CN1184227C - 阿凡曼菌素化合物的制备方法 - Google Patents

阿凡曼菌素化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备式(I)化合物的方法，式中R1是H或羟亚氨基保护基；R2是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-8烷基、C2-8链烯基或C3-8环烷基；和R4是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，该方法包括下列步骤：(a)阿凡曼菌素B2衍生物与氧化剂反应生成5-氧代化合物；(b)5-氧代化合物与式R1-O-NH2化合物反应，式中R1是H或羟亚氨基保护基，生成5-亚氨基化合物；(c)5-亚氨基化合物与硫羰碳酸酯化剂反应，生成4″，23-二硫羰酯；(d)4″，23-二硫羰酯与脱氧合剂反应，生成4″，23-二脱氧化合物；和(e)4″，23-二脱氧化合物与酸反应，生成式(I)化合物。

Description

阿凡曼菌素化合物的制备方法
                           技术领域
本发明是关于由式(II)的阿凡曼菌素B2化合物，一种发酵产生的阿凡曼菌素产物，制备式(I)的阿凡曼菌素化合物的新的和改进的方法。式(I)的阿凡曼菌素这种化合物是已知的一种有效的杀寄生虫剂。该方法得到的总收率有显著提高。
                           背景技术
现有技术中已经报导的一些已知化合物是有效的杀寄生虫剂。其中包括由Bishop Bernard Frank等在国际公开号WO 94/15944中和由Fisher，MichaelH等在欧洲公开号EP 0379 341 A2中所描述和要求保护的阿凡曼菌素化合物。但是，根据上述通用方法，最终反应产物的收率常不令人满意。本发明的目的是以高收率将式(II)的阿凡曼菌素化合物转化为式(I)的阿凡曼菌素化合物。
                           发明简述
本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：
式中R1是H或羟亚氨基保护基；R2是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-8烷基(优选C1-4烷基)、C2-8链烯基(优选C2-5链烯基)或C3-8环烷基(优选环己基)；和R4是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，该方法包括下列步骤：
(a)式(II)化合物：
Figure C9880745200061
与氧化剂反应生成5-氧代化合物；
(b)5-氧代化合物与式R1-O-NH2化合物反应，式中R1是H或羟亚氨基保护基，生成5-亚氨基化合物；
(c)5-亚氨基化合物与硫羰碳酸酯化剂(thionocarbonizing agent)反应，生成4″，23-二硫羰酯
(d)4″，23-二硫羰酯与脱氧合剂反应，生成4″，23-二脱氧化合物；和
(e)4″，23-二脱氧化合物与酸反应，生成式(I)化合物。
在R1是H时，该方法还包括在步骤(b)之后加入卤代三苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、卤代三甲基硅烷、卤代(卤甲基)硅烷、卤代烯丙基二甲基硅烷、卤代三乙基硅烷、卤代三异丙基硅烷、卤代(3-氰基丙基)二甲基硅烷、卤代二甲基辛基硅烷、卤代三苄基硅烷、卤代三己基硅烷等等(优选卤代三苯基硅烷)，和三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶或4-二甲基氨基吡啶，以保护羟亚氨基。在R1是烯丙基时，步骤(e)的反应(任选再加上脱保护过程)也可以在钯催化剂存在下进行。如上所述，本发明方法得到的最终产物是有用的抗寄生虫剂化合物。
                     发明的详细说明
这里使用的术语“C1-8烷基”表示1-8个碳原子的直链或支链的饱和基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。
这里使用的术语“C2-8链烯基”表示2-8个碳原子的直链或支链的不饱和基，包括但不限于1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基，等等。
这里使用的术语“C3-8环烷基”表示3-8个碳原子的碳环基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。
这里使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
这里使用的“烯丙基”表示在2，3-位含有碳-碳双键的烷基或取代的烷基，包括但不限于烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基，等等。
本发明的方法在下面详细说明。
