KR100339191B1 - 아베르멕틴 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, (a) 아베르멕틴 B2 유도체를 산화제와 반응시켜 5-옥소 화합물을 형성하는 단계, (b) 5-옥소 화합물을 화학식 R1-O-NH2의 화합물(여기서, R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이다)과 반응시켜 5-이미노 화합물을 형성하는 단계, (c) 5-이미노 화합물을 티오노카본화제와 반응시켜 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 형성하는 단계, (d) 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 탈산소제와 반응시켜 4',23-디데옥시 화합물을 형성하는 단계 및 (e) 4',23-디데옥시 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이고,
R2는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
R3은 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C3-8사이클로알킬이며
R4는 H, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다.

Description

아베르멕틴 화합물의 제조방법{PRODUCTION OF AVERMECTIN COMPOUNDS}
종래 기술에 따르면, 중요한 구충제로서 특정의 여러 화합물이 이미 알려져 있다. 이들 중에는 프랭크(Bishop Bernard Frank) 등에 의해 국제공개공보 제 WO 94/15944 호에 기재 및 청구된 아베르멕틴 화합물 및 피셔(Fisher, Michael H.) 등에 의해 유럽 특허공보 제 EP 0 379 341 A2 호에 기재 및 청구된 아베르멕틴 화합물이 포함된다. 그러나, 이들 종래의 방법에 따르면, 최종 반응생성물의 수율이 언제나 만족스러운 것은 아니었다. 본 발명의 목적은 화학식 II의 아베르멕틴 화합물을 화학식 I의 아베르멕틴 화합물로 높은 수율로 전환시키는 것이다.
발명의 개요
본 발명은, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 산화제와 반응시켜 5-옥소 화합물을 형성하는 단계, (b) 5-옥소 화합물을 화학식 R1-O-NH2의 화합물(여기서, R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이다)과 반응시켜 5-이미노 화합물을 형성하는 단계, (c) 5-이미노 화합물을 티오노카본화제와 반응시켜 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 형성하는 단계, (d) 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 탈산소제와 반응시켜 4',23-디데옥시 화합물을 형성하는 단계 및 (e) 4',23-디데옥시 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이고,
R2는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
R3은 C1-8알킬(바람직하게는 C1-4알킬), C2-8알케닐(바람직하게는 C2-5알케닐) 또는 C3-8사이클로알킬(바람직하게는 사이클로헥실)이며,
R4는 H, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다.
본 방법은, R1이 H인 경우, 단계 (b) 이후에 할로트리페닐실란, 3급-부틸디메틸실란, 할로트리메틸실란, 할로(할로메틸)실란, 할로알릴디메틸실란, 할로트리에틸실란, 할로트리이소프로필실란, 할로(3-시아노프로필)디메틸실란, 할로디메틸옥틸실란, 할로트리벤질실란, 할로트리헥실실란 또는 이들의 유사물(바람직하게는 할로트리페닐실란)과, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 이미다졸, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 하이드록시이미노기를 보호하는 것을 추가로 포함한다. 또한, (임의적으로는 탈보호 공정 후의) 단계 (e)에서의 반응은, R1이 알릴기인 경우, 팔라듐 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 이미 지적한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 생성물은 구충제로서 유용한 화합물이다.
본 발명은 발효에 의해 유도된 아베르멕틴 생성물인 화학식 II의 아베르멕틴 B2 화합물로부터 화학식 I의 아베르멕틴 화합물을 제조하는 개선된 신규 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 아베르멕틴 화합물은 중요한 구충제로서 알려져 있다. 본 방법은 총 수율 면에서 현저한 개선효과를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 'C1-8알킬'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 탄소원자 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 'C2-8알케닐'은 1-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 탄소원자 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 'C3-8사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 탄소원자 3 내지 8개의 탄소환상 라디칼이다.
본원에 사용되는 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 '알릴기'는 알킬, 메틸알릴, 크로틸, 클로로알릴, 신나밀 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 2,3-위치에 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 또는 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명의 방법을 이하에 상세히 설명한다.
