JP3267634B2 - アベルメクチン（Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）化合物の製造 - Google Patents
アベルメクチン（Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）化合物の製造Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、醗酵により誘導されるアベルメクチン産生
物である一般式（II）のアベルメクチンB2化合物から一
般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物を調製する新規な改
善された方法に関する。この一般式（Ｉ）のアベルメク
チン化合物は、抗寄生虫薬として価値があることが知ら
れている。この方法は、全体の収率の顕著な改善に帰す
る。
物である一般式（II）のアベルメクチンB2化合物から一
般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物を調製する新規な改
善された方法に関する。この一般式（Ｉ）のアベルメク
チン化合物は、抗寄生虫薬として価値があることが知ら
れている。この方法は、全体の収率の顕著な改善に帰す
る。
背景技術 従来技術によれば、抗寄生虫薬として価値があること
が公知である特定の化合物が既に述べられてきた。これ
らの中に含まれるものは、国際特許出願WO 94/15944に
ビショップベルナードフランク（Bishop Bernard Fran
k）等により、およびヨーロッパ特許出願EP 0 379 341
A2にフィッシャー，ミカエルH.（Fisher,Michael H.）
等により述べられ特許請求されているようなアベルメク
チン化合物である。しかしながら、上記の従来法による
最終反応生成物の収率は、常に満足が行くとは限らなか
った。一般式（II）のアベルメクチン化合物を高収率で
一般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物に変換すること
が、本発明の目的である。
が公知である特定の化合物が既に述べられてきた。これ
らの中に含まれるものは、国際特許出願WO 94/15944に
ビショップベルナードフランク（Bishop Bernard Fran
k）等により、およびヨーロッパ特許出願EP 0 379 341
A2にフィッシャー，ミカエルH.（Fisher,Michael H.）
等により述べられ特許請求されているようなアベルメク
チン化合物である。しかしながら、上記の従来法による
最終反応生成物の収率は、常に満足が行くとは限らなか
った。一般式（II）のアベルメクチン化合物を高収率で
一般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物に変換すること
が、本発明の目的である。
発明の簡単な説明 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物： ｛ここで、R1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基であ
り;R2は、Ｈ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであ
り;R3は、C1-8アルキル（好ましくはC1-4アルキル）、C
2-8アルケニル（好ましくはC2-5アルケニル）またはC
3-8シクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）であ
り;R4は、Ｈ、ハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキ
シである｝を調製する方法であって、 （ａ）一般式（II）の化合物： と酸化剤とを反応させて５−オキソ化合物を形成し； （ｂ）５−オキソ化合物と一般式R1−Ｏ−NH2の化合物
（ここで、R1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基であ
る）とを反応させて５−イミノ化合物を形成し； （ｃ）５−イミノ化合物とチオノ炭化剤とを反応させて
4",23−ビスチオノカルボニルエステルを形成し； （ｄ）4",23−ビスチオノカルボニルエステルと脱酸素
剤とを反応させて4",23−ジデオキシ化合物を形成し；
そして （ｅ）4",23−ジデオキシ化合物と酸とを反応させて一
般式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、前記方法を
提供する。
り;R2は、Ｈ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであ
り;R3は、C1-8アルキル（好ましくはC1-4アルキル）、C
2-8アルケニル（好ましくはC2-5アルケニル）またはC
3-8シクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）であ
り;R4は、Ｈ、ハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキ
シである｝を調製する方法であって、 （ａ）一般式（II）の化合物： と酸化剤とを反応させて５−オキソ化合物を形成し； （ｂ）５−オキソ化合物と一般式R1−Ｏ−NH2の化合物
（ここで、R1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基であ
る）とを反応させて５−イミノ化合物を形成し； （ｃ）５−イミノ化合物とチオノ炭化剤とを反応させて
4",23−ビスチオノカルボニルエステルを形成し； （ｄ）4",23−ビスチオノカルボニルエステルと脱酸素
剤とを反応させて4",23−ジデオキシ化合物を形成し；
そして （ｅ）4",23−ジデオキシ化合物と酸とを反応させて一
般式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、前記方法を
提供する。
この方法は、R1がＨである場合、工程（ｂ）の後、ヒ
ドロキシイミノ基を保護するために、ハロトリフェニル
シラン、tert−ブチルジメチルシラン、ハロトリメチル
シラン、ハロ（ハロメチル）シラン、ハロアリルジメチ
ルシラン、ハロトリエチルシラン、ハロトリイソプロピ
ルシラン、ハロ（３−シアノプロピル）ジメチルシラ
ン、ハロジメチルオクチルシラン、ハロトリベンジルシ
ランまたはハロトリヘキシルシラン等（好ましくはハロ
トリフェニルシラン）、およびトリエチルアミン、トリ
−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
イミダゾール、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリ
ジンを加えることを更に含む。また、工程（ｅ）の反応
（任意に脱保護処理が続いても良い）は、R1がアリル基
である場合、パラジウム触媒の存在下で行うことができ
る。前に述べたように、本発明のこの方法により製造さ
れる最終生成物は、抗寄生虫薬として有用な化合物であ
る。
ドロキシイミノ基を保護するために、ハロトリフェニル
シラン、tert−ブチルジメチルシラン、ハロトリメチル
シラン、ハロ（ハロメチル）シラン、ハロアリルジメチ
ルシラン、ハロトリエチルシラン、ハロトリイソプロピ
ルシラン、ハロ（３−シアノプロピル）ジメチルシラ
ン、ハロジメチルオクチルシラン、ハロトリベンジルシ
ランまたはハロトリヘキシルシラン等（好ましくはハロ
トリフェニルシラン）、およびトリエチルアミン、トリ
−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
イミダゾール、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリ
ジンを加えることを更に含む。また、工程（ｅ）の反応
（任意に脱保護処理が続いても良い）は、R1がアリル基
である場合、パラジウム触媒の存在下で行うことができ
る。前に述べたように、本発明のこの方法により製造さ
れる最終生成物は、抗寄生虫薬として有用な化合物であ
る。
発明の詳細な説明 本明細書で用いる場合、“C1-8アルキル”とは、１個
から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和した基を
意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これら
に限定される訳ではない。
から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和した基を
