PL188159B1 - Sposób wytwarzanie związków awermektynowych - Google Patents
Sposób wytwarzanie związków awermektynowychInfo
- Publication number
- PL188159B1 PL188159B1 PL98338354A PL33835498A PL188159B1 PL 188159 B1 PL188159 B1 PL 188159B1 PL 98338354 A PL98338354 A PL 98338354A PL 33835498 A PL33835498 A PL 33835498A PL 188159 B1 PL188159 B1 PL 188159B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- palladium
- alkyl
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 carbonate ester Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N avermectin b2 Chemical class O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)C(O)C4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)OC1C ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N 0.000 abstract 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical group N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEKSHMTSRFZPC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoavermectin B2a Natural products CCC(C)C1OC2(CC3CC(CC=C(/C)C(OC4CC(OC)C(OC5CC(OC)C(O)C(C)O5)C(C)O4)C(C)C=CC=C6/COC7C(=O)C(=CC(C(=O)O3)C67O)C)O2)CC(O)C1C KTEKSHMTSRFZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHXNRQUNVWSEC-UHFFFAOYSA-N C[SiH](C)CCCC#N Chemical compound C[SiH](C)CCCC#N OJHXNRQUNVWSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N hydron;o-prop-2-enylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC=C XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N minocycline hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001158 ximino Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazków awermektynowych o wzorze (I): w którym R1 oznacza H lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksyiminowa: R2 oznacza H, C1 -C4-alkil lub C1 -C4 -alkoksyl; R3 oznacza C1 -C8 -alkil, C2 -C8 -alkenyl lub C3 -C8 -cyklo- alkil; a R4 oznacza H, atom chlorowca, C1 -C4-alkil lub C1 -C4 -alkoksyl, obejmujacy etapy, zgodnie z którymi: . . . . . . . . . . . . . PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowego i ulepszonego sposobu wytwarzania związku awkrmeetnnowego o wzorze (I) ze związku awenmektynswego B2 o wzorze ())), będącego produktem awkrmeetynownm pochodzącym z fermentacji. Związek awermketynown o weonzk (I) jest znany jako użyteczny środek przeciw pasożytom. Ten sposób prowadzi do znaczącego zwiększenia wydajności całkowitej.
W stanie techniki opisano już pewne związki znane jako użyteczne środki przeciw pasożytom. Wśród nich znajdują się zwiąeei awknmketynowk opisane i zastrzeżone przez Ber4
188 159 nanda Franka Bishopa i in., publikacja zgłoszenia międzynarodowego nr WO 94/15944, i przez Michaela H. Fishera i in., EP 0379341 A2. Jednak w tych znanych sposobach wydajność końcowego produktu reakcji nie zawsze była zadawalająca. Celem niniejszego wynalazku była przemiana związku awermektynowego o wzorze (II) w związek awermektynowy o wzorze (I) z wysoką wydajnością.
Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym R1 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksyiminową; R2 oznacza H, C1-C4 -alkil lub C1-C4-alkoksyl; R? oznacza Cj-Cg-alkil (korzystnie C1-C4-alkil), C2-Cg-alkenyl (korzystnie C2-C5-alkenyl) lub C3-C8-cykloalkil (korzystnie cykloheksyl); a R4 oznacza H, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, obejmującego etapy, zgodnie z którymi:
(a) związek o wzorze (II):
188 159 poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym z wytworzeniem związku 5-okso;
(b) ten związek 5-okso poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R*-O-NH2, w którym R1 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksyiminową, z wytworzeniem związku
5-imino;
(c) ten związek 5-imino poddaje się reakcji ze środkiem tionokarbonizującym z wytworzeniem estru 4'',23-bistionokarbonylow,ego;
(d) ten ester 4,23-bistionokarbonylowy poddaje się reakcji ze środkiem odtleniającym z wytworzeniem związku 4,23-dideoksy; i (e) ten związek 4,23-dideoksy poddaje się reakcji z kwasem z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Gdy R1 oznacza H, sposób ten dodatkowo obejmuje wprowadzenie ugrupowania chlorowcotrifenylosilanu, t-butylodimetylosilanu. chlorowcotrimetylosilanu, chlorowco(chlorowcometylo)silanu, chlorowcoallilodimetylosilanu, chlorowcotrietylosilanu, chlorowcotriizopropylosilanu, chlorowco(3-cyjanopropylo)dimetylosilanu, chlorowcodimetylooktylosilanu, chlorowcotribenz.ylosilanu, chlorowcotriheksylosilanu itp. (korzystnie chlorowcotrifenylosilanu) albo trietyloaminy, tri-n-propyloaminy, diizopropyloetyloaminy, imidazolu, pirydyny lub 4-dimetyloaminopirydyny po etapie (b) w celu zabezpieczenia grupy hydroksyiminowej. Ponadto reakcję w etapie (e) (po której ewentualnie prowadzi się odbezpieczanie) można prowadzić w obecności katalizatora palladowego, gdy R* oznaczą grupę ąllilową. Jak podano uprzednio, produkty końcowe wytworzone sposobem według wynalazku są związkami użytecznymi jako środki przeciw pasożytom.
Stosowane tu określenie „Cj-Cg-alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki zawierające 1-8 atomów węgla, w tym, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl itp.
