JP2005529884A - 11−デオキシアザリド抗菌薬 - Google Patents
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Abstract
式Iおよび式IIを有する抗菌性化合物、および塩類、プロドラッグ、およびそれらプロドラッグの塩類、該化合物を作製する方法および該方法に使用される中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用して細菌感染を予防または治療するための方法を開示する。
【化23】
【化23】
Description
本発明は、抗菌薬として有用な化合物、該化合物を作製する方法および該方法で使用される中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用する細菌感染の予防または治療のための方法に関する。
細菌感染の予防または治療目的に現在利用できる多くの薬剤の有効性は、薬剤耐性細菌の出現によって損なわれていることから、新規な抗菌薬は、それらの治療的価値および抗菌技術へのそれらの貢献のために有益となるであろう。
したがって、本発明の第1の実施態様は、
式(I)
式(I)
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;
R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、該RPはヒドロキシル保護部分であり;
R3は、水素であり、R4は、−OH、−OR10、−OC(O)OR10、−OC(O)NH2、−OC(O)NHR11、−OC(O)NR11R12、−OCH2R13、−OC(O)OCH2R13、−OC(O)NHCH2R13、または−OC(O)N(CH2R13)2であり;あるいは
R3およびR4は一緒になって、=Oであり;
R5は、水素、R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)NHR15、−C(O)NR15R16、−CH2R17、−C(O)OCH2R17、−C(O)NHCH2R17、または−C(O)N(CH2R17)2であり;
R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OH、−OR18、−OC(O)R18、−OC(O)OR18、−OC(O)NH2、−OC(O)NHR19、−OC(O)NR19R20、−OCH2R21、または−OC(O)OCH2R21であり;あるいは
R6およびR7は一緒になって、=Oまたは−CH2O−であり;
R8は、水素、R22、−C(O)OR22、−C(O)NH2、−C(O)NHR23、−C(O)NR23R24、−CH2R25、−C(O)OCH2R25、−C(O)NHCH2R25、または−C(O)N(CH2R25)2であり;あるいは
R1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−または−C(O)−であり;
R10、R14、R18、およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;
R11、R12、R15、R16、R19、R20、R23、およびR24は、独立してアルキル、シクロアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;あるいは
R10およびR11は一緒になって、R15およびR16は一緒になって、R19およびR20は一緒になって、R23およびR24は一緒になって、それぞれ独立してC3〜C6−アルキレン、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から選択される1つの部分により割り込まれているC5〜C6−アルキレン、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から選択される1つの置換基で置換されているC3〜C6−アルキレン、または−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から選択される1つの部分により割り込まれており、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から選択される1つの置換基で置換されているC5〜C6−アルキレンであり;
R13、R17、R21、およびR25は、独立して−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの部分により割り込まれているアルキル、または−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群からから独立して選択される1つまたは2つまたは3つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されているアルキルであり;
R33は、アリール、−OH、−O(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)および−SO2(アルキル)からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり;
X1は、水素またはフッ素化物である、
抗菌剤として有用な化合物、または塩類、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩類に関する。
本発明の第2の実施態様は、化合物を作製する方法に関する。
本発明の第3の実施態様は、第2の実施態様で使用される中間体に関する。
本発明の第4の実施態様は、魚類または哺乳動物における細菌感染の予防または治療に有用な組成物に関するものであり、該組成物は、第1の実施態様の1つ以上の化合物の治療有効量および賦形剤を含む。
本発明の第5の実施態様は、細菌感染の予防または治療目的の薬剤を調製するために、第1の実施態様の1種または複数の化合物の治療有効量を使用することに関する。
「該化合物」とも称される本発明の化合物は、固定「部分」および可変「部分」の双方を含み、可変部分は、大文字および付随する数字またはアルファベットの肩付き文字により見分けられ、これに関して以下の用語が、示された意味を有する。
「アルケニル」とは、2個から8個の炭素原子および少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
アルケニル部分としては、ブト−1,3−ジエニル、ブテニル、ブト−2−エニル、エテニル、1−エチルヘキセン−2−イル、ヘキサ−3−エニル、1−メチルブテニル、2−メチルブテニル、1−メチルブト−2−エニル、1−メチルブト−1,3−ジエニル、ペンテニル、ペント−2−エニル、およびペント−3−エニル、プロペニルが挙げられる。
「アルキル」とは、1個から6個の炭素原子を有する一価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
アルキル部分としては、ブチル、1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、エチル、1−エチルプロピル、2−エチルプロピル、ヘキシル、メチル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチ−3−イル、およびペンチルが挙げられる。
「アルキレン」とは、1個から8個の炭素原子を有する二価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
アルキレン部分としては、ブチレン、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、エチレン、1−エチルプロピレン、2−エチルプロピレン、ヘキシレン、メチレン、2−メチルプロピレン、3−メチルブチレン、1−メチルペンチレン、2−メチルペンチ−3−イレン、およびペンチレンが挙げられる。
「アルキニル」とは、2個から6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
アルキニル部分としては、エチニル(アセチレニル)、ペンチニル、ペンチ−2−イニル、ペンチ−3−イニル、ペンチ−4−イニル、1−メチルブチ−2−イニル、2−メチルブチ−3−イニル、ヘキシニル、ヘキシ−2−イニル、ヘキシ−3−イニル、ヘキシ−4−イニル、1−メチル−ペンチ−2−イニル、1−メチレンペンチ−3−イニル、1−メチル−ペンチ−2,4−ジイニル、およびプロプ−2−イニル(プロパルギル)が挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子を介して結合しており、非縮合か、または他のフェニル部分あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合している一価の非置換および置換フェニル部分を意味する。
フェニル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合しているフェニル部分は、それぞれ非置換および置換ナフチル、アントラセン−(1−から4−)イル、またはフルオレン−(1−から4−)イルである。
シクロアルキル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インダン−(4−から7−)イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−(5−から8−)イルである。
シクロアルケニル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インデン−(4−から7−)イル、1,2−ジヒドロナフチ−(5−から8−)イルおよび1,2−ジヒドロナフチ−(5−から8−)イルである。