단계 (a)의 반응에서는, 하기 화학식 II의 화합물을 산화제와 반응시켜 상응하는 5-옥소 화합물을 제조한다:
화학식 II
더욱 구체적으로는, 이 반응에서는, 화합물 II의 5-위치에 있는 하이드록실기가 산화에 의해 옥소기로 전환된다. 화학식 II의 화합물은 발효에 의해 유도된 아베르멕틴 생성물인 아베르멕틴 B2 화합물이다. 화학식 II의 화합물은 미국 특허 제 5,089,480 호에 기재되어 있는 바와 같이 아베르멕틴 생성 균주인 ATCC 31267, 31271 또는 31272 같은 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomycesavermitilis)의 발효를 통해 단리될 수 있다. 화학식 II의 화합물을 수득하는 다른 방법은 듀튼(Dutton) 등의 문헌[Journal of Antibiotics, 44, 357-65 (1991)]에 기재된 바와 같이 스트렙토마이세스 아베르미틸리스 ATCC 53568의 발효액으로부터 단리함을 포함한다.
적합한 산화제는 예컨대 이산화마그네슘, 과산화니켈 또는 디크롬산피리디늄을 포함한다. 이중결합의 α-위치의 선택적 산화의 관점에서 이산화마그네슘이 바람직하다. 단계 (a)에 사용되는 산화제는 처리되는 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 200당량, 바람직하게는 10 내지 70당량의 양으로 사용될 수 있다. 단계 (a)에서의 반응은 0 내지 80℃에서 10분 내지 10시간동안 수행될 수 있다. 이 반응은 클로로포름, 디클로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 3급-부틸 메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 바람직한 것은 디클로로메탄이다.
단계 (b)의 반응에서, 수득된 5-옥소 화합물은 R1-O-NH2(여기서, R1은 H 또는 히드록시이미노-보호기임)의 화합물과 반응하여 5-이미노 화합물을 형성한다. 적합한 히드록시이미노-보호기의 예로서 트리페닐실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 메틸티오메틸, 알릴, 메틸알릴, 크로틸, 클로로알릴, 신나밀 또는 알릴옥시카보닐을 들 수 있으며, 트리페닐실릴 또는 알릴[CH2=CHCH2-]이 바람직하다. 단계 (b)에 사용되는 이민화제(R1-O-NH2)는 처리할 상기 5-옥소 화합물에 대해 0.5 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 10당량의 양으로 사용될 수 있다. 단계 (b)의 반응은 -10 내지 80℃의 온도에서 5분 내지 20시간동안 수행된다. 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 메탄올, 3급-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 이소프로판올, 물 및 그의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매중에서 실시될 수 있는데, 상기 열거된 불활성 용매로 한정되는 것은 아니다. 메탄올, 디옥산 및 물의 혼합물이 바람직하다.
단계 (c)의 반응에서, 5-이미노 화합물은 티오노카본화제와 반응하여 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 형성한다. 적합한 티오노카본화제의 예로서 R5O-C(S)-할로 또는 R5S-C(S)-할로(바람직하게는 할로는 클로로이다)(상기 식에서 R5는 C1-4알킬, 페닐 또는 나프틸이며, 이때 페닐 또는 나프틸은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로치환된 C1-4알킬, 할로치환된 C1-4알콕시, 니트로, 하이드록시, 아미노 및 할로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의적으로 치환된다)를 들 수 있다. 페닐 클로로티오노포르메이트가 바람직하다. 단계 (c)에 사용되는 티오노카본화제는 처리할 5-이미노 화합물에 대해 1 내지 20당량, 바람직하게는 2 내지 5당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 0 내지 130℃의 온도에서 5분 내지 10시간동안 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물에서 선택된 불활성 용매중에서 실시될 수 있는데, 상기 열거된 불활성 용매로 한정되는 것은 아니다. 톨루엔이 바람직하다.
단계 (d)의 반응에서, 4',23-비스티오노카보닐 에스테르는 라디칼 데옥시화 제와 반응하여 4',23-디데옥시 화합물을 형성한다. 적합한 탈산소제의 예로서 트리부틸틴 하이드라이드, 트리스(트리메틸실릴)실란, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 페닐실란, 디페닐실란, 트리페닐실란, 디알킬포스파이트 또는 하이포포스포러스 산을 들 수 있다. 라디칼 개시제를 갖는 트리(트리메틸실릴)실란이 바람직하다. 적합한 라디칼 개시제는 아조비스이소부티로니트릴이다. 단계 (d)에 사용되는 라디칼 데옥시화 제는 처리할 4',23-비스티오노카보닐 에스테르에 대해 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 4당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 0 내지 140℃의 온도에서 5분 내지 15시간동안 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물에서 선택된 불활성 용매중에서 실시될 수 있는데, 상기 열거된 불활성 용매로 한정되는 것은 아니다. 톨루엔이 바람직하다.