Stosowane tu określenie „C2-Cg-alkenyl prostołańcuchowe lub rozgałęzione nienasycone rodniki zawierające 2-8 atomów węgla, w tym, lecz nie wyłącznie, 1 -etenyl, 1 -propenyl, 1 -butenyl, 2 -propenyl, 2-butenyl, 2-metylo-1 -propenyl itp.
Stosowane tu określenie „C3-Cg-cykloalkil oznacza karbocykliczne grupy o 3-8 atomach węgla, w tym, lecz nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu.
Stosowane tu określenie „allil oznacza alkil lub podstawiony alkil zawierający podwójne wiązanie węgiel-węgiel w pozycji 2, 3, w tym, lecz nie wyłącznie, allil, metyloallil, krotyl, chloroallil, cynamyl itp.
Sposób według wynalazku opisano szczegółowo poniżej.
W reakcji w etapie (a) związek o wzorze (II):
OH
188 159 poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym z wytworzeniem odpowiedniego związku
5-okso. Konkretnie w reakcji grupa hydroksylowa w pozycji 5 związku o wzorze (II) ulega przemianie w grupę okso w wyniku utlenienia. Związek o wzorze (II) jest związkiem awermektynowym B2 będącym produktem awermektynowym pochodzącym z fermentacji. Związek o wzorze (II) można wyodrębnić drogą farmentacji z użyciem wytwarzającego awermektynę szczepu Streptomyces avermitilis, takiego jak ATCC 31267, 31271 lub 31272, co opisano w US 5089480. Inne sposoby wytwarzania związku o wzorze (II) polegają na wyodrębnieniu z brzeczki po fermentacji z użyciem Streptomyces avermitilis ATCC 53568, co opisano w Dutton i in., Journal of Antibiotics, 44, 357 - 365 (1991).
Do odpowiednich środków utleniających należą np. ditlenek manganu, nadtlenek niklu lub dichromian pirydyniowy. Korzystny jest ditlenek manganu ze względu na selektywne utlenianie w pozycji a podwójnego wiązania. Środka utleniającego stosowanego w etapie (a) można używać w ilości 1 - 200 równoważników, a korzystnie 10-70 równoważników względem poddawanego reakcji związku o wzorze (II). Reakcje w etapie (a) można prowadzić w temperaturze 0 - 80°C w ciągu od 10 minut do 10 godzin. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku wybranym spośród, ale nie wyłącznie, chloroformu, dichlorometanu, benzenu, toluenu, ksylenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dimetyloformamidu, acetonu, acetonitrylu, eteru metylowo-t-butylowego i ich mieszanin. Korzystny jest dichlorometan.
W reakcji w etapie (b) otrzymany związek 5-okso poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R'-O-NH2, w którym R1 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksyiminową, z wytworzeniem związku 5-imino. Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksyiminową obejmują np. trifenylosilil, t-butylodimetylosilil, tetrahydropiranyl, metylotiometyl, allil, metyloallil, krotyk chloroallil, cynamyl i alliloksykarbonyl (korzystnie trifenylosilil lub allil [CH2=CHCH2-]). Środek iminujący stosowany w etapie (b) (R1-O-NH2) można stosować w ilości 0,5 - 50 równoważników, a korzystnie 1-10 równoważników względem poddawanego reakcji związku 5-okso. Reakcję w etapie (b) prowadzi się w temperaturze od -10°C do 80°C w ciągu od 5 minut do 20 godzin. Tę reakcję można prowadzić w obojętnych rozpuszczalnikach wybranych spośród, ale nie wyłącznie, chloroformu, dichlorometanu, benzenu, toluenu, ksylenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dimetyloformamidu, metanolu, eteru metylowo-t-butylowego, acetonitrylu, izopropanolu, wody i ich mieszaniny. Korzystna jest mieszanina metanolu, dioksanu i wody.
W reakcji w etapie (c) związek 5-imino poddaje się reakcji ze środkiem tionokarbonizującym z wytworzeniem estru 4, 23-bistioriokarbonylowego. Odpowiednie środki tionokarbonizujące obejmują np. R5-O-C(S)-chlorowiec lub R5S-C(S)-chlorowiec (korzystnie chlorowiec oznacza atom chloru), gdzie R5 oznacza C1-C4-alkil, fenyl lub naftyl, przy czym te fenyl i naftyl są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, Cp-Cą-alkoksyl, chlorowco-Cj-Ckt-alkil, chlorowco-C1-C4-alkoksyl, grupę nitrową, hydroksyl, grupę aminową i atom chlorowca. Korzystny jest chlorotionomrówczan fenylu. Środek tionokarbonizujący stosowany w etapie (c) można stosować w ilości 1-20 równoważników, a korzystnie 2-5 równoważników względem poddawanego reakcji związku
5-imino. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0 - 130°C w ciągu od 5 minut do 10 godzin w obojętnych rozpuszczalnikach wybranych spośród, ale nie wyłącznie, chloroformu, dichlorometanu, benzenu, toluenu, ksylenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dimetyloformamidu, acetonitrylu, octanu etylu i ich mieszanin. Korzystny jest toluen.
