述R1选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组；优选地，为三苯甲基、对甲氧基苄基构成的组，最优选为三苯甲基；
步骤(2)中所述R2选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地，选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组，最优选地为苯甲酰基；
X2选自由F、Cl、Br和I构成的组；
步骤(5)中所述R3为甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。
本发明的一些实施方式中，R1为三苯甲基，R2为苯甲酰基，X2为Cl，R3为甲基。
本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述的还原试剂选自由二异丁基氢化铝、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和三仲丁基硼氢化锂构成的组中的任意一种或更多种，优选：还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂；进一步优选：还原试剂为氢化铝锂或二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠。
本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述的化合物D和还原试剂的摩尔比为1:1～6；所述的惰性气体选自氮气和氩气中的任意一种或者两种；所述第一有机溶剂选自由四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中构成的组中的任意一种或更多种。本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，当还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为回流温度；当还原试剂为三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为-80～室温。
本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述的化合物E和羟基保护试剂R2-X2的摩尔比为1:1.5～2；所述的惰性气体选自氮气、氩气的任意一种或者至少两种的组合；所述的第二有机溶剂选自由四氢呋喃、三乙胺、吡啶和二氯甲烷构成的组中的任意一种或更多种；优选地为吡啶、四氢呋喃与三乙胺的混合溶剂、吡啶与二氯甲烷的混合溶剂或二氯甲烷与三乙胺的混合溶剂；所述反应的反应温度为0～60℃。
本发明的一些实施方式中，步骤(3)中所述反应的反应温度为20～70℃；
本发明的一些实施方式中，步骤(4)中，所述的化合物G与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3；所述第四有机试剂选自由二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜构成的组中的任意一种或更多种，优选地，所述第四有机溶剂不含水；所述的氧化剂选自由Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂和PDC 氧化剂构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为-78～80℃。
本发明的一些实施方式中，步骤(5)中，所述的化合物H与叶立德试剂的摩尔比为1:2～5；所述第五有机试剂选自由二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜构成的组中的任意一种或者更多种；所述的叶立德试剂选自甲氧羰基亚甲基三苯基正磷、二乙基磷乙酸甲酯、二乙基磷乙酸乙酯、二乙基磷乙酸叔丁酯、二乙基磷乙酸丙酯、乙氧羰基亚甲基三苯基正磷或异丙基氧羰基亚甲基三苯基正磷构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为-10～60℃。
本发明的一些实施方式中，步骤(6)中，所述的化合物I与Pd/C的摩尔比为1:0.1～0.5；所述的第六有机试剂选自甲醇或甲醇与水的混合溶液；所述反应的反应温度为20～80℃；所述反应的反应时间为2～12小时。
本发明的一些实施方式中，步骤(7)中，所述促进剂选自由三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯构成的组中的一种或更多种，优选地为三氟化硼乙醚；所述第七有机溶剂中不含水。
本发明的一些实施方式中，步骤(7)中，所述的化合物J、烯丙基三甲基硅烷和促进剂摩尔比为1:1.2～2:2～10；所述第七有机试剂选自由二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃构成的组中的任意一种或者更多种；优选地为二氯甲烷；所述的低温温度为-20～0℃；所述的升温后反应温度为20～60℃。
本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物D的制备包含以下步骤：
步骤(a)：将化合物B溶于第八有机溶剂中，与羟基保护试剂R1-X1反应，得到化合物C；
步骤(b)：将化合物C溶于第九有机溶剂，与Mitsunobu反应试剂反应，得到化合物D；
其中，R1如上述定义，X1选自由F、Cl、Br和I构成的组；优选X1为Cl；
本发明的一些实施方式中，步骤(a)中，所述的第八有机溶剂选自由吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺构成的组中的任意一种更多种；所述的化合物 B和羟基保护试剂R1-X1的摩尔比为1:1～3；所述的反应温度为0～70℃。
本发明的一些实施方式中，步骤(b)中所述的Mitsunobu反应试剂为摩尔比为1～3:1～3 的三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的组合；所述的化合物C和Mitsunobu反应试剂的摩尔比为1:1.5～3；所述的第九有机溶剂选自由二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺构成的组种的任意一种或更多种；所述反应的反应温度为0-60℃。
本发明另一方面提供具有以下结构的化合物：
其中，R2选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地，选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组，最优选地为苯甲酰基；R3选自由甲基、乙基、丙基、叔丁基和异丙基构成的组。
本发明又一方面提供艾立布林中间体VI的合成方法，包括以下步骤：
(8)惰性气体保护下，将化合物K下溶于第十有机溶剂，加入还原剂，反应得到化合物L；
(9)惰性气体保护下，将化合物L溶于第十一有机溶剂，与羟基保护试剂R4-X4反应，得到化合物M；
(10)将化合物M溶于第十二有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物N；
(11)将化合物N溶于第十三有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到目标中间体VI；
其中，化合物K如前所述，R4选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组，优选地为特戊酰基、叔丁基二甲基硅基，最优选为三异丙基硅基；X4为卤素，优选为Cl。
本发明的一些实施方式中，步骤(8)中，所述的化合物K和还原剂的摩尔比为1:1～5；所述的还原剂选自氢化铝锂、二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和三仲丁基硼氢化锂构成的组中的任意一种或者更多种，优选地为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠。所述的惰性气体选自氮气和氩气中的任意一种或者两种；所述的第十有机溶剂选自由四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为0～120℃。本发明的一些实施方式中，步骤(9)中，所述的化合物L和羟基保护试剂R4-X4的摩尔比为1:0.5～2；所述的第十一有机溶剂选自由二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶和三乙胺构成的组中的任意一种或更多种；所述反应的反应温度为0～60℃；所述反应的反应时间为2～24小时。
本发明的一些实施方式中，步骤(9)中所述R4选自三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基和特戊酰基构成的组，优选地为三异丙基硅基；所述X4为卤素，优选为Cl。
步骤(10)中，所述的化合物M与氧化剂的摩尔比为1:1.5～3；所述的第十二有机试剂选自由二氯甲烷、无水二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯构成的组中的任意一种或者更多种；所述的氧化剂选自由Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂和 PDC氧化剂构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为0～80℃；
步骤(11)中，所述的化合物N与叶立德试剂的摩尔比为1:1～5；所述的第十三有机试剂选自由二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和甲苯构成的组中的任意一种或者更多；所述叶立德试剂为甲基三苯基溴化膦和叔丁醇钾的组合；所述反应的反应温度为0～40℃。
本发明又一方面提供艾立布林中间体VI的合成方法，包括以下步骤：
(1-1)将化合物D与开环试剂反应，得到化合物E；
(1-2)将化合物E与羟基保护试剂反应，得到化合物F；
(1-3)将化合物F与脱保护试剂反应，得到化合物G；
(1-4)将化合物G通过氧化试剂氧化得到化合物H，
(1-5)将化合物H与叶立德试剂反应，得到化合物I；
(1-6)将化合物I通过Pd/C和氢气还原得到化合物J；
(1-7)0℃下，将化合物J溶于DCM，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温至室温反应，得到化合物K；
(1-8)惰性气体保护下，将化合物K与还原试剂反应得到化合物L；
(1-9)惰性气体保护下，将化合物L与羟基保护试剂反应，得到化合物M；
(1-10)将化合物M用氧化试剂氧化得到化合物N；
(1-11)将化合物N与甲基三苯基溴化鏻和叔丁醇钾反应得到VI。
本发明又一方面提供艾立布林的合成方法，包括先通过本发明前述方法由化合物B合成化合物K，再通过本发明方法由化合物K合成化合物VI，然后参考现有技术方法合成艾立布林；或先通过本发明前述方法由化合物B合成化合物K，然后参考现有技术方法合成艾立布林；或通过本发明方法由化合物K合成化合物VI，然后参考现有技术方法合成艾立布林。
所有现有技术方法可参考文献：[1]Jackson K,Henderson J,Motoyoshi H,etal.A total synthesis of norhalichondrin B.[J].Angewandte Chemie InternationalEdition,2010, 121(13):2382-2386；[2]Ya Hata K,Ye N,Y A i,et al.Unified,Efficient,and Scalable Synthesis of Halichondrins:Zirconium/Nickel㎝ediatedOne㏄of Ketone Synthesis as the Final Coupling Reaction[J].Angewandte ChemieInternational Edition,2017,56(36).