ヘテロアリール部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−(4−から7−)イル、1−ベンゾフラン−(4−から7−)イル、1,2−ベンズイソチアゾール−(4−から7−)イル、ベンズチアゾール−(4−から7−)イル、1−ベンゾチオフェン−(4−から7−)イル、シンノリン−(5−から8−)イル、インドール−(4−から7−)イル、イソキノリン−(5−から8−)イル、フタラジン−(5−から8−)イル、キナゾリン−(5−から8−)イル、キノリン−(5−から8−)イル、およびキノキサリン−(5−から8−)イルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換1,3−ベンゾジオキサ−(4−から7−)イル、1,4−ベンゾジオキサ−(5−から8−)イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−(4−から7−)イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−(4−から7−)イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−(4−から7−)イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−(4−から7−)イル、およびインドリン−(4−から7−)イルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、3個から6個の炭素原子を有する一価の非置換および置換飽和環状炭化水素部分を意味する。
シクロアルキル部分としては、非置換および置換シクロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、4個から6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する一価の非置換および置換環状炭化水素部分を意味する。
シクロアルケニル部分としては、1,3−シクロヘキサジエニル、1,4−シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、およびシクロペンテニルが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、およびヨード(−I)部分を意味する。
「ヘテロアリール」とは、2つの二重結合を有する1価の芳香族非置換および置換5員環部分を意味し、(a)1個の酸素原子または1個の硫黄原子、(b)1個、2個、3個または4個の窒素原子、または(c)1個または2個の窒素原子および1個の酸素原子または1個の硫黄原子および残りの原子は炭素原子であり、これらの各々は、炭素原子または窒素原子により結合しており;3つの二重結合および1個または2個または3個の窒素原子を有する一価の6員環部分で残りの原子は炭素原子であり、これらは炭素原子により結合しており;前述のヘテロアリール部分は、非縮合か、または他のヘテロアリール部分またはアリール部分と縮合している。
5員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル(チエニル)、2H−テトラゾリル、および1,2,3−トリアゾリルである。
アリール部分により縮合されている5員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−(1−または2−)イル、1−ベンゾフラン−(2−から3−)イル、1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル、ベンズチアゾール−2−イル、1−ベンゾチオフェン−(2−から3−)イル、シンノリン−(3−または4−)イル、インドール−(1−から3−)イル、イソキノリン−(1−、3−または4−)イル、フタラジン−(1−または4−)イル、キナゾリン−(2−または4−)イル、キノリン−(2−または4−)イル、およびキノキサリン−(2−または3−)イルが挙げられる。
他の5員環ヘテロアリール部分と縮合している5員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換[1,3]チアゾロ[4,5−d][1,3]オキサゾリル、[1,3]チアゾロ[4,5−d][1,3]チアゾリル、チエノ[3,2−d][1,3]オキサゾリル、チエノ[3,2−d][1,3]チアゾリル、およびチエノ[2,3−b]チオフェニルが挙げられる。
6員環ヘテロアリール部分と縮合している5員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ[2,3−b]ピリジン−(2−または3−)イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−(2−または3−)イル、[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−イル、[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル、およびチエノ[2,3−b]ピリジン−(2−または3−)イルが挙げられる。
6員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、および1,3,5−トリアジニルである。
アリール部分により縮合されている6員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換シンノリン−(3−または4−)イル、イソキノリン−(1−、3−または4−)イル、フタラジン−(1−または4−)イル、キナゾリン−(2−または4−)イル、キノリン−(2−または4−)イル、およびキノキサリン−(2−または3−)イルが挙げられる。
5員環ヘテロアリール部分と縮合している6員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ[2,3−b]ピリジン−(4−から6−)イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−(5−から7−)イル、[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−(5−または6−)イル、[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−(5−から7−)イル、およびチエノ[2,3−b]ピリジン−(4−から6−)イルが挙げられる。
他の6員環ヘテロアリール部分と縮合している6員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換1,5−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、ピリダジノ[4,5−d]ピリダジニル、ピリド[2,3−d]ピリダジニル、およびピリド[3,4−d]ピリダジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」とは、(a)1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換4員環部分は、二重結合はなく、炭素原子または窒素原子により結合しており、(b)1個または2個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換5員環部分は、二重結合はないか、または1つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合しており、(c)1個または2個または3個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換6員環部分は、二重結合はないか、1つまたは2つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合していることを意味する。
4員環ヘテロシクリル部分は、非置換および置換オキセタン、チエタン、およびアゼチジンである。
5員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリニル、4,5−ジヒドロイソキサゾリル、ピラゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、および2H−ピロリルが挙げられる。
6員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換1,3−ジチアニル、1,4−ジチアニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