意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これら
に限定される訳ではない。
本明細書で用いる場合、“C2-8アルケニル”とは、２
個から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未飽和基を
意味し、１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プ
ロペニル等が挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。
個から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未飽和基を
意味し、１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プ
ロペニル等が挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。
本明細書で用いる場合、“C3-8シクロアルキル”と
は、３個から８個の炭素原子の炭素環式基を意味し、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。
は、３個から８個の炭素原子の炭素環式基を意味し、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。
本明細書で用いる場合、“ハロ”とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で用いる場合、“アリル基”とは、2,3の位
置に炭素−炭素二重結合を有するアルキルまたは置換し
たアルキル基を意味し、アリル、メチルアリル、クロチ
ル、クロロアリル、シンナミル等が挙げられるが、これ
らに限定される訳ではない。
置に炭素−炭素二重結合を有するアルキルまたは置換し
たアルキル基を意味し、アリル、メチルアリル、クロチ
ル、クロロアリル、シンナミル等が挙げられるが、これ
らに限定される訳ではない。
本発明の方法を、下記に詳細に説明する。
工程（ａ）の反応において、一般式（II）の化合物： は、酸化剤と反応して相当する５−オキソ化合物を形成
する。更に詳しくは、この反応において、化合物（II）
の５の位置の水酸基を、酸化によりオキソ基に変換す
る。一般式（II）の化合物は、醗酵により誘導されるア
ベルメクチン生成物であるアベルメクチンB2化合物であ
る。一般式（II）の化合物は、米国特許第5,089,480号
に記載のATCC31267、31271または31272のようなストレ
プトマイセス・アベルミチリス（Streptomyces avermit
ilis）のアベルメクチン産生菌株の醗酵を通じて単離す
ることができる。一般式（II）の化合物を得る他の方法
としては、デュトン（Dutton）等,Journal of Antibiot
ics,44,357−65（1991）に記載のようなストレプトマイ
セス・アベルミチリスATCC53568の醗酵ブロスからの単
離が挙げられる。
する。更に詳しくは、この反応において、化合物（II）
の５の位置の水酸基を、酸化によりオキソ基に変換す
る。一般式（II）の化合物は、醗酵により誘導されるア
ベルメクチン生成物であるアベルメクチンB2化合物であ
る。一般式（II）の化合物は、米国特許第5,089,480号
に記載のATCC31267、31271または31272のようなストレ
プトマイセス・アベルミチリス（Streptomyces avermit
ilis）のアベルメクチン産生菌株の醗酵を通じて単離す
ることができる。一般式（II）の化合物を得る他の方法
としては、デュトン（Dutton）等,Journal of Antibiot
ics,44,357−65（1991）に記載のようなストレプトマイ
セス・アベルミチリスATCC53568の醗酵ブロスからの単
離が挙げられる。
適切な酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、過
酸化ニッケルまたは二クロロム酸ピリジニウムが挙げら
れる。好ましいものは、二重結合のαの位置の選択的酸
化を考えると二酸化マンガンである。工程（ａ）で用い
る酸化剤は、処理しようとする一般式（II）の化合物に
対し１から200当量、好ましくは10から70当量の量で用
いることができる。工程（ａ）の反応は、０から80℃の
温度で10分間から10時間行うことができる。この反応
は、それらに限定される訳ではないが、クロロホルム、
ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、アセトニトリル、tert−ブチルメチルエーテ
ル及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行うこ
とができる。好ましいのは、ジクロロメタンである。
酸化ニッケルまたは二クロロム酸ピリジニウムが挙げら
れる。好ましいものは、二重結合のαの位置の選択的酸
化を考えると二酸化マンガンである。工程（ａ）で用い
る酸化剤は、処理しようとする一般式（II）の化合物に
対し１から200当量、好ましくは10から70当量の量で用
いることができる。工程（ａ）の反応は、０から80℃の
温度で10分間から10時間行うことができる。この反応
は、それらに限定される訳ではないが、クロロホルム、
ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、アセトニトリル、tert−ブチルメチルエーテ
ル及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行うこ
とができる。好ましいのは、ジクロロメタンである。
工程（ｂ）の反応において、得られた５−オキソ化合
物は、一般式R1−Ｏ−NH2の化合物（ここで、R1は、Ｈ
またはヒドロキシイミノ保護基である）と反応して５−
イミノ化合物を形成する。適切なヒドロキシイミノ−保
護基としては、例えば、トリフェニルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、メチルチ
オメチル、アリル、メチルアリル、クロチル、クロロア
リル、シンナミルまたはアリルオキシカルボニル（好ま
しくは、トリフェニルシリルまたはアリル［CH2＝CHCH2
−］）が挙げられる。工程（ｂ）で用いるイミノ化剤
（R1−Ｏ−NH2）は、処理しようとする５−オキソ化合
物に対し0.5から50当量、好ましくは１から10当量の量
で用いることができる。工程（ｂ）の反応は、−10から
80℃の温度で５分間から20時間行う。この反応は、それ
らに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、イ
ソプロパノール、水及びその混合物から選ばれる不活性
な溶媒中で行うことができる。好ましいのは、メタノー
ル、ジオキサンおよび水の混合物である。
物は、一般式R1−Ｏ−NH2の化合物（ここで、R1は、Ｈ
またはヒドロキシイミノ保護基である）と反応して５−
イミノ化合物を形成する。適切なヒドロキシイミノ−保
護基としては、例えば、トリフェニルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、メチルチ
オメチル、アリル、メチルアリル、クロチル、クロロア
リル、シンナミルまたはアリルオキシカルボニル（好ま
しくは、トリフェニルシリルまたはアリル［CH2＝CHCH2
−］）が挙げられる。工程（ｂ）で用いるイミノ化剤
（R1−Ｏ−NH2）は、処理しようとする５−オキソ化合
物に対し0.5から50当量、好ましくは１から10当量の量
で用いることができる。工程（ｂ）の反応は、−10から
80℃の温度で５分間から20時間行う。この反応は、それ
らに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、イ
ソプロパノール、水及びその混合物から選ばれる不活性
な溶媒中で行うことができる。好ましいのは、メタノー
ル、ジオキサンおよび水の混合物である。
工程（ｃ）の反応において、５−イミノ化合物は、チ
オノ炭化剤と反応して4",23−ビスチオノカルボニルエ
ステルを形成する。適切なチオノ炭化剤としては、例え
ば、R5O−Ｃ（Ｓ）−ハロまたはR5S−Ｃ（Ｓ）−ハロ
（好ましくは、ハロはクロロである）が挙げられる｛こ
こで、R5は、C1-4アルキル、フェニルまたはナフチルで
あり、フェニルまたはナフチルは、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロ置換したC1-4アルキル、ハロ置換した