本发明又一方面提供具有以下结构的化合物：
其中，R4选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基构成的组，优选为三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基和特戊酰基构成的组，最优选为三异丙基硅基。
有益效果：
本发明从L-阿拉伯糖出发，经14步反应得到目标化合物。操作步骤简单、安全，反应收率高，适用于工业化大规模生产。本发明为艾立布林重要中间体ERB的合成提供了一条新型生产路线，也有利于艾立布林的工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明反应过程的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
缩写表
术语和说明
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
本文叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否指出，本文所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分数。
在本发明中，如无另外说明，室温为20～30℃，例如：20，21，22，23，24，25，26， 27，28，29或30℃。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值的±10％。
在本发明中，羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是取代或非取代的(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基等；可以是取代或非取代的C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基和2-四氢吡喃基(THP)等；可以是取代或非取代的(C1-10烷基或芳香基) 酰基，例如：甲酰基、乙酰基、特戊酰基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基等；可以是取代或非取代的(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基，例如：对甲苯磺酰基；可以是取代或非取代的(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如：叔丁氧羰基或苄氧羰基；可以是取代或非取代苄基，例如：苄基或对甲氧基苄基。所述取代的取代基可以是C1-10烷基、卤素、硝基或-CN。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6 个碳原子。本发明中，烷基的非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1， 2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。在本发明的一些优选实施例中，烷基为甲基或乙基。
在本发明的一些实施例中，提供艾立布林重要中间体VI的制备方法；合成路线如下：
其中：R1、R2和R4为羟基保护基；X1、X2、X3为离去基团；R3为烷基，优选为甲基或乙基。
在本发明的一些实施例中，R1保护基和上保护试剂R1X1的选择考虑因素包括：反应的安全性、上保护试剂的经济性、保护基的脱除条件、反应后处理或产物纯化的难易程度以及对化合物中其他基团的影响等。在本发明的一些实施例中，羟基保护基R1选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组。在本发明的一些实施例中，R1为三苯甲基。因为三苯甲基保护基在酸性条件下能够被选择性脱除，其脱除的过程不影响2位羟基上Bz保护基。此外，三苯甲基氯价格便宜，操作简便。具体筛选条件和结果见表1。
表1.R1保护基筛选
在本发明的一些实施例中，R2保护基的选择考虑因素包括：反应的安全性、上保护试剂的经济性、保护基的脱除条件、反应后处理或产物纯化的难易程度以及对化合物中其他基团的影响等。在本发明的一些实施例中，羟基保护基R2选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组，最优选为苯甲酰基。具体筛选条件和结果见表2。
表2.R2保护基筛选
羟基保护基R4选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组。在本发明的一些实施例中，R4选自由三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基和特戊酰基构成的组，优选地为三异丙基硅基。
在本发明的一些实施例中，化合物D的制备方法如下式所示，从阿拉伯糖出发，通过 3步反应得到。其中R1为羟基保护基，X1为离去基团。
所述方法可参考文献：[1]Cuzzupe A N,Florio R D,Rizzacasa MA.Enantiospecific synthesis of the phospholipase A2 inhibitor(-)-cinatrin B.[J].Journal of Organic Chemistry, 2002,67(47):4392-8；[2]Liu C,Richards M R,Lowary T L.Probing the effect of acylation on arabinofuranose ringconformation in di-and trisaccharide fragments of mycobacterialarabinogalactan[J].The Journal of organic chemistry,2010,75(15):4992-5007；[3]Sivets G G. Regioselective and stereocontrolled syntheses of protected L-glycosides from L-arabinofuranosides[J].Carbohydrate research,2020,488:107901。
其中，化合物B通过阿拉伯糖异头位甲基化制备得到。化合物B再通过如下步骤(a)和(b)得到化合物D。
步骤(a)：将化合物B溶于第八有机溶剂中，与羟基保护试剂R1-X1反应，得到化合物C；
步骤(b)：将化合物C溶于第九有机溶剂，与Mitsunobu反应试剂反应，得到化合物D。
本发明的一些实施方式中，步骤(a)中，所述的第八有机溶剂选自由吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺构成的组中的任意一种更多种；所述的化合物 B和羟基保护试剂R1-X1的摩尔比为1:1～3；所述的反应温度为0～70℃；所述的反应时间为2～20小时。
本发明的一些实施方式中，步骤(b)中所述的Mitsunobu反应试剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的组合；所述的化合物C和Mitsunobu反应试剂的摩尔比为1:1.5～3；所述的第九有机溶剂选自由二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺构成的组种的任意一种或更多种；所述反应的反应温度为0-60℃；所述反应的反应时间为2～6小时。
在本发明的一些实施例中，在惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；还原试剂选自由二异丁基氢化铝、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和三仲丁基硼氢化锂构成的组中的任意一种或更多种。优选地为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，其价格便宜，操作安全，适用于工业大规模生产。具体筛选条件和结果见表3。
表3.还原试剂筛选
在本发明的一些实施例中，从化合物D出发通过步骤(1)～(7)得到化合物K：
步骤(1)：惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；
步骤(2)：惰性气体保护下，将化合物E溶于第二有机溶剂，与羟基保护试剂R2-X2反应，得到化合物F；
步骤(3)：将化合物F溶于第三有机溶剂，与羟基脱保护试剂反应得到化合物G；
步骤(4)：将化合物G溶于第四有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物H，