置換アリールおよびヘテロアリール部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−OR30、−SR30、−S(O)(アルキル)、−SO2(アルキル)、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH(アルキル)、−SO2N(アルキル)2、およびR40からなる群から独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換基で置換されている部分であり、R30は、アルキル、またはハロ、−O(アルキル)、および−S(アルキル)からなる群から選択される1つの置換基で置換されるアルキルであり、R40は、フリル、イミダゾリル、インダゾリジニル、イソキノリル、イシチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジル、1,2,3−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリル、キノリル、キノキサリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、1,2,3−トリアゾリル、またはチオモルホリニルであり、各々R40部分が、非置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、=O、−CN、−OH、−SH、−NO2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−O(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、−SO2(アルキル)、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OC(O)(アルキル)、−OC(O)O(アルキル)、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(アルキル)、−OC(O)N(アルキル)2、−NHC(O)H、−NHC(O)(アルキル)、−NHC(O)O(アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH(アルキル)、および−SO2N(アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されている。
置換シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分およびヘテロシクリル部分は、アルキル、フェニル、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−CF3、−OR30、−SR30、−S(O)(アルキル)、−SO2(アルキル)、−C(O)H、−C(O)(アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、および−C(O)N(アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されている部分であり、前記フェニルは、非置換か、またはハロ、−CN、−OH、−NH2、および−CF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されている。
「ヒドロキシル保護部分」とは、望ましくない副反応に対して−OH部分を保護する、選択的に導入でき、かつ除去できる部分を意味する。ヒドロキシル保護部分としては、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、プロピオニル、2−メトキシプロピオニル、ベンゾイル、t−ブチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブテニル、パラ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびt−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられる。
これら可変部分は、本発明の第6の実施態様を提供するために組合わせることができ、その実施態様は、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は、水素であり、R4は、−OHであり;あるいはR3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素、R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)NHR15、−C(O)NR15R16であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;あるいはR6およびR7は一緒になって、=Oであり;R8は、水素、R22、−C(O)OR22、−C(O)NH2、−C(O)NHR23、または−C(O)NR23R24であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−または−C(O)−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;R15、R16、R23、およびR24は、独立してアルキル、シクロアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;R33は、アリール、−OH、−O(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)および−SO2(アルキル)からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり;X1は、水素またはフッ素化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は、水素であり、R4は、−OHであり;あるいはR3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;あるいはR6およびR7は一緒になって、=Oであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ素化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル;およびX1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、メチル、エチル、フェニルメチル、(ピリジン−3−イル)メチル、プロプ−2−エニル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(イソキノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリミジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−(フェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;
またはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は、水素であり、R4は、−OHであり;あるいはR3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;あるいはR6およびR7は一緒になって、=Oであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ素化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル;およびX1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、−OHであり;R8は、水素、メチル、エチル、フェニルメチル、(ピリジン−3−イル)メチル、プロプ−2−エニル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(イソキノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリミジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−(フェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;
またはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は、水素またはフッ化物である、式(I)または式(II)を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
式(I)を有する化合物に関するA1部分の具体例は、−CH2−および−N(R8)−であり;
式(I)を有する化合物に関するB1部分の具体例は、−N(R8)−および−CH2−であり;
式(I)を有する化合物に関するR1、R2、R3、R5、およびR6部分の具体例は、水素である。
式(I)を有する化合物に関するB1部分の具体例は、−N(R8)−および−CH2−であり;
式(I)を有する化合物に関するR1、R2、R3、R5、およびR6部分の具体例は、水素である。
式(I)を有する化合物に関するR1部分の他の具体例は、R9であり、R9はR8と一緒になって−CH2−部分を形成する。
式(I)を有する化合物に関するR7部分の具体例は、−OHである。
式(I)を有する化合物に関するR8部分の具体例は、3−キノリン−3−イルプロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(フェニルメトキシ)カルボニル、水素、メチル、およびプロプ−2−エニルである。
式(I)を有する化合物に関するX1部分の具体例は、水素である。