C1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびハ
ロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換さ
れても良い｝。好ましいのは、クロロチオノ蟻酸フェニ
ルである。工程（ｃ）で用いるチオノ炭化剤は、処理し
ようとする５−イミノ化合物に対し１から20当量、好ま
しくは２から５当量の量で用いることができる。この反
応は、０から130℃の温度で５分間から10時間、それら
に限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、酢酸エチル及びその混合物から選ばれる不活性な
溶媒中で行う。好ましいのは、トルエンである。
オノ炭化剤と反応して4",23−ビスチオノカルボニルエ
ステルを形成する。適切なチオノ炭化剤としては、例え
ば、R5O−Ｃ（Ｓ）−ハロまたはR5S−Ｃ（Ｓ）−ハロ
（好ましくは、ハロはクロロである）が挙げられる｛こ
こで、R5は、C1-4アルキル、フェニルまたはナフチルで
あり、フェニルまたはナフチルは、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロ置換したC1-4アルキル、ハロ置換した
C1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびハ
ロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換さ
れても良い｝。好ましいのは、クロロチオノ蟻酸フェニ
ルである。工程（ｃ）で用いるチオノ炭化剤は、処理し
ようとする５−イミノ化合物に対し１から20当量、好ま
しくは２から５当量の量で用いることができる。この反
応は、０から130℃の温度で５分間から10時間、それら
に限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、酢酸エチル及びその混合物から選ばれる不活性な
溶媒中で行う。好ましいのは、トルエンである。
工程（ｄ）の反応において、4",23−ビスチオノカル
ボニルエステルは、ラジカル脱酸素剤と反応して4",23
−ジデオキシ化合物を形成する。適切な脱酸素剤として
は、例えば、水素化トリブチル錫、トリス（トリメチル
シリル）シラン、トリエチルシラン、トリプロピルシラ
ン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、トリフェニル
シラン、亜燐酸ジアルキルまたは次亜燐酸が挙げられ
る。好ましいのは、トリス（トリメチルシリル）シラン
とラジカル開始剤である。適切なラジカル開始剤として
は、アゾビスイソブチロニトリルが挙げられる。工程
（ｄ）で用いるラジカル脱酸素剤は、処理しようとする
4",23−ビスチオノカルボニルエステルに対し、１から1
0当量、好ましくは２から４当量の量で用いることがで
きる。この反応は、０から140℃の温度で５分間から15
時間、それらに限定される訳ではないが、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行う。
好ましいのは、トルエンである。
ボニルエステルは、ラジカル脱酸素剤と反応して4",23
−ジデオキシ化合物を形成する。適切な脱酸素剤として
は、例えば、水素化トリブチル錫、トリス（トリメチル
シリル）シラン、トリエチルシラン、トリプロピルシラ
ン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、トリフェニル
シラン、亜燐酸ジアルキルまたは次亜燐酸が挙げられ
る。好ましいのは、トリス（トリメチルシリル）シラン
とラジカル開始剤である。適切なラジカル開始剤として
は、アゾビスイソブチロニトリルが挙げられる。工程
（ｄ）で用いるラジカル脱酸素剤は、処理しようとする
4",23−ビスチオノカルボニルエステルに対し、１から1
0当量、好ましくは２から４当量の量で用いることがで
きる。この反応は、０から140℃の温度で５分間から15
時間、それらに限定される訳ではないが、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行う。
好ましいのは、トルエンである。
工程（ｅ）の反応において、4",23−ジデオキシ化合
物は、酸と反応して一般式（Ｉ）の化合物を形成する。
適切な酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4およびHCl
O4が挙げられる。好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン
酸である。工程（ｅ）で用いる酸は、処理しようとする
4",23−ジデオキシ化合物に対し0.01から20当量、好ま
しくは0.5から５当量の量で用いることができる。この
反応は、０から100℃の温度で５分間から15時間、それ
らに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、酢酸エチル、水及びその混合物から選ばれる不活
性な溶媒中で行う。好ましいのは、メタノールである。
物は、酸と反応して一般式（Ｉ）の化合物を形成する。
適切な酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4およびHCl
O4が挙げられる。好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン
酸である。工程（ｅ）で用いる酸は、処理しようとする
4",23−ジデオキシ化合物に対し0.01から20当量、好ま
しくは0.5から５当量の量で用いることができる。この
反応は、０から100℃の温度で５分間から15時間、それ
らに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、酢酸エチル、水及びその混合物から選ばれる不活
性な溶媒中で行う。好ましいのは、メタノールである。
また、工程（ｅ）において、アリル基を脱保護するた
めに脱保護反応をパラジウム触媒の存在下で行う場合、
パラジウム触媒は、アリル化合物と反応する際π−アリ
ル錯体を容易に形成することのできるパラジウム化合物
である。更に適切なパラジウム触媒としては、例えば、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジ
ウム（II）およびジクロロビス（トリイソプロポキシホ
スフィン）パラジウム（II）のようなリガンドを有する
もの又はトリフェニルホスフィンもしくは亜燐酸トリエ
チルと連結した二酢酸パラジウム（II）が挙げられる
（ジロツジ（Jiro Tsuji），“有機合成における遷移金
属",化学同人,1991参照）。脱保護剤として蟻酸を用い
る従来法では、反応は、沸騰ジオキサン中で行う（ヤマ
ダT.（Yamada,T.）等,Tetrahedron Lett.,27,2368（198
6））。しかしながら、本発明の方法では、脱保護は、
本反応システムの高反応速度ゆえに室温で進行する。
めに脱保護反応をパラジウム触媒の存在下で行う場合、
パラジウム触媒は、アリル化合物と反応する際π−アリ
ル錯体を容易に形成することのできるパラジウム化合物
である。更に適切なパラジウム触媒としては、例えば、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジ
ウム（II）およびジクロロビス（トリイソプロポキシホ
スフィン）パラジウム（II）のようなリガンドを有する
もの又はトリフェニルホスフィンもしくは亜燐酸トリエ
チルと連結した二酢酸パラジウム（II）が挙げられる
（ジロツジ（Jiro Tsuji），“有機合成における遷移金
属",化学同人,1991参照）。脱保護剤として蟻酸を用い
る従来法では、反応は、沸騰ジオキサン中で行う（ヤマ
ダT.（Yamada,T.）等,Tetrahedron Lett.,27,2368（198
6））。しかしながら、本発明の方法では、脱保護は、
本反応システムの高反応速度ゆえに室温で進行する。
パラジウム錯体触媒は、脱保護反応を触媒するのに十
分な量で、通常、工程（ｅ）で処理しようとする4",23
−ジデオキシ化合物の0.1から50モルパーセント、好ま
しくは１から10モルパーセントの量で用いることができ
る。
分な量で、通常、工程（ｅ）で処理しようとする4",23
−ジデオキシ化合物の0.1から50モルパーセント、好ま
しくは１から10モルパーセントの量で用いることができ
る。
脱保護反応は、反応に不活性な好適な溶媒中で行う。
適切な溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、
エタノール、および水のような水酸基を有する溶媒が挙