步骤(5)：将化合物H溶于第五有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到化合物I；
步骤(6)：将化合物I溶于第六有机溶剂，加入钯/碳，通入氢气，反应得到化合物J；
步骤(7)：低温下，将化合物J溶于第七有机溶剂，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温反应，得到化合物K；
步骤(8)：惰性气体保护下，将化合物K下溶于第十有机溶剂，加入还原剂，反应得到化合物L；
步骤(9)：惰性气体保护下，将化合物L溶于第十一有机溶剂，与羟基保护试剂R4-X4反应，得到化合物M；
步骤(10)：将化合物M溶于第十二有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物N；
步骤(11)：将化合物N溶于第十三有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到目标中间体VI。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中所述R1选自三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基醚，优选为三苯甲基；所述的化合物 D和还原试剂的摩尔比为1:1～6，更优选为1:1.5～2.5，最优选为1:2；所述的还原试剂选自氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂的任意一种或者至少两种的组合，更优选为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠；所述的惰性气体选自氮气、氩气的任意一种或者至少两种的组合；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的任意一种或者至少两种的组合；所述反应的反应温度为60～150℃，更优选为70～90℃；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC 或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物D点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间可以为6～24小时，特别地为20～24小时，例如20、21、22、23或24小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)中所述的R2选自苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲苯磺酰基，优选为乙酰基、特戊酰基、对硝基苯甲酰基或对溴苯甲酰基，最优选为苯甲酰基；因为在后续反应中酰基可以和酯基一起与氢化铝锂或二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠等试剂反应，得到羟基，避免了多步操作，降低了工艺复杂性。所述的X1选自卤素，优选为氯；所述的化合物E和羟基保护试剂R2-X2的摩尔比为1:1.5～2；所述的惰性气体选自氮气、氩气的任意一种或者至少两种的组合；所述的有机溶剂选自四氢呋喃与三乙胺的组合、无水吡啶、无水吡啶与二氯甲烷的组合或者二氯甲烷与三乙胺的组合；所述反应的反应温度为0～60℃，更优选为室温反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物E点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间可以为10～24小时，更优选为12～16小时，例如14小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)所述反应的反应温度为20～70℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR 法)进行检测，一般以白色悬浊物的消失为反应的终点；所述反应的反应时间可以为2～24 小时，更优选为12～16小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(4)中所述的化合物G与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3，更优选为1:1.2～2，最优选为1:1.5；所述的有机试剂选自二氯甲烷、无水二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯的任意一种或者至少两种的组合，更优选为二氯甲烷溶液；所述的氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂的任意一种或者至少两种的混合，更优选为Dess-Martin氧化剂；所述反应的反应温度为-78～80℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或NMR法)进行检测，一般以白色悬浊物的大量生成为反应的终点。所述反应的反应时间可以为1～12小时，更优选为4～6小时，例如4、5或6小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(5)中所述的化合物H与叶立德试剂的摩尔比为1:2～5，更优选为1：3；所述的有机试剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯的任意一种或者至少两种的组合，更优选为二氯甲烷；所述的叶立德试剂选自甲氧羰基亚甲基三苯基正磷、二乙基磷乙酸甲酯、二乙基磷乙酸乙酯、二乙基磷乙酸叔丁酯、二乙基磷乙酸丙酯、乙氧羰基亚甲基三苯基正磷或异丙基氧羰基亚甲基三苯基正磷构成的组中的任意一种或者更多种，优选为甲氧羰基亚甲基三苯基正磷；所述反应的反应温度为0～60℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物H点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间可以为 1～12小时，更优选为2～4小时，例如4小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(6)中所述的化合物I与钯/碳的摩尔比为1:0.1～0.5，更优选为1：0.1；所述的有机试剂选自甲醇或甲醇与水的混合溶液；所述反应的反应温度为20～80℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法 (例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物I点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间为2～12小时，更优选为6小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(7)中所述的化合物J、烯丙基三甲基硅烷和促进剂摩尔比为1:1.2～2:2～10，更优选为1:1.2～1.5:2～4，例如1:1.2:3、1:1.3:3、1:1.4:3或1:1.5:3；所述的有机试剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃的任意一种或者至少两种的组合，更优选为二氯甲烷；优选地所述溶剂为无水溶剂；所述的促进剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯的任意一种或者两种的组合，更优选为三氟化硼乙醚；所述的低温温度为-20～0℃；所述的升温后反应温度为20～60℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物J点的消失为反应的终点所述反应的反应时间可以为6～24小时，更优选为12～16小时，例如12、13或14小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(8)中所述的化合物K和还原剂的摩尔比为1:1～5；所述的还原剂选自氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、三仲丁基硼氢化锂的任意一种或者至少两种的组合，更优选为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，其可以同时将酯基和苯甲酰基还原为羟基；所述的惰性气体选自氮气、氩气的任意一种或者至少两种的组合；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的任意一种或者至少两种的组合，更优选为四氢呋喃；所述反应的反应温度为0～120℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物K点的消失为反应的终点，所述反应的反应时间为0.5～24小时，更优选为2～4小时，例如2小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(9)中所述的R4选自由三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基和特戊酰基构成的组，优选地为三异丙基硅基；所述的X4选自卤素，优选为氯；所述的化合物L和羟基保护试剂R4-X4的摩尔比为1:0.5～2；所述的惰性气体选自氮气、氩气的任意一种或者至少两种的组合；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、三乙胺的任意一种或者至少两种的组合，更优选为N,N- 