本発明の第7の実施態様を形成するために、前記化合物のこれら具体的な部分はそれらの固定部分と結合でき、その実施態様は、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、アルキル、−(CH2)アルケニル、フェニルおよび4,5−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり、前記4,5−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、1つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−(CH2)アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、C1−アルキル、−(CH2)−C2−アルケニル、フェニルおよび4,5−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているC1−アルキルであり、前記4,5−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、1つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−(CH2)−C2−アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1は−N(R8)−であり、B1は−CH2−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1が−CH2−であり、B1が−N(R8)−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、R9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;あるいは、およびR8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5(RまたはS),8(RまたはS),10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,6,8,10,12,14−ヘプタメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2S,4S,5R,8R,9S,10S,11R,12R,14R)−5−エチル−4−ヒドロキシ−2,4,8,10,12,14−ヘキサメチル−7−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−6,17−ジオキサ−1−アザビシクロ[10.3.2]ヘプタデカ−9−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−6−アリル−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−6−((2E/Z)−3−(3−キノリニル)−2−プロペニル)−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−6−((3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;および
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−13−((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−6−カルボン酸ベンジルである化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、C1−アルキル、−(CH2)−C2−アルケニル、フェニルおよび4,5−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているC1−アルキルであり、前記4,5−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、1つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−(CH2)−C2−アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1は−N(R8)−であり、B1は−CH2−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1が−CH2−であり、B1が−N(R8)−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、R9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;あるいは、およびR8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は水素である、式(I)を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5(RまたはS),8(RまたはS),10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,6,8,10,12,14−ヘプタメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2S,4S,5R,8R,9S,10S,11R,12R,14R)−5−エチル−4−ヒドロキシ−2,4,8,10,12,14−ヘキサメチル−7−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−6,17−ジオキサ−1−アザビシクロ[10.3.2]ヘプタデカ−9−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−6−アリル−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−6−((2E/Z)−3−(3−キノリニル)−2−プロペニル)−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−6−((3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;および
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−13−((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−6−カルボン酸ベンジルである化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
本発明の化合物は、R配置またはS配置で非対称的に置換されている炭素原子を含有してもよく、用語「R」および「S」は、IUPAC1974年のE部会の推奨事項、基本的立体化学、Pure Appl.Chem.(1976)45、13〜10に定義されている。R配置およびS配置が等量で非対称的に置換されている炭素原子を有する化合物は、これらの炭素原子においてラセミ体である。1つの配置が他の配置よりも過剰の原子は、より高い量、好ましくは約85%〜90%過剰、より好ましくは約95%〜99%過剰、さらにより好ましくは約99%以上過剰で存在する配置に帰属する。したがって、本発明は、その化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を含む化合物のすべての立体異性体を包含することを意図する。
前記化合物の個々の立体異性体は、当業界に知られた多くの方法のいずれか1つの方法により調製できる。これらの方法としては、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、鏡像異性体のクロマトグラフィー分割、酵素的分割、および鏡像異性体混合物における鏡像異性体のジアステレオマーへの変換、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々の鏡像異性体の再生が挙げられる。
立体特異的合成は、適切なキラル出発物質およびキラル中心においてラセミ化または立体化学の転化を起こさない合成反応の利用を含む。
合成反応から生じる化合物のジアステレオマー混合物は、当業界に知られているクロマトグラフィー法により分離し得る。
鏡像異性体のクロマトグラフィー分割は、商品として入手できるキラルクロマトグラフィー樹脂において達成し得る。実際には、ラセミ体溶液をキラル固定相カラムに充填して、鏡像異性体を高性能液体クロマトグラフィーにより分離する。
エステラーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼなどの酵素類もまた、鏡像異性体混合物の鏡像異性体誘導体の分割に有用であり得る。例えば、分離すべき化合物のカルボキシル基のエステル誘導体を調製できる。ある一定の酵素類は、鏡像異性体混合物のうち1つだけを選択的に加水分解し;また生じた鏡像異性的に純粋な酸を、加水分解されなかったエステルから分離できる。
鏡像異性体の分割はまた、前者とキラル助剤とを反応させることにより、鏡像異性体をジアステレオマーに変換することにより達成できる。次いで生じたジアステレオマーを、カラムクロマトグラフィーにより分離し得る。この方法は、−CO2H、−N(H)−、−OH、または−SH部分を含有する化合物に特に有用であり、それらの部分は、キラル助剤と塩または共有結合を形成し得る。キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸、または有機スルホン酸が、キラル助剤として特に有用である。前記ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離してしまえば、個々の鏡像異性体を再生できる。前記キラル助剤は、回収し、再利用できることが多い。