W reakcji w etapie (d) ester 4,23-bistionokarbonylowy poddaje się reakcji ze środkiem odtleniającym z wytworzeniem związku 4”,23-dideoksy. Odpowiednie środki odtleniające obejmują np. wodorek tributylocyny, tns(ttrim^t\yco^iiiio)silan, trietylosilan, tripropylosilan, fenylosilan, difenylosilan, trifenylosilan, fosforyn dialkilu i kwas podfosforawy. Korzystny jest tris (tnim.n^yco^iiill^))silan z inicjatorem rodnikowym. Odpowiednim inicjatorem rodnikowym jest azobisizobutyronitryl. Środek odtleniający stosowany w etapie (c) można stosować w ilości 1-10 równoważników, a korzystnie 2-4 równoważników względem poddawanego reakcji estru 4,23- bistionokarbonylowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 140°C w ciągu od 5 minut do 15 godzin w obojętnych rozpuszczalnikach wybranych spośród, ale nie
188 159 wyłącznie, chloroformu, dichlorometanu, benzenu, toluenu, ksylenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dimetyloformamidu i ich mieszanin. Korzystny jest toluen.
W reakcji w etapie (e) związek 4,23-dideoksy poddaje się reakcji z kwasem z wytworzeniem związku o wzorze (I). Odpowiednie kwasy obejmują np. kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, HF, HC1, H2SO4, H3PO4 i HCIO4. Korzystny jest kwas p-toluenosulfonowy. Kwas stosowany w etapie (e) można stosować w ilości 0,01-20 równoważników. a korzystnie 0,5-5 równoważników względem poddawanego reakcji związku 4,23-dideoksy. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 100°C w ciągu od 5 minut do 15 godzin w obojętnych rozpuszczalnikach wybranych spośród, ale nie wyłącznie, chloroformu, dichlorometanu, benzenu, toluenu, ksylenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dimetyloformamidu, metanolu, etanolu, izopropanolu, butanolu, acetonu, octanu etylu, wody i ich mieszaniny. Korzystny jest metanol.
W etapie (e), gdy w celu odbezpieczenia grupy allilowej reakcję odbezpieczania prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, tym katalizatorem palladowym jest związek palladu zdolny do łatwego tworzenia kompleksu 7tallliowego w reakcji ze związkiem allilowym. Do korzystniejszych katalizatorów palladu należą np. te mające ligand, takie jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), dichlorobis(trifenvlofosfina)pallad(II), dichlorobis(acetonitryl)pallad(II) i dichlorobis(triizopropoksyfosiina)pallad(II) lub dioctan palladu(II) w połączeniu z trifenylofosfrną lub fosforynem tretylu (patrz Jiro Tsuji, „Transition Metals in Organie Synthesis”, Kagakudojin, 1991). W znanych sposobach z użyciem kwasu mrówkowego jako środka odbezpieczającego reakcję prowadzi się we wrzącym dioksanie. (Yamada, T. i in. Tetrahedron Lett., 27, 2368 (1986). Jednak w sposobie według wynalazku odbezpieczenie przebiega w temperaturze pokojowej ze względu na dużą szybkość reakcji w tym układzie reakcyjnym.
Stanowiący katalizator kompleks palladu można stosować w ilości wystarczającej do katalizowania reakcji odbezpieczania. na ogół w ilości 0,1 - 50% molowych, korzystnie 1 - 10% molowych względem związku 4,23-dideoksy poddawanego jego działaniu w etapie (e).
Reakcję odbezpieczania prowadzi się w odpowiednim obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki hydroksylowe, takie jak alkohole np. metanol lub etanol oraz woda, oraz rozpuszczalniki niehydroksylowe, np. związki chloro wcoalkilowe, takie jak di-chlorometan i chloroform, estry, takie jak octan metylu i octan etylu, etery, takie jak eter dietylowy i tetrahydrofuran, nitryle, takie jak acetonitryl i propionitryl, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy; oraz węglow-Odory aromatyczne, takie jak benzen i toluen, a także ich mieszaniny.
Reakcję odbezpieczania można prowadzić w warunkach zasadniczo obojętnych. Tak więc sposób według wynalazku jast użyteczny w syntezie, w której związki wyjściowe i końcowe są wrażliwe na warunki kwasowe i zasadowe.
Warunki reakcji odbezpieczania można dobrać zależnie od rodzaju związków poddawanych reakcji, stosowanych środków odbezpieczających, katalizatorów, rozpuszczalników itp. Ogólnie reakcję odbezpieczenia można prowadzić w temperaturze od -20°C do 100°C, a korzystnie w 10 - 40°C, w ciągu od 1 minuty do 18 godzin, a korzystnie w ciągu od 5 minut do 6 godzin.
Związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki przeciw pasożytom, a więc można je stosować w zabiegach przeciw pchłom i nicieniom Dirofilaria immitis u psów i kotów, przeciw nicieniom u kotów itp.
Następujące reprezentatywne przykłady ilustrują wynalazek, bez ograniczania jego zakresu.
Przykłady
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Jednakże należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony konkretnymi szczegółami tych przykładów·'. Widma masowe FAB jonów ujemnych (FABMS) rejestrowano na JEOL JMS-700. Widma absorpcyjne w podczerwieni (IR) mierzono z użyciem spektrometru IR Shimadzu (FTIR-8200PC). Widma Ή i BC-NMR rejestrowano odpowiednio przy 270 MHz i 67,5 MHz, z użyciem spektrometru NMR JEOL
188 159 (JNM-LA270). Przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion (δ) odpowiednio względem trimetylosilanu dla 1 H-NMR i względem CHCI3 (δ) dla 13C-NMR.
