MXPA04010557A - Antibacterianos de 11-deoxi azalide. - Google Patents
Antibacterianos de 11-deoxi azalide.Info
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Abstract
Se describen compuestos antibacterianos que tienen la formula (I) y la formula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, procesos ara elaborar los compuestos e intermediarios utilizados ne los procesos, composiciones que contiene los compuestos, y metodos para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos.
Description
ANTI BACTE RIANOS DE 1 1 -DEOXI AZALI DE
CAMPO DE LA I NVENCIÓN Esta invención se refiere a com puestos los cuales son- útiles como antibacterianos , procesos para elaborar los compuestos e intermediarios utilizados en los procesos, composiciones que contienen los compuestos , y métodos para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a que la efectividad de muchas drogas actualmente disponibles para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas se encuentra comprometida por la emergencia de bacterias resistentes a la droga, serían benéficos los antibacterianos novedosos por su valor terapéutico y su contribución a las técnicas antibacterianas .
BREVE DESC RIPCIÓN D E LA INVENCIÓN Por lo tanto , una primera modalidad de esta invención se refiere a compuestos los cuales son útiles como antibacterianos , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, los compuestos tienen la fórmula (I)
y la fórmula (II)
en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, Ci-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH, -OR10, -OC(0)OR °, -OC(0)NH2, -OC(0)NHR11, -OC(0)NR 1R12, -OCH2R13, -OC(0)OCH2R13, -OC(0)NHCH2R13, o -OC(0)N(CH2R13)2; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno, R 4, -C(0)OR14, -C(0)NH2, -C(0)NHR15, - C(0)NR 5R16, -CH2R 7, -C(0)OCH2R17, -C(0)NHCH2R17, o C(0)N(CH2R17)2; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH, -OR 8, -OC(0)R18, -OC(0)OR18, -OC(0)NH2, -OC(0)NHR19, -OC(0)NR 9R20, -OCH2R2\ o -OC(0)OCH2R21; o R6 y R7 son conjuntamente =0 o -CH20-; R8 es hidrógeno, R22, -C(0)OR22, -C(0)NH2, -C(0)NHR23, -C(0)NR23R24, -CH2R25, -C(0)OCH2R25, -C(0)NHCH2R25, o C(0)N(CH2R25)2; o R es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2- o -C(O)-; R10, R14, R18, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; R11, R12, R 5, R16, R19, R20, R23, y R24, son independientemente alquilo, cicloalquilo, -(CH2)alquenilo, (CH2)alquinilo, cicloalquilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroanlo, heterocicli!o, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alqueniIo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)a!quim'lo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; o R10 y R11 conjuntamente, R15 y R16 conjuntamente, R19 y R2a conjuntamente, y R23 y R24 conjuntamente son cada uno de ellos Independientemente C3-C6-alquileno, C5-C6-alquileno interrumpido con un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02-, C3-C6-alquileno substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), -OR33, =0, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2, o C5-C6-alquileno interrumpido con un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- y substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OH, -O(alquilo), -OR33, =0, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; R13, R17, R21, y R25 son independientemente alquilo interrumpido con uno o dos o tres residuos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- o alquilo interrumpido con uno o dos o tres residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en - ?-, - ?-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- y su bstituidos con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del g rupo que consiste en cicloalquilo , halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OH , -O(alquilo) , -OR33, =0, -N H2, -NH(alquilo) , y -N(alquilo)2; R33 es alq uilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, -OH, -O(alquilo) , -S(alquilo) , -S(0) (alq uilo), y -S02(alq uilo) ; y X1 es hidrógeno o flúor. Una segunda modalidad de esta invención se refiere a un proceso para elaborar los compuestos. Una tercera modalidad . de esta invención se refiere a intermediarios los cuales se utilizan en la segunda modalidad. U na cuarta modalidad de esta invención se refiere a composiciones las cuales son útiles para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero , comprendiendo las composiciones una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la primera modalidad y un excipiente. Una quinta modalidad de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la primera modalidad para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas.
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVE NCIÓN Los compuestos de esta invención , también referidos como compuestos" , comprenden tanto "residuos" fijos como variables , cuyos residuos variables se identifican por una letra mayúscula y números acompañantes o superíndices alfabéticos, y para los cuales los siguientes términos tienen los significados indicados. "Alquenilo" significa residuos de hidrocarburo monovalente, de cadena recta y de cadena ramificada, que tienen de dos a ocho átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Los residuos de alquenilo incluyen but-1 ,3-dienilo, butenilo, but-2-enilo, etenilo, 1 -etiihexen-2-ilo, hex-3-enilo, 1 -metilbutenilo, 2-metilbutenilo, 1 -metilbut-2-enilo, 1 -metilbut-1 ,3-dienilo, pentenilo, pent-2-enilo, y pent-3-enilo, propenilo. "Alquilo" significa residuos de hidrocarburo monovalentes, saturados, de cadena recta y de cadena ramificada, que tienen uno a seis átomos de carbono. Los residuos de alquilo incluyen butilo, 1 , 1 -dimetiletilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, etilo, 1 -etilpropiIo, 2-etilpropilo, hexilo, metilo, 2-metilpropílo, 3-metilbutilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpent-3-ilo, y pentilo. "Alquileno" significa residuos de hidrocarburo divalente, saturado, de cadena recta y de cadena ramificada, que tiene uno a ocho átomos de carbono. Los residuos de alquileno incluyen butileno, 1 , 1 -dimetiletileno, 1 , 1 -dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, etileno, 1 -etilpropileno, 2-etilpropileno, hexileno, metileno, 2-metilpropileno, 3-metilbutileno, -metilpentileno, 2-metilpent-3-ileno, y pentileno. "Alquinilo" significa residuos de hidrocarburo monovalente, de cadena recta y de cadena ramificada, que tienen de dos a seis átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Los residuos de alquinilo incluyen etinilo (acetilenilo), pentinilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, hexinilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, 1-metil-pent-2-inilo, 1-metilenepent-3-ínilo, 1-metil-pent-2,4-diinilo, y prop-2-inilo (propargilo). "Arilo" significa residuos de feniio monovalente, no substituido y substituido, unido mediante un átomo de carbono, y fusionado o no fusionado con otro residuo de feniio o un cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, naftilo, o parte saturada de un residuo de indanilo. Los residuos de feniio fusionados con feniio, naftilo, o la parte saturada de un residuo de indanilo son naftilo substituido o no substituido, antracen-(1- a 4-)ilo, o fluoren-(1- a 4-)ilo, respectivamente. Los residuos de feniio fusionados con residuos de cicloalquilo son indan-(4- a 7-)ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-(5- a 8-)i!o substituido y no substituido. Los residuos de feniio fusionados con residuos de cicloalquenilo son inden-(4- a 7-)¡lo, 1 ,2-dih¡dronaft-(5- a 8-)ilo y 1,2-dihidronaft-(5- a 8-)ilo substituido y no substituido. Los residuos de feniio fusionados con residuos de heteroarilo incluyen benzimidazol-(4- a 7-)ilo substituido y no substituido, 1-benzofuran-(4- a 7-)¡lo, 1 ,2-benzisotiazol-(4- a 7-)ilo, benztiazol-(4- a 7-)ilo, 1 -benzotiofen-(4- a 7-)ilo, cinolin-(5- a 8-)ilo, ¡ndol-(4- a 7-) ilo, isoqu¡nolin-(5- a 8-) ¡lo, ftalacin-(5~ a 8-)ilo, q uinazolin-(5- a 8-)¡lo, quinolin-(5- a 8-)ilo, y quinoxalin-(5- a 8-)¡lo substituido y no substituido. Los residuos de fenilo fusionados con residuos de heterociclilo incluyen 1 , 3-benzodiox-(4- a 7-)ilo , 1 ,4-benzodiox-(5- a 8-) i I o , 1 , 3-di idro-2-benzofuran-(4- a 7-)ilo, 2, 3-dihidro-1 -benzofuran-(4- a 7-)ilo, 1 , 3-dihidro-2-benzotiofen-(4- a 7-)¡lo, 2 , 3-dihidro-2-benzotiofen-(4- a 7-)¡lo , e i n d o I i n - (4 - a 7-)¡lo substituido y no substituido. "Cicloalq uilo" significa residuos de hidrocarburo cíclico saturado monovalente, substituido y no substituido, que tiene tres a seis átomos de carbono . Los residuos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo substituido y no substituido. "Cicloalqlienilo" significa residuos de hidrocarburo cíclico monovalente, substituido y no substituido, q ue tienen cuatro a seis átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Los residuos de cicloalquenilo son 1 ,3-ciclohexadienilo, 1 ,4-ciclohexadienilo , ciclohexeniio, ciclopentadienilo, y ciclopenten ilo substituido y no substituido. "Halo" significa residuos de fluoro (-F), cloro (-CI) , bromo (- Br), y yodo (-I). "Heteroarilo" sig nifica residuos de anillo integ rado por ci nco miembros monovalentes, aromáticos substituidos y no substituidos que tienen dos enlaces dobles y (a) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, (b) uno , dos , tres, o cuatro átomos de nitrógeno, o (c) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y los átomos restantes son átomos de carbono, cada uno de los cuales se une mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y residuos de anillo integrado por seis miembros monovalente que tienen tres enlaces dobles y uno o dos o tres átomos de nitrógeno y los átomos restantes son átomos de carbono, unidos mediante un átomo de carbono; en los cuales los residuos de heteroarilo anteriores son fusionados o no fusionados con otro residuo de heteroarilo o un residuo de arilo. Los residuos de heteroarilo integrado por cinco miembros son furanilo, imidazoilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetraazolilo, ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo (tienilo), 2H-tetraazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo substituido y no substituido. Los residuos de heteroarilo integrado por cinco miembros fusionados con residuos de arilo incluyen benzimidazol-(1 - o 2-)ilo, 1 -benzofuran-(2- a 3-)ilo, 1 ,2-benzisot¡azol-3-ilo, benztiazol-2-ilo, 1 -benzotiofen-(2- a 3-)ilo, cinolin-(3- o 4-)ilo, indol-(1 - a 3-)ilo, isoquinolin-(1 -, 3-, o 4-)ilo, ftalacin-(1 - o 4-)ilo, quinazolin-(2- o 4-)ilo, quinolin-(2- a 4-)¡lo, y quinoxalin- (2- o 3-)¡lo substituido y no substituido Los residuos de heteroarilo integrados por cinco miembros fusionados con otros residuos de heteroarilo integrados por cinco miembros incluyen [1 ,3]tiazolo[4,5-d][1 ,3]oxazolilo, [1 ,3]tiazolo[4,5~ d][1 ,3]tiazolilo, tieno[3,2-d][1 ,3]oxazoli!o, tieno[3,2-d][1 , 3]tiazolilo, y tieno[2,3-b]tiofenilo substituido y no substituido. Los residuos de heteroarilo integrados por cinco miembros fusionados con residuos de heteroarilo integrados por seis miembros incluyen furo[2,3-b]piridin-(2- o 3-)ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-(2- o 3-)ilo, [1,3]tiazoio[4,5-b]piracin-2-ilo, [1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilo, y tieno[2,3-b]piridin-(2- o 3-) i I o substituido y no substituido. Los residuos de heteroarilo integrados por seis miembros son piracinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidinilo, y 1 ,3,5-triacinilo substituido o no substituido. Los residuos de heteroarilo integrados por seis miembros fusionados con residuos de arilo incluyen cinolin-(3- o 4-)ilo, ¡soquinolin-(1-, 3-, o 4-)ilo, ftalac'm-(1- o 4-)ilo, quinazolin-(2-o 4-)ilo, quinolin-(2- a 4-)ilo, y quinoxalin-(2- o 3 - ) í I o substituido y no substituido Los residuos de heteroarilo integrados por seis miembros fusionados con residuos de heteroarilo integrados por cinco miembros incluyen furo[2,3-b]piridin-(4- a 6-)ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-(5- a 7-) i lo, [1,3]tiazolo[4,5-b]piracin-(5- a 6-)ilo, [1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-(5- a 7-)ilo, y tieno[2,3-b]piridin-(4- a 6-)ilo substituido y no substituido. Los residuos de heteroarilo integrados por seis miembros fusionados con otros residuos de heteroarilo integrados por seis miembros incluyen 1 ,5-naftiridinilo, 1 ,7-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, piridacino[4,5-d]piridacinilo, pirido[2,3-d]piridacinilo, y pir¡do[3,4-d]piridacini!o substituido y no substituido. "Heterociclilo" significa (a) residuos de anillo integrados por cuatro miembros substituidos y no substituidos monovalentes, no aromáticos que tienen un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre y los átomos restantes son átomos de carbono, cero enlaces dobles, unidos mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, (b) residuos de anillo integ rados por cinco miem bros substituidos y no substituidos monovalentes, no aromáticos que tienen uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre y los átomos restantes son átomos de carbono , y cero o un enlace doble , unido mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno , y (c) residuos de anillo integrados por seis miembros substituidos y no substituidos monovalentes, no aromáticos que tienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre y los átomos restantes son átom os de carbono y cero, uno, o dos enlaces dobles, u nidos mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno . Los residuos de heterociciilo integrados por cuatro miem bros son oxetano, tietano, y acetidina substituidos y no substituidos . Los residuos de heterociciilo integrados por cinco miembros incluyen 1 ,4-dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo , imidazolidinilo , 2-imidazolinilo , 4, 5-dihidroisoxazolilo, pirazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo , 3-pirrolinilo, y 2H-pirrolilo substituidos y no substituidos . Los residuos de heterociciilo integrados por seis miembros incluyen 1 ,3-ditianilo , ,4-ditianilo, morfolinilo, piperidinilo, pi peracinilo , piranilo , 2H-piranilo, 4H-piranilo , y tiomorfolinilo substituidos y no substituidos. Los residuos de arilo y heteroarilo substituidos son aquellos residuos substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substitutos seleccionados independientemente a parti r del g rupo que consiste en alquilo , aiquenilo , alquinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OH , -SH , -NH2, - N02, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OR30, -SR30, -S(0)(alquilo), -S02(alquilo), -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquiIo), -NH(alquilo), -N(aIqui!o)2, -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), NHC(0)N(alquilo)2, -S02NH2, -S02NH(alquiIo), -S02N(alquilo)2l y R40, en el cual R30 es alquilo o alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -O(alquilo), y -S(alquilo), y R40 es furilo, imidazolilo, indazolidinilo, ¡soquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftilo, naftiridilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperacinilo, piracinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolilo, quinolilo, quinoxalilo, tetrazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,2,3-triazoiilo, o tiomorfolinilo, en los cuales cada residuo de R40 es substituido o no substituido con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, =0, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3l -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -O(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -S02(alquilo), -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)NH2, -C(0)NH(alqu¡lo), -C(0)N (alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(O)NH(alquil0), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquiio)2l -S02NH2, -S02NH(alquilo), y -S02N(alquilo)2.