本発明の化合物はまた、Z配置またはE配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有することができ、用語「Z」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の同側に、より大きな2つの置換基を表し、用語「E」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の反対側に、より大きな2つの置換基を表す。前記化合物はまた、Z配置またはE配置の平衡混合物として存在し得る。
−CO2H、−N(H)−、−OH、または−SH部分を含有する本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分を結合することができる。プロドラッグ形成部分は、代謝過程により除去されて、インビトロまたはインビボで遊離の−CO2H、−N(H)−、−OH、または−SH部分を有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および/または疎水性、消化管吸収、生物学的利用能、組織透過性、クリアランス速度のような化合物の薬物動態学的特性を調整するために有用である。
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩、または両性イオンとして存在し得る。前記化合物の塩類を単離中に、または精製後に調製する。前記化合物の酸付加塩類は、前記化合物と酸との反応から誘導されるものである。例えば、その酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および化合物の等価物、ならびにそのプロドラッグが、本発明により包含されているとして考慮されている。前記化合物がカルボン酸を含有する場合、塩基付加塩類は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオン類の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの塩基との反応によりそれから調製され得る。
本発明の化合物は、賦形剤と共に、または賦形剤なしで投与し得る。賦形剤としては、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、噴射剤、離型剤、殺菌剤、甘味剤、溶解剤、湿潤剤、およびそれらの混合物などの封入材料または製剤添加物が挙げられる。固体剤形における経口投与化合物用の賦形剤としては、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、イソプロパノール、等張生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモ澱粉、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。液体剤形における眼科投与用および経口投与用賦形剤としては、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧投与化合物用賦形剤としては、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物が挙げられる。非経口投与化合物用賦形剤としては、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または等張塩化ナトリウム液、水およびそれらの混合物が挙げられる。直腸または膣投与化合物用賦形剤としては、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の化合物は、経口用、眼科用、浸透圧用、非経口用(皮下、筋肉内、胸骨内、静脈内)、直腸用、局所用、経皮用および膣用に投与し得る。固体剤形における経口投与用化合物は、カプセル剤、糖衣丸、顆粒剤、丸剤、粉剤、および錠剤として投与し得る。液体剤形における眼科および経口投与用化合物は、エリキシル剤、乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤およびシロップ剤として投与し得る。浸透圧および局所投与用化合物は、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏、ペースト剤、粉剤、液剤、およびスプレー剤として投与し得る。非経口投与化合物は、水性または油性液あるいは水性または油性懸濁液として投与でき、前記懸濁液は、化合物の結晶形、非晶形、他に不溶形を含む。直腸または膣用投与化合物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏、およびペースト剤として投与し得る。
本発明の化合物の治療有効量は、治療受容者、治療される疾患とその重症度、該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の有効性、および化合物の排泄速度に依存する。単一用量または分割用量において患者に投与される化合物の毎日の治療有効量は、約0.1mgから約200mg/kg体重、好ましくは約0.25mgから約100mg/kg体重の範囲である。単一用量組成物は、これらの化合物量またはその分量の組合わせを含有する。
本発明の化合物の抗菌活性を判定するために、各々が、滅菌脳−心臓浸出物寒天培地(Difco 0418−01−5)(10mL)中試験化合物の水性連続希釈液を含有する12枚のペトリ皿を、ステアーズ(Steers)レプリケータブロックを用いて表1の代表的な微生物の1:100希釈液(または低速増殖連鎖球菌株の1:10希釈液)で温置し、また化合物の無いプレートにおいて35〜37℃で20〜24時間共温置して、対照プレートにおける増殖と比較した場合、増殖がないか、僅かに曇りがあるか、または接種スポット上にまばらに分離したコロニーを生じる試験化合物の最低濃度を意味する最小阻止濃度(MIC)μg/mLを得るために目視検査した。
インビトロまたはインビボ代謝過程により産生する本発明の化合物のある一定の代謝物は、抗菌剤としても有用と考えられ、本発明により包含されていることを解されるべきである。
前駆体化合物がインビトロまたはインビボで代謝されて本発明の化合物を形成し得るある一定の前駆体化合物が、本発明に包含されていることも解されるべきである。
本発明の化合物はまた、合成化学的方法により調製でき、その例として、前記方法に使用される合成化学的方法および中間体を、以下に示している。前記方法におけるステップの順序は変えることができ、等価の試薬、溶媒および反応条件は、特に記載されたものに代えることができ、反応工程中、攻撃され易い部分は保護し、また脱保護し得る。
用いられる略語は、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドに対してはCBZ−NOS、N,N−ジメチルホルムアミドに対してはDMF、1,2−ジメトキシエタンに対してはDME、テトラヒドロフランに対してはTHFである。
前記炭酸エステル形成剤の例としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレンおよびホスゲンが挙げられる。
第1の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられる。
前記反応は、典型的にはベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの溶媒中、約50℃から120℃の間の温度で約1時間から18時間に亘り実施される。
式(2)を有する化合物は、前者およびテトラメチルグアニジンを、THF、DME、DMF、およびトルエンなどの溶媒中、約50℃から約120℃の間の温度で約10時間から24時間に亘り反応させることにより式(3)を有する化合物に変換できる。
式(3)を有する化合物は、前者、水素および10%パラジウム炭素を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびそれらの混液などの溶媒中、約25℃から約50℃の間の温度で約10時間から24時間に亘り反応させることにより式(I)−aを有する化合物に変換できる。
式(I)−aを有する化合物は、前者、ヒドロキシルアミン、またはその塩酸塩および第2の塩基を反応させることにより、式(4)を有する化合物に変換できる。
第2の塩基の例としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンが挙げられる。前記反応は、典型的にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混液などの溶媒中、約25℃から約75℃の間の温度で約10時間から24時間に亘り実施される。
第3の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、典型的にアセトン、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびそれらの混液などの溶媒中、約0℃から約30℃の間の温度で約10時間から24時間に亘り実施される。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連させてよりよく理解されるであろう。
(実施例1)
トルエン(150mL)およびTHF(150mL)中、エリスロマイシンA(50g)、炭酸エチレン(59.7g)およびK2CO3(28.8g)の混合物を、103℃で8時間攪拌し、冷却、トルエン(300mL)で処理、10%NaHCO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。
トルエン(150mL)およびTHF(150mL)中、エリスロマイシンA(50g)、炭酸エチレン(59.7g)およびK2CO3(28.8g)の混合物を、103℃で8時間攪拌し、冷却、トルエン(300mL)で処理、10%NaHCO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。