二甲基甲酰胺；所述反应的反应温度为0～60℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC 板上化合物L点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间为2～24小时，更优选为12～16 小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(10)中所述的化合物M与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3，更优选为1:1.5；所述的有机试剂选自二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯的任意一种或更多种的组合，更优选为二氯甲烷；所述的氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、 Tempo氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂的任意一种或者至少两种的混合，更优选为Dess-Martin氧化剂；所述反应的反应温度为0～80℃，更优选为室温下反应；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物M的消失为反应的终点；所述反应的反应时间为2～24小时，更优选为2～4小时，例如2、3或4小时。
在本发明的一些实施例中，步骤(11)中所述的化合物M与叶立德试剂的摩尔比为1:1～5，更优选为1:1.5；所述的有机试剂选自二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯的任意一种或者至少两种的组合，更优选为四氢呋喃；所述叶立德试剂为甲基三苯基溴化膦和叔丁醇钾的组合；所述反应的反应温度为0～40℃；所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR法)进行检测，一般以TLC板上化合物N点的消失为反应的终点；所述反应的反应时间可以为0.5～4小时，更优选为2小时。
该方法从阿拉伯糖出发，通过14步反应得到目标化合物。本发明方法提供的工艺路线收率高、稳定性高、重复性好，适用于工业化生产。此外，本路线中试剂价格低，工艺操作安全简便，合成成本大大降低。合成路线如下图：
实施例1：化合物B的合成
化合物B合成：
将乙酰氯9ml于0℃下缓慢滴加到无水甲醇7ml中，保持0℃搅拌30min后滴加L- 阿拉伯糖15g溶于无水甲醇70ml制成的混合溶液，自然升温到室温。待反应液澄清透明后，加入吡啶淬灭反应，旋干反应溶液，甲苯共沸三次，直接投下一步反应。
实施例2：化合物C-1的合成
化合物C-1合成：
将上一步所得粗品B15g溶于无水吡啶40ml中，加入TrCl(30.7g,0.11mol)于50℃下反应2h。反应毕，冷却至室温，EA稀释反应液，1N HCl洗三次，水洗，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙醇打浆，得产物27.5g，收率68％，无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例3：化合物C-2的合成
化合物C-2合成：
将上一步所得粗品B15g溶于无水吡啶40ml中，0℃下加入TBDPSCl(35.7ml,0.13mol)，于室温下反应48h。反应毕，EA稀释反应液，1N HCl洗三次，水洗，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物29.3g,为无色油状物，收率80％。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ:7.40–7.73(2m,10H),5.00(s,1H),4.00–4.22(m,4Н,), 3.84(m,1Н),3.75(dd,J＝1.2Hz,1Н),3.43(s,3Н),2.96(d,1H),1.05(s,9H).
实施例4：化合物C-3的合成
化合物C-2合成：
操作步骤参考实施例3，收率85.5％。
实施例5：化合物D-1的合成
化合物D-1合成：
将化合物C(13g,0.041mol)溶于无水THF 40ml，0℃下PPh3(17.6g,0.082mol)，并缓慢滴加DIAD(11.7ml,0.082mol)。加毕，升至室温反应2h。反应毕，旋干反应液，正己烷打浆，得产物10.9g，为白色固体，无需进一步纯化，直接投下一步。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.55-7.30(2m,15H),4.95(s,1H),4.28-4.20(m,1H), 3.95(d,1H),3.72(d,1H),3.45(s,3H),3.43–3.29(m,2H).
实施例6：化合物D-2的合成
化合物D-2合成：
操作步骤参考实施例5。正己烷打浆后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例7：化合物D-3的合成
化合物D-3合成：
操作步骤参考实施例5。正己烷打浆后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例8：化合物D-4的合成
化合物D-4合成：
将阿拉伯糖甲苷粗品B(2.7g)和三苯基膦(5.2g,19.7mmol)溶于四氢呋喃，0℃下缓慢加入DIAD(3.9ml,19.7mmol)。加毕，升温至室温反应2h。反应毕，旋干反应液，柱层析分离，得产物2.1g，为白色固体，收率89％。
将上述所得产产物(2g,13.7mmol)溶于无水DMF，0℃下分批加入NAH(660mg,16.5mmol)，搅拌30min后加入PMBCl(2.3ml,16.5mmol)，再保持0℃反应2h。缓慢加入甲醇淬灭反应，EA稀释反应液，有机相水洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物1.5g,为无色油状物，收率80％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),6.90-6.88(m,2H),4.94(s,1H),4.55(m, 1H),4.50(d,J＝11.7Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.61(m,3H),3.42(s,3 H)
实施例9：化合物E-1的合成
化合物E-1合成：
N2保护下，将化合物D-1(6.0g,0.015mol)溶于无水THF 15ml，0℃下缓慢加入二氢双 (2-甲氧乙氧基)铝酸钠(7.5ml,0.038mol)，回流过夜。反应毕，冷却至室温，加入水淬灭反应，EA萃取反应液，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥。柱层析分离得产物5.1g，为无色油状物化合物E-1，收率为85％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.20(m,15H),5.00(d,1H),4.71(s,1H),4.20-4.12(m, 1H),3.98(m,1H),3.24(s,3H),3.14(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),2.98(dd,J＝4.8Hz,1H),2.17 (ddd,J＝14.0,8.0,6.2Hz,1H),1.45(ddd,J＝5.7,2.6Hz,1H).