在步骤(a)的反应中，式(II)的化合物：
与氧化剂反应，生成相应的5-氧代化合物。更具体地说，在该反应中，在化合物(II)5-位上的羟基通过氧化转化为氧代基。式(II)化合物是阿凡曼菌素B2化合物，它是一种发酵产生的阿凡曼菌素产物。正如在美国专利5,089,480中说明的，式(II)化合物可以从产生阿凡曼菌素的除虫链酶菌菌株(Sereptomgces avermitilis)例如ATCC 31267，31271或31272的发酵液分离得到。正如Dutton等在Journal of Antibiotics，44，357-65(1991)中说明的，得到式(II)化合物的其他方法包括从除虫链酶菌ATCC 53568的发酵液中分离的方法。
合适的氧化剂包括，例如，二氧化锰、过氧化镍或重铬酸吡啶鎓。考虑到双键α-位的选择性氧化，优选二氧化锰。在步骤(a)中氧化剂的用量相对于被处理的式(II)化合物为1-200当量，优选10-70当量。步骤(a)中的反应可以在温度0-80℃下进行10分-10小时。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂选自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚和它们的混合物。优选二氯甲烷。
在步骤(b)的反应中，得到的5-氧代化合物与式R1-O-NH2化合物反应，式中R1是H或羟亚氨基保护基，生成5-亚氨基化合物。合适的羟亚氨基保护基包括，例如，三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲硫基甲基、烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基或烯丙氧基羰基(优选三苯基甲硅烷基或烯丙基[CH2＝CHCH2-])。在步骤(b)中使用的亚氨基化剂(R1-O-NH2)的用量相对于被处理的5-氧代化合物为0.5-50当量，优选1-10当量。在步骤(b)中的反应在温度-10-80℃下进行5分-20小时。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂选自但限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇、叔丁基甲基醚、乙腈、异丙醇、水和它们的混合物。优选甲醇、二噁烷和水的混合物。
在步骤(c)的反应中，5-亚氨基化合物与硫羰碳酸酯化剂反应，生成4″，23-二硫羰酯。合适的硫羰碳酸酯化剂包括，例如，R5O-C(S)-halo或R5S-C(S)-halo(优选halo是氯)，式中R5是C1-4烷基、苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被一或二个选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代的C1-4烷基、卤取代的C1-4烷氧基、硝基、羟基、氨基和卤素。优选氯代硫羰甲酸苯酯。在步骤(c)中使用的硫羰碳酸酯化剂的用量相对于被处理的5-亚氨基化合物是1-20当量，优选2-5当量。反应在温度0-130℃下在惰性溶剂中进行5分-10小时，所述惰性溶剂选自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯和它们的混合物。优选甲苯。
在步骤(d)的反应中，4″，23-二硫羰酯与自由基脱氧合剂反应，生成4″，23-二脱氧化合物。合适的脱氧合剂包括，例如，氢化三丁基锡、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、亚磷酸二烷基酯或次磷酸。优选的是含有自由基引发剂的三(三甲基甲硅烷基)硅烷。合适的自由基引发剂包括偶氮二异丁腈。在步骤(d)中使用的自由基脱氧合剂的用量相对于被处理的4″，23-二硫羰酯可以是1-10当量，优选2-4当量。该反应在温度0-140℃下在惰性溶剂中进行5分-15小时，所述惰性溶剂选自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和它们的混合物。优选甲苯。
在步骤(e)的反应中，4″，23-二脱氧化合物与酸反应，生成式(I)化合物。合适的酸包括，例如，对甲苯磺酸、苯磺酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4和HClO4。优选对甲苯磺酸。在步骤(e)中使用的酸的用量相对于极处理的4″，23-二脱氧化合物可以是0.01-20当量，优选0.5-5当量。该反应在温度0-100℃下在惰性溶剂中进行5分-15小时，所述惰性溶剂选自但不限于氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水和它们的混合物。优选甲醇。