(実施例2)
DME(140mL)中、実施例1(27.9g)およびテトラメチルグアニジン(23mL)の混合物を、18時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮、熱ジエチルエーテルで2回粉砕し、ろ過した。
DME(140mL)中、実施例1(27.9g)およびテトラメチルグアニジン(23mL)の混合物を、18時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮、熱ジエチルエーテルで2回粉砕し、ろ過した。
(実施例3)
メタノール(3mL)中、実施例2(100mg)および10%パラジウム炭素(100mg)の混合物を25℃で、水素(1気圧)下17時間攪拌し、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過して濃縮した。
メタノール(3mL)中、実施例2(100mg)および10%パラジウム炭素(100mg)の混合物を25℃で、水素(1気圧)下17時間攪拌し、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過して濃縮した。
(実施例4)
メタノール(1mL)中、実施例3(400mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(192.5mg)およびトリエチルアミン(225μL)の混合物を、22時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1.5:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
メタノール(1mL)中、実施例3(400mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(192.5mg)およびトリエチルアミン(225μL)の混合物を、22時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1.5:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例5および実施例6)
アセトン(11mL)中の実施例4(1g)の混合物を0℃で、アセトン(5mL)中の塩化トルエンスルホニル(781mg)と水(10mL)中のNaHCO3(689mg)とで同時に1.5時間かけて処理し、25℃で14時間攪拌、ジクロロメタン(150mL)で処理し、水(30mL)で洗浄した。水層を5%KH2PO4でpH4に調整し、ジクロロメタンで抽出、5%NaHCO3でpH8〜9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1から96:3:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
アセトン(11mL)中の実施例4(1g)の混合物を0℃で、アセトン(5mL)中の塩化トルエンスルホニル(781mg)と水(10mL)中のNaHCO3(689mg)とで同時に1.5時間かけて処理し、25℃で14時間攪拌、ジクロロメタン(150mL)で処理し、水(30mL)で洗浄した。水層を5%KH2PO4でpH4に調整し、ジクロロメタンで抽出、5%NaHCO3でpH8〜9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1から96:3:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例7および実施例8)
氷酢酸(2.5mL)中、実施例5(255mg)およびPtO2(170mg)の混合物を25℃で、水素(1気圧)下13時間攪拌し、PtO2(60mg)で処理、水素下24時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過、濃縮、酢酸エチル(80mL)で処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、96:3:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
氷酢酸(2.5mL)中、実施例5(255mg)およびPtO2(170mg)の混合物を25℃で、水素(1気圧)下13時間攪拌し、PtO2(60mg)で処理、水素下24時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過、濃縮、酢酸エチル(80mL)で処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、96:3:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例9および実施例10)
氷酢酸(4mL)中、実施例6(80mg)およびPtO2(160mg)の混合物を25℃で、水素(4気圧)下18時間攪拌し、PtO2(80mg)で処理、18時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過、濃縮、クロロホルムで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、97:2:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
氷酢酸(4mL)中、実施例6(80mg)およびPtO2(160mg)の混合物を25℃で、水素(4気圧)下18時間攪拌し、PtO2(80mg)で処理、18時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土(セライト(Celite)(登録商標))を通してろ過、濃縮、クロロホルムで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、97:2:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例11)
クロロホルム(1.5mL)中、実施例8(50mg)、ギ酸(18.3μL)および37%水性ホルムアルデヒド(7μL)の混合物を、60℃で17時間攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
クロロホルム(1.5mL)中、実施例8(50mg)、ギ酸(18.3μL)および37%水性ホルムアルデヒド(7μL)の混合物を、60℃で17時間攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例12)
クロロホルム(2mL)中、実施例7(100mg)および37%水性ホルムアルデヒド(21μL)の混合物を、65℃で2時間攪拌し、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98.5:1:0.5のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
クロロホルム(2mL)中、実施例7(100mg)および37%水性ホルムアルデヒド(21μL)の混合物を、65℃で2時間攪拌し、ジクロロメタンで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98.5:1:0.5のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例13)
トルエン(15mL)中、実施例7(870mg)、トリエチルアミン(367mg)、酢酸アリル(315mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg)の混合物を80℃で、13時間攪拌し、冷却、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
トルエン(15mL)中、実施例7(870mg)、トリエチルアミン(367mg)、酢酸アリル(315mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg)の混合物を80℃で、13時間攪拌し、冷却、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例14)
トルエン(2mL)中、実施例7(75mg)、酢酸(2E)−3−(3−キノリニル)−2−プロペニル(45mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg)の混合物を、25℃で18時間攪拌し、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
トルエン(2mL)中、実施例7(75mg)、酢酸(2E)−3−(3−キノリニル)−2−プロペニル(45mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg)の混合物を、25℃で18時間攪拌し、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例15)
DMF(6mL)中、(Z)−4−フルオロベンズアルドキシム(1g)の混合物を25℃で、濃HCl容器(5mL)のヘッドスペースからのウェットHClガスで処理し、次いで溶液温度を35℃以下に維持する速度でN−クロロスクシンイミド(960mg)で処理し、25℃で15分間攪拌、酢酸エチルで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮した。