Los residuos de cicloalquilo , cicloalquenilo, y heíerociclilo substituidos son aquellos residuos substituidos con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, fenilo, halo, -CN , -OH , -NH2, -CF3, -OR30, -SR30, -S(0)(alquilo), -S02(alquilo) , -C(0)H, -C(0)(alquilo) , -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2, en el cual el fenilo es substituido o nos substituido con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, y -CF3. "Residuo de protección de hidróxilo" significa residuos introducibles y eliminables selectivamente los cuales protegen los residuos de -OH contra reacciones secundarias indeseables. Los residuos de protección de hidróxilo incluyen 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonílo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, propionilo, 2-metilpropionilo, benzoílo, tert-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi metilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert- butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y tert-butilmetoxifenilsililo. Estos residuos variables pueden combinarse para proporcionar una sexta modalidad de esta invención, modalidad la cual se encuentra dirigida a compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de ios mismos, en las cuales uno de entre A1 y B es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R es hidrógeno, d-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH, o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno, R14, -C(0)OR14, -C(0)NH2, -C(0)NHR15, -C(0)NR15R16; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH; o R6 y R7 son conjuntamente =0; R8 es hidrógeno, R22, -C(0)OR22, -C(0)NH2, -C(0)NHR23, o -C(0)NR23R24; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2- o -C(0)-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo) , -NH(alquilo)2, -OH , -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo) , -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; R15, R16, R23, y R24 son independientemente alquilo, cicloalquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, cicloalquilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetrociclilo, -NH2, NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; R33 es alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, -OH, -O(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), y -S02(alquilo); y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R es hidrógeno, alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o R , en el cual R es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH, o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno o R14; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH; o R6 y R7 son conjuntamente =0; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o - (CH2)alq uinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórm ula (I) o la fórm ula (I I), y sales, prodrogas, y sales de prodrog as de los mismos , en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno , C-, -alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH ; o R3 y R4 son conjuntamente =0 ; R5 es hidrógeno o R1 4; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH ; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alqueniio, -(CH2)alq uinilo , alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo q ue consiste en cicloalquilo , arilo, heteroarilo y heterociclilo , (CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del g rupo consistente en cicloalquilo , arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2) alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del g rupo que consiste en cicloalq uilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórm ula (I) o la fórmula (I I) , y sales, prodrogas, y sales de prodrog as de los mism os , en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N (R8)-; R1 es hidrógeno, Cr-alquilo , o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH ; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es h idrógeno o R14; R6 es hidrógeno; R7 es -OH ;
R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y Rs son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, realquilo, o R9; R2 es hidrógeno o R , en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; R5 es hidrógeno o R14; R6 es hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alqueniIo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, (CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, realquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor; compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en las cuales uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, d-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es alquilo, -(CH2)alquenilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo y heteroarilo; y X1 es hidrógeno o flúor; y compuestos que tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), y sales , prodrog as, y sales de prodrogas de los mismos, en las cuales uno de entre A1 y B es -CH2-, y el otro es -N (R8)-; R es hidrógeno , o R9 R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es -O H ; R8 es hidrógeno , metilo , etilo, fenilmetilo , (piridin-3-il)metilo, prop-2-enilo , 3-(quinolin-3-il)-prop-2-enilo, 3-(isoq uinolin-3-il)-prop-2-enilo , 3-(5-(2-metil-2H-tetrazoí-5-il)-tien-2-il)-prop-2-en¡lo , 3-(5-(pirimidin-2-il)-tien-2-il)-prop-2-enilo, 3-(5-(piridin-2-il)-tien-2-il)-prop-2-enilo, (3-(4-fluorofenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, (3-(fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il) metilo , (3-(p¡ridin-2-il)-4, 5-dihidroisoxazol-5-ii) metilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; y X1 es hidrógeno o flúor; Los ejemplos específicos de un residuo de A1 para compuestos que tienen la fórm ula (I) son -CH2- y -N(R8)-. Los ejemplos específicos de un residuo de B1 para compuestos que tienen la fórm ula (I) son -N (R8)- y -CH2-. Un ejemplo específico de un residuo de R1 , R2, R3, R5, y R6 para com puestos que tienen la fórmula (I) es hidrógeno. Otro ejemplo específico de un residuo de R1 para compuestos q ue tienen la fórm ula (I) es R9, en el cual R9 tomado conjuntamente con R8 forma un residuo de -CH2-. Un ejemplo específico de un residuo de R7 para compuestos que tienen la fórm ula (I) es -OH . Los ejemplos específicos de un residuo de R8 para compuestos que tienen la fórmula (!) son 3-quinolin-3-ilprop-2-enilo, (3- (4-fluorofenil)-4, 5-dihidroisoxazoi-5-il) met¡lo, (fen ilmetoxi)carboni[o , hidrógeno, metilo, y prop-2-eni!o. Un ejemplo específico de un residuo de X1 para compuestos q ue tienen la fórm ula (I) es hidrógeno . Estos residuos específicos de los compuestos pueden combi narse con los residuos fijos de los mismos para formar una séptim a modalidad de esta invención , modalidad la cual se refiere a com puestos , y sales , prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos , que tienen la fórm ula (I ) , en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N (R8)-; R es hidrógeno, o R9; R2, R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH ; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es alquilo , -(CH2)alquenilo , alq uilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y 4,5-dihidroisoxazolilo, en el cual 4,5-dihidroisoxazolilo es substituido con fenilo, y el fenilo es