げられ；そして非水酸基溶媒としては、例えば、ジクロ
ロメタンおよびクロロホルムのようなハロアルキル化合
物；酢酸メチルおよび酢酸エチルのようなエステル；ジ
エチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエー
テル；アセトニトリルおよびプロピオニトリルのような
ニトリル；アセトンおよびメチルエチルケトンのような
ケトン；ならびにベンゼンおよびトルエンのような芳香
族炭化水素；並びにその混合物が挙げられる。
適切な溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、
エタノール、および水のような水酸基を有する溶媒が挙
げられ；そして非水酸基溶媒としては、例えば、ジクロ
ロメタンおよびクロロホルムのようなハロアルキル化合
物；酢酸メチルおよび酢酸エチルのようなエステル；ジ
エチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエー
テル；アセトニトリルおよびプロピオニトリルのような
ニトリル；アセトンおよびメチルエチルケトンのような
ケトン；ならびにベンゼンおよびトルエンのような芳香
族炭化水素；並びにその混合物が挙げられる。
脱保護反応は、実質的に中性条件下で行うことができ
る。従って、本発明の方法は、酸性または塩基性条件に
敏感である出発材料および最終化合物を用いる合成に有
用である。
る。従って、本発明の方法は、酸性または塩基性条件に
敏感である出発材料および最終化合物を用いる合成に有
用である。
脱保護反応の条件は、処理しようとする化合物の種
類、脱保護剤、触媒、用いる溶媒等に依存して決定する
ことができる。通常。脱保護反応は、−20℃から100
℃、好ましくは10℃から40℃の温度で、１分間から18時
間、好ましくは５分間から６時間行うことができる。
類、脱保護剤、触媒、用いる溶媒等に依存して決定する
ことができる。通常。脱保護反応は、−20℃から100
℃、好ましくは10℃から40℃の温度で、１分間から18時
間、好ましくは５分間から６時間行うことができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫薬として有用であ
り、従って、イヌおよびネコのノミおよびイヌ糸状虫、
ネコの線虫等の治療に用いることができる。
り、従って、イヌおよびネコのノミおよびイヌ糸状虫、
ネコの線虫等の治療に用いることができる。
以下の代表的実施例は、本発明を具体的に説明するも
のであり、本発明の範囲を制限するものではない。
のであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例 本発明を、以下の実施例により具体的に説明する。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
制限されるものではないことは当然である。負のFAB質
量スペクトル（FABMS）を、JEOL JMS−700により記録し
た。赤外線吸収スペクトル（IR）を、島津赤外分光計
（FTIR−8200PC）により測定した。1Hおよび13C−NMRス
ペクトルを、JEOL NMR分光計（JNM−LA270）により、そ
れぞれ、270MHzおよび67.5MHzで記録した。化学シフト
は、1H−NMRにはテトラメチルシランおよび13C−NMRに
はCHCl3（δ）に相当する百万分率（δ）で表す。
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
制限されるものではないことは当然である。負のFAB質
量スペクトル（FABMS）を、JEOL JMS−700により記録し
た。赤外線吸収スペクトル（IR）を、島津赤外分光計
（FTIR−8200PC）により測定した。1Hおよび13C−NMRス
ペクトルを、JEOL NMR分光計（JNM−LA270）により、そ
れぞれ、270MHzおよび67.5MHzで記録した。化学シフト
は、1H−NMRにはテトラメチルシランおよび13C−NMRに
はCHCl3（δ）に相当する百万分率（δ）で表す。
実施例１ １−A. ５−オキソ−25−シクロヘキシルアベルメクチ
ンB2 ５−オキソ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（2.00g、2.18ミリモル）を、塩化メチレン（20ml）に
溶解し、活性化二酸化マンガン（8.0g）を加えた。混合
物を、室温で30分間攪拌し、濾過助剤（3g）を用いて濾
過した。濾過ケーキを、塩化メチレン（20ml）で洗浄し
た。塩化メチレン溶液を合わせ、真空で濃縮して標記化
合物を樹脂様黄色結晶（1.99g）として定量的に得た。
標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペクトルは、J.Agri
c.Food,Chem.,29,881（1981）の５−オキソ−アベルメ
クチンB1aおよび５−オキソ−アベルメクチンB2aの特徴
的シグナルと一致した。1 H−NMRδ6.60（s,1H,3−Ｈ）,3.42（s,2x3H,4'−OCH3,
4"−OCH3）． IR（KBr,cm-1）1720,1680,1455. １−B. ５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 ５−オキソ−25−シクロヘキシル−アベルメクチンB2
（1.92g、2.10ミリモル）を、メタノール（9.6ml）およ
びジオキサン（9.6ml）の混合液に溶解し、塩酸ヒドロ
キシルアミン（451mg、6.49ミリモル）の水溶液（2.0m
l）を加えた。2.5時間後、塩酸ヒドロキシルアミン（50
0mg）の水溶液（2ml）を加え、続いて3.5時間後、塩酸
ヒドロキシルアミン（1.0g）の水溶液（3ml）を加え
た。混合液を室温で５時間攪拌し、水の添加後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和塩（NaCl）水溶
液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
た。濾液を真空で濃縮し、残分を、塩化メチレンに溶解
した。析出した白色固形物を、ヘキサンを添加すること
により濾過した。真空で乾燥した後、５−ヒドロキシイ
ミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2を得た（1.
90g、97％収率）。
ンB2 ５−オキソ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（2.00g、2.18ミリモル）を、塩化メチレン（20ml）に
溶解し、活性化二酸化マンガン（8.0g）を加えた。混合
物を、室温で30分間攪拌し、濾過助剤（3g）を用いて濾
過した。濾過ケーキを、塩化メチレン（20ml）で洗浄し
た。塩化メチレン溶液を合わせ、真空で濃縮して標記化
合物を樹脂様黄色結晶（1.99g）として定量的に得た。
標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペクトルは、J.Agri
c.Food,Chem.,29,881（1981）の５−オキソ−アベルメ
クチンB1aおよび５−オキソ−アベルメクチンB2aの特徴
的シグナルと一致した。1 H−NMRδ6.60（s,1H,3−Ｈ）,3.42（s,2x3H,4'−OCH3,
4"−OCH3）． IR（KBr,cm-1）1720,1680,1455. １−B. ５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 ５−オキソ−25−シクロヘキシル−アベルメクチンB2
（1.92g、2.10ミリモル）を、メタノール（9.6ml）およ
びジオキサン（9.6ml）の混合液に溶解し、塩酸ヒドロ
キシルアミン（451mg、6.49ミリモル）の水溶液（2.0m
l）を加えた。2.5時間後、塩酸ヒドロキシルアミン（50
0mg）の水溶液（2ml）を加え、続いて3.5時間後、塩酸
ヒドロキシルアミン（1.0g）の水溶液（3ml）を加え
た。混合液を室温で５時間攪拌し、水の添加後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和塩（NaCl）水溶
液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
た。濾液を真空で濃縮し、残分を、塩化メチレンに溶解
した。析出した白色固形物を、ヘキサンを添加すること
により濾過した。真空で乾燥した後、５−ヒドロキシイ
ミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2を得た（1.