实施例10：化合物E-1的合成
化合物E-1合成：
N2保护下，将化合物D-1(6.0g,0.015mol)溶于无水THF 15ml，0℃下分批加入LAH(1.47g，0.038mol)，回流过夜。反应毕，冷却至室温，加入水淬灭反应，EA萃取反应液，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得产物5.6g，为无色油状物，收率为93％。
实施例11：化合物E-1的合成
化合物E-1合成：
N2保护下，将化合物D-1(200mg,0.52mmol)溶于无水THF 3ml，-78℃下加入 L-selectride，缓慢升温至室温，在搅拌175min。反应毕，加入4％NaOH水溶液淬灭反应，水相用EA萃取三次，合并有机相，水洗，NaH干燥，旋干反应液。所得残留物溶于CCl4，过滤，收集滤液，柱层析分离得产物181mg，为无色油状物，收率91％。
实施例12：化合物E-1的合成
化合物E-1合成：
N2保护下，将化合物D-1(400mg,1.03mmol)溶于无水THF 6ml，0℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(1.5M/L in toluene,3.5ml,5.15mmol)，回流过夜。旋干反应液，柱层析分离得产物203mg，为无色油状物，收率为51％。
实施例13：化合物E-2的合成
化合物E-2合成：
N2保护下，将化合物D-5(5.0g,19.6mmol)溶于无水THF 15ml，0℃下缓慢加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(15.2ml,78.4mmol)，回流过夜。反应毕，冷却至室温，加入水淬灭反应，EA萃取反应液，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得产物3.8g，为无色油状物，收率为76％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.42-7.30(m,5H),4.88(s,1H),4.73(d,J＝12.0Hz,1H), 4.58(d,J＝11.9Hz,1H),4.39(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.76(dd,J＝1.9,10.3Hz,1H),3.49 (dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),3.40(s,3H),2.45(m,1H),1.84(dd,J＝2.7,13.7Hz,1H)；
实施例14：化合物E-2的合成
化合物E-2合成：
N2保护下，将化合物D-5(5.0g,19.6mmol)溶于无水THF 15ml，0℃下分批加入LAH(1.9g，49.0mmol)，回流过夜。反应毕，冷却至室温，加入水淬灭反应，EA萃取反应液，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得产物4.1g，为无色油状物，收率为 82％。
实施例15：化合物F-1的合成
化合物F-1合成：
N2保护下，将化合物E-1(4.0g,10.3mmol)溶于无水吡啶15ml，0℃下缓慢加入BzCl(1.7 ml,15.4mmol)，加毕，升温至室温反应过夜。反应毕，加入EA稀释反应液，1N HCl洗三次，水洗，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙醇重结晶，得产物4.4g，为淡黄色固体，收率87％，无需进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90-7.16(m,20H)),5.29(dd,J＝6.3,1.5Hz,1H),5.07 (s,1H),4.48(m,1H),3.41(s,3H),3.39–3.33(m,1H),3.12(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),2.56(ddd, J＝14.5,8.4,6.3Hz,1H),1.93(ddd,J＝14.2,4.8,1.6Hz,1H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ165.8,144.0,133.1,129.7,128.7,128.4,127.8,127.0,107.1,86.6,77.9,77.4, 66.3,54.7,32.6.
实施例16：化合物F-1的合成
化合物F-1合成：
N2保护下，将化合物E-1(4.0g,10.3mmol)溶于无水吡啶和无水二氯甲烷的混合溶液 20ml(无水吡啶和无水二氯甲烷体积比为1:1)，0℃下缓慢加入BzCl(1.7ml,15.4mmol)，加毕，升温至室温反应过夜。反应毕，加入EA稀释反应液，1N HCl洗三次，水洗，饱和 NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙醇重结晶，得产物4.3g，为淡黄色固体，收率85％。
实施例17：化合物F-2的合成
化合物F-2合成：
N2保护下，将化合物E(2.0g,8.4mmol)溶于无水吡啶15ml，0℃下缓慢加入BzCl(1.3 ml,12.6mmol)，加毕，升温至室温反应过夜。反应毕，加入EA稀释反应液，1N HCl洗三次，水洗，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析分离，得产物3.4g，为无色油状物，收率93％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05-7.30(m,10H),5.36(dd,J＝1.6,6.5Hz,1H),5.18(s, 1H),4.70(d,J＝12.5Hz,1H),4.63(d,1H,12.3Hz),4.55-4.48(m,1H),3.70(dd,J＝6.6,10.2 Hz,1H),3.64(dd,J＝6.5,10.1Hz,1H),3.45(s,3H),2.62(m,1H),1.95(m,1H)；
实施例18：化合物F-3的合成
化合物F-3合成：
操作步骤参考实施例16，收率88％。
实施例19：化合物F-4的合成
化合物F-3合成：
操作步骤参考实施例16，收率67％。
实施例20：化合物G的合成
化合物G合成：
将化合物F-1(4.2g,8.5mmol)加入60％醋酸水溶液40ml中，50℃下反应2h。碳酸氢钠中和反应液，EA萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物2.0g，为无色油状物，收率为94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04–7.96(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.48-7.41(m, 2H),5.30(dd,J＝6.5,1.6Hz,1H),5.07(s,1H),4.36(m,1H),3.80(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H), 3.67(dd,J＝11.7,5.7Hz,1H),3.38(s,3H),2.54(ddd,J＝14.7,8.5,6.5Hz,1H),1.91(ddd,J＝ 14.2,5.2,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.7,133.3,129.6,129.6,128.5, 107.1,78.6,78.06,64.8,54.7,31.5.
实施例21：化合物G的合成
化合物G-1合成：
将化合物F-1(4.1g,8.5mmol)加入3N稀盐酸40ml中，室温下下反应过夜。碳酸氢钠中和反应液，EA萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物1.9g，为无色油状物，收率为88％。
实施例22：化合物G的合成
化合物G合成：
将化合物F-1(2.1g,4.2mmol)加入80％醋酸水溶液40ml中，70℃下反应40min。碳酸氢钠中和反应液，EA萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物1.3g，为无色油状物，收率为61％。
实施例23：化合物G的合成
化合物G合成：
将化合物F-2(2.0g,5.8mmol)溶于无水甲醇，加入10％Pd/C，通入氢气。室温下反应过夜，硅藻土过滤，旋干，无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例24：化合物G的合成
化合物G合成：
将化合物F-4(2.0g,4.9mmol)溶于THF，加入TBAF(1.3g,5.1mmol)，0℃下反应4h，旋干反应液，柱层析纯化，得产物970mg，为无色油状物，收率为79％。
实施例25：化合物H的合成
化合物H合成：
N2保护下，将化合物G(2g,7.9mmol)溶于DCM，加入Dess-Martin试剂(4.1g,9.5mmol)，室温下反应1h。加入饱和NaHCO3溶液，搅拌直至反应液澄清，DCM萃取反应液三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例26：化合物H的合成
化合物H合成：
N2保护下，将(COCl)2(1.5g,11.9mmol)溶于无水DCM，冷却反应体系至-70℃，缓慢加入DMSO(1.2g,15.8mmol)，加毕，再搅拌10min。保持-70℃，缓慢加入化合物G(2g,7.93mmol)并继续搅拌30min，随后加入三乙胺(5.5ml,39.6mmol)并继续反应2h。反应毕，缓慢升温至室温，加水淬灭反应，水相用DCM萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例27：化合物I-1的合成
化合物I-1合成：
将粗品H 2g溶于无水甲苯，加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷(5.3g，16mmol)，室温下反应2h。旋干反应液，得产物2.2g，为无色油状物，无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例28：化合物I-2的合成
化合物I-2合成：
操作步骤参考实施例27。旋干反应液后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例29：化合物I-1的合成
化合物I-1合成：
N2保护下，将二乙基磷乙酸甲酯(2.5g，12mmol)溶于无水THF，0℃下搅拌30min后加入粗品H 2g，保持-20℃下反应3h。反应毕，加入乙醚稀释溶液，有机相用饱和氯化铵洗涤，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得产物1.5g，为无色油状物，收率为66％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.07–7.91(m,2H),7.65–7.52(m,1H),7.43(m,2H), 7.03(dd,J＝15.6,5.3Hz,1H),6.14(dd,J＝15.6,1.6Hz,1H),5.34(dd,J＝6.0,1.7Hz,1H), 5.16(s,1H),4.86(m,1H),3.75(s,3H),3.42(s,3H),2.75(ddd,J＝14.5,8.9,6.0Hz,1H),1.94 (ddd,J＝14.0,4.9,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.7,165.6,147.4, 133.3,129.6(d,J＝24.7Hz),128.4,120.4,107.4,77.8,76.5,54.9,51.7,35.8.