substituido adicionalmente con un substituto halo, o -(CH2)alq uenilo substituido con piridilo, en el cual el piridilo se fusiona con fenilo; y X1 es hidrógeno; compuestos, y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, que tienen la fórm u la (I ), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, o R9; R2, R5, y R6 son hidrógeno ; R7 es -OH ; Ra es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conj untamente -CH2-; R22 es CValq uilo, -(CH2)-C2-alquenilo, C^-alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en feni lo y 4, 5-dihidroisoxazolilo , en el cual 4,5-dihidroisoxazolilo es substituido con fenilo, y el fenilo es substituido adicionalmente con un substituto halo, o -(CH2)-C2-alquenilo substituido con piridilo, en el cual el piridilo se fusiona con fenilo; y X1 es hidrógeno; compuestos, y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, que tienen la fórmula (I) , en la cual uno de entre A1 es -N(R8)-, B1 es -CH2-; R1 , R2, R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH ; R8 es hidrógeno, metilo, prop-2-enilo, (3-(4-fluorofenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, 3-(quinolin-3-il)-prop-2-enilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; y X1 es hidrógeno; compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en la cual A1 es -CH2-, B1 es -N(R8)-; R1 , R2, R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, metilo, prop-2-enilo, (3-(4-fIuorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, 3-(quinolin-3-il)-prop-2-enilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; y X1 es hidrógeno; y compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en la cual A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es R9; R2, R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; y X1 es hidrógeno; y compuestos, y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, los cuales son (2R,3S , 5S, 8R, 1 0S, 1 1 R, 2S, 1 3S, 14R)-2-etil-3, 1 0-dihidroxi-3,5,8, 10, 12, 14-hexametil- 15-???-1 1 -((3,4, 6-trideox¡-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R, 3S,5S, 8R, 10S, 1 R, 2S , 13S, 14R)-2-etil-3, 10-dihidroxi- 3,5, 8, 10, 2, 14-hexametil-15-0X0-11 -((S^.e-trideoxi-S-tdimetilamir^-p-D-xilo-hexopiranosi ox -l -oxa-6-azaciclopentadecan-13-¡lo 2,6-d¡deox¡ 3-C-met¡l-3-0-met¡l-a-L-r¡bo-hexopiranosida; (2R,3S,5(R o S),8(R o S), 1 OS, 11 R, 12S, 13S, 14R)-2-etil-3, 1 O dih¡droxi-3,5,8,10,12,14-hexametil- 5-oxo-11 -((3,4,d-trideoxi-3-(dimetilarp¡no)-ß-D-x^Io-hexopiranosil)oxi)-1 -oxa-7-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,10-dihidroxi-S.S.e.e.lO.^.^-heptametil-IS-oxo-l l-ÍÍS^.e-trideoxi-S-ídimetilaminoJ-p-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1-oxa-6-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6 dideox¡-3-C-met¡l-3-0-metiI-a-L-ribo-hexop¡ranos¡da; (2S,4S,5R,8R,9S,10S,11R,12R,14R)-5-etiI-4-dihidroxi-2,4,8,10,12,14-hexamet¡l-7-oxo-11-((3,4,6-trideox¡-3-(dimet¡lamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-6,17-dioxa-1-azab¡ciclo[10.3.2] heptadec-9-ilo 2,6 dideoxi-3-C-metiI-3~0-metil-a~L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S>14R)-6-alil-2-et¡l-3,10-d¡hidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-15-oxo-11 -((3,4,6-trideox¡-3-(d¡metilamino)-ß-D-x¡lo-hexopíranosil)oxi)-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-13-¡lo 2,6-dideox¡-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranos¡da; (2R,3S,5S,8R,10S,11 R, 12S, 13S, 14R)-2-etíl-3, 0-di idroxi- 3,5,8,10,12,14-hexametil-15-oxo-6-((2E/Z)-3-(3-quinolini[)-2-propenil)-11 -((3,4,6-tr¡deoxi-3-(d¡metilamino)~p~D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1 -oxa-6-azac¡clopentadecan-13-¡lo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-et¡l-6-((3-(4- fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil)-3, 10-dihidroxi-3,5,8, 10,12,14-hexameti 1-15-0X0-1 -((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)^-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1-oxa-6-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; y bencilo (2R,3S,5S,8 ,1 OS, 1 R, 12S, 13S, 14R)-13-((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metiI-a-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-2-eti 1-3,10-dihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-15-oxo-11-((3,4,6-tGideoxi-3-(dimet¡lamino)-ß-D-x¡lo-hexopiGanos¡l)oxi)-1-oxa-6-azac¡clopentadecan-6-carboxilato. Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono substituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la cual los términos "R" y "S" son como se define por las Recomendaciones de 1UPAC 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, PureAppl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono substituidos asimétricamente con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicas en aquellos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración que se encuentra presente en la cantidad superior, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. De acuerdo con lo anterior, la invención significa que contempla todos los estereoisómeros de los compuestos incluyendo mezclas racémicas, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diaestereómeros, y mezclas de diaestereómeros.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse por un cierto número de métodos conocidos en la materia. Estos métodos incluyen síntesis estereoespecíficos, separación cromatográfica de diaestereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, resolución enzimática, y conversión de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica a diaestereómeros, separando cromatográficamente los diaestereómeros y regenerando los enantiómeros individuales. La síntesis estereoespecífica implica el uso de materias primas quirales apropiadas y reacciones sintéticas que no ocasionan la racemizacion o inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas diaestereoméricas de compuestos resultantes de una reacción sintética pueden separarse por técnicas cromatográficas las cuales son conocidas en la materia. La resolución cromatográfica de enantiómeros puede realizarse en resinas de cromatografía quiral, comerclal ente disponibles. En la práctica, se carga una solución del racemato en una columna de fase estacionaria quiral, y los enantiómeros se separan por una cromatografía líquida de alto rendimiento. Las enzimas, tal como las esterasas, fosfatasas y lipasas, también pueden ser útiles para la resolución de derivados de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, puede prepararse un derivado de éster de un grupo carbóxilo de los compuestos a separarse. Algunas enzimas solamente hídrolízarán exclusivamente uno de los enantiómeros en la mezcla; y el ácido resultante enantioméricamente puro puede separarse del éster no hidrolizado. La resolución de enantiómeros también puede realizarse al convertir los enantiómeros en diaestereomeros al hacer reaccionar los auxiliare anterior y q uiral. Los diaestereomeros resultantes pueden se pararse después por cromatografía de columnas . Esta técnica es especialmente útil para compuestos q ue contienen resid uos de -C02H , -N(H) , -OH , o -S H , residuos los cuales pueden formar una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral . Los aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos , o ácidos organosulfónicos son especialmente útiles como auxiliares quirales. Una vez que los diaestereomeros se han separado por cromatografía, pueden regenerarse los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el auxiliar quiral puede recu perarse y reutilizarse. Los com puestos de esta invención pueden contener también en laces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-n itrógeno en la configuración Z o E, en la cual el término "Z" representa al más grande de dos substitutos en la misma parte de un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa al más grande de dos substitutos en partes opuestas de un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos pueden existir también como una mezcla de equilibrio de configuraciones Z o E. Los com puestos de esta invención q ue contienen residuos de -C02H , -N (H)-, -OH, o -SH pueden tener unidos a los mismos residuos de formación de prodroga . Los residuos de formación de prodroga se eliminan por procesos metabólicos y los com puestos que tienen libres los residuos -C02H, -N (H)-, -OH , o -SH se liberan in vitro o in vivo. Las prodrogas son útiles para ajustar tales propiedades farm acocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad , penetración de tejidos, y velocidad de despeje. Los compuestos de esta invención pueden existir como sales de adición ácida, sales de adición básica, o formas de ion anfotérico . Las sales de los com puestos se preparan durante su aislamiento o después de su purificación . Las sales de adición ácida de los com puestos son aquellos derivados de la reacción de los com puestos con u n ácido. Por ejemplo, el acetato, adipato , alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato , g lutamato, hem isulfato, heptanoato , hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato , mesitilensulfonato, metanosulfonato , naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato , picrato , propionato , succinato, tartrato, tiocianato, triclooacético , trifl uoroacético , para-tol uenosulfonato , undecanoato, y sus sales eq uivalentes de los compuestos y prodrogas de los m ismos son contempladas por esta invención . Cuando los compuestos contienen ácidos carboxílicos , las sales de adición básica pueden prepararse a partir de los mism os por la reacción con una base tal como el hidróxido , carbonato, y bicarbonato de cationes tales como litio , sodio, potasio , calcio , y magnesio.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen la encapsulación de materiales o la formulación de aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsores, extensores, materiales de relleno, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propelentes, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes humectantes, y mezclas de los mismos. Los excipientes para los compuestos administrados oralmente en formas de dosis sólidas incluyen ágar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 , 3-butíleng licol , aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, celulosa de etilo, laureato de etilo, oleato de etilo, gelatina, aceite de germen, glucosa, glícerol, aceite de cacahuate, isopropanol, salmuera isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, aceite de olivo, aceite de maní, sales de fosfato de potasio, almidón de maíz, propilenglicol, solución del Ringer, talco, tragacanto, agua, aceite de cártamo, aceite de sésamo, celulosa de carboximetilo de sodio, sulfato de laurilo de sodio, sales de fosfato de sodio, aceite de soya, sacarosa, alcohol de tetrahidrofurfurílo, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados oftálmicamente y oralmente en formas de dosis líquida incluyen alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, esteres de ácido graso de sorbitano, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de olivo, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, alcohol de tetrahidrofurfurilo, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados osmóticamente incluyen clorofluorohidrocarburos, etanol, isopropanol, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados parenteralmente incluyen 1 ,3-butadienol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oléico, aceite de olivo, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, solución de cloruro de sodio isotónico o U.S.P., agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados rectalmente y vaginalmente incluyen mantequilla de cacao, polietilenglicol, cera, y mezclas de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente, oftálmicamente, osmóticamente, parenteralmente (subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente, intravenosamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente, y vaginalmente. Los compuestos administrados oralmente en formas de dosis sólida pueden administrarse como cápsulas, grageas, gránulos, pastillas, polvos, y tabletas. Los compuestos administrados oftálmicamente y oralmente en formas de dosis líquida pueden administrarse como elíxires, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones , y jarabes. Los compuestos administrados osmóticamente y tópica mente pueden administrarse como cremas, geles , inhalantes, lociones, ung üentos, pastas, polvos, sol uciones y esprays. Los compuestos administrados parenteralmente pueden administrarse como soluciones acuosas u oleag inosas o suspensiones acuosas u oleag inosas , suspensiones las cuales com prenden formas cristalinas, amorfas , o de otra manera insolu bles de los com puestos . Los compuestos administrados rectalmente y vaginalmente pueden adm inistrarse como cremas , geles , lociones, ungüentos, y pastas. Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de esta invención dependen del recipiente de tratamiento, el padecimiento a tratarse y la severidad del mismo, la com posición q ue comprende los compuestos , el tiempo de administración , la ruta de administración, la duración del tratam iento, la potencia de los compuestos , y la velocidad de excreción de los com puestos. La cantidad diaria terapéuticamente eficaz de los compuestos administrada a un paciente en dosis individuales o divididas oscilan desde aproximadamente 0. 1 hasta aproxim adamente 200 mg/kg de peso corporal , preferentemente desde aproxim adamente 0.25 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades de los com puestos o combinaciones de submúltiplos de las mismas. Para determinar la actividad antibacteriana de los compuestos de esta inven ción , se inocularon doce cajas de Petri, conteniendo cada una de ellas diluciones acuosas sucesivas de compuestos de prueba en ágar esterilizado de Infusión de Corazón Cerebro (Difco 0418-01-5) (10 mL), con diluciones 1:100 de los microorganismos representativos en la TABLA 1 utilizando un bloque replicador Steers (o diluciones 1:100 para las cepas de Streptococcus de desarrollo lento), se co-incubaron a 35-37°C durante 20-24 horas con una placa central que no tiene compuesto, y se inspeccionaron visualmente para proporcionar la mínima concentración inhibidora (MIC), en pg/mL, por la cual se entiende la mínima concentración del compuesto de prueba que no entregó desarrollo, una ligera neblina, o colonias escasamente aisladas en los puntos de inoculación en comparación con el desarrollo en la placa de control.