Przykład 1
1-A. 5-Okso-25-cykloheksyloawennektyna B2
5-Okso-25-cykloheksyloawermektynę B2 (2,00 g, 2,18 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i dodano zaktywowanego ditlenku manganu (8,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przesączono z użyciem środka ułatwiającego sączenie (3 g). Placek filtracyjny przemyto chlorkiem metylenu (20 ml). Roztwory chlorku metylenu połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ilościowo związek tytułowy w postaci żółtego kryształu podobnego do żywicy (1,99 g). Widma NMR (jądrowy rezonans magnetyczny) związku tytułowego były zgodne z charakterystycznymi sygnałami 5-okso-awermektyny B2 i 5-oksoawermektyny B2a w J, Agric. Food. Chem., 29, 881 (1981).
'H-NMR δ 6.60 (s, 1H, 3-H), 3,42 (s, 2 x 3H, 4'-OCH3, 4''-OCHR.
IR (KBr, cm4) 1720, 1680, 1455.
1-B. 5-(O-Trifenylosililoksyimino)-25-cykloheksyloawermektyna B2
5-Okso-25-cykloheksyloawermektynę B2 (1,92 g, 2,10 mola) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (9,6 ml) i dioksanu (9,6 ml), a potem dodano wodnego roztworu (2,0 ml) chlorowodorku hydroksyloaminy (451 mg, 6,49 mm). Po 2,5 godziny dodano wodnego roztworu (2 ml) chlorowodorku hydroksyloaminy (500 mg), a następnie po 3,5 godziny dodano wodnego roztworu (3 ml) chlorowodorku hydroksyloaminy (1,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i wyekstrahowano octanem etylu po dodaniu wody. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli (NaCl), wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono przez dodanie heksanu. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 5-hydi^(^]^s^;^ii^iii^(:^-^-^i^^(^;^^<^^(sksyloaw^ermektynę B2 (1,90 g, wydajność 97%).
5-Hydr(o^.ss^amino-25-cyklt^h^L^k^s^ykaw\e'r^mc'ktynę B2 (1,00 g, 1,08 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5,0 ml) i ochłodzono do 3 - 5°C. Dodano chlorotiofenylosilanu (951 mg, 3,23 mmola) i Metyloaminy (0,60 ml, 4,30 mmola). Roztwór reakcyjny ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez. 30 minut, a potem wyekstrahowano octanem etylu z dodatkiem wody. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 1:1-2:3) i otrzymano związek tytułowy w postaci lekkiego białego kryształu podobnego do żywicy (1,09 g, wydajność 85%).
‘H-NMR δ 7,75 - 7,60 (m, 6H, aromatyczny), 7,48 - 7,32 (m, 9H, aromatyczny), 3,44 (2 x 3H, 4'-OCH3, 4-OCH3).
fAbMS jonów ujemnych m/e 1187 (M)’.
1-C. 4'',23-Bisffenoksytionokarbonylo)-5-(O-trrfenylosililoksyimino)-25-cykloheksyloawarmektyna B2
5-(O-Trifenylosililoksyimino)-25-cykloheksyloawermektynę B2 (1,09 g, 0,918 mmola) rozpuszczono w toluenie (11 ml) i dodano pirydyny (3,3 ml, 40,8 mmola). Roztwór ogrzano do 80°C i wkroplono chlorotionomrówczan fenylu (0,635 ml, 4,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 50 minut i ochłodzono do 3 - 5°C. Po dodaniu 0,2N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (20 ml) mieszaninę wyekstrahowano toluenem (10 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano toluenem (10 ml). Warstwy toluenowe po ekstrakcji połączono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i nasyconym wodnym roztworem soli (NaCl) (20 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i przesączeniu przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 7:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci lekkiego białego kryształu podobnego do żywicy (1,26 g, wydajność 94%).
*H-NMR δ 7,70 - 7,61 (m, 6H, aromatyczny), 7,48 - 7,24 (m, 15H, aromatyczny), 7,15 7,07 (m, 4H, aromatyczny), 3,46 (s, 3h, -OCH3), 3,43(s, 3H, -OCH3).
IR (KBr, cm’1) 3480, 2931, 1716.
FABMS jonów ujemnych m/e 1459 (M)’, 1201 (M -Ph3SiH)’.
188 159
-D. 4' '-Deoksy-22,23-dihydro-5-(O-trifenylosililoksyimino)-25-cykloheksyloawermektyna B1
4'',23-Bis(fenoksytionokarbonylo)-5-(O-trifenylosilik)ksyimino)-25-cykloheksyloawermektynę B2 (1,26 g, 0,862 mmola) rozpuszczono w toluenie (12,6 ml). Następnie dodano wodorku tributylocyny (0,93 ml, 3,46 mmola) i azobisizobutyronitrylu (142 mg, 0,865 mmola). Roztwór ogrzano do 100°C, mieszano przez 55 minut i zatężono pod próżnią (3 ml). Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 4:1-5:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci lekkiego białego kryształu podobnego do żywicy (748 mg, wydajność 75%).