단계 (e)의 반응에서 4',23-디데옥시 화합물은 산과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다. 적합한 산의 보기로서 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, HF, HCl,H2SO4, H3PO4및 HClO4를 들 수 있다. p-톨루엔설폰산이 바람직하다. 단계 (e)에서 사용되는 산은 처리되는 4',23-디데옥시 화합물에 대해 0.01 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 15시간동안 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 혼합물에서 선택된 불활성 용매중에서 실시될 수 있는데, 상기 열거된 불활성 용매로 한정되는 것은 아니다. 메탄올이 바람직하다.
또한, 단계 (e)에서 알릴기를 탈보호시키기 위해 탈보호 반응이 팔라듐 촉매의 존재하에서 실시될 때, 팔라듐 촉매는 알릴 화합물과 반응하여 π-알릴 착화물을 용이하게 형성할 수 있는 팔라듐 화합물이다. 더욱 적합한 팔라듐 촉매는 예를들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 및 디클로로비스(트리이소프로폭시포스핀)팔라듐(II) 또는 트리페닐포스핀 또는 트리에틸 포스파이트와 결합하고 있는 팔라듐(II) 디아세테이트와 같은 리간드를 갖는 팔라듐 촉매이다(쓰지 지로(Tsuji, Jiro)의 문헌['Transition Metals in Organic Synthesis', Kagakudojin, 1991] 참조). 탈보호제로서 포름산을 사용하는 종래의 방법에 있어서, 반응은 비등하는 디옥산에서 실시된다(야마다 티(Yamada, T)등의 문헌[Tetrahedron Lett., 27, 2368(1986) 참조]. 그러나, 본 발명의 공정에서는 탈보호 반응은 반응 시스템에서의 고속 반응 때문에 실온에서 수행된다.
팔라듐 착화물 촉매는 탈보호 반응을 촉진하는데 충분한 양, 일반적으로 단계 (e)에서 처리할 4',23-디데옥시 화합물의 0.1 내지 50 몰%, 바람직하게는 1 내지 10몰%의 양으로 사용될 수 있다.
탈보호 반응은 적합한 반응-불활성 용매중에서 실시된다. 적합한 용매는 알콜(예를들면 메탄올, 에탄올) 및 물과 같은 하이드록실 기 함유 용매를 포함하며, 비하이드록실 용매의 보기로서 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로알킬 화합물; 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화 수소; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
탈보호 반응은 실질적으로 중성인 조건에서 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 산성 또는 염기성 조건에 민감한 출발물질 또는 최종 화합물을 사용하는 합성에 유용하다.
탈보호 반응의 조건은 처리할 화합물, 탈보호제, 촉매, 사용되는 용매등의 종류에 따라 결정된다. 일반적으로, 탈보호 반응는 -20 내지 100℃(바람직하게는 10 내지 40℃)의 온도에서 1분 내지 18시간(바람직하게는 5분 내지 6시간)동안 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 구충제로서 유용하며, 따라서 개 및 고양이의 벼룩 및 사상충, 고양이의 선충류의 등의 처치에 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예의 특정 사항에 의해 한정되는 것은 아니다. 네가티브 FAB 질량 스펙트럼(FABMS)는 JEOL JMS-700상에 기록되었다. 적외선 흡수 스펙트럼(IR)은 시마즈 적외선 분광계(FTIR-8200PC)에 의해 측정되었다.1H 및13C-NMR 스펙트럼은 JEOL NMR 분광계(JNM-LA270)에 의해 270 MHz 및 67.5MHz에서 각각 기록되었다. 화학 시프트는1H-NMR에 있어서는 테트라메틸실란을 기준으로 한 ppm(δ), 그리고13C-NMR에 있어서는 CHCl3을 기준으로 한 ppm(δ)으로서 표시된다.