TABLA 1
Microorganismo Código
Stap ylococcus aureus NCTC 1 0649 AA Staphylococcus aureus A5177 BB Staphylococcus aureus PI U 2043 CC Staphylococcus aureus 1755 DD Staphylococcus pyrogenes EES61 EE Staphylococcus pyrogenes 930 FF Staphylococcus pyrogenes PI U 2548 GG Staphylococcus pneumoniae ATCC 6303 H H Staphylococcus pneumoniae 5979 JJ Staphylococcus pneumoniae 5649 KK Enterococcus faecalis P I U 1 967 LL Enterococcus faecium GYR 1 632 MM oraxella catarrhalis 2604 N N Haemophilus influenzae GYR 1435 PP Escherichia coli JU H L QQ
Los compuestos de esta invención desplegaron actividad antibacteriana en el rango de aproximadamente 0.03 /mL hasta más de aproximadamente 128 g/mL contra los microorganism os listados en la Tabla 1 . Esta actividad antibacteriana demuestra la utilidad de los compuestos como antibacterianos . Debe comprenderse que algunos metabolitos de los compuestos de esta invención, metabolitos los cuales se producen por procesos metabólicos in vitro o in vivo, tam bién serán útiles como antibacterianos y deben abarcarse por esta invención . Debe comprenderse también que alg unos com puestos precursores , compuestos precursores los cuales pueden metabolizarse in vitro o in vivo para form ar com puestos de esta invención , deben abarcarse por esta invención. Los compuestos de esta invención también pueden prepararse por procesos químicos sintéticos, ejemplos de procesos q uím icos sintéticos, e intermediarios utilizados en los procesos, se muestran a continuación . Debe com prenderse q ue el orden de los pasos en los procesos puede variarse, los agentes reactivos, solventes, y condiciones de reacción equivalentes pueden substituirse para aquellos mencionados específicamente, y los residuos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse durante el proceso. Las abreviaciones utilizadas son CBZ-N OS para N- (benciloxicarboniloxi)succinimida , DMF para ?, ?-dimetilformamida, DME para 1 ,2-dimetoxietano, y THF para tetrahidrofurano.
La eritromicina A (1 ) puede convertirse en el compuesto que tiene la fórmula (2) ai hacer reaccionar al anterior, un agente de formación de carbonato, y una primera base.
Los agentes de formación de carbonato incluyen carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de etileno, y fosgen. Las primeras bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, trietilamina, y carbonato de potasio. La reacción se realiza típicamente en solventes tales como benceno, tolueno, y xileno, a temperaturas de entre aproximadamente 150°C y 120°C, durante aproximadamente 1 a 18 horas. El compuesto que tiene la fórmula (2) puede convertirse en el compuesto que tiene la fórmula (3) al hacer reaccionar al anterior y tetrametilguanidina en solventes tales como THF, D E, DMF, y tolueno, a temperaturas de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 10 a 24 horas. El compuesto que tiene la fórmula (3) puede convertirse en el compuesto que tiene la fórmula (I) -a al hacer reaccionar al anterior, hidrógeno y paladio al 10% en carbono en solventes tales como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, y mezclas de los mismos, a temperaturas de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 10 a 24 horas. El compuesto que tiene la fórmula (I) -a puede convertirse en el compuesto que tiene la fórmula (4) al hacer reaccionar al anterior, hidroxilamina o la sal de hidrocloruro de los mismos, y una segunda base. Las segundas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, y trietilamina. La reacción se realiza típicamente en solventes tales como metanol, etanol, isopropanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 75°C, durante aproximadamente 10 hasta aproximadamente 24 horas.
ESQUEMA 2
El compuesto que tiene la fórmula (5) puede convertirse en los compuestos que tienen la fórmula (4) y la form ula (6) al hacer reaccionar al anterior y los compuestos que tienen la fórmula RAS02CI, en la cual RA es metilo, etilo, isopropilo, fenilo, naftilo, fenilo substituido con uno, dos, o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, halo, -N(alquilo)2, -N02, -CF3, y -OCF3, o naftilo substituido con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, halo, - N (alquilo)2, -N02, -CF3, y -OCF3, y una tercera base. Las terceras bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de potasio. La reacción se realiza típicamente en solventes tales como acetona, agua, tetrahidrofurano, diclorometano, y mezclas de los mismos, a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, durante aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas. ESQUEMA 3
El compuesto que tienen la fórmula (5) puede convertirse en compuestos que tienen la fórmula (l)-b y (l)-c al hacer reaccionar al anterior, hidrógeno y óxido de platino en ácido acético, a temperaturas de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 35°C, durante aproximadamente 10 hasta aproximadamente 24 horas. ESQUEMA 4
El compuesto que tiene la fórmula (6) puede convertirse en los compuestos que tienen la fórmula (l)-d y (l)-e al hacer reaccionar a! anterior, hidrógeno y óxido de platino en ácido acético en temperaturas de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 35°C, durante aproximadamente 10 hasta aproximadamente 24 horas. Los compuestos y procesos de esta invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 Se agitó una mezcla de eritromiclna A (50 g), carbonato de etileno (59.7 kg) , y K2C03 (28.8 g) en tolueno (150 mL) y THF (150 mL) a 103°C durante 8 horas y se enfrió, trató con tolueno (300 mL), se enjuagó con NaHC03 al 10% y salmuera, y se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró.
EJEMPLO 2 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 1 (27.9 g) y tetrametllguanidina (23 mL) en DME (140 mL) a reflujo durante 18 horas y se enfrió, trató con diclorometano, se enjuagó con agua y salm uera, y se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, se trituró dos veces con éter de dietilo caliente, y se filtró.
EJEMPLO 3 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 2 (1 00 mg) y paladio al 10% en carbono (100 mg) en metanol (3 mL) a 25°C bajo hidrógeno (1 atm) durante 17 horas, se filtró mediante tierra diatomácea (Celite®), y se concentró.
EJEMPLO 4 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 3 (400 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (192.5 mg), y trietilamina (225 ?) en metanol (1 mL) a reflujo durante 22 horas y se enfrió, se trató con diclorometano, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98:1.5:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 5 y EJEMPLO 6 Una mezcla de EJEMPLO 4 (1 g) en acetona (11 mL) a 0°C simultáneamente con cloruro de toluenosulfonilo (781 mg) en acetona (5 mL) y NaHC03 (689 mg) en agua (10 mL) por 1.5 horas, se agitó durante 14 horas a 25°C, se trató con diclorometano (150 mL), y se enjuagó con agua (30 mL). La capa de agua se ajustó con un pH de 4 con KH2P04 al 5%, se extrajo con diclorometano, se ajustó con un pH de 8-9 con NaHC03 al 5%, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron instantáneamente en gel de sílice con 98:1:1 a 96:3:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 7 Y EJEMPLO 8 Se agitó una mezcla de EJEMPLO 5 (255 mg) y Pt02 (170 mg) en ácido acético glacial (2.5 mL) a 25°C bajo hidrógeno (1 atm) durante 13 horas, se trató con Pt02 (60 mg), se agitó bajo hidrógeno durante 24 horas, se trató con acetato de etilo, se filtró mediante tierra diatomácea (Celite®), se concentró, se trató con acetato de etilo (80 mL), se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 96:3:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 9 Y EJEMPLO 10 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 6 (80 mg) y Pt02 (160 mg) en ácido acético glacial (4 mL) a 25°C bajo hidrógeno (4 atm) durante 18 horas, se trató con Pt02 (80 mg), durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se filtró mediante tierra diatomácea (Celite®), se concentró, se trató con cloroformo, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 97:2:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 11 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 8 (50 mg), ácido fórmico
(18.3 ?) y formaldehído acuoso al 37% (7 µ?) en cloroformo (1.5 mL) a 60°C durante 17 horas y se enfrió, se trató con diclorometano, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98:1:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 12 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 7 (100 mg) y formaldehído acuoso al 37% (21 pL) en cloroformo (2 mL) a 65°C durante 2 horas , se trató con diclorometano, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98.5: 1 :0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 13 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 7 (870 mg), trietilamina
(367 mg), acetato de etilo (315 mg), y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (280 mg) en tolueno (15 mL) a 80°C durante 13 horas y se enfrió, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98: 1 : 1 diclorometano/metanol/hídróxido de amoníaco.