90g、97％収率）。
この５−ヒドロキシイミノ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（1.00g、1.08ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン（5.0ml）に溶解し、３−５℃に冷却した。ク
ロロトリフェニルシラン（951mg、3.23ミリモル）およ
びトリエチルアミン（0.60ml、4.30ミリモル）を加え
た。反応溶液を室温に温め、30分間攪拌した後、水を加
えた酢酸エチルで抽出した。濾液を真空で濃縮し、残分
を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、
ヘキサン−酢酸エチル、1:1−2:3である）により精製し
て標記化合物を明るい白色樹脂様結晶（1.09g、85％収
率）として得た。1 H−NMRδ7.75−7.60（m,6H,芳香族）,7.48−7.32（m,9
H,芳香族）,3.44（s,2x3H,4'−OCH3,4"−OCH3）． 負のFABMS m/e 1187（Ｍ）-. １−C. 4",23−ビス（フェノキシチオノカルボニル）
−５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB2 ５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB2（1.09g、0.918ミリモ
ル）を、トルエン（11ml）に溶解し、ピリジン（3.3m
l、40.8ミリモル）を加えた。溶液を80℃に加熱し、ク
ロロチオノ蟻酸フェニル（0.635ml、4.59ミリモル）を
滴下した。反応混合液を80℃で50分間攪拌し、３−５℃
に冷却した。水性0.2N塩酸（20ml）を加えた後、混合液
をトルエン（10ml）で抽出した。水層をトルエン（10m
l）で抽出した。トルエン抽出液を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（20ml）および飽和塩（NaCl）水溶液
（20ml）で洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥および
濾過後、濾液を真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上の
クロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチ
ル、7:2である）により精製して標記化合物を明るい白
色樹脂様結晶（1.26g、94％収率）として得た。1 H−NMRδ7.70−7.61（m,6H,芳香族）,7.48−7.24（m,1
5H,芳香族）,7.15−7.07（m,4H,芳香族）,3.46（s,3H,
−OCH3）,3.43（s,3H,−OCH3）． IR（KBr,cm-1）3480,2931,1716. 負のFABMS m/e 1459（Ｍ）-,1201（Ｍ−Ph3SiH）-. １−D. 4"−デオキシ−22,23−ジヒドロ−５−（Ｏ−
トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1 4",23−ビス（フェノキシチオノカルボニル）−５−
（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2（1.26g、0.862ミリモル）
を、トルエン（12.6ml）に溶解した。次いで、水素化ト
リブチル錫（0.93ml、3.46ミリモル）およびアゾビスイ
ソブチロニトリル（142mg、0.865ミリモル）を加えた。
溶液を100℃に加熱し、55分間攪拌し、真空で濃縮した
（3ml）。このように得た残分を、シリカゲル上のクロ
マトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、
4:1−5:2である）により精製して標記化合物を明るい白
色樹脂様結晶（748mg、75％収率）として得た。1 H−NMRδ7.70−7.60（m,6H）,7.48−7.30（m,9H）,5.9
9−5.91（m,1H）,5.85−5.69（m,2H）,5.50−5.33（m,2
H）,5.00（d,J＝8.8Hz,1H）,4.88（s,1H）,4.81−4.62
（m,2H）,4.00−3.52（m,6H）,3.50−3.42（m,1H）,3.4
2（s,3H）,3.36（s,3H）,3.25（t,J＝8.8Hz,1H）,3.11
−3.00（m,1H）,2.58−2.46（m,1H）,2.38−2.12（m,3
H）,2.08−1.90（m,4H）,1.85−1.05（m,38H）,0.90−
0.70（m,4H）．13 C−NMRδ173.2,157.8,155.6,138.6,138.2,135.8,135.
0,133.3,132.7,130.0,127.6,125.3,124.8,121.2,118.4,
99.2,97.4,94.9,81.9,80.2,79.3,78.9,78.5,72.9,72.3,
68.7,68.6,67.3,67.1,64.4,56.6,55.2,46.4,41.1,39.9,
39.1,38.5,36.9,36.2,35.6,34.6,34.1,33.9,31.2,30.6,
28.0,26.9,26.5,25.1,24.7,23.4,21.3,20.1,18.3,17.5,
17.4,15.1 IR（KBr,cm-1）3481,2929,2854,1716. 負のFABMS m/e 1155（Ｍ）-,896（Ｍ−Ph3SiH）-. １−E. 22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 4"−デオキシ−22,23−ジヒドロ−５−（Ｏ−トリフ
ェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1（748mg、0.647ミリモル）を、メタノール
（22.5ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（246m
g、1.29ミリモル）を加えた。室温で60分間攪拌後、ト
リエチルアミン（0.2ml）を加え、真空で濃縮した。濃
縮した残分を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展
開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、1:1である）により
精製して標記化合物を無色樹脂様結晶（290mg、58％収
率）として得た。標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペ
クトルは、国際特許出願WO 94/15944に開示された方法
により合成した22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミ
ノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類の特徴
的シグナルと一致した。1 H−NMRδ8.10（s,1H,＝Ｎ−OH）,3.47（s,3H,4'−OC
H3）,3.18（t,J＝9.1Hz,1H,4'−Ｈ）． IR（KBr,cm-1）3450,2920,1715. 実施例２ ２−A. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2 実施例１−Ａで調製した５−オキソ−25−シクロヘキ
シル−アベルメクチンB2（993mg、1.09ミリモル）を、
メタノール（7.0ml）およびジオキサン（7.0ml）の混合
液に溶解し、次いで、水性塩酸Ｏ−アリルヒドロキシル
アミン（597mg、5.44ミリモル）を加えた。室温で17時
間攪拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で
抽出した。酢酸エチル相を、飽和塩（NaCl）水溶液によ
り洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾
液を真空で濃縮して標記化合物を淡黄色樹脂様結晶（99
2mg、94％収率）として得た。1 H−NMRδ6.10−5.70（m,5H）,5.45−5.20（m,4H）,5.0
4−4.95（m,1H）,4.80−4.65（m,4H）,4.60（s,1H）,3.