‘H-NMR δ 7,70 - 7,60 (m, 6H), 7,48 - 7,30 (m, 9H), 5,99 - 5,91 (m, 1H), 5,85 - 5,69 (m, 2H), 5,50 - 5,33 (m, 2H), 5,00 (d, J - 8,8Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,81 - 4,62 (m, 2H), 4,00 3,52 (m, 6H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (t, J = 8,8Hz, 1H), 3,11 3,00 (m, 1H), 2,58 -2,46 (m, 1H), 2,38 - 2,12 (m, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 4H), 1,85 - 1,05 (m, 38H), 0,90 - 0,70 (m, 4H).
13C-NMR δ 173,2, 157,8, 155,6, 138,6, 138,2, 135,8, 135,0, 133,3, 132,7, 130,0, 127,6, 125,3,124,8, 121,2, 118,4, 99,2, 97,4, 94,9, 81,9, 80,2, 79,3, 78,9, 78,5, 72,9, 72,3, 68,7, 68,6, 67,3, 67,1, 64,4, 56,6, 55,2, 46,4, 41,1, 39,9, 39,1, 38,5, 36,9, 36,2, 35,6, 34,6, 34,1, 33,9, 31,2, 30,6, 28,0, 26,9, 26,5, 25,1, 24,7, 23,4, 21,3, 20,1, 18,3, 17,5, 17,4, 15,1
IR (KBr, cm’1) 3481, 2929, 2854, 1716.
FABMS jonów ujemnych m/e 1155 (M)’, 896 (M -Ph3SiH)’.
1- E. Monosacharyd 22,23-dihydro-5-hydroksyimino-25-cykloheksyloawermektyny B1
4''-Deoksy-22,23-dihydro-5-(O-trifenylosililoksyimino)-25-cykloheksyloawermektynę
B1 (748 mg, 0,647 mmola) rozpuszczono w metanolu (22,5 ml) i dodano kwasu p-toluenosulfonowego (246 mg, 1,29 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 60 minut, dodano trietyloaminy (0,2 ml) i całość zatężono pod próżnią. Pozostałość zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego kryształu podobnego do żywicy (290 mg, wydajność 58%). Widma NMR (jądrowy rezonans magnetyczny) związku tytułowego były zgodne z charakterystycznym sygnałem monosacharydu 22,23-dihydro-5-hydroksyimino-25-cykloheksyloawermektyny B1 zsyntetyzowanego sposobem ujawnionym w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 94/15944.
]H-NMR δ 8,10 (s, 1H, =N-OH), 3,47 (s, 3H, 4'-OCH3), 3,18 (t, J = 9,1Hz, 1H, 4'-H).
IR (KBr, cm4) 3450, 2920, 1715.
Przykład 2
2- A. 5-(O-Alliloksyimino)-25-cykloheksyloawermektyna B2
5-Okso-25-cyklcheksyloawermektynę B2 (993 mg, 1,09 mola) wytworzoną w przykładzie 1-A rozpuszczono w mieszaninie metanolu (7,0 ml) i dioksanu (7,0 ml), a następnie dodano wodnego chlorowodorku O-allilohydroksylcaminy (597 mg, 5,44 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 17 godzin dodano wody (20 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Fazę w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli (NaCl), wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci lekkiego białego kryształu podobnego do żywicy (992 mg, wydajność 94%).
1 H-NMR δ 6,10 - 5,70 (m, 5H), 5,45 - 5,20 (m, 4H), 5,04 - 4,95 (m, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,90 - 3,37 (m, 17H), 3,25 (t, J = 9,1Hz, 1H), 3,15 (t, J = 9,1Hz, 1H), 2,60 - 2,20 (m. 6H), 2,03 - 1,40 (m, 22H), 1,34 -1,15 (m, 12H), 0,96 - 0,80 (m, 4H).
IR (KBr, cm'1) 3527, 2931, 1735, 1718.
FABMS jonów ujemnych m/e 968 (M -H)’.
2-B. 5-(O-Allilcksyimino)-4,23-bis(fenoksytionokarbonylo)-25-cykloheksyloawermektyna B2
5’(O-Alliloksy'irnino)-25-cykloheksyioawermektynę B2 (992 mg, 1,02 mmola) rozpuszczono w toluenie (10,7 ml) i dodano pirydyny (3,7 ml, 45,7 mmola). Roztwór ogrzano do 70°C i wkroplono chlorctίcncmrówczan fenylu (0,64 ml, 4,62 mmola). Po mieszaniu w 80 - 85°C przez 90 minut mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony czarny olej przemyto toluenem (10 ml). Warstwy toluenowe połączono i rozcieńczono octanem etylu (60 ml). Roztwór octanu etylu przemyo wodą (20 ml), 1N wodnym roztworem kwasu chlo10
188 159 rowodorowego (10 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 60:16) i otrzymano związek tytułowy w postaci jasno-czerwonego kryształu podobnego do żywicy (949 mg, wydajność 75%).
‘H-NMR δ 7,50 - 7,05 (m, 10H, aromatyczny), 4,62 (s, 1H, 6-H), 3,48 (s, 3H, -OCH3), 3,43 (s, 3H, -OCH3).
FABMS jonów ujemnych m/e 1241 (M)’.