在步骤(e)中在脱去保护基烯丙基时，脱保护基的反应也在钯催化剂存在下进行，所述钯催化剂是在与烯丙基化合物反应时可容易地生成π-烯丙基配合物的钯化合物。更合适的钯催化剂包括，例如，有配位体的钯催化剂，所述配位体有，例如，四(三苯基膦)合钯(O)，二氯二(三苯基膦)合钯(II)、二氯二(乙腈)合钯(II)和二氯二(三异丙氧基膦)合钯(II)或二乙酸钯(II)和三苯基膦或亚磷酸三乙酯(参见Jiro Tsuji“有机合成中的过渡金属”，Kaga-kudojin，1991)。在使用甲酸作为脱保护剂的通用方法中，反应在沸腾的二噁烷中进行(yamada，T；etal.Teerahedron Lett.，27，2368(1986)。但是，在本发明的方法中，脱保护反应在室温下进行，因为在该反应系统中反应速度高。
可以使用的钯配合物催化剂的量应足以催化脱保护反应，一般的用量是在步骤(e)中被处理的4″，23-二脱氧化合物的0.1-50mol％，优选1-10mol％。
脱保护反应在合适的对反应惰性的溶剂中进行。合适的溶剂包括含羟基的溶剂，例如醇、如甲醇、乙醇，和水；和不含羟基溶剂，例如包括卤代烷化合物，例如二氯甲烷和氯仿；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚，例如二乙醚和四氢呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮和甲酮；和芳烃，例如苯和甲苯；和它们的混合物。
所述脱保护反应可以在基本中性条件下进行。因此，本发明的方法用于使用对酸或碱性条件敏感的原料和最终化合物的合成中。
脱保护反应的条件可以根据处理化合物的种类、使用的脱保护剂、催化剂和溶剂决定。一般，脱保护反应可以在温度-20℃-100℃。优选10℃-40℃下进行1分-18小时，优选5分-6小时。
本发明的式(I)化合物是用作抗寄生虫剂，因此可用于处理狗和猫的跳蚤和犬恶丝虫，猫的线虫，等等。
下列代表性的实施例是说明本发明而不是用作限制本发明的范围。
本发明用下列实施例说明。但是，应该理解本发明不限于这些实施例的具体细节。负的FAB质谱(FABMS)用JEOL JMS-700记录。红外吸收光谱(IR)用Shimadzu的红外光谱仪(FTIR-8200PC)测定。1H和13C-NMR谱用JEOLNMR波谱仪(JNM-LA270)分别在240MHz和67.5MHz下记录。化学位移用相对于1H-NMR的四甲基硅烷和13C-NMR的CHCl3(δ)的每百万的份数(δ)表示。
                        实施例1
              1-A. 5-氧代-25-环己基阿凡曼菌素B2
将5-氧代-25-环己基阿凡曼菌素B2(2.00g，2.18mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入活化的二氧化锰(8.0g)。混合物在室温下搅拌30分钟，用补充的过滤剂(3g)过滤。滤饼用二氯甲烷(20ml)洗涤。将二氯甲烷溶液合并和用真空混缩，得到定量的标题化合物，树脂状的黄色结晶(1.99g)。该标题化合物的NMR(核磁共振)谱与在J.Agrie.Food Chem.，29，881(1981)中5-氧代-阿凡曼菌素B1a和5-氧代-阿凡曼菌素B2a的特征信号一致。
1H-NMRδ6.60(s，1H，3-H)，3.42(s，2x3H，4’-OCH3，4”-OCH3).
IR(KBr，cm-1)1720，1680，1455.
  1-B. 5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B2
将5-氧代-25-环己基-阿凡曼菌素B2(1.92g，2.10mmol)溶于甲醇(9.6ml)和二噁烷(9.6ml)的混合物中，加入盐酸羟胺(451mg，6.49mmol)的水溶液(2.0ml)。在2.5小时后加入盐酸羟胺(500g)的水溶液(2.0ml)，在3.5小时后接着加入盐酸羟胺(1.0g)的水溶液(3ml)。混合物在室温下搅拌5小时，在加入水后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐(NaCl)水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液用真空浓缩，剩余物溶于二氯甲烷中。通过加入己烷过滤沉淀的白色固体。在用真空干燥后，得到5-羟亚胺基-25-环己基阿凡曼菌素B2(1.90g，收率97％)。
将上述5-羟亚胺基-25-环己基阿凡曼菌素B2(1.00g，1.08mmol)溶于四氢呋喃(5.0ml)中，冷却至3-5℃。加入氯代三苯基硅烷(95lmg，3.23mmol)和三乙胺(0.60ml，4.30mmol)。在反应溶液加热至室温并搅拌30分钟后，加入水用乙酸乙酯萃取。滤液用真空浓缩，剩余物用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，1∶1-2∶3)，得到标题化合物，浅白色树脂状结晶(1.09g，收率85％)。
1H-NMRδ7.75-7.60(m，6H，芳香的)，7.48-7.32(m，9H，芳香的)，3.44(s，2×3H，4’-OCH3，4”-OCH3).