95（s,1H）,3.90−3.37（m,17H）,3.25（t,J＝9.1Hz,1
H）,3.15（t,J＝9.1Hz,1H）,2.60−2.20（m,6H）,2.03
−1.40（m,22H）,1.34−1.15（m,12H）,0.96−0.80（m,
4H）． IR（KBr,cm-1）3527,2931,1735,1718. 負のFABMS m/e 968（Ｍ−Ｈ）-. ２−B. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4",23−ビ
ス（フェノキシチオノカルボニル）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（992mg、1.02ミリモル）を、トル
エン（10.7ml）に溶解し、ピリジン（3.7ml、45.7ミリ
モル）を加えた。溶液を70℃に加熱し、クロロチオノ蟻
酸フェニル（0.64ml、4.62ミリモル）を滴下した。80−
85℃で90分間攪拌した後、混合液を室温に冷まし、析出
した黒色油状物質を、トルエン（10ml）で洗浄した。ト
ルエンを合わせ、酢酸エチル（60ml）により希釈した。
酢酸エチル溶液を、水（20ml）、水性1N塩酸（10ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し
た。硫酸マグネシウムによる乾燥および濾過後、濾液を
真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、60:16であ
る）により精製して標記化合物を明るい赤色樹脂様結晶
（949mg、75％収率）として得た。1 H−NMRδ7.50−7.05（m,10H,芳香族）,4.62（s,1H,6−
Ｈ）,3.48（s,3H,−OCH3）,3.43（s,3H,−OCH3）． 負のFABMS m/e 1241（Ｍ）-. ２−C. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4"−デオキ
シ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4",23−ビス（フ
ェノキシチオノカルボニル）−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（949mg、0.764ミリモル）を、トルエン
（25ml）に溶解した。次いで、トリス（トリメチルシリ
ル）シラン（0.71ml、2.36ミリモル）およびアゾビスイ
ソブチロニトリル（125mg、0.761ミリモル）を加えた。
溶液を、80−100℃で50分間攪拌し、次いで、真空で濃
縮した。このようにして得た残分を、シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチ
ル、4:1である）により精製して標記化合物を明るい淡
黄色樹脂様結晶（356mg、50％収率）として得た。1 H−NMRδ3.42（s,3H,4'−OCH3）,3.37（s,3H,4'−OC
H3），全ての芳香族のシグナルが、消失した。IR（KBr,
cm-1）3481,292,2854,1716,1450.13 C−NMRδ173.3,150.3,138.3,135.0,134.0,132.4,124.
8,114.5,121.3,118.4,117.7,99.2,97.5,94.9,81.9,80.
3,79.4,78.6,78.5,75.9,73.2,72.4,68.7,67.3,67.1,64.
5,56.6,55.2,46.4,41.0,39.9,39.2,38.6.36.9,36.3,35.
7,34.6,34.1,31.2,30.6,28.1,26.8,26.6,24.7,21.4,20.
1,18.3,17.4,15.2. 負のFABMS m/e 937（Ｍ）-. ２−D. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−22,23−ジ
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4"−デオキシ−2
2,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
（356mg、0.379ミリモル）を、メタノール（12ml）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸（108mg、0.568ミリモ
ル）を加えた。室温で90分間攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（12ml）を加えた。このように、析出した白
色固形物を、濾過し、水により洗浄し、次いで、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−
酢酸エチル、3:1である）により精製して標記化合物を
無色樹脂様結晶（218mg、73％収率）として得た。1 H−NMRδ6.10−5.90（m,2H）,5.82−5.68（m,2H）,5.5
0−5.40（m,1H）,5.35−5.18（m,2H）,4.98（d,J＝7.0H
z,1H）,4.82（d,J＝2.9Hz,1H）,4.80−4.62（m,4H）,4.
60（s,1H）,4.00−3.80（m,4H）,3.72−3.50（m,3H）,
3.47（s,3H,4'−OCH3）,3.39（t,J＝2.2Hz,1H）,3.16
（t,J＝9.2Hz,1H）,3.06（d,J＝8.1Hz,1H）,2.62−2.45
（m,2H）,2.40−2.18（m,3H）,2.03−1.09（m,31H）,0.
91−0.72（m,4H）． 負のFABMS m/e 809（Ｍ）-. ２−E. 22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−22,23−ジヒドロ
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類（218m
g、0.269ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（32mg、0.028ミリモル）およびベン
ゼンスルホン酸（69mg、0.485ミリモル）を、クロロホ
ルム（2.5ml）に加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪
拌した後、トリフェニルホスフィン（72mg、0.274ミリ
モル）を加え、次いで、２時間後にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（52mg、0.045ミリモ
ル）を加えた。5.5時間攪拌した後、反応溶液を、シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン
−酢酸エチル、2:1−1:1である）により精製して標記化
合物を無色樹脂様結晶（175mg、85％収率）として得
た。標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペクトルは、国
際特許出願WO 94/15944に開示された方法により合成し
た22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1単糖類の特徴的シグナルと
一致した。1 H−NMRδ8.10（s,1H,＝Ｎ−OH）,3.47（s,3H,4'−OC
H3）,3.18（t,J＝9.1Hz,1H,4'−Ｈ）． IR（KBr,cm-1）3450,2920,1715.