2-C. 5-(O-Allikoksymnno)-4-deoksy-2223-dihydro-25-cykloheksyloa\vermektyna B1
5-(O-Annoksyimino)-4Y23diisfienoksyiknK)karbonylo)-25-cy'kloheksyk)a\vermektynę B2 (949 mg, 0,764 mmola) rozpuszczono w toluenie (25 ml). Następnie dodano tris(trimetyl°sililo)silanu (0,71 ml, 2,36 mmola) i azobisizobutyronitrylu (125 mg, 0,761 mmola). Roztwór mieszano w 80 - 100°C przez 50 minut, a następnie zatężono pod próżnią. Tak otrzymana pozostałość oczyszczono droga chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 4:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtego kryształu podobnego do żywicy (356 mg, wydajność 50%).
Ή-NMR δ 3,42 (s, 3H, 4'-OCTf3), 3,37 (s, 3H, 4'-OCH3) wszystkie aromatyczne sygnały zanikły.
IR (KBr, cm1) 3481,2929, 2854, 1450.
“C-NMR δ 173,3, 150,3, 138,3, 135,0, 134,0, 132,4, 124,8, 124,5, 121,3, 118,4, 117,7,
99.2, 97,5, 94,9, 81,9, 80,3, 79,4, 78,6, 78,5, 75,9, 73,2, 72,4, 68,7, 67,3, 67,1, 64,5, 56,6,
55.2, 46,4, 41,0, 39,9, 39,2, 38,6, 36,9, 36,3, 35,7, 34,6, 34,1, 31,2, 30,6, 28,1, 26,8, 26,6,
24,7,21,4, 20,1, 18,3, 17,4, 15,2.
FABMS jonów ujemnych m/e 937 (M)2-D. Monosacharyd 5-(O-alliloksyimino)-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny B1
5-SO-Alliloksyimino)-4''-deoksy-22,23-dhlydro-25-cykloheksyloawermektynę B1 (356 mg, 0,379 mmola) rozpuszczono w metanolu (12 ml) i dodano kwasu p-toluenosulfonowego (108 mg, 0,568 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 90 minut, dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (12 ml). Wytrąconą białą substancje stalą przesączono, przemyto wodą, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 3:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego kryształu podobnego do żywicy (218 mg, wydajność 73%).
‘H-NMR δ 6,10 - 5,90 (m, 2H), 5,82 - 5,68 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 5,35 - 5,18 (m, 2H), 4,98 (d, J = 7,0Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,9Hz, 1H), 4,80 - 4,62 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 4,00 3,80 (m, 4H), 3,72 - 3,50 (m, 3H), 3,47 (s, 3H, 4'-OCH3), 3,39 (t, J = 2,2Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,2Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,1 Hz), 2,62 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,18 (m, 3H), 2,03 - 1,09 (m, 31H), 0,91 - 0,72 (m, 4H).
FABMS jonów ujemnych m/e 809 (M)’.
2-E. Monosacharyd 22,23-dihydro-5-hydroksyimino-25-cykloheksyloawermektyny B1
Do chloroformu (2,5 ml) dodano monosacharydu 5-SO-allik)ksyimieo)-22.23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny B1 (218 mg, 0,269 mmola), tetrakisStrifenylofosflna)palladu (32 mg, 0,028 mmola) i kwasu benzenosulfonowego (69 mg, 0,485 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, potem dodano trifenylofosfiny (72 mg, 0,274 mmola), a po 2 godzinach dodano tetrakis(trifenylofosfma) palladu (52 mg, 0,045 mmola). Po mieszaniu przez 5,5 godziny roztwór reakcyjny oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie roztworem heksan-octan etylu, 2:1-1:1), z wytworzeniem związku tytułowego w postaci bezbarwnego kryształu podobnego do żywicy (175 mg, wydajność 85%). Widma NMR (jądrowy rezonans magnetyczny) związku tytułowego były zgodne z charakterystycznym sygnałem monosacharydu 22,23-dihydro-5-hydroksyimino-25-cykloheksyloawermektyny B1 zsyntetyzowanego sposobem ujawnionym w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 94/15944.
‘H-NMR δ 8.10 (s, 1H, =N-OH), 3,47 (s, 3H, 4DOCH3), 3,18 (t, J = 9,1Hz, 1H, 4'-H).
IR (KBr, cm4) 3450, 2920, 1715.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. SSPSób .wytwarzana zwią/.kkw awernmkt.ynowych o wzorze (I):w którym R1 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksyimmową; R2 oznacza H, Ci-CU-alkil lub Ci-C4-alkoksyl; R( oznacza Ci-C8-alkil, C2-C8-alkenyl lub C3-C8-cykloalkil; a R4 oznacza H, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, obejmujący etapy, zgodnie z którymi:(a) zwi/eek o wes)ne.e' (II):poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym z wytworzeniem związku 5-okso;Ib) ten zwenazw ą-oks5 podOajssięre akcji ae zwikaeiem o wzoszy Κ'-Ο-ΝΙΟ w k2ótymR1 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylminową, z wytworzeniem ewiąeeu5-imino;188 159 (c) ten ewiązeO 5-imino poddaje się reakcji ze środkiem tionokarbooieującnm z wytworzeniem estru 4'',23-bistioookanbonylowego;(d) ten ester 4.23-bistionoe.arbonnlsswy poddaje się reakcji ze środkiem odtleniającym z wytworzeniem związku 4,23-dideoesy; i (e) ten ewi/zek 4'',23-dideoOsy poddaje się reakcji z kwasem z wytworzeniem związku o wzorze ()).