负的FABMS m/e 1187(M).
   1-C. 4″，23-二(苯氧基硫羰基)-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)
                  -25-环己基阿凡曼菌素B2
将5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B2(1.09g，0.918mmol)溶于甲苯(11ml)中，加入吡啶(3.3ml，40.8mmol)。溶液加热至80℃，逐滴加入氯代硫羰甲酸苯酯(0.635ml，4.59mmol)。反应混合物在80℃搅拌50分钟，冷却至3-5℃。在加入0.2N盐酸水溶溶液(20ml)后，混合物用甲苯(10ml)萃取。水层用甲苯(10ml)萃取。将甲苯萃取液合并，用饱和硫酸氢钠水溶液(20ml)和饱和盐(NaCl)水溶液(20ml)洗涤。在用硫酸钠干燥和过滤后，滤液用真空浓缩，剩余物硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，7∶2)，得到标题化合物，浅白色树脂状结晶(1.26g，收率94％)。
1H-NMRδ7.70-7.61(m，6H，芳香的)，7.48-7.24(m，15H，芳香的)，7.15-7.07(m，4H，芳香的)，3.46(s，3H，-OCH3)，3.43(s，3H，-OCH3).
IR(KBr，cm-1)3480，2931，1716.
负的FABMS m/e 1459(M)-，1201(M-Ph3SiH)-.
    1-D. 4″-去氧-22，23-二氢-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)
                   -25-环己基阿凡曼菌素B1
将4″，23-二(苯氧基硫羰基)-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B2(1.26g，0.862mmol)溶于甲苯(12.6ml)中。然后，加入氢化三丁基锡(0.93ml，3.46mmol)和偶氮二异丁腈(142mg，0.865mmol)。将溶液加热至100℃，搅拌55分钟，用真空浓缩(3ml)。得到的剩余物用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，4∶1-5∶2)，得到标题化合物，浅白色树脂状结晶(748mg，收率75％)。
1H-NMRδ7.70-7.60(m，6H)，7.48-7.30(m，9H)，5.99-5.91(m，1H)，5.85-5.69(m，2H)，5.50-5.33(m，2H)，5.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.81-4.62(m，2H)，4.00-3.52(m，6H)，3.50-3.42(m，1H)，3.42(s，3H)，3.36(s，3H)，3.25(t，J＝8.8Hz，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.38-2.12(m，3H)，2.08-1.90(m，4H)，1.85-1.05(m，38H)，0.90-0.70(m，4H).
13C-NMRδ173.2，157.8，155.6，138.6，138.2，135.8，135.0，133.3，132.7，130.0，127.6，125.3，124.8，121.2，118.4，99.2，97.4，94.9，81.9，80.2，79.3，78.9，78.5，72.9，72.3，68.7，68.6，67.3，67.1，64.4，56.6，55.2，46.4，41.1，39.9，39.1，38.5，36.9，36.2，35.6，34.6，34.1，33.9，31.2，30.6，28.0，26.9，26.5，25.1，24.7，23.4，21.3，20.1，18.3，17.5，17.4，15.1
IR(KBr，cm-1)3481，2929，2854，1716.
负的FABMS m/e 1155(M)-，896(M-Ph3SiH)-.
  1-E. 22，23-二氢-5-羟亚氨基-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖化物
将4″-脱氧-22，23-二氢-5-(O-三苯基甲硅烷氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B1(748mg，0.647mmol)溶于甲醇(22.5ml)中，加入对甲苯磺酸(246mg，1.29mmol)。在室温下搅拌60分钟后，加入三乙胺(0.2ml)，用真空浓缩。浓缩的剩余物用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物，无色树脂状结晶(290mg，收率58％)。标题化合物NMR(核磁共振)谱与用在国际公开WO 94/15944中公开的方法合成的22，23-二氢-5-羟亚氨基-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖化物的特征信号一致。
1H-NMRδ8.10(s，1H，＝N-OH)，3.47(s，3H，4’-OCH3)，3.18(t，J＝9.1Hz，1H，4’-H).
IR(KBr，cm-1)3450，2920，1715.