ルメクチンB2（1.00g、1.08ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン（5.0ml）に溶解し、３−５℃に冷却した。ク
ロロトリフェニルシラン（951mg、3.23ミリモル）およ
びトリエチルアミン（0.60ml、4.30ミリモル）を加え
た。反応溶液を室温に温め、30分間攪拌した後、水を加
えた酢酸エチルで抽出した。濾液を真空で濃縮し、残分
を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、
ヘキサン−酢酸エチル、1:1−2:3である）により精製し
て標記化合物を明るい白色樹脂様結晶（1.09g、85％収
率）として得た。1 H−NMRδ7.75−7.60（m,6H,芳香族）,7.48−7.32（m,9
H,芳香族）,3.44（s,2x3H,4'−OCH3,4"−OCH3）． 負のFABMS m/e 1187（Ｍ）-. １−C. 4",23−ビス（フェノキシチオノカルボニル）
−５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB2 ５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB2（1.09g、0.918ミリモ
ル）を、トルエン（11ml）に溶解し、ピリジン（3.3m
l、40.8ミリモル）を加えた。溶液を80℃に加熱し、ク
ロロチオノ蟻酸フェニル（0.635ml、4.59ミリモル）を
滴下した。反応混合液を80℃で50分間攪拌し、３−５℃
に冷却した。水性0.2N塩酸（20ml）を加えた後、混合液
をトルエン（10ml）で抽出した。水層をトルエン（10m
l）で抽出した。トルエン抽出液を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（20ml）および飽和塩（NaCl）水溶液
（20ml）で洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥および
濾過後、濾液を真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上の
クロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチ
ル、7:2である）により精製して標記化合物を明るい白
色樹脂様結晶（1.26g、94％収率）として得た。1 H−NMRδ7.70−7.61（m,6H,芳香族）,7.48−7.24（m,1
5H,芳香族）,7.15−7.07（m,4H,芳香族）,3.46（s,3H,
−OCH3）,3.43（s,3H,−OCH3）． IR（KBr,cm-1）3480,2931,1716. 負のFABMS m/e 1459（Ｍ）-,1201（Ｍ−Ph3SiH）-. １−D. 4"−デオキシ−22,23−ジヒドロ−５−（Ｏ−
トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1 4",23−ビス（フェノキシチオノカルボニル）−５−
（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2（1.26g、0.862ミリモル）
を、トルエン（12.6ml）に溶解した。次いで、水素化ト
リブチル錫（0.93ml、3.46ミリモル）およびアゾビスイ
ソブチロニトリル（142mg、0.865ミリモル）を加えた。
溶液を100℃に加熱し、55分間攪拌し、真空で濃縮した
（3ml）。このように得た残分を、シリカゲル上のクロ
マトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、
4:1−5:2である）により精製して標記化合物を明るい白
色樹脂様結晶（748mg、75％収率）として得た。1 H−NMRδ7.70−7.60（m,6H）,7.48−7.30（m,9H）,5.9
9−5.91（m,1H）,5.85−5.69（m,2H）,5.50−5.33（m,2
H）,5.00（d,J＝8.8Hz,1H）,4.88（s,1H）,4.81−4.62
（m,2H）,4.00−3.52（m,6H）,3.50−3.42（m,1H）,3.4
2（s,3H）,3.36（s,3H）,3.25（t,J＝8.8Hz,1H）,3.11
−3.00（m,1H）,2.58−2.46（m,1H）,2.38−2.12（m,3
H）,2.08−1.90（m,4H）,1.85−1.05（m,38H）,0.90−
0.70（m,4H）．13 C−NMRδ173.2,157.8,155.6,138.6,138.2,135.8,135.
0,133.3,132.7,130.0,127.6,125.3,124.8,121.2,118.4,
99.2,97.4,94.9,81.9,80.2,79.3,78.9,78.5,72.9,72.3,
68.7,68.6,67.3,67.1,64.4,56.6,55.2,46.4,41.1,39.9,
39.1,38.5,36.9,36.2,35.6,34.6,34.1,33.9,31.2,30.6,
28.0,26.9,26.5,25.1,24.7,23.4,21.3,20.1,18.3,17.5,
17.4,15.1 IR（KBr,cm-1）3481,2929,2854,1716. 負のFABMS m/e 1155（Ｍ）-,896（Ｍ−Ph3SiH）-. １−E. 22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 4"−デオキシ−22,23−ジヒドロ−５−（Ｏ−トリフ
ェニルシリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1（748mg、0.647ミリモル）を、メタノール
（22.5ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（246m
g、1.29ミリモル）を加えた。室温で60分間攪拌後、ト
リエチルアミン（0.2ml）を加え、真空で濃縮した。濃
縮した残分を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展
開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、1:1である）により
精製して標記化合物を無色樹脂様結晶（290mg、58％収
率）として得た。標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペ
クトルは、国際特許出願WO 94/15944に開示された方法
により合成した22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミ
ノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類の特徴
的シグナルと一致した。1 H−NMRδ8.10（s,1H,＝Ｎ−OH）,3.47（s,3H,4'−OC
H3）,3.18（t,J＝9.1Hz,1H,4'−Ｈ）． IR（KBr,cm-1）3450,2920,1715. 実施例２ ２−A. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2 実施例１−Ａで調製した５−オキソ−25−シクロヘキ
シル−アベルメクチンB2（993mg、1.09ミリモル）を、
メタノール（7.0ml）およびジオキサン（7.0ml）の混合
液に溶解し、次いで、水性塩酸Ｏ−アリルヒドロキシル
アミン（597mg、5.44ミリモル）を加えた。室温で17時
間攪拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で
抽出した。酢酸エチル相を、飽和塩（NaCl）水溶液によ
り洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾
液を真空で濃縮して標記化合物を淡黄色樹脂様結晶（99
2mg、94％収率）として得た。1 H−NMRδ6.10−5.70（m,5H）,5.45−5.20（m,4H）,5.0
4−4.95（m,1H）,4.80−4.65（m,4H）,4.60（s,1H）,3.
95（s,1H）,3.90−3.37（m,17H）,3.25（t,J＝9.1Hz,1
H）,3.15（t,J＝9.1Hz,1H）,2.60−2.20（m,6H）,2.03
−1.40（m,22H）,1.34−1.15（m,12H）,0.96−0.80（m,
4H）． IR（KBr,cm-1）3527,2931,1735,1718. 負のFABMS m/e 968（Ｍ−Ｈ）-. ２−B. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4",23−ビ
ス（フェノキシチオノカルボニル）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（992mg、1.02ミリモル）を、トル
エン（10.7ml）に溶解し、ピリジン（3.7ml、45.7ミリ
モル）を加えた。溶液を70℃に加熱し、クロロチオノ蟻
酸フェニル（0.64ml、4.62ミリモル）を滴下した。80−
85℃で90分間攪拌した後、混合液を室温に冷まし、析出
した黒色油状物質を、トルエン（10ml）で洗浄した。ト
ルエンを合わせ、酢酸エチル（60ml）により希釈した。
酢酸エチル溶液を、水（20ml）、水性1N塩酸（10ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し
た。硫酸マグネシウムによる乾燥および濾過後、濾液を
真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、60:16であ
る）により精製して標記化合物を明るい赤色樹脂様結晶
（949mg、75％収率）として得た。1 H−NMRδ7.50−7.05（m,10H,芳香族）,4.62（s,1H,6−
Ｈ）,3.48（s,3H,−OCH3）,3.43（s,3H,−OCH3）． 負のFABMS m/e 1241（Ｍ）-. ２−C. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4"−デオキ
シ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4",23−ビス（フ
ェノキシチオノカルボニル）−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（949mg、0.764ミリモル）を、トルエン
（25ml）に溶解した。次いで、トリス（トリメチルシリ
ル）シラン（0.71ml、2.36ミリモル）およびアゾビスイ
ソブチロニトリル（125mg、0.761ミリモル）を加えた。
溶液を、80−100℃で50分間攪拌し、次いで、真空で濃
縮した。このようにして得た残分を、シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチ
ル、4:1である）により精製して標記化合物を明るい淡
黄色樹脂様結晶（356mg、50％収率）として得た。1 H−NMRδ3.42（s,3H,4'−OCH3）,3.37（s,3H,4'−OC
H3），全ての芳香族のシグナルが、消失した。IR（KBr,
cm-1）3481,292,2854,1716,1450.13 C−NMRδ173.3,150.3,138.3,135.0,134.0,132.4,124.