DMF(6mL)中、(Z)−4−フルオロベンズアルドキシム(1g)の混合物を25℃で、濃HCl容器(5mL)のヘッドスペースからのウェットHClガスで処理し、次いで溶液温度を35℃以下に維持する速度でN−クロロスクシンイミド(960mg)で処理し、25℃で15分間攪拌、酢酸エチルで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮した。
(実施例16)
ベンゼン(15mL)中、実施例13(75mg)および実施例15(54mg)の混合物を25℃で、トリエチルアミン(21mg)で処理し、14時間攪拌、酢酸エチルで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
ベンゼン(15mL)中、実施例13(75mg)および実施例15(54mg)の混合物を25℃で、トリエチルアミン(21mg)で処理し、14時間攪拌、酢酸エチルで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、98:1:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
(実施例17)
アセトニトリル(1mL)中、実施例7(50g)およびCBZ−NOS(19g)の混合物を25℃で、20時間攪拌し、酢酸エチルで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、1:1のアセトン/ヘキサン類によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
アセトニトリル(1mL)中、実施例7(50g)およびCBZ−NOS(19g)の混合物を25℃で、20時間攪拌し、酢酸エチルで処理、5%Na2CO3とブラインとで洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過、濃縮し、1:1のアセトン/ヘキサン類によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
分析データ
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例16
実施例17
Claims (17)
- 式(I)
A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;
R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、該RPはヒドロキシル保護部分であり;
R3は、水素であり、R4は、−OH、−OR10、−OC(O)OR10、−OC(O)NH2、−OC(O)NHR11、−OC(O)NR11R12、−OCH2R13、−OC(O)OCH2R13、−OC(O)NHCH2R13、または−OC(O)N(CH2R13)2であり;あるいは
R3およびR4は一緒になって、=Oであり;
R5は、水素、R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)NHR15、−C(O)NR15R16、−CH2R17、−C(O)OCH2R17、−C(O)NHCH2R17、または−C(O)N(CH2R17)2であり;
R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OH、−OR18、−OC(O)R18、−OC(O)OR18、−OC(O)NH2、−OC(O)NHR19、−OC(O)NR19R20、−OCH2R21、または−OC(O)OCH2R21であり;あるいは
R6およびR7は一緒になって、=Oまたは−CH2O−であり;
R8は、水素、R22、−C(O)OR22、−C(O)NH2、−C(O)NHR23、−C(O)NR23R24、−CH2R25、−C(O)OCH2R25、−C(O)NHCH2R25、または−C(O)N(CH2R25)2であり;あるいは
R1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−または−C(O)−であり;
R10、R14、R18、およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;
R11、R12、R15、R16、R19、R20、R23、およびR24は、独立してアルキル、シクロアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;あるいは
R11およびR12は一緒になって、R15およびR16は一緒になって、R19およびR20は一緒になって、R23およびR24は一緒になって、それぞれ独立してC3〜C6−アルキレン、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から選択される1つの部分により割り込まれているC5〜C6−アルキレン、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から選択される1つの置換基で置換されているC3〜C6−アルキレン、または−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から選択される1つの部分により割り込まれており、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から選択される1つの置換基で置換されているC5〜C6−アルキレンであり;
R13、R17、R21、およびR25は、独立して−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの部分により割り込まれているアルキル、または−O−、−NH−、−N(アルキル)−、−S−、−S(O)−および−SO2−からなる群からから独立して選択される1つまたは2つまたは3つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OH、−O(アルキル)、−OR33、=O、−NH2、−NH(アルキル)および−N(アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されているアルキルであり;
R33は、アリール、−OH、−O(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)および−SO2(アルキル)からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり;
X1は、水素またはフッ素化物である、
化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素、R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)NHR15、−C(O)NR15R16であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;あるいはR6およびR7は一緒になって、=Oであり;R8は、水素、R22、−C(O)OR22、−C(O)NH2、−C(O)NHR23、または−C(O)NR23R24であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−または−C(O)−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;R15、R16、R23、およびR24は、独立してアルキル、シクロアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NH2、−NH(アルキル)、−NH(アルキル)2、−OH、−O(アルキル)、および−OR33からなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;R33は、アリール、−OH、−O(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、および−SO2(アルキル)からなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項1に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;あるいはR6およびR7は一緒になって、=Oであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項2に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6またはR7のうち一方は水素であり、他方は、−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項3に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;あるいは、R3およびR4は一緒になって、=Oであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項4に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、C1−アルキル、またはR9であり;