EJ EMPLO 14 Se agitó una mezcla del EJEMPLO 7 (75 mg), acetato de (2E)-3-(3-quinoiinil)-2-propenilo (45 mg) , y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (24 mg) en tolueno (2 mL) a 25°C durante 18 horas, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98: 1 : 1 díclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 1 5 Se trató una mezcla de (Z)-4-fluorobenzaldoxima ( 1 g) en DMF (6 mL) a 25°C con gas de HCI húmedo proveniente del espacio de encabezamiento de un recipiente (5 mL) de HCI concentrado después con N-clorosuccinimida (960 mg) a una velocidad para mantener la temperatura de solución por debajo de 35°C, se agitó a 25°C durante 15 minutos, se trató con acetato de etilo, se enjuagó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró.
EJEMPLO 16 Se trató una mezcla de EJEMPLO 13 (75 mg) y el EJEMPLO 15 (54 mg), en benceno (15 mL) a 25°C con trietilamina (21 mg), se agitó durante 14 horas, se trató con acetato de etilo, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98:1:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco.
EJEMPLO 17 Se trató una mezcla del EJEMPLO 7 (50 g) y CBZ-NOS (19 g) en acetonitrilo a 25°C (1 mL) durante 20 horas, con acetato de etilo, se enjuagó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 1:1 acetona/hexanos.
DATOS ANALÍTICOS EJEMPLO 3 C NMR (100 MHz, CDCI3) d 176.7, 109.5, 104.0, 99.2, 87.2, 84.5, 84.2, 79.4, 78.2, 73.3, 72.5, 70.0, 69.8, 66.2, 66.0, 49.5, 45.6, 44.9, 41.2, 40.7, 39.9, 38.2, 37.9, 36.5, 28.1, 26.3, 25.7, 23.7, 21.5, 21.2,20.7, 18.5, 17.5, 15.0, 11.7, 10.3
EJEMPLO 4 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 176.7, 169.2, 168.7, 103.1, 102.6, 95.6, 94.5, 84.7, 84.1, 78.1, 77.5, 76.6, 75.1, 74.7, 74.0, 73.3, 72.8, 72.9, 70.7, 70.6, 69.5, 66.1 65.6, 65.2, 49.4, 44.1, 43.5, 43.2, 43.0, 42.6, 40.7, 40.4, 37.9, 36.8, 36.3, 34.7, 34.5, 34.2, 31.5, 29.0, 28.8, 26.3, 25.3, 23.8, 23.5, 23.4, 21.6, 21.2, 20.9, 19.5, 19.2, 18.7, 17.7, 12.3, 11.6, 11.1, 10.1, 9.8.
EJEMPLO 5 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.6, 164.1, 103.2, 94.1, 87.0, 82.8, 79.5, 77.8, 74.3, 73.7, 73.0, 70.5, 69.2, 65.9, 65.6, 49.5, 47.4, 47.0, 43.6, 43.4, 40.3, 37.8, 34.6, 34.1, 28.5, 27.8, 27.1, 24.3, 23.3, 21.6, 21.3, 17.9, 17.7, 11.6, 11.0, 10.5.
EJEMPLO 6 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 174.9, 162.9, 105.2, 97.1,
84.7, 78.7, 77.7, 77.6, 75.0, 72.7, 70.5, 69.4, 66.0, 64.5, 49.3, 48.3, 48.0, 47.7, 42.3, 40.4, 36.3, 35.0, 34.4, 29.3, 26.5, 24.1, 23.8, 23.0, 21.4, 20.9, 17.4, 17.1, 15.7, 11.5, 10.3.
EJEMPLO 7 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.2, 102.8, 95.1, 83.1, 81.9,
78.0, 77.6, 74.4, 73.2, 73.1, 70.9, 68.9, 65.7, 65.6, 49.4, 48.8, 46.6,
43.9, 43.0, 42.9, 40.9, 37.4, 34.8, 30.1, 28.9, 27.1, 23.8, 23.6, 22.1, 21.9, 21.6, 21.3, 17.9, 12.3, 11.1, 9.8.
EJEMPLO 8 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.4, 102.3, 95.3, 85.3, 81.3, 77.9, 77.3, 75.0, 73.0, 72.8, 70.9, 69.4, 65.8, 65.2, 51.3, 49.3, 48.5, 44.4, 44.2, 41.2, 40.4, 39.3, 34.8, 30.1, 28.9, 25.8, 22.9, 21.7, 21.2, 20.9, 19.7, 19.3, 17.8, 13.4, 11.1, 10.5.
EJEMPLO 9 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.7, 103.3, 95.0, 84.2, 83.4, 78.2, 77.1, 75.2, 72.9, 72.7, 70.6, 69.1, 65.7, 65.2, 52.5, 49.7, 49.4, 44.8, 43.9, 40.6, 40.3, 38.3, 34.8, 28.6, 27.3, 27.1, 25.0, 23.9, 21.9, 21.6, 21.2, 18.0, 12.5, 11.3, 10.8.
EJEMPLO 10 3C NMR (100 MHz, CDCi3) d 177.5, 103.3, 94.6, 83.6, 81.3, 78.2, 77.0, 74.8, 74.7, 72.9, 70.8, 69.0, 65.7, 65.3, 53.0, 49.5, 49.4,
45.6, 43.6, 42.3, 40.3, 34.7, 30.6, 28.8, 27.6, 22.0, 21.6, 21.3, 21.0,
19.7, 19.2, 18.2, 14.8, 11.1, 9.6.