实施例30：化合物J-1的合成
化合物J-1合成：
将化合物I-1(2g,6.53mmol)溶于无水甲醇，加入10％Pd/C(695mg,0.65mmol)，通入氢气。室温下反应4h，硅藻土过滤，旋干，直接投下一步。
实施例31：化合物J-2的合成
化合物J-1合成：
操作步骤参考实施例30。旋干反应液后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例32：化合物K-1的合成
化合物K-1合成：
将化合物J-1(1.8g,5.81mmol)溶于DCM，0℃下，加入TMSAll(1.3ml,8.2mmol)和三氟化硼乙醚(4.9ml,38.6mmol)。加毕，升温至室温反应4h。加入碳酸氢钠中和反应液，DCM萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物1.5g，为无色油状物，收率为83％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.08-8.00(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.50-7.42(m, 2H),5.92–5.80(m,1H),5.30–5.06(m,3H),4.26–4.13(m,2H),3.68(s,3H),2.63–2.34(m, 5H),2.12–1.79(m,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.9,166.2,133.8,133.2,129.9,129.6,128.5,117.7,82.4,78.4,77.1,51.6,37.5,37.3,31.0,30.7.
实施例33：化合物K-1的合成
化合物K-1合成：
将化合物J-1(1.8g,5.81mmol)溶于DCM，0℃下，加入TMSAll(1.4ml,8.7mmol)和三氟化硼乙醚(2.2ml,17.4mmol)。加毕，升温至室温反应过夜。加入碳酸氢钠中和反应液，DCM萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物1.6g，为无色油状物，收率为88％。
实施例34：化合物K-1的合成
化合物K-1合成：
将化合物J-1(1.8g,5.81mmol)溶于DCM，0℃下，加入TMSAll(1.4ml,8.7mmol)，搅拌10min后加入TMSOTf(3.8g,17.43mmol)。加毕，升温至室温反应6h。加入碳酸氢钠中和反应液，DCM萃取水相三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产物760mg，为无色油状物，收率为41％。
实施例35：化合物L的合成
化合物L合成：
氮气保护下，将化合物K-1(1.5g,4.7mmol)溶于四氢呋喃，加入二氢双(2-甲氧乙氧基) 铝酸钠(2.4ml,11.8mol)，室温下反应2h。水洗，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，柱层析分离，得产物782mg，为无色油状物，收率89％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ5.84(ddt,J＝17.1,10.2,6.9Hz,1H),5.16–5.02(m,2H), 4.02(m,2H),3.75(dt,J＝7.1,5.2Hz,1H),3.61–3.49(m,2H),2.41–2.17(m,3H),1.70– 1.47(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ136.0,117.0,83.5,77.0,74.9,61.2,40.7,37.7, 33.0,29.6.
实施例36：化合物L的合成
化合物L合成：
氮气保护下，将化合物K-1(1.5g,4.7mmol)溶于四氢呋喃，0℃下分批加入LAH(447mg, 11.8mol)，室温下反应4h。水洗，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，柱层析分离，得产物877 mg，为无色油状物，收率95％。
实施例37：
化合物M-1合成：
将化合物L-1(170mg，0.9mmol)溶于无水DCM，加入TIPSCl(234ul,1.1mmol)和咪唑(92mg,1.37mmol),室温下反应过夜。水洗，DCM萃取，干燥，旋干，柱层析分离，得产物290mg，为无色油状物，收率95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.86(ddt,J＝17.2,10.2,7.0Hz,1H),5.23–4.99(m, 2H),4.21–3.98(m,2H),3.82(td,J＝6.6,4.7Hz,1H),3.70(tt,J＝6.4,3.3Hz,2H),2.44– 2.16(m,3H),1.90–1.48(m,6H),1.14–0.97(m,21H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 134.4,117.4,83.5,77.3,76.0,63.2,40.5,37.6,32.9,29.5,18.0,12.0.
实施例38：
化合物M-2合成：
操作步骤参考实施例36，收率91％。
实施例39：
化合物M-3合成：
N2保护下，于0℃下，将化合物L-2(160mg，0.8mmol)溶于无水吡啶，加入PivCl的吡啶溶液(120ul，0.9mmol，溶于1ml吡啶)，缓慢升温至室温反应过夜。水洗，DCM萃取，干燥，旋干，柱层析分离，得产物210mg，为无色油状物，收率87％。
实施例40：
化合物N-1合成：
将化合物L-1(170mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷，加入Dess-Martin试剂(424mg,1.0mol)，室温下反应过夜。加入饱和NaHCO3溶液，搅拌直至反应液澄清，DCM萃取反应液三次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接投下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.88-5.78(m,1H),5.19–5.08(m,2H),4.46–4.36(m, 1H),4.03-3.99(m,1H),3.76-3.68(m,2H),2.58(dd,J＝18.1,6.9Hz,1H),2.43(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.25(ddd,J＝18.1,6.9,1.0Hz,1H),1.85–1.74(m,1H),1.73–1.56(m,3H),1.13-1.03(m,21H).