8,114.5,121.3,118.4,117.7,99.2,97.5,94.9,81.9,80.
3,79.4,78.6,78.5,75.9,73.2,72.4,68.7,67.3,67.1,64.
5,56.6,55.2,46.4,41.0,39.9,39.2,38.6.36.9,36.3,35.
7,34.6,34.1,31.2,30.6,28.1,26.8,26.6,24.7,21.4,20.
1,18.3,17.4,15.2. 負のFABMS m/e 937（Ｍ）-. ２−D. ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−22,23−ジ
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−4"−デオキシ−2
2,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
（356mg、0.379ミリモル）を、メタノール（12ml）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸（108mg、0.568ミリモ
ル）を加えた。室温で90分間攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（12ml）を加えた。このように、析出した白
色固形物を、濾過し、水により洗浄し、次いで、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−
酢酸エチル、3:1である）により精製して標記化合物を
無色樹脂様結晶（218mg、73％収率）として得た。1 H−NMRδ6.10−5.90（m,2H）,5.82−5.68（m,2H）,5.5
0−5.40（m,1H）,5.35−5.18（m,2H）,4.98（d,J＝7.0H
z,1H）,4.82（d,J＝2.9Hz,1H）,4.80−4.62（m,4H）,4.
60（s,1H）,4.00−3.80（m,4H）,3.72−3.50（m,3H）,
3.47（s,3H,4'−OCH3）,3.39（t,J＝2.2Hz,1H）,3.16
（t,J＝9.2Hz,1H）,3.06（d,J＝8.1Hz,1H）,2.62−2.45
（m,2H）,2.40−2.18（m,3H）,2.03−1.09（m,31H）,0.
91−0.72（m,4H）． 負のFABMS m/e 809（Ｍ）-. ２−E. 22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類 ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−22,23−ジヒドロ
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1単糖類（218m
g、0.269ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（32mg、0.028ミリモル）およびベン
ゼンスルホン酸（69mg、0.485ミリモル）を、クロロホ
ルム（2.5ml）に加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪
拌した後、トリフェニルホスフィン（72mg、0.274ミリ
モル）を加え、次いで、２時間後にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（52mg、0.045ミリモ
ル）を加えた。5.5時間攪拌した後、反応溶液を、シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン
−酢酸エチル、2:1−1:1である）により精製して標記化
合物を無色樹脂様結晶（175mg、85％収率）として得
た。標記化合物のNMR（核磁気共鳴）スペクトルは、国
際特許出願WO 94/15944に開示された方法により合成し
た22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1単糖類の特徴的シグナルと
一致した。1 H−NMRδ8.10（s,1H,＝Ｎ−OH）,3.47（s,3H,4'−OC
H3）,3.18（t,J＝9.1Hz,1H,4'−Ｈ）． IR（KBr,cm-1）3450,2920,1715.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−193034（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−500842（ＪＰ，Ａ) 米国特許4328335（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物： ｛ここで、R1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基であ
り;R2は、Ｈ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであ
り;R3は、C1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC3-8シ
クロアルキルであり;R4は、Ｈ、ハロ、C1-4アルキルま
たはC1-4アルコキシである｝を調製する方法であって、 （ａ）一般式（II）の化合物： と酸化剤とを反応させて５−オキソ化合物を形成し； （ｂ）５−オキソ化合物と一般式R1−Ｏ−NH2の化合物
（ここで、R1は、Ｈ、トリフェニルシリルまたはアリル
である；更にR1がＨである場合、当該工程（ｂ）の後、
ヒドロキシイミノ基を保護するために、ハロトリフェニ
ルシランを加えることを更に含む）とを反応させて５−
イミノ化合物を形成し； （ｃ）５−イミノ化合物とチオノ炭化剤とを反応させて
4",23−ビスチオノカルボニルエステルを形成し； （ｄ）4",23−ビスチオノカルボニルエステルと脱酸素
剤とを反応させて4",23−ジデオキシ化合物を形成し；
そして （ｅ）4",23−ジデオキシ化合物と酸とを反応させて一
般式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、前記方法。 - 【請求項２】R1がアリル基である場合、工程（ｅ）の反
応を、パラジウム触媒の存在下で行う、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】工程（ａ）の酸化剤が、二酸化マンガン、
過酸化ニッケルまたは二クロム酸ピリジニウムである、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】工程（ａ）の反応を、０から80℃の温度で
10分間から10時間行う、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】工程（ｂ）の反応を、５から80℃の温度で
５分間から20時間行う、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】工程（ｃ）のチオノ炭化剤が、R5O−Ｃ
（Ｓ）−ハロまたはR5S−Ｃ（Ｓ）−ハロ｛ここで、R5
は、C1-4アルキル、フェニルまたはナフチルであり、フ
ェニルまたはナフチルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロ置換したC1-4アルキル、ハロ置換したC1-4アル
コキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびハロから選
ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されても良
い｝である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｃ）の反応を、０から130℃の温度
で５分間から10時間行う、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】工程（ｄ）のラジカル脱酸素剤が、水素化
トリブチル錫、トリス（トリメチルシリル）シラン、ト
リエチルシラン、トリプロピルシラン、フェニルシラ
ン、ジフェニルシラン、トリフェニルシラン、亜燐酸ジ
アルキルまたは次亜燐酸である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項９】工程（ｄ）の反応を、０から140℃の温度
で５分間から15時間行う、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】工程（ｅ）の酸が、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、HF、HCl、H2SO4、H3PO4ま
たはHClO4である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】工程（ｅ）の反応を、０から100℃の温
度で５分間から15時間行う、請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】パラジウム触媒が、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロ
ロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、ジクロロ
ビス（トリイソプロポキシホスフィン）パラジウム（I
I）または二酢酸パラジウム（II）である、請求項２に
記載の方法。
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