                             实施例2
          2-A. 5-(O-烯丙氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B2
将在实施例1-A中制备的5-氧代-25-环己基阿凡曼菌素B2(993mg，1.09mmol)溶于甲醇(7.0ml)和二噁烷(7.0ml)的混合物中，然后加入盐酸O-烯丙基羟胺(597mg，5.49mmol)。在室温下搅拌17小时后，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯相用饱和的盐(NaCl)水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。滤液用真空浓缩，得到标题化合物，浅黄色树脂状结晶(992mg，收率94％)。
1H-NMRδ6.10-5.70(m，5H)，5.45-5.20(m，4H)，5.04-4.95(m，1H)，4.80-4.65(m，4H)，4.60(s，1H)，3.95(s，1H)，3.90-3.37(m，17H)，3.25(t，J＝9.1Hz，1H)，3.15(t，J＝9.1Hz，1H)，2.60-2.20(m，6H)，2.03-1.40(m，22H)，1.34-1.15(m，12H)，0.96-0.80(m，4H).
IR(KBr，cm-1)3527，2931，1735，1718.
负的FABMS m/e 968(M-H)-.
     2-B. 5-(O-烯丙氧基亚氨基)-4″，23-二(苯氧基硫羰基)
                  -25-环己基阿凡曼菌素B2
将5-(O-烯丙氧基亚氨基)-25-环己基阿凡曼菌素B2(992mg，1.02mmol)溶于甲苯(10.7ml)中，加入吡啶(3.7ml，45.7mmol)。得到的溶液加热至70℃，逐滴加入氯代硫羰甲酸苯酯(0.46ml，4.62mmol)。在80-85℃搅拌90分钟后，混合物冷却至室温，沉淀的黑色油用甲苯(10ml)洗涤。合并甲苯溶液，用乙酸乙酯(60ml)稀释。乙酸乙酯溶液用水(20ml)，1N盐酸水溶液(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。在用硫酸镁干燥和过滤后，滤液用真空混缩，剩余物用硅胶色谱提纯(展开液是己醇-乙酸乙酯，60∶16)，得到标题化合物，浅红色树脂状结晶(949mg，收率75％)。
1H-NMRδ7.50-7.05(m，10H，芳香的)，4.62(s，1H，6-H)，3.48(s，3H，-OCH3)，3.43(s，3H，-OCH3).
负的FABMS m/e 1241(M)-.
       2-C. 5-(O-烯丙氧基亚氨基)-4″-脱氧-22，23-二氢
                 -25-环己基阿凡曼菌素B1
将5-(O-烯丙氧基亚氨基)-4″，23-二(苯氧基硫羰基)-25-环己基阿凡曼菌素B2(949mg，0.764mmol)溶于甲苯(25ml)中。然后，加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.71ml，2.36mmol)和偶氮二异丁腈(125mg，0.761mmol)。得到的溶液在80-100℃搅拌50分钟，然后用真空浓缩。得到的剩余物用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，浅黄色树脂状结晶(3.56mg，收率50％)。
1H-NMRδ3.42(s，3H，4’-OCH3)，3.37(s，3H，4’-OCH3)，所有芳香信号消失
                IR(KBr，cm-1)3481，2929，2854，1716，1450.
13C-NMRδ173.3，150.3，138.3，135.0，134.0，132.4，124.8，124.5，121.3，118.4，117.7，99.2，97.5，94.9，81.9，80.3，79.4，78.6，78.5，75.9，73.2，72.4，68.7，67.3，67.1，64.5，56.6，55.2，46.4，41.0，39.9，39.2，38.6，36.9，36.3，35.7，34.6，34.1，31.2，30.6，28.1，26.8，26.6，24.7，21.4，20.1，18.3，17.4，15.2.
负的FABMS m/e 937(M)-.
        2-D. 5-(O-烯丙氧基亚氨基)-22，23-二氢-25
               环己基阿凡曼菌素B1单糖化物
将50(O-烯丙氧基亚氨基)-4″-脱氧-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1(356mg，0.379mmol)溶于甲醇(12ml)中，加入对甲苯磺酸(108mg，0.568mmol)。在室温下搅拌90分钟后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(12ml)。过滤出沉淀的白色固体，用水洗涤，然后用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物，无色树脂状的结晶(218mg，收率73％)。
1H-NMRδ6.10-5.90(m，2H)，5.82-5.68(m，2H)，5.50-5.40(m，1H)，5.35-5.18(m，2H)，4.98(d，J＝7.0Hz，1H)，4.82(d，J＝2.9Hz，1H)，4.80-4.62(m，4H)，4.60(s，1H)，4.00-3.80(m，4H)，3.72-3.50(m，3H)，3.47(s，3H，4’-OCH3)，3.39(t，J＝2.2Hz，1H)，3.16(t，J＝9.2Hz，1H)，3.06(d，J＝8.1Hz，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.40-2.18(m，3H)，2.03-1.09(m，31H)，0.91-0.72(m，4H).