实施例41：
化合物N-1合成：
操作步骤参考实施例24。旋干反应液后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例42：
化合物N-2合成：
操作步骤参考实施例37。旋干反应液后无需进一步纯化，直接投下一步。
实施例43：
中间体VI合成：
0℃下，将甲基三苯基溴化鏻(447mg，1.25mmol)和叔丁醇钾(140mg，1.25mmol) 溶于无水四氢呋喃，搅拌1h后加入化合物N-1粗品170mg，升温至室温反应1.5h。反应毕，加水淬灭，EA稀释反应液，水相EA萃取三次，干燥，旋干，柱层析分离，得产物，为无色油状物167mg，收率100％，HPLC：≥98％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.92-5.82(m,1H),5.15–5.05(m,2H),5.00(q,J＝2.2 Hz,1H),4.87(q,J＝2.2Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.08(p,J＝6.4Hz,1H),3.75–3.64(m, 2H),2.71-2.63(m,2H),2.39–2.23(m,3H),1.71–1.49(m,4H),1.14–1.03(m,21H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ151.3,134.9,117.0,105.0,79.1,77.4,63.2,39.9,38.8,31.5, 29.4,18.0,12.0.
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种化合物K的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003334455770000011
其中：R1和R2各自独立地为羟基保护基；X2为离去基团；R3为烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物K的合成方法，其特征在于：该方法的步骤具体如下：
(1)惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；
(2)惰性气体保护下，将化合物E溶于第二有机溶剂，与羟基保护试剂R2-X2反应，得到化合物F；
(3)将化合物F溶于第三有机溶剂，与羟基脱保护试剂反应得到化合物G；
(4)将化合物G溶于第四有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物H；
(5)将化合物H溶于第五有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到化合物I；
(6)将化合物I溶于第六有机溶剂，加入Pd/C，通入氢气，反应得到化合物J；
(7)低温下，将化合物J溶于第七有机溶剂，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温反应，得到化合物K。
3.根据权利要求1所述的化合物K的合成方法，其特征在于，
R1选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基醚构成的组；优选地，为三苯甲基、对甲氧基苄基构成的组，最优选为三苯甲基；
所述R2选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地，选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组；
X2选自由F、Cl、Br和I构成的组；
R3为甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。
进一步优选：R1为三苯甲基，R2为苯甲酰基，R3为甲基，X2为Cl。
4.根据权利要求2所述的化合物K的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的化合物D和还原试剂的摩尔比为1:1～6；所述的还原试剂选自由二异丁基氢化铝、氢化铝锂、三仲丁基硼氢化锂和二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠构成的组中的任意一种或更多种，优选：还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂；进一步优选：还原试剂为氢化铝锂或二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠；所述第一有机溶剂选自由四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中构成的组中的任意一种或更多种；
优选：步骤(1)中，所述的化合物D和还原试剂的摩尔比为1:1～6；当还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为回流温度；当还原试剂为三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为-80～室温；所述的惰性气体选自氮气和氩气中的任意一种或者两种；优选：步骤(2)中，所述的化合物E和羟基保护试剂R2-X2的摩尔比为1:1.5～2；所述的第二有机溶剂选自由四氢呋喃、三乙胺、吡啶和二氯甲烷构成的组中的任意一种或更多种；进一步优选：步骤(2)中，所述的第二有机溶剂为吡啶、四氢呋喃与三乙胺的混合溶剂、吡啶与二氯甲烷的混合溶剂混合溶剂或二氯甲烷与三乙胺的混合溶剂；所述反应的反应温度为0～60℃；优选：步骤(3)中，所述反应的反应温度为20～70℃；
优选：步骤(4)中，所述的化合物G与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3；所述第四有机试剂选自由二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜构成的组中的任意一种或更多种；所述的氧化剂选自由Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂和PDC氧化剂构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为-78～80℃。
优选：步骤(5)中，所述的化合物H与叶立德试剂的摩尔比为1:2～5；所述第五有机试剂选自由二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜构成的组中的任意一种或者更多种；所述的叶立德试剂选自甲氧羰基亚甲基三苯基正磷、二乙基磷乙酸甲酯、二乙基磷乙酸乙酯、二乙基磷乙酸叔丁酯、二乙基磷乙酸丙酯、乙氧羰基亚甲基三苯基正磷或异丙基氧羰基亚甲基三苯基正磷构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为-10～60℃；
优选：步骤(6)中，所述的化合物I与Pd/C的摩尔比为1:0.1～0.5；所述的第五有机试剂选自甲醇或甲醇与水的混合溶液；所述反应的反应温度为20～80℃；
优选：步骤(7)中，所述促进剂选自由三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯构成的组中的一种或更多种；
优选：步骤(7)中，所述的化合物J、烯丙基三甲基硅烷和促进剂摩尔比为1：1.2～2：2～10；所述第七有机试剂选自由二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃构成的组中的任意一种或者更多种；优选地为二氯甲烷；所述的低温的温度为-20～0℃；所述的升温反应的温度为20～60℃。
5.根据权利要求2所述的化合物K的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述化合物D的制备包含以下步骤：
Figure FDA0003334455770000031
步骤(a)：将化合物B溶于第八有机溶剂中，与羟基保护试剂R1-X1反应，得到化合物C；
步骤(b)：将化合物C溶于第九有机溶剂，与Mitsunobu反应试剂反应，得到化合物D；
其中，R1如权利要求1中的定义，X1选自由F、Cl、Br和I构成的组；优选X1为Cl；
步骤(a)中，所述的第八有机溶剂选自由吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺构成的组中的任意一种更多种；所述的化合物B和羟基保护试剂R1-X1的摩尔比为1:1～3；所述的反应温度为0～70℃。
步骤(b)中所述的Mitsunobu反应试剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的组合；所述的化合物C和Mitsunobu反应试剂的摩尔比为1:1.5～3；所述的第九有机溶剂选自由二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺构成的组种的任意一种或更多种；所述反应的反应温度为0-60℃。
6.一种利用权利要求1所述的方法制备得到的化合物K，其特征在于：所述化合物K的结构如下：
Figure FDA0003334455770000041
其中，R2和R3如权利要求1中的定义。
7.一种艾立布林中间体VI的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003334455770000042
(8)将化合物K下溶于第十有机溶剂，惰性气体保护下，加入还原剂，反应得到化合物L；
(9)将化合物L溶于第十一有机溶剂，与羟基保护试剂R4-X4反应，得到化合物M；
(10)将化合物M溶于第十二有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物N；
(11)将化合物N溶于第十三有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到目标中间体VI；
其中，化合物K如权利要求1所述，R4选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组，优选为特戊酰基，叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基构成的组，最优选为三异丙基硅基；X4为卤素，优选X4为Cl。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
步骤(8)中，所述的化合物K和还原剂的摩尔比为1:1～5；所述的还原剂选自氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和三仲丁基硼氢化锂构成的组中的任意一种或者更多种，优选地为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠；所述的惰性气体选自氮气和氩气中的任意一种或者两种；所述的第十有机溶剂选自由四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为0～120℃；
步骤(9)中，所述的化合物L和羟基保护试剂R4-X4的摩尔比为1:0.5～2；所述的第十一有机溶剂选自由二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶和三乙胺构成的组中的任意一种或更多种；所述反应的反应温度为0～60℃；所述反应的反应时间为2～24小时；
步骤(10)中，所述的化合物M与氧化剂的摩尔比为1:1.5～3；所述的第十二有机试剂选自由二氯甲烷、无水二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯构成的组中的任意一种或者更多种；所述的氧化剂选自由Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂和PDC氧化剂构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为0～80℃；