- 2. Sposób według zastrz. 1, w którym gdy R oznacza H, po etapie (b) dodaje się chlonowcotrifknylosilaou, t-butylodimetyłosilanu, chlorowcotrimetylosilanu, chlorowco(chlorowcometylo)silanu, chlorowcoallilodimktnlosilanu, chlorowcotrietylosilanu, chlorowcotriizopnopnlosilanu, chlonowcoI3-cyjaoopnopnło)dimetnlosiłanu, chłorowcodimktylooktylosilanu, chlorowcotribkozylosilaou lub chlorowcoyrihkksnłosilaou i yrietyloaminn, tri-o-propyloaminy, diizopropyłokyyloaminy, imidazolu lub pirydyny dla eabkepikceenia grupy hydroksyim ino wej.
- 3. Sposób według zastrz. 1, w którym reakcję w etapie (e) prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, gdy R1 oznacza allil.
- 4. Sposób według zasto. 1, w którym jako środek utleniający w etapie (a) stosuje się ditlenek manganu, nadtlenek niklu lub dichromian pinydnoiown.
- 5. Sposób według zasyre. 4, w którym reakcję w etapie (a) prowadzi się w temperaturze 0 - 80°C w ciągu od 10 miout do 10 godzin.
- 6. Sposób według zastne. 1, w którym jako grupę zabezpieczającą grupę hydroksyiminową w etapie (b) stosuje się trifenylosilil, t-butylodimetylosilil, yktrahndropiranył, metylotiometnl, allil, mktyloallil, krotyl, chloroallil, cynamyl lub alliloOsykanbonyl.
- 7. Sposób według zastrz. 6, w którym reakcję w etapie (b) prowadzi się w temperaturze 5 - 80°C w ciągu od 5 minut do 20 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 1, w którym jako środek tionokarbonieuj/cy w etapie (c) stosuje się R5-O-C(S)-chlorowiec lub RSS-C^-chlorowiec, gdzie R5 oznacza C1-C4-alkil, fenyl lub naftyl, przy czym fenyl i naftyl są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, chlorowco-C1-C4-alkil, chloro wco-C1-C4-alkoksyl, grupę nitrową, hydroksyl, grupę aminową i atom chlorowca.
- 9. Sposób według zastrz. 8, w którym reakcję w etapie (c) prowadzi się w temperaturze 0 - 130°C w ciągu od 5 miout do 10 godzin.
- 10. Sposób według zastrz. 1, w którym jako środek odtleniający w etapie (d) stosuje się wodorek tributylocyny, ΐris(ΐnmetylυsilllo)silan, trietylosilao, tripropylosilao, feoylosilan, difeoylosilan, trifenylosilan, fosforyn dialkilu lub kwas podfosforawn.
- 11. Sposób według zastrz. 10, w którym reakcję w etapie (d) prowadzi się w temperaturze 0 - 140°C w ciągu od 5 minut do 15 godzin.
- 12. Sposób według zastrz. 1, w którym jako kwas w etapie (e) stosuje się kwas p-toluenosulfonowy, kwas bknzenosulfonowy, HF, HCl, H2SO4, H3PO4 lub HCIO4.
- 13. Sposób według zastrz. 12, w którym reakcję w etapie (e) prowadzi się w temperaturze 0 - 100°C w ciągu od 5 miout do 15 godzin.
- 14. Sposób według zastrz. 3, w którym jako katalizatorpalladown stosuje się tetraeisItrifknnlofosflna)palladI0), dichlonobis(trifeonłofosfma)pałładIII), dichlorobis(acktonitnnl)pałlad(Π), dichłonobisItniizopnopoksnfosfina)pałład ())) lub dioctan palladu(I)).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB9700916 | 1997-07-23 | ||
| PCT/IB1998/000988 WO1999005156A1 (en) | 1997-07-23 | 1998-06-25 | Production of avermectin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338354A1 PL338354A1 (en) | 2000-10-23 |
| PL188159B1 true PL188159B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=11004591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338354A PL188159B1 (pl) | 1997-07-23 | 1998-06-25 | Sposób wytwarzanie związków awermektynowych |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001962B8 (pl) |
| JP (1) | JP3267634B2 (pl) |
| KR (1) | KR100339191B1 (pl) |
| CN (1) | CN1184227C (pl) |
| AR (1) | AR016522A1 (pl) |
| AT (1) | ATE227733T1 (pl) |
| AU (1) | AU725506B2 (pl) |
| CA (1) | CA2294928C (pl) |
| CZ (1) | CZ296326B6 (pl) |
| DE (1) | DE69809433T2 (pl) |
| DK (1) | DK1001962T3 (pl) |
| ES (1) | ES2182317T3 (pl) |
| HK (1) | HK1027110A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004631A3 (pl) |
| ID (1) | ID24327A (pl) |
| IL (1) | IL133558A0 (pl) |
| PL (1) | PL188159B1 (pl) |
| PT (1) | PT1001962E (pl) |
| RU (1) | RU2211221C2 (pl) |
| TR (1) | TR200000196T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999005156A1 (pl) |
| YU (1) | YU71699A (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009126310A2 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identification and use of agents targeting cancer stem cells |
| WO2014074805A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Selective targeting of cancer stem cells |
| WO2015168255A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods and compositions for targeting cancer stem cells |
| CN104430397B (zh) * | 2014-11-06 | 2016-08-24 | 山东永泰化工有限公司 | 一种用于防治红蜘蛛的水分散粒剂 |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN107188915B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-02 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种塞拉菌素中间体的制备方法 |