실시예 1
1-A. 5-옥소-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2
5-옥소-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(2.00g, 2.18 mmol)을 염화 메틸렌(20㎖)에 용해시키고, 활성 이산화 마그네슘(8.0g)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 보조 여과제(3g)을 사용하여 여과시켰다. 여과 케이크를 염화 메틸렌(20㎖)으로 세척했다. 염화 메틸렌 용액을 합하고, 진공중에서 농축하여 수지상 황색 결정(1.99g)으로서 표제 화합물을 정량적으로 수득했다. 표제 화합물의 NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼은 문헌[J. Agric. Food. Chem., 29, 881(1981)]에 개시된 5-옥소-아베르멕틴 B1a 및 5-옥소-아베르멕틴 B2a의 특징 신호와 일치했다.
1H-NMR δ6.60(s, 1H, 3-H), 3.42(s, 2x3H, 4'-OCH3, 4'-OCH3).
IR(KBr, cm-1) 1720, 1680, 1455.
1-B. 5-(O-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2
5-옥소-25-사이클로헥실-아베르멕틴 B2(1.92g, 2.10 mmol)을 메탄올(9.6㎖) 및 디옥산(9.6㎖)의 혼합물에 용해시키고, 하이드록실아민 염산염(451㎎, 6.49mm)의 수용액(2.0㎖)을 가했다. 2.5 시간후, 하이드록실아민 염산염(500㎎)의 수용액(2㎖)을 가한 후 3.5 시간후 하이드록실아민 염산염(1.0g)의 수용액(3㎖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하고, 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트의 층을 포화 수성 염(NaCl) 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과했다. 여액을 진공상에서 농축하고, 잔사를 염화 메틸렌중에 용해시켰다. 헥산을 가해 침전된 백색 고형물을 여과시켰다. 진공상에서 건조시킨 후, 5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2를 얻었다(1.90g, 수율 97%).
상기 5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(1.00g, 1.08 mmol)을 테트라하이드로푸란(5.0㎖)에 용해시키고, 3 내지 5℃로 냉각시켰다. 클로로트리페닐실란(951㎎, 3.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.60㎖, 4.30 mmol)을 가했다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반한 후, 물을 가하면서 에틸 아세테이트로 추출했다. 여액을 진공상에서 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피 정제(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(1:1-2:3)이다)하여 연한 백색 수지상 결정으로서 표제 화합물을 얻었다(1.09g, 수율 85%).
1H-NMRδ7.75-7.60(m, 6H, 방향족), 7.48-7.32(m, 9H, 방향족), 3.44(s, 2x3H, 4'-OCH3, 4'-OCH3).
음성 FABMS m/e 1187(M)
1-C. 4',23-비스(페녹시티오노카보닐)-5-(O-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2
5-(Ο-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(1.09g, 0.918 mmol)을 톨루엔(11㎖)에 용해시키고, 피리딘(3.3㎖, 40.8 mmol)을 가했다. 용액을 80℃로 가열하고, 페닐 클로로티오노포르메이트(0.635㎖, 4.59 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 50분간 교반하고, 3 내지 5℃로 냉각시켰다. 0.2N 수성 염산(20㎖)을 가한 후, 혼합물을 톨루엔(10㎖)으로 추출했다. 수성층을 톨루엔(10㎖)으로 추출했다. 톨루엔 추출물을 합하고, 탄산 수소 나트륨 포화 용액(20㎖) 및 포화 염(NaCl) 수용액(20㎖)으로 세척했다. 황산 나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 여액을 진공상에서 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(7:2)이다)하여 잔사를 정제하여 연한 백색 수지상 결정으로서 표제 화합물(1.26g, 수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR δ7,70-7.61(m, 6H, 방향족), 7.48-7.24(m, 15H, 방향족), 7.15-7.07(m, 4H, 방향족), 3.46(s, 3H, -OCH3), 3.43(s, 3H, -OCH3).
IR(KBr, cm-1) 3480, 2931, 1716.
음의 FABMS m/e 1459(M), 1201(M, -Ph3SiH).
1-D. 4'-데옥시-22,23-디하이드로-5-(O-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1
4',23-비스(페녹시티오노카보닐)-5-(O-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(1.26g, 0.862 mmol)을 톨루엔(12.6㎖)에 용해시켰다. 이어서 트리부틸틴 수화물(0.93㎖, 3.46 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(142㎎, 0.865 mmol)을 가했다. 용액을 100℃로 가열하고, 55분간 교반하고 진공상(3㎖)에서 농축했다. 이렇게 수득한 잔사를 실시카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(4:1-5:2)이다)하여 잔사를 정제하여 연한 백색 수지상 결정으로서 표제 화합물(748㎎, 수율 75%)을 얻었다.