负的FABMS m/e 809(M)-.
   2-E. 22，23-二氢-5-羟亚氨基-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖化物
将5-(O-烯丙氧基亚氨基)-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖化物(218mg，0.269mmol)，四(三苯基膦)合钯(32mg，0.028mmol)和苯磺酸(69mg，0.485mmol)加入氯仿(2.5ml)中。反应混合物在室温下搅拌1.5小时后，加入三苯基膦(72mg，0.274mmol)，在2小时后加入四(三苯基膦)合钯(52mg，0.045mmol)。在搅拌5.5小时后，反应溶液用硅胶色谱提纯(展开液是己烷-乙酸乙酯，2∶1-1∶1)，得到标题化合物，无色树脂状的结晶(175mg，收率85％)。标题化合物的NMR(核磁共振)谱与用国际申请WO 94/15944中公开的方法合成的22，23-二氢-5-羟亚氨基-25-环己基阿凡曼菌素B1的特征信号一致。
1H-NMRδ8.10(s，1H，＝N-OH)，3.47(s，3H，4’-OCH3)，3.18(t，J＝9.1Hz，1H，4’-H).
IR(KBr，cm-1)3450，2920，1715.

Claims (14)

1.制备式(I)化合物的方法：
Figure C988074520002C1
式中R1是H或羟亚氨基保护基；R2是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-8烷基、C2-8链烯基或C3-8环烷基；和R4是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，该方法包括下列步骤：
(a)式(II)化合物：
与氧化剂反应生成5-氧代化合物，式(II)中R2、R3和R4如式(I)中所定义；
(b)5-氧代化合物与式R1-O-NH2化合物反应，式中R1是H或羟亚氨基保护基，生成5-亚氨基化合物；
(c)5-亚氨基化合物与硫羰碳酸酯化剂反应，生成4″，23-二硫羰酯
(d)4″，23-二硫羰酯与脱氧合剂反应，生成4″，23-二脱氧化合物；和
(e)4″，23-二脱氧化合物与酸反应，生成式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，当R1是H时还包括在步骤(b)之后加入卤代三苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、卤代三甲基硅烷、卤代(卤甲基)硅烷、卤代烯丙基二甲基硅烷、卤代三乙基硅烷、卤代三异丙基硅烷、卤代(3-氰基丙基)二甲基硅烷、卤代二甲基辛基硅烷、卤代三苄基硅烷或卤代三己基硅烷，和三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或吡啶，以保护羟亚氨基。
3.根据权利要求1的方法，其中在R1是烯丙基时步骤e中的反应在钯催化剂存在下进行。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的氧化剂是二氧化锰、过氧化镍或重铬酸吡啶鎓。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤(a)中的反应在温度0-80℃下进行10分-10小时。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的羟亚氨基保护基是三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲硫基甲基、烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、氯代烯丙基、肉桂基或烯丙氧羰基。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(b)中的反应在温度5-80℃下进行5分-20小时。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)中的硫羰碳酸酯化剂是R5O-C(S)-卤素或R5S-C(S)-卤素，式中R5是C1-4烷基、苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被一或二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代的C1-4烷基、卤取代的C1-4烷氧基、硝基、羟基、氨基和卤素。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤(c)中的反应在温度0-130℃下进行5分-10小时。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的自由基脱氧合剂是氢化三丁基锡、三(三甲基甲硅基)硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、亚磷酸二烷基酯或次磷酸。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤(d)中的反应在温度0-140℃下进行5分-15小时。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中的酸是对甲苯磺酸、苯磺酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4或HClO4。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤(e)中的反应在温度0-100℃下进行5分-15小时。
14.根据权利要求3的方法，其中钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)、二氯二(三苯基膦)合钯(II)、二氯二(乙腈)合钯(II)、二氯二(三异丙氧基膦)合钯(II)或二乙酸钯(II)。
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