| CN107723325B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-03-30 | 山东齐发药业有限公司 | 基于pH控制的多拉菌素发酵生产方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402916D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| EP0676236A1 (en) * | 1994-04-05 | 1995-10-11 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
-
1998
- 1998-06-25 ES ES98924534T patent/ES2182317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 HU HU0004631A patent/HUP0004631A3/hu unknown
- 1998-06-25 AU AU76714/98A patent/AU725506B2/en not_active Ceased
- 1998-06-25 DE DE69809433T patent/DE69809433T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 EP EP98924534A patent/EP1001962B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 AT AT98924534T patent/ATE227733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 KR KR1019997012102A patent/KR100339191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 RU RU2000101832/04A patent/RU2211221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 PT PT98924534T patent/PT1001962E/pt unknown
- 1998-06-25 DK DK98924534T patent/DK1001962T3/da active
- 1998-06-25 WO PCT/IB1998/000988 patent/WO1999005156A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-25 CZ CZ20000097A patent/CZ296326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 JP JP50956999A patent/JP3267634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 TR TR2000/00196T patent/TR200000196T2/xx unknown
- 1998-06-25 YU YU71699A patent/YU71699A/sh unknown
- 1998-06-25 CA CA002294928A patent/CA2294928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 CN CNB988074524A patent/CN1184227C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 PL PL98338354A patent/PL188159B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 IL IL13355898A patent/IL133558A0/xx unknown
- 1998-06-25 ID IDW20000094A patent/ID24327A/id unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103569A patent/AR016522A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106389A patent/HK1027110A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200097A3 (cs) | 2000-05-17 |
| KR20010014066A (ko) | 2001-02-26 |
| JP2000513385A (ja) | 2000-10-10 |
| EP1001962B1 (en) | 2002-11-13 |
| CA2294928C (en) | 2003-01-14 |
| PL338354A1 (en) | 2000-10-23 |
| TR200000196T2 (tr) | 2000-07-21 |
| EP1001962B8 (en) | 2003-03-05 |
| ATE227733T1 (de) | 2002-11-15 |
| CN1184227C (zh) | 2005-01-12 |
| HUP0004631A2 (hu) | 2001-05-28 |
| DK1001962T3 (da) | 2002-12-16 |
| HUP0004631A3 (en) | 2002-11-28 |
| AU7671498A (en) | 1999-02-16 |
| DE69809433T2 (de) | 2003-05-08 |
| JP3267634B2 (ja) | 2002-03-18 |
| AR016522A1 (es) | 2001-07-25 |
| WO1999005156A1 (en) | 1999-02-04 |
| HK1027110A1 (en) | 2001-01-05 |
| ES2182317T3 (es) | 2003-03-01 |
| CZ296326B6 (cs) | 2006-02-15 |
| IL133558A0 (en) | 2001-04-30 |
| RU2211221C2 (ru) | 2003-08-27 |
| KR100339191B1 (ko) | 2002-06-01 |
| ID24327A (id) | 2000-07-13 |
| PT1001962E (pt) | 2003-01-31 |
| CN1265113A (zh) | 2000-08-30 |
| CA2294928A1 (en) | 1999-02-04 |
| AU725506B2 (en) | 2000-10-12 |
| YU71699A (sh) | 2002-06-19 |
| EP1001962A1 (en) | 2000-05-24 |
| DE69809433D1 (de) | 2002-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2528914B1 (en) | Furo[3,2-b]pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs | |
| EP2196468B1 (en) | Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs | |
| EP1044209B1 (en) | Process for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives | |
| PL188159B1 (pl) | Sposób wytwarzanie związków awermektynowych | |
| US6600025B1 (en) | Intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom | |
| JP2000510142A (ja) | エリスロマイシン誘導体の１０位のメチル基の新規な異性化方法 | |
| US6255463B1 (en) | Production of avermectin compounds | |
| MXPA00000792A (en) | Production of avermectin compounds | |
| AU756816B2 (en) | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols | |
| CA2708141A1 (en) | Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs | |
| JPS632275B2 (pl) | ||
| US5621084A (en) | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group | |
| CN114478373B (zh) | 一种氨基磺酸酯的制备方法 | |
| JP3511788B2 (ja) | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 | |
| TW390882B (en) | Production of avermectin compounds | |
| JP2000309554A (ja) | ヒドロキシ置換２−テトラロール類の製造方法 | |
| JPH0529038B2 (pl) | ||
| GB1579464A (en) | Processes for the preparation of lactonediol derivatives | |
| JPS601198A (ja) | タイロシン誘導体 | |
| WO2006060142A2 (en) | Nucleophile assisting leaving groups | |
| CN1239101A (zh) | 克拉霉素抗生素药物合成 | |
| EP0717045A1 (en) | Process for producing indolocarbazole derivative | |
| WO2004048396A1 (en) | Specific acylation of carbohydrate hydroxyls |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070625 |