음의 FABMS m/e 1155(M), 896(M, -Ph3SiH).
1-E. 22,23-디하이드로-5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류
4'-데옥시-22,23-디하이드로-5-(Ο-트리페닐실릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1(748㎎, 0.647 mmol)을 메탄올(22.5㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(246㎎, 1.29mmol)을 가했다. 실온에서 60분간 교반한 후, 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하고, 진공중에서 농축시켰다. 농축시킨 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(1:1)이다)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 수지상 결정(290㎎, 수율58%)으로 얻었다. 표제 화합물의 NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼은 국제 특허 공개 번호 제WO 94/15944호에 개시된 방법에 의해 합성한 22,23-디하이드로-5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류의 특징 신호와 일치했다.
1H-NMR δ8.10(s, 1H, =N-OH), 3.47(s, 3H, 4'-OCH3), 3.18(t, J=9.1Hz, 1H, 4'-H).
IR(KBr, cm-1)3450, 2920, 1715.
실시예 2
2-A. 5-(O-알릴록시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2
실시예 1-A에서 제조한 5-옥소-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(993㎎, 1.09mmol)을 메탄올(7.0㎖) 및 디옥산(7.0㎖)의 혼합물에 용해시킨 후 Ο-알릴하이드록실아민 염산염(597㎎, 5.44mmol)의 수성 물질을 가했다. 실온에서 17 시간동안 교반시킨 후, 물(20㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출했다. 에틸 아세테이트의 상을 포화 염(NaCl) 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 연황색 수지상 결정으로 수득했다(992㎎, 수율94%).
음의 FABMS m/e 968(M-H).
2-B. 5-(O-알릴옥시이미노)-4',23-비스(페녹시티오노카보닐)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2
5-(O-알릴옥시이미노)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(992㎎, 10.2mmol)을 톨루엔(10.7㎖)에 용해시키고, 피리딘(3.7㎖, 45.7mmol)을 가했다. 용액을 70℃로 가열하고, 페닐 클로로티오노포르메이트(0.64㎖, 4.62mmol)을 적가했다. 80 내지 85℃에서 90분간 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 흑색 오일을 톨루엔(10㎖)으로 세척했다. 톨루엔을 합하고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석했다. 에틸 아세테이트 용액을 물(20㎖), 수성 1N 염산(10㎖) 및 수성 포화 탄산수소 나트륨 용액(10㎖)으로 세척했다. 황산 마그네슘에 의한 건조 및 여과 후, 여액을 진공상에서 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(60:16)이다)하여 표제 화합물을 연적색 수지상 결정으로 수득했다(949㎎, 수율 75%).
1H-NMR δ7.50-7.05(m, 10H, 방향족), 4.62(s, 1H, 6-H), 3.48(s, 3H, -OCH3), 3.43(s, 3H, -OCH3).
음의 FABMS m/e 1241(M).
2-C. 5-(O-알릴옥시이미노)-4'-데옥시-22,23-디하이드로-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1
5-(O-알릴옥시이미노)-4',23-비스(페녹시티오노카보닐)-25-사이클로헥실아베르멕틴 B2(949㎎, 0.764mmol)을 톨루엔(25㎖)에 용해시켰다. 이어서, 트리스(트리메틸실릴)실란(0.71㎖, 2.36mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(125㎎, 0.761mmol)을 가했다. 용액을 80 내지 100℃에서 50분간 교반한 후 진공상에서 농축했다. 이렇게 수득한 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(4:1)이다)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 수지상 결정으로 수득했다(356㎎, 수율 50%).
1H-NMR δ 3.42(s, 3H, 4'-OCH3), 3.37(s, 3H, 4'-OCH3), 모든 방향족 신호는 사라졌다. IR(KBr, cm-1) 3481, 2929, 2854, 1716, 1450.
음의 FABMS m/e 937(M).
2-D. 5-(O-알릴옥시이미노)-22,23-디하이드로-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류
5-(O-알릴옥시이미노)-4'-데옥시-22,23-디하이드로-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1(356㎎, 0.379mmol)을 메탄올(12㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(108㎎,0.568mmol)을 가했다. 실온에서 90분간 교반한 후 포화 탄산 수소 나트륨 용액(12㎖)을 가했다. 그리고, 침전된 흰색 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 이어서 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(3:1)이다)로 정제하여 표제 화합물을 무색 수지상 결정으로 수득했다(218㎎, 수율 73%).