步骤(11)中，所述的化合物N与叶立德试剂的摩尔比为1:1～5；所述的第十三有机试剂选自由二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和甲苯构成的组中的任意一种或者更多；所述叶立德试剂为甲基三苯基溴化膦和叔丁醇钾的组合；所述反应的反应温度为0～40℃。
9.一种艾立布林中间体VI的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003334455770000051
(1-1)将化合物D与开环试剂反应，得到化合物E；
(1-2)将化合物E与羟基保护试剂反应，得到化合物F；
(1-3)将化合物F与脱保护试剂反应，得到化合物G；
(1-4)将化合物G通过氧化试剂氧化得到化合物H，
(1-5)将化合物H与叶立德试剂反应，得到化合物I；
(1-6)将化合物I通过Pd/C和氢气还原得到化合物J；
(1-7)0℃下，将化合物J溶于DCM，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温至室温反应，得到化合物K；
(1-8)惰性气体保护下，将化合物K与还原试剂反应得到化合物L；
(1-9)惰性气体保护下，将化合物L与羟基保护试剂反应，得到化合物M；
(1-10)将化合物M用氧化试剂氧化得到化合物N；
(1-11)将化合物N与甲基三苯基溴化鏻和叔丁醇钾反应得到VI。
10.一种艾立布林的合成方法，其特征在于，包括权利要求1～5中任一项所述方法合成化合物K的步骤或包括权利要求7～9中任一项所述的方法合成化合物VI的步骤。
11.具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003334455770000061
其中，R4选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基构成的组，优选为三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基和特戊酰基构成的组，最优选为三异丙基硅基。
CN202111290263.7A 2021-11-02 2021-11-02 一种抗癌药物中间体及其制备方法 Pending CN116063257A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111290263.7A CN116063257A (zh) 2021-11-02 2021-11-02 一种抗癌药物中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111290263.7A CN116063257A (zh) 2021-11-02 2021-11-02 一种抗癌药物中间体及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116063257A true CN116063257A (zh) 2023-05-05

Family

ID=86172091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111290263.7A Pending CN116063257A (zh) 2021-11-02 2021-11-02 一种抗癌药物中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116063257A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024237A (zh) * 2011-12-16 2014-09-03 阿方拉研究股份有限公司 用于制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中间体
WO2014183211A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Alphora Research Inc. 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
CN108341828A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备艾日布林的方法及其中间体
CN108473454A (zh) * 2016-01-18 2018-08-31 研成精密化学株式会社 3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物制备方法及用于其的中间体
CN108658956A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海时莱生物技术有限公司 艾日布林中间体及其制备方法
CN113372305A (zh) * 2020-03-09 2021-09-10 南京圣鼎医药科技有限公司 一种艾日布林中间体的制备方法
WO2022118321A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Finetech Pharmaceutical Ltd. Process for the preparation of eribulin

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024237A (zh) * 2011-12-16 2014-09-03 阿方拉研究股份有限公司 用于制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中间体
WO2014183211A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Alphora Research Inc. 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
US20160090391A1 (en) * 2013-05-15 2016-03-31 Alphora Research Inc. 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
CN108473454A (zh) * 2016-01-18 2018-08-31 研成精密化学株式会社 3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物制备方法及用于其的中间体
US20190023727A1 (en) * 2016-01-18 2019-01-24 Yonsung Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing 3-((2s, 5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofurane-2-yl) propanol derivative, and intermediate therefor
CN108341828A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备艾日布林的方法及其中间体
CN108658956A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海时莱生物技术有限公司 艾日布林中间体及其制备方法
CN113372305A (zh) * 2020-03-09 2021-09-10 南京圣鼎医药科技有限公司 一种艾日布林中间体的制备方法
WO2021179683A1 (zh) * 2020-03-09 2021-09-16 南京圣鼎医药科技有限公司 一种艾日布林中间体的制备方法
WO2022118321A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Finetech Pharmaceutical Ltd. Process for the preparation of eribulin

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101821272B (zh) 生产pyripyropene衍生物的方法及其生产中间体
AU2014268086A1 (en) 3-((2S,5S)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
CN108341828B (zh) 用于制备艾日布林的方法及其中间体
CN112608296B (zh) 巴西苏木素类天然产物Brazilane的合成方法
TWI666211B (zh) 一種曲貝替定的製備方法及其中間體
EP3406604B1 (en) Method for preparing 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofurane-2-yl) propanol derivative, and intermediate therefor
KR20130040180A (ko) 피리피로펜 유도체의 제조방법
US5874595A (en) Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III
Hoffman et al. 2-[[(p-Nitrophenyl) sulfonyl] oxy]-3-keto esters: versatile intermediates for the preparation of 1, 2, 3-tricarbonyl compounds
KR20180063339A (ko) 이브루티닙 및 이의 중간체를 제조하는 방법
EP2872477B1 (en) Process for the preparation of ingenol-3-angelate from 20-deoxy-ingenol
CN116063257A (zh) 一种抗癌药物中间体及其制备方法
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
KR100339191B1 (ko) 아베르멕틴 화합물의 제조방법
EP2970234B1 (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
CN115894554A (zh) 一种膦酸化合物的制备方法
CN111793047B (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
JP2003519628A5 (zh)
CN113773294B (zh) 黄酮、异黄酮类化合物的制备方法及其应用
CN114539020B (zh) 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法
EP2049558B1 (en) Naphthalene 2-carboxylate derivative useful for synthesizing gemcitabine and a method for preparing the same
KR102436114B1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
CN113461647A (zh) 贝前列素钠的制备方法
JP3773578B2 (ja) タキソール合成中間体
CN117964554A (zh) 一种发光底物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination