JP2005529143A - 改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌性化合物 - Google Patents
改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529143A JP2005529143A JP2004501427A JP2004501427A JP2005529143A JP 2005529143 A JP2005529143 A JP 2005529143A JP 2004501427 A JP2004501427 A JP 2004501427A JP 2004501427 A JP2004501427 A JP 2004501427A JP 2005529143 A JP2005529143 A JP 2005529143A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- tetraazol
- thien
- methyl
- tetraazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
式(I)を有する改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌化合物ならびにそれらの塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;それらの化合物の製造方法およびそれらの方法で使用される中間体;それらの化合物を含む組成物;ならびにそれらの化合物を用いる細菌感染の予防および治療方法が開示される。
【化23】
【化23】
Description
本発明は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な化合物、それらの化合物の製造方法およびそれらの方法で使用される中間体、それらの化合物を含む組成物、ならびにそれらの化合物を用いる細菌感染の予防および治療方法に関するものである。
細菌感染の予防および治療に現在使用可能な多くの薬剤の有効性が薬剤耐性菌の出現によって危険に曝されつつあることから、改良された薬物動態プロファイルを有する新規な抗菌化合物が、それの治療上の価値および抗菌剤分野へ貢献するために有益であると考えられる。
従って本発明の第1の実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な化合物ならびにその塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩であって、下記式(I)を有する小群に関するものである。
R1は、水素またはRPであり;RPはアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;
R2は、−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3は、テトラアゾリルまたはR4であり;
R4は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルは炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1個の1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−C(O)H、=O、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
本発明の第2の実施形態は、前記化合物の製造方法に関するものである。
本発明の第3の実施形態は、第2の実施形態で使用される中間体に関するものである。
本発明の第4の実施形態は、魚類または哺乳動物での細菌感染の予防または治療において有用な組成物であって、治療上有効量の1以上の第1の実施形態の化合物および賦形剤を含む組成物に関するものである。
本発明の第5の実施形態は、細菌感染の予防または治療用の医薬を製造するための、治療上有効量の1以上の第1の実施形態の化合物の使用に関するものである。
「当該化合物」とも称される本発明の化合物は、固定「部分」および可変「部分」の両方を有し、可変部分は大文字および添付の数字またはアルファベットの上付文字によって識別され、以下の用語はここで示した意味を有する。
「アルケニル」とは、炭素原子を介して結合した、2〜8個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する1価の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
アルケニル部分には、ブタ−1,3−ジエニル、ブテニル、ブタ−2−エニル、エテニル、1−エチルヘキセン−2−イル、ヘキサ−3−エニル、1−メチルブテニル、2−メチルブテニル、1−メチルブタ−2−エニル、1−メチルブタ−1,3−ジエニル、ペンテニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−3−エニルおよびプロペニルなどがある。
「アルキル」とは、炭素原子を介して結合した1〜6個の炭素原子を有する1価の飽和の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
アルキル部分には、ブチル、1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、エチル、1−エチルプロピル、2−エチルプロピル、ヘキシル、メチル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、1−メチルペンチル、2−メチルペンタ−3−イルおよびペンチルなどがある。
「アルキニル」とは、炭素原子を介して結合した、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する1価の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
アルキニル部分には、エチニル(アセチレニル)、ペンチニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、ヘキシニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、1−メチル−ペンタ−2−イニル、1−メチレンペンタ−3−イニル、1−メチル−ペンタ−2,4−ジイニルおよびプロパ−2−イニル(プロパルギル)などがある。
これらの可変部分を組み合わせて本発明の第6の実施形態を提供することができ、その実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な、
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−C(O)H、=O、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
ならびに
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3が、1H−テトラアゾール−5−イル、2H−テトラアゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−プロパ−2−イニル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(((メトキシ)カルボニル)メチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;
X1が水素またはフッ素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものである。
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−C(O)H、=O、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
ならびに
R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3が、1H−テトラアゾール−5−イル、2H−テトラアゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−プロパ−2−イニル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(((メトキシ)カルボニル)メチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;
X1が水素またはフッ素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものである。
本発明の実施におけるR1部分の具体例は水素である。
本発明の実施におけるR2部分の具体例は、−CH=CH−および−C≡C−である。
本発明の実施におけるR3部分の具体例は、2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルおよび5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルである。
本発明の実施におけるX1部分の具体例は、水素およびフッ素である。
前記化合物のこれらの具体的部分をその化合物の固定部分と組み合わせて、本発明の第7の実施形態を形成することができ、その実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な下記式(I):
R1は水素であり;R2は−CH=CH−または−C≡C−であり;R3はテトラアゾリルまたはR4であり;R4はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;前記R3テトラアゾリルは、1Hもしくは2H窒素原子上でアルキルで置換されており;前記R4テトラアゾリル置換基は、非置換であるか、1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;ならびに−CNおよび−C(O)O(アルキル)からなる群から選択される1個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。]を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
下記式(I):
R1は水素であり;R2は−CH=CH−または−C≡C−であり;R3はテトラアゾリルまたはR4であり;R4はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;前記R3テトラアゾリルは、1Hもしくは2H窒素原子上でC1−アルキルで置換されており;前記R4テトラアゾリル置換基は、非置換であるか、1Hもしくは2H窒素原子上でC1−アルキル;−(CH2)−C2−アルケニル;ならびに−CNおよび−C(O)O(C1−アルキル)からなる群から選択される1個の置換基で置換されたC1〜C2−アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。]を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;R2が−CH=CH−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1が水素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;R2が−CH=CH−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1がフッ素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;
R1が水素であり;R2が−C≡−C−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1が水素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩;ならびに
R1が水素であり;R2が−C≡C−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1がフッ素である式(I)を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものであり;
さらには本発明の第8の実施形態を形成することができ、その実施形態は、
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−11−(((2E)−3−(5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(5−(5−(3−(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシル)オキシ)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−11−イル)オキシ)プロパ−1−イニル)チエン−2−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル)酢酸メチル;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−11−((3−(5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
3−(5−(5−(3−(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシル)オキシ)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ−(4,3−d)(1,3)オキサゾール−11−イル)オキシ)プロパ−1−イニル)チエン−2−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル)プロパンニトリル;および
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド
を含む化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものである。
本発明の化合物は、R配置またはS配置で不斉置換された炭素原子を有するものであり、その「R」および「S」という用語は、IUPACの推奨法(IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10)によって定義の通りである。等量のR配置およびS配置で不斉置換された炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミ体である。一方の配置が他方の配置に対して過剰である原子は、より多くの量で、好ましくは約85%〜90%過剰で、より好ましくは約95%〜99%過剰で、さらに好ましくは約99%超で過剰で存在する配置を割り当てられる。従って本発明は、その化合物のラセミ混合物、相対的および絶対的立体異性体、ならびに相対的および絶対的立体異性体の混合物を包含するものである。
本発明の化合物は、Z配置またはE配置での炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有する場合もあり、その場合に「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に、より相対的に大きい2個の置換基があることを表し、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に、より大きい2個の置換基があることを表す。その化合物は、Z配置またはE配置の平衡混合物として存在する場合もある。
−OH、−NH−または−CO2Hを有する本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分が結合していても良い。そのプロドラッグ形成部分は代謝的な方法によって脱離し、遊離したヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物をin vivoで放出する。プロドラッグは、溶解度および/または疎水性、消化管における吸収、生物学的利用能、組織浸透性およびクリアランス速度などの薬物動態特性を調節する上で有用である。
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。その化合物の塩は、それらの単離時または精製後に製造される。当該化合物の酸付加塩は、その化合物の酸との反応から誘導されるものである。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩、それら化合物の塩およびそれらのプロドラッグが、本発明によって包含されるものと考えられる。化合物がカルボン酸を有する場合、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、マグネシウムなどの陽イオンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの塩基との反応によって、塩基付加塩をそれから製造することができる。
本発明の化合物は、賦形剤を用いてまたはそれを用いずに投与することができる。賦形剤には、カプセル化剤あるいは吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、湿潤剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびそれらの混合物などの製剤添加剤などがある。固体剤型で経口投与される化合物用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、モルト、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、紅花油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびそれらの混合物などがある。液体剤型で眼科投与および経口投与される化合物における賦形剤には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧投与される化合物用の賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口投与される化合物用の賦形剤には、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸投与および膣投与される化合物用の賦形剤には、ココアバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
本発明の化合物は、経口投与、眼科投与、浸透圧投与、非経口投与(皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与、静脈投与)、直腸投与、局所投与、経皮投与および膣投与することができる。固体剤型で経口投与される化合物は、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸薬、粉剤および錠剤として投与することができる。液体剤型で眼科投与および経口投与される化合物は、エリキシル剤、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液およびシロップとして投与することができる。浸透圧投与および局所投与される化合物は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペースト、粉剤、液剤および噴霧剤として投与することができる。非経口投与される化合物は、水系もしくは油系の液剤または水系もしくは油系の懸濁液として投与することができ、その懸濁液は結晶、非晶質その他の不溶型の当該化合物を含むことができる。直腸投与および膣投与される化合物は、クリーム、ゲル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
本発明の化合物の治療上有効量は、被投与者、治療対象の障害およびその障害の重度、その化合物を含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、その化合物の効力およびその化合物の排泄速度によって決まる。単回投与または分割投与で患者に投与される化合物の1日治療上有効量は、約0.1〜約200mg/kg、好ましくは約0.25〜約100mg/kgの範囲である。単一用量組成物は、それらの量の化合物またはそれらの整数分の一の組合せを含む。
本発明の化合物の抗菌活性を確認するため、それぞれに滅菌脳・心臓滲出物寒天(Difco0418−01−5)中の被験化合物の連続希釈水溶液(10mL)を入れたシャーレ12個に、スティアーズ(Steers)レプリケータ・ブロックを用いて表1に示した代表的な微生物の1:100希釈液(または増殖遅延型ストレプトコッカス株の場合には1:10希釈液)を接種し、化合物を含まない対照プレートとともに35〜37℃で20〜24時間にわたり一緒にインキュベートし、目視によって検査して、最小阻害濃度(MIC)をμg/mL単位で得た。その濃度は、対照プレートでの増殖と比較して、接種物スポットで増殖がないか、曇りがかすかであるか、あるいはコロニーがまばらに分離した被験化合物の最低濃度を意味する。
本発明の化合物は、表1に挙げた微生物に対して約0.005μg/mLから約100μg/mL超の範囲で抗菌活性を示したが、対照はそれらの微生物に対して抗菌活性を示さなかった。この抗菌活性は、当該化合物の抗菌剤としての有用性を示すものである。
in vitroまたはin vivoでの代謝プロセスによって産生される本発明の化合物のある種の代謝物も抗菌剤として有用である可能性があり、本発明に包含されるものであることは理解しておくべきである。
さらに、in vitroまたはin vivoで代謝されて本発明の化合物を形成するある種の前駆体化合物が本発明に包含されるものであることも理解しておくべきである。
実施例20、実施例22、実施例29および実施例31の化合物の薬物動態プロファイルを、イヌにおけるカセット投与プロトコールを用いて評価した。このイヌでのカセット投与プロトコールでは、3つの被験化合物を基準化合物(共同所有の米国特許第5866549号の実施例104の化合物)と組合せ、それぞれの用量は1mg/kgとした。各カセットにおける化合物は、10%エタノールおよび1当量の塩酸を含む水系媒体中の溶液として配合した。雄ビーグル犬3頭の群に、静脈投与(IV)または経口投与(PO)のいずれかで投与を行った。投与後24時間にわたり、各動物から順次血液サンプルを採取した。被験化合物および基準化合物の血漿濃度を、サンプルの液−液抽出後のHPLC−MS/MSを用いて同時に測定した。結果を表2に示してある。この表中、CLPは血漿クリアランスであり; T1/2およびTmaxは時間単位で表され;Cmaxはμg/mLで表され;AUCはμg・h/mLで表され;Fはパーセントでの生物学的利用能であり;VcおよびVb(分布容積)はL/kgで表されている。
表2のデータは、低い血漿クリアランス値、長い半減期および高い経口生物学的利用能を特徴とする当該化合物の驚くべき薬物動態プロファイルを示している。
本発明の化合物は合成化学的方法によって製造することができ、合成化学的方法およびその方法で用いられる中間体の例を下記に示す。理解すべき点として、これら方法における工程の順序は変動し得るものであり、具体的に言及されたものに代えた類似の反応試薬、溶媒および反応条件とすることができ、その方法の際に、攻撃を受けやすい部分を保護および脱保護することができる。
本明細書で使用される略称は、THF:テトラヒドロフラン、DME:1,2−ジメトキシエタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミドである。
X1が水素である式(1)を有する化合物は、共同所有の米国特許第5866549号に記載の方法に従って製造することができる。
X1がフッ素である式(1)を有する化合物は、共同所有の米国特許第6124269号に記載の方法に従って製造することができる。
式(1)を有する化合物は、(a)その化合物とボランを、2−メチル−2−ブテンの存在下もしくは非存在下に反応させ;(b)工程(a)の生成物と水を反応させることで、式(2)を有する化合物に変換することができる。ボラン類には、ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジメチルスルフィドおよびボラン・1,4−オキサチアンなどがある。工程(a)は典型的には、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMEおよびTHFなどの溶媒中、約−5℃〜約5℃で約1〜約10時間にわたって行う。工程(b)は典型的には、工程(a)の生成物を単離せずに、水とベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、DME、THFおよびトルエンのうちの1以上とを含む混合物中、約−5℃〜約5℃で約1〜約10時間にわたって行う。
式(2)を有する化合物は、その化合物、式(3)を有する化合物、カップリング触媒および第2の塩基を、添加剤の存在下もしくは非存在下に反応させることで、式(I)−bを有する化合物に変換することができる。
第2の塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどがある。
この反応は典型的には、アセトニトリル、ベンゼン、ジエチルエーテル、DME、ジオキサン、THFおよびトルエンなどの溶媒中、約50℃〜約80℃で約12〜約48時間にわたって行う。
本発明の化合物および方法については、下記の実施例との関連で理解が深まるであろう。
(実施例1)
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第5866549号における実施例246に従い、工程246dで無水酢酸に代えて90%工業用無水安息香酸を用いて製造した。
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第5866549号における実施例246に従い、工程246dで無水酢酸に代えて90%工業用無水安息香酸を用いて製造した。
(実施例2)
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第6124269号における実施例4に従い、「図式4の化合物14」に代えて実施例1の化合物を用いて製造した。
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第6124269号における実施例4に従い、「図式4の化合物14」に代えて実施例1の化合物を用いて製造した。
(実施例3)
0℃の1Mボラン・THFの溶液(119mL)を、0℃の2−メチル−2−ブテン(25.1mL)のTHF(75mL)溶液で処理し、45分間撹拌し、0℃とした実施例2の化合物(15g)のTHF(100mL)溶液で処理し、2時間撹拌し、10%K2CO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その濃縮物の酢酸エチル(50mL)溶液をヘキサン(500mL)で処理し、濾過した。濾過物について、50%から70%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
0℃の1Mボラン・THFの溶液(119mL)を、0℃の2−メチル−2−ブテン(25.1mL)のTHF(75mL)溶液で処理し、45分間撹拌し、0℃とした実施例2の化合物(15g)のTHF(100mL)溶液で処理し、2時間撹拌し、10%K2CO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その濃縮物の酢酸エチル(50mL)溶液をヘキサン(500mL)で処理し、濾過した。濾過物について、50%から70%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例4)
本実施例の化合物は、実施例3で実施例2の化合物に代えて実施例1の化合物を用いることで製造した。
本実施例の化合物は、実施例3で実施例2の化合物に代えて実施例1の化合物を用いることで製造した。
(実施例5)
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第6124269号の実施例1の工程1bで、「工程1aからの化合物」に代えて実施例2の化合物を用いることで製造した。
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第6124269号の実施例1の工程1bで、「工程1aからの化合物」に代えて実施例2の化合物を用いることで製造した。
(実施例6および実施例7)
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−メチル−2H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1−メチル−1H−テトラアゾール
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H(および2H)−テトラアゾール(750mg)およびジイソプロピルエチルアミン(850μL)のアセトニトリル(25mL)およびメタノール(2.5mL)溶液を0℃で、2M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのTHF(2.4mL)溶液で処理し、25℃で3時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−メチル−2H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1−メチル−1H−テトラアゾール
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H(および2H)−テトラアゾール(750mg)およびジイソプロピルエチルアミン(850μL)のアセトニトリル(25mL)およびメタノール(2.5mL)溶液を0℃で、2M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのTHF(2.4mL)溶液で処理し、25℃で3時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例8)
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾール(100mg)、トリエチルアミン(120μL)および2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(80μL)のTHF溶液を25℃で2時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾール(100mg)、トリエチルアミン(120μL)および2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(80μL)のTHF溶液を25℃で2時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例9)
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾール(300mg)のエタノール(5mL)溶液を硝酸銀水溶液(1mL)で処理し、30分間撹拌し、濃水酸化アンモニウム(5mL)で処理し、濾過した。濾過物のクロロホルム(10mL)中スラリーを臭化アリル(280μL)で処理し、65℃で18時間撹拌し、濾過した。濾過物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾール(300mg)のエタノール(5mL)溶液を硝酸銀水溶液(1mL)で処理し、30分間撹拌し、濃水酸化アンモニウム(5mL)で処理し、濾過した。濾過物のクロロホルム(10mL)中スラリーを臭化アリル(280μL)で処理し、65℃で18時間撹拌し、濾過した。濾過物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例10)
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾール(500mg)、アクリロニトリル(210μL)およびトリエチルアミン(900μL)のイソプロパノール(2mL)溶液を、封管中110℃で18時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1H−テトラアゾールおよび5−(5−ブロモチエン−2−イル)−2H−テトラアゾール(500mg)、アクリロニトリル(210μL)およびトリエチルアミン(900μL)のイソプロパノール(2mL)溶液を、封管中110℃で18時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例12)
水酸化ナトリウム(14.2g)および1H−テトラアゾールおよび2H−テトラアゾール(25g)の水(600mL)中混合物を25℃で、均一になるまで撹拌し、塩化メチレン(600mL)、硫酸ジメチル(47.2g)および臭化n−テトラブチルアンモニウム(5.7g)の順で処理し、14時間撹拌し、水層から分離し、1気圧で蒸留して143℃の留分を回収した。
水酸化ナトリウム(14.2g)および1H−テトラアゾールおよび2H−テトラアゾール(25g)の水(600mL)中混合物を25℃で、均一になるまで撹拌し、塩化メチレン(600mL)、硫酸ジメチル(47.2g)および臭化n−テトラブチルアンモニウム(5.7g)の順で処理し、14時間撹拌し、水層から分離し、1気圧で蒸留して143℃の留分を回収した。
(実施例13)
実施例12の化合物(3.5g)のTHF(150mL)溶液を−78℃で、2.5M n−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液(20.8mL)で35分間かけて処理し、15分間撹拌し、N−ヨードコハク酸イミド(10.3g)のTHF(75mL)溶液で20分間かけて処理し、30分間撹拌し、昇温させて0℃とし、40分間撹拌し、昇温させて25℃とし、10分間撹拌し、ジエチルエーテルで処理し、5%KH2PO4、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1塩化メチレン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例12の化合物(3.5g)のTHF(150mL)溶液を−78℃で、2.5M n−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液(20.8mL)で35分間かけて処理し、15分間撹拌し、N−ヨードコハク酸イミド(10.3g)のTHF(75mL)溶液で20分間かけて処理し、30分間撹拌し、昇温させて0℃とし、40分間撹拌し、昇温させて25℃とし、10分間撹拌し、ジエチルエーテルで処理し、5%KH2PO4、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1塩化メチレン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例14)
実施例13の化合物(1.78g)のトルエン(19mL)溶液を2−トリブチルスタンニルチアゾール(3.65g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg)で処理し、95℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンと次に25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例13の化合物(1.78g)のトルエン(19mL)溶液を2−トリブチルスタンニルチアゾール(3.65g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg)で処理し、95℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンと次に25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例15)
−78℃とした2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8mL)のジエチルエーテル(16mL)溶液を、実施例14の化合物(600mg)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液で1時間かけて処理し、45分間撹拌し、1MトリメチルスタンニルクロライドのTHF溶液(4.5mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液で10分間かけて処理し、1時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をエチルエーテル(50mL)で処理し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。
−78℃とした2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8mL)のジエチルエーテル(16mL)溶液を、実施例14の化合物(600mg)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液で1時間かけて処理し、45分間撹拌し、1MトリメチルスタンニルクロライドのTHF溶液(4.5mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液で10分間かけて処理し、1時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をエチルエーテル(50mL)で処理し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。
(実施例16)
実施例15の濃縮物のTHF(35mL)溶液を25℃で、ヨウ素(1g)のTHF(15mL)溶液で5分間かけて処理し、2時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、5%Na2CO3、10%Na2S2O3およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/塩化メチレンと次に塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例15の濃縮物のTHF(35mL)溶液を25℃で、ヨウ素(1g)のTHF(15mL)溶液で5分間かけて処理し、2時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、5%Na2CO3、10%Na2S2O3およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/塩化メチレンと次に塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例17)
5−ブロモ−2−シアノピリジン(1g)、塩化アンモニウム(4.3g)およびアジ化ナトリウム(5.32g)のDMF(50mL)溶液を130℃で4時間撹拌し、冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
5−ブロモ−2−シアノピリジン(1g)、塩化アンモニウム(4.3g)およびアジ化ナトリウム(5.32g)のDMF(50mL)溶液を130℃で4時間撹拌し、冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
(実施例18)
実施例17の化合物(582mg)およびジイソプロピルエチルアミン(650mL)のアセトニトリル(10mL)およびメタノール(2mL)中混合物を0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(1.93mL)で3分間かけて処理し、1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
実施例17の化合物(582mg)およびジイソプロピルエチルアミン(650mL)のアセトニトリル(10mL)およびメタノール(2mL)中混合物を0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(1.93mL)で3分間かけて処理し、1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
(実施例19)
実施例2の化合物(1.4g)、実施例6の化合物(500mg)、トリエチルアミン(2mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(73.7mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(84.7mg)およびヨウ化銅(I)(17.6mg)で処理し、25℃で10分間、85℃で24時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、20%から33%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例2の化合物(1.4g)、実施例6の化合物(500mg)、トリエチルアミン(2mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(73.7mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(84.7mg)およびヨウ化銅(I)(17.6mg)で処理し、25℃で10分間、85℃で24時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、20%から33%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例20)
実施例19の化合物(1.36g)のメタノール(500mL)溶液を還流下に8時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97.0:2.0:1.0塩化メチレン/メタノール濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例19の化合物(1.36g)のメタノール(500mL)溶液を還流下に8時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97.0:2.0:1.0塩化メチレン/メタノール濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例21)
実施例4の化合物(3g)、実施例6の化合物(1.03g)および炭酸ナトリウム(1.21g)のトルエン(50mL)および水(25mL)中混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(440mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、1:1アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例4の化合物(3g)、実施例6の化合物(1.03g)および炭酸ナトリウム(1.21g)のトルエン(50mL)および水(25mL)中混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(440mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、1:1アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例22)
実施例21の化合物(1.03g)のメタノール(15mL)溶液を8時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.9:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例21の化合物(1.03g)のメタノール(15mL)溶液を8時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.9:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例23)
実施例4の化合物(670mg)、実施例7の化合物(230mg)および炭酸ナトリウム(270mg)のトルエン(12mL)および水(6mL)中混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97.9:2:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例4の化合物(670mg)、実施例7の化合物(230mg)および炭酸ナトリウム(270mg)のトルエン(12mL)および水(6mL)中混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97.9:2:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例24)
本実施例の化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例23の化合物を用いることで製造した。
本実施例の化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例23の化合物を用いることで製造した。
(実施例25)
実施例4の化合物(1.4g)、実施例8の化合物(710mg)および炭酸ナトリウム(570mg)のトルエン(25mL)および水(12mL)中混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(200mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、30%から50%そして70%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例4の化合物(1.4g)、実施例8の化合物(710mg)および炭酸ナトリウム(570mg)のトルエン(25mL)および水(12mL)中混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(200mg)で処理し、16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、30%から50%そして70%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例26)
実施例25の化合物(600mg)のメタノール(15mL)溶液を6時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.9:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例25の化合物(600mg)のメタノール(15mL)溶液を6時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.9:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例27)
実施例26(320mg)、4Åモレキュラーシーブスおよび1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.751mL)のTHF(15mL)中混合物を4時間還流撹拌し、クロロホルムで処理し、濾過し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、94.5:5:0.5塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例26(320mg)、4Åモレキュラーシーブスおよび1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.751mL)のTHF(15mL)中混合物を4時間還流撹拌し、クロロホルムで処理し、濾過し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、94.5:5:0.5塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例28)
実施例1の化合物(1g)、実施例6の化合物(430mg)、トリエチルアミン(1.4mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(54mg)のアセトニトリル(7mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(62mg)およびヨウ化銅(I)(12.8mg)で処理し、25℃で1時間、85℃で24時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、20%から33%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例1の化合物(1g)、実施例6の化合物(430mg)、トリエチルアミン(1.4mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(54mg)のアセトニトリル(7mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(62mg)およびヨウ化銅(I)(12.8mg)で処理し、25℃で1時間、85℃で24時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、20%から33%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例29)
実施例28の化合物(790mg)のメタノール(15mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97:2:1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例28の化合物(790mg)のメタノール(15mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97:2:1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例30)
実施例3の化合物(600mg)、実施例6の化合物(365mg)および炭酸カリウム(206mg)のアセトン(5mL)および水(5mL)溶液を酢酸パラジウム(II)(8.4mg)で処理し、65℃で16時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
実施例3の化合物(600mg)、実施例6の化合物(365mg)および炭酸カリウム(206mg)のアセトン(5mL)および水(5mL)溶液を酢酸パラジウム(II)(8.4mg)で処理し、65℃で16時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
(実施例31)
実施例30の化合物(600mg)のメタノール(15mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、98:2塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例30の化合物(600mg)のメタノール(15mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、98:2塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例33)
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例28の化合物を用いて製造した。
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例28の化合物を用いて製造した。
(実施例34)
この実施例化合物は、実施例19において実施例6の化合物に代えて実施例9の化合物を用いて製造した。
この実施例化合物は、実施例19において実施例6の化合物に代えて実施例9の化合物を用いて製造した。
(実施例35)
実施例34の化合物(50mg)のメタノール(5mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97:2:1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例34の化合物(50mg)のメタノール(5mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、97:2:1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例36)
実施例5の化合物(417mg)、実施例18の化合物(153mg)およびトリエチルアミン(1mL)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(44.7mg)およびヨウ化銅(I)(2.9mg)で処理し、90℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、2%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例5の化合物(417mg)、実施例18の化合物(153mg)およびトリエチルアミン(1mL)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(44.7mg)およびヨウ化銅(I)(2.9mg)で処理し、90℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、2%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例37)
実施例5の化合物(630mg)、実施例10の化合物(300mg)、トリエチルアミン(3mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(38mg)のアセトニトリル(3mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)で処理し、85℃で18時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.5:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例5の化合物(630mg)、実施例10の化合物(300mg)、トリエチルアミン(3mL)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(38mg)のアセトニトリル(3mL)溶液を25℃で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)で処理し、85℃で18時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、94.5:5:0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例38)
実施例2の化合物(700mg)、実施例13の化合物(230mg)およびトリエチルアミン(5mL)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(32mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)で処理し、90℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/アセトンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例2の化合物(700mg)、実施例13の化合物(230mg)およびトリエチルアミン(5mL)のアセトニトリル(10mL)溶液を25℃で、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(32mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)で処理し、90℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/アセトンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例39)
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例38の化合物を用いて製造した。
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例38の化合物を用いて製造した。
(実施例40)
実施例2の化合物(800mg)およびトリエチルアミン(3mL)のアセトニトリル(16mL)溶液を25℃で、実施例16の化合物(324mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(52mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)の順で処理し、65℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例2の化合物(800mg)およびトリエチルアミン(3mL)のアセトニトリル(16mL)溶液を25℃で、実施例16の化合物(324mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(52mg)およびヨウ化銅(I)(4mg)の順で処理し、65℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例41)
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例40の化合物を用いて製造した。
この実施例化合物は、実施例20において実施例19の化合物に代えて実施例40の化合物を用いて製造した。
(実施例42)
実施例1の化合物(220mg)およびトリエチルアミン(750μL)のアセトニトリル(4mL)溶液を25℃で、実施例16の化合物(100mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15mg)およびヨウ化銅(I)(1mg)の順で処理し、65℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例1の化合物(220mg)およびトリエチルアミン(750μL)のアセトニトリル(4mL)溶液を25℃で、実施例16の化合物(100mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15mg)およびヨウ化銅(I)(1mg)の順で処理し、65℃で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、25:75アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例43)
実施例42の化合物(190mg)のメタノール(8mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールと次に98.5:1:0.5塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例42の化合物(190mg)のメタノール(8mL)溶液を16時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、99:1塩化メチレン/メタノールと次に98.5:1:0.5塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例20
実施例22
実施例24
実施例27
実施例29
実施例31
実施例35
実施例36
実施例37
実施例39
実施例41
実施例43
以上の内容は、単に本発明を説明するものであって、開示される化合物および方法に本発明を限定することを意図するものではない。当業者に明白な変形および変更は、特許請求の範囲に規定される本発明の範疇および性質に含まれることを意図するものである。
Claims (15)
- 下記式(I)を有する化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
R1は、水素またはRPであり;RPはアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;
R2は、−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3は、テトラアゾリルまたはR4であり;
R4は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルは炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1個の1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−C(O)H、=O、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。] - R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−C(O)H、=O、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)および−NHC(O)N(アルキル)2からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する請求項1に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、1,3,5−トリアジニルまたは1,2,3−トリアゾリルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する請求項2に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NO2、−CF3、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)および−C(O)NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する請求項3に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3がテトラアゾリルまたはR4であり;
R4が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;
X1が水素またはフッ素であり;
各R4部分が、炭素原子を介して連結されており;1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;
前記R3テトラアゾリルおよび前記R4テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;−(CH2)アルキニル;ならびにハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2および−C(O)NH(アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている式(I)を有する請求項4に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - R1が水素であり;
R2が−CH=CH−または−C≡C−であり;
R3が、1H−テトラアゾール−5−イル、2H−テトラアゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−プロパ−2−イニル−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(((メトキシ)カルボニル)メチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;
X1が水素またはフッ素である式(I)を有する請求項5に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - 下記式(I)を有する請求項1に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
R1は水素であり;R2は−CH=CH−または−C≡C−であり;R3はテトラアゾリルまたはR4であり;R4はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;前記R3テトラアゾリルは、1Hもしくは2H窒素原子上でアルキルで置換されており;前記R4テトラアゾリルは、非置換であるか、1Hもしくは2H窒素原子上でアルキル;−(CH2)アルケニル;ならびに−CNおよび−C(O)O(アルキル)からなる群から選択される1個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。] - 下記式(I)を有する請求項1に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
R1は水素であり;R2は−CH=CH−または−C≡C−であり;R3はテトラアゾリルまたはR4であり;R4はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり;X1は水素またはフッ素であり;
各R4部分は、1個のテトラアゾリル置換基で置換されており;前記R3テトラアゾリルは、1Hもしくは2H窒素原子上でC1−アルキルで置換されており;前記R4テトラアゾリルは、非置換であるか、1Hもしくは2H窒素原子上でC1−アルキル;−(CH2)−C2−アルケニル;ならびに−CNおよび−C(O)O(C1−アルキル)からなる群から選択される1個の置換基で置換されたC1〜C2−アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。] - R1が水素であり;R2が−CH=CH−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1が水素である式(I)を有する請求項8に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
- R1が水素であり;R2が−CH=CH−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1がフッ素である式(I)を有する請求項8に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
- R1が水素であり;R2が−C≡−C−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1が水素である式(I)を有する請求項8に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
- R1が水素であり;R2が−C≡C−であり;R3が2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル、5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(2−(シアノ)エチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラアゾール−5−イル)−チエン−2−イル、6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル、2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル、5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル、5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルまたは5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イルであり;X1がフッ素である式(I)を有する請求項8に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
- 魚類または哺乳動物での細菌感染の予防または治療用の組成物において、治療上有効量の請求項1に記載の化合物および賦形剤を含む組成物。
- 細菌感染の予防または治療用の医薬の製造のための、治療上有効量の1以上の請求項1に記載の化合物1種またはそれ以上の使用。
- (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(1−メチル−1H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−11−(((2E)−3−(5−(2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−(((2E)−3−(5−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−エニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(5−(5−(3−(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシル)オキシ)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−11−イル)オキシ)プロパ−1−イニル)チエン−2−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル)酢酸メチル;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(6−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−11−((3−(5−(2−アリル−2H−テトラアゾール−5−イル)チエン−2−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)−オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド;
3−(5−(5−(3−(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシル)オキシ)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ−(4,3−d)(1,3)オキサゾール−11−イル)オキシ)プロパ−1−イニル)チエン−2−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル)プロパンニトリル;または
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−11−((3−(2−メチル−2H−テトラアゾール−5−イル)プロパ−2−イニル)オキシ)−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ(4,3−d)(1,3)オキサゾール−10−イル3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−へキソピラノシド
である請求項1に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/136,715 US20030207820A1 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
US42238403A | 2003-04-24 | 2003-04-24 | |
PCT/US2003/012970 WO2003093288A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-04-25 | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529143A true JP2005529143A (ja) | 2005-09-29 |
Family
ID=29406244
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004501427A Pending JP2005529143A (ja) | 2002-04-30 | 2003-04-25 | 改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌性化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1501845A1 (ja) |
JP (1) | JP2005529143A (ja) |
CA (1) | CA2484087A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04010802A (ja) |
WO (1) | WO2003093288A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
UY26964A1 (es) * | 2000-10-16 | 2002-06-20 | Abbott Lab | Derivados de eritromicina 6-0-sustituidos con mayor tolerancia gastrointestinal |
-
2003
- 2003-04-25 EP EP03721887A patent/EP1501845A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-25 CA CA002484087A patent/CA2484087A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-25 JP JP2004501427A patent/JP2005529143A/ja active Pending
- 2003-04-25 WO PCT/US2003/012970 patent/WO2003093288A1/en active Application Filing
- 2003-04-25 MX MXPA04010802A patent/MXPA04010802A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04010802A (es) | 2005-03-07 |
CA2484087A1 (en) | 2003-11-13 |
WO2003093288A1 (en) | 2003-11-13 |
EP1501845A1 (en) | 2005-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2601550C2 (ru) | Кетолидные соединения | |
JP2001507714A (ja) | 三環式エリスロマイシン誘導体 | |
WO1997042204A1 (en) | 6-o-substituted erythromycins and method for making them | |
EP1025114B1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
JP2000500133A (ja) | 三環式エリスロマイシン誘導体 | |
EP1206476B1 (en) | 9a-azalides with antibacterial activity | |
JP2005529143A (ja) | 改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌性化合物 | |
US20040033970A1 (en) | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles | |
JP2003501439A5 (ja) | ||
US20050267054A1 (en) | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles | |
JP2005529884A (ja) | 11−デオキシアザリド抗菌薬 | |
US20030207820A1 (en) | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles | |
JP2005530758A (ja) | 三環式マクロライド系抗菌化合物 | |
US6750204B2 (en) | 11-C-substituted ketolides | |
US6933283B2 (en) | 11-deoxy azalide antibacterials | |
JP2006513976A (ja) | 9−オキシムマクロリド抗菌薬 | |
US20040014691A1 (en) | 9-Oxime macrolide antibacterials | |
JP2005528409A (ja) | オキソリド抗菌薬 | |
CA2235942C (en) | Tricyclic erythromycin derivatives | |
JP2005522453A (ja) | マクロライド抗菌化合物 | |
JP2012176971A (ja) | エバーメクチン誘導体 | |
US20040014687A1 (en) | Macrolide antibacterial compounds | |
WO2003090761A1 (en) | 9-oxime macrolide antibacterials | |
WO2002057286A2 (en) | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity | |
WO2003068791A2 (en) | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080826 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090210 |