음의 FABMS m/e 809(M).
2-E. 22,23-디하이드로-5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류
5-(O-알릴옥시이미노)-22,23-디하이드로-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류(218㎎, 0.269mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(32㎎, 0.028mmol) 및 벤젠설핀산(69㎎, 0.485 mmol)을 클로로포름(2.5㎖)에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 트리페닐포스핀(72㎎, 0.274mmol)을 가한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(52㎎, 0.045mmol)을 2시간후 가했다. 5.5시간동안 교반한후, 반응 용액을 실리카겔상에서 크로마토그라피(연장 용액은 헥산-에틸 아세테이트(2:1-1:1)이다)로 정제하여 표제 화합물을 무색 수지상 결정으로 수득했다(175㎎, 수율 85%). 표제 화합물의 NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼은 국제 특허 공개 번호 제WO 94/15944호에 개시된 방법에 의해 합성한 22,23-디하이드로-5-하이드록시이미노-25-사이클로헥실아베르멕틴 B1 단당류의 특징 신호와 일치했다.
1H-NMRδ8.10(s, 1H, =N-OH), 3.47(s, 3H, 4'-OCH3), 3.18(t, J=9.1Hz, 1H, 4'-H).
IR(KBr,cm-1)3450, 2920, 1715.

Claims (14)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 산화제와 반응시켜 5-옥소 화합물을 형성하는 단계,
    (b) 5-옥소 화합물을 화학식 R1-O-NH2의 화합물(여기서, R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이다)과 반응시켜 5-이미노 화합물을 형성하는 단계,
    (c) 5-이미노 화합물을 티오노카본화제와 반응시켜 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 형성하는 단계,
    (d) 4',23-비스티오노카보닐 에스테르를 탈산소제와 반응시켜 4',23-디데옥시 화합물을 형성하는 단계 및
    (e) 4',23-디데옥시 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 하이드록시이미노-보호기이고,
    R2는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
    R3은 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C3-8사이클로알킬이며
    R4는 H, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H인 경우, 단계 (b) 이후에 할로트리페닐실란, 3급-부틸디메틸실란, 할로트리메틸실란, 할로(할로메틸)실란, 할로알릴디메틸실란, 할로트리에틸실란, 할로트리이소프로필실란, 할로(3-시아노프로필)디메틸실란, 할로디메틸옥틸실란, 할로트리벤질실란 또는 할로트리헥실실란과, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 이미다졸 또는 피리딘을 첨가하여 하이드록시이미노기를 보호하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알릴기인 경우, 단계 (e)의 반응을 팔라듐 촉매의 존재하에 수행하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)에서의 산화제가 이산화마그네슘, 과산화니켈 또는 디크롬산피리디늄인 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 (a)의 반응을 0 내지 80℃에서 10분 내지 10시간동안 수행하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서의 히드록시이미노-보호기가 트리페닐실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 메틸티오메틸, 알릴, 메틸알릴, 크로틸, 클로로알릴, 신나밀 또는 알릴옥시카보닐인 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    단계 (b)의 반응을 5 내지 80℃의 온도에서 5분 내지 20시간동안 수행하는 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서의 티오노카본화제가 R5O-C(S)-할로 또는 R5S-C(S)-할로(여기서, R5는 C1-4알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 또는 나프틸은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 치환된 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알콕시, 니트로, 하이드록시, 아미노 및 할로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된다)인 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (c)의 반응을 0 내지 130℃의 온도에서 5분 내지 10시간동안 수행하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 (d)에서의 탈산소제가 트리부틸틴 하이드라이드, 트리스(트리메틸실릴)실란, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 페닐실란, 디페닐실란, 트리페닐실란, 디알킬포스파이트 또는 하이포포스포러스 산인 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 (d)의 반응을 0 내지 140℃의 온도에서 5분 내지 15시간동안 수행하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    단계 (e)에서의 산이 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, HF, HCl, H2SO4, H3PO4또는 HClO4인 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    단계 (e)의 반응을 0 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 15시간동안 수행하는 방법.
  14. 제 3 항에 있어서,
    팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(트리이소프로폭시포스핀)팔라듐(II) 또는 팔라듐(II) 디아세테이트인 제조방법.
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