R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は、水素またはR14であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R14およびR22は、独立してアルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項5に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。 - 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、アルキル、−(CH2)アルケニル、−(CH2)アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルキニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項6に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
- 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、アルキル、−(CH2)アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で置換されている−(CH2)アルケニルであり;X1は、水素またはフッ化物である請求項7に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
- 式(I)または式(II)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素またはR9であり;R2は、水素またはRPであり、ここでRPはヒドロキシル保護部分であり;R3は水素であり、R4は−OHであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、エチル、フェニルメチル、(ピリジン−3−イル)メチル、プロプ−2−エニル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(イソキノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリミジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、3−(5−(ピリジン−2−イル)−チエン−2−イル)−プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−(フェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、(3−ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;R1は、R9であり、R8とR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は、水素またはフッ化物である請求項8に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
- 式(I)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、アルキル、−(CH2)アルケニル、フェニルおよび4,5−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているアルキルであり、前記4,5−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、1つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−(CH2)アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており;X1は水素である請求項1に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
- 式(I)を有しており、式中、A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、水素、またはR9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、R22、または−C(O)OR22であり;あるいはR1は、R9であり、R8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;R22は、C1−アルキル、−(CH2)−C2−アルケニル、フェニルおよび4,5−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される1つの置換基で置換されているC1−アルキルであり、前記4,5−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、1つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−(CH2)−C2−アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており;X1は水素である請求項1に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
- A1は−N(R8)−であり、B1は−CH2−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である請求項11に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
- A1が−CH2−であり、B1が−N(R8)−であり;R1、R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;R8は、水素、メチル、プロプ−2−エニル、(3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル、3−(キノリン−3−イル)−プロプ−2−エニル、または(フェニルメトキシ)カルボニルであり;X1は水素である請求項11に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
- A1およびB1のうち一方は−CH2−であり、他方は、−N(R8)−であり;R1は、R9であり;R2、R5、およびR6は、水素であり;R7は−OHであり;あるいは、およびR8およびR9は一緒になって、−CH2−であり;X1は水素である請求項11に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を含む、魚類または哺乳動物における細菌感染を予防または治療する組成物。
- 細菌感染を予防または治療する薬剤を調製するための請求項1に記載の化合物の治療有効量の使用。
- (2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−6−アリル−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,16,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−(3−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−6−((2E)−3−キノリン−3−イルプロプ−2−エニル)−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−(β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−6−((3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
ベンジル(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−13−((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−6−カルボキシレート;
(2S,4S,5R,8R,9S,10S,11R,12R,14R)−5−エチル−4−ヒドロキシ−2,4,8,10,12,14−ヘキサメチル−7−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−6,17−ジオキサ−1−アザビシクロ(10.3.2)ヘプタデカ−9−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,6,8,10,12,14−ヘプタメチル−15−オキソ−11−((3,4,6,トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;
(2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−7−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド;あるいは
(2R,3S,5R,8S,10S,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,10−ジヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−15−オキソ−11−((3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル)オキシ)−1−オキサ−7−アザシクロペンタデカン−13−イル2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシド。
である請求項1に記載の化合物、または治療上許容できる塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
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