EJEMPLO 11 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.8, 102.3, 95.1, 85.6, 81.5,
77.8, 77.6, 75.4, 73.1, 72.9, 71.0, 69.3, 65.9, 65.2, 61.0, 55.4, 49.3,
44.4, 40.4, 40.3, 40.2, 37.7, 34.9, 29.1, 25.6, 23.0, 21.7, 21.3, 21.2, 20.2, 17.8, 13.3, 13.2, 11.2, 10.3.
EJEMPLO 12 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.1, 102.5, 96.6, 82.9, 80.4, 77.97, 77.8, 76.5, 75.1, 74.6, 72.9, 71.1, 69.3, 66.3, 65.0, 50.7, 49.9, 49.4, 44.0, 43.5, 42., 40.5, 35.0, 31.9, 29.2, 25.4, 21.7, 21.2, 20.3, 20.1,
19.9, 17.9, 12.4, 12.0, 10.7.
EJEMPLO 13 13C NMR (100 MHz, CDC)3) d 177.1, 135.9, 117.7, 103.3, 95.4, 83.1, 81.8, 78.1, 77.6, 77.2, 73.9, 73.8, 70.7, 69.0, 65.7, 65.5, 56.3, 54.3, 49.5, 48.6, 44.6, 43.4, 43.0, 40.4, 37.6, 34.8, 28.9, 26.0, 23.9, 23.4, 22.5, 21.7, 21.1, 17.9, 13.3, 11.2, 10.1.
EJEMPLO 14 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.2, 149.9, 147.5, 131.8,
130.6, 129.9, 129.3, 129.1, 129.0, 128.1, 127.9, 126.8, 103.6, 95.7, 83.3, 81.7, 78.1, 77.7, 73.9, 73.0, 70.5, 69.2, 65.7, 65.6, 56.4, 53.7,
49.5, 49.2, 45.3, 43.7, 43.1, 40.4, 37.3, 34.8, 28.9, 25.9, 23.9, 23.7, 22.5, 21.7, 21.3, 17.9, 13.8, 13.4, 11.1, 10.6.
EJE PLO 16 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 177.1, 177.0, 165.3, 162.0, 156.8, 156.0, 128.8, 128.6, 126.1, 126.0, 115.8, 115.5, 103.6, 103.2,
96.2, 95.6, 83.4, 82.9, 81.8, 81.6, 80.5, 80.3, 78.4, 78.1, 78.1, 77.9, 77.2, 74.2, 74.1, 73.9, 73.8, 73.1, 72.9, 70.5, 70.4, 69.4, 69.1, 65.7,
65.6, 65.5, 57.3, 57.0, 55.4, 54.9, 52.5, 50.44, 50.41, 49.5, 46.0, 44.8,
43.8, 43.3, 43.1, 42.9, 40.3, 39.7, 38.9, 37.8, 37.7, 37.0, 28.8, 28.7,
26.3, 25.7, 25.5, 24.4, 23.9, 23.6, 23.5, 22.3, 21.6, 21.2, 20.9, 17.9, 14.6, 13.4, 11.1, 11.0, 10.9, 10.3, 10.2.
EJEMPLO 17 3C NMR (100 MHz, CDCi3) d 176.7, 136.9, 128.4, 128.1, 127.7, 102.8, 95.0, 85.7, 83.4, 78.1, 77.7, 75.0, 73.6, 72.8, 70.8, 69.2,
66.9, 66.1, 65.2, 49.4, 49.0, 44.1, 42.3, 40.4, 34.6, 29.0, 26.4, 24.4, 23.9, 21.6, 21.2, 20.6, 17.8, 13.0, 11.1, 10.3.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la misma a los compuestos y procesos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para aquellos expertos en la materia pretenden encontrarse dentro del alcance y naturaleza de la invención como se define en las reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un compuesto, o una sal, prodroga, o una sal de una prodroga de la misma, que tiene la fórmula (!) (I) y la fórmula (II) (II) en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, C^-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH, -OR 0, -OC(0)OR1°, -OC(0)NH2, -OC(0)NHR11, -OC(0)NR 1R12, -OCH2R13, -OC(0)OCH2R13, -OC(0)NHCH2R13, o -OC(0)N(CH2R13)2; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno, R14, -C(0)OR14, -C(0)NH2, -C(0)NHR15, - C(0)NR15R16, -CH2R17, -C(0)OCH2R17, -C(0)NHCH2R17, o C(0)N(CH2R17)2; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH, -OR18, -OC(0)R18, -OC(0)OR18, -OC(0)NH2, -OC(0)NHR19, -OC(0)NR19R20, -0CH2R21, o -0C(0)0CH2R21; o R6 y R7 son conjuntamente =0 o -CH20-; R8 es hidrógeno, R22, -C(0)0R22, -C(0)NH2, -C(0)NHR23, -C(0)NR23R24, -CH2R25, -C(0)OCH2R26, -C(0)NHCH2R25, o C(0)N(CH2R25)2; o R es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2- o -C(O)-; R10, R14, R18, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, - O(alquilo), y -OR33; R , R12, R15, R16, R19, R20, R23, y R24, son independientemente alquilo, cicloalquilo, -(CH2)alquenilo, (CH2)alquinilo, cicloalquilo , alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH (alquilo)2, -OH, -O(alquilo) , y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo) , -NH(alquilo)2, -OH , -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; o R1 1 y R12 conjuntamente, R 5 y R 6 conjuntamente, R19 y R20 conjuntamente, y R23 y R24 conjuntamente son cada uno de ellos independientemente C3-C6-alquileno, C5-C6-alquileno interrumpido con un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02-, C3-C6-alquileno substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), -OR33, =0, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2, o C5-C6-alquileno interrumpido con un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -N H-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- y substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OH, -O(alquilo), -OR33, =0, ~NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; R , R , R , y R son independientemente alquilo interrumpido con uno o dos o tres residuos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(aiquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- o alquilo interrumpido con uno o dos o tres residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -S(O)-, y -S02- y substituidos con uno o dos o tres substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en cicloaiquilo, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OH, -O(alquilo), -OR33, =0, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; R33 es alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, -OH, -O(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), y -S02(alquilo); y X1 es hidrógeno o flúor.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, C-i-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno, R14, -C(0)OR14, -C(0)NH2, -C(0)NHR15, -C(0)NR15R16, -CH2R17, -C(0)OCH2R17, -C(0)NHCH2R17, o -C(0)N(CH2R17)2; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH; o R6 y R7 son conjuntamente =0; R8 es hidrógeno, R22, -C(0)0R22, -C(0)NH2, -C(0)NHR23, o -C(0)NR23R24; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2- o -C(O)-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; R 5, R16, R23, y R24, son independientemente alquilo, cicloalquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, cicloalquilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH2, -NH(alquilo), -NH(alquilo)2, -OH, -O(alquilo), y -OR33; R33 es alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo, -OH, -O(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), y -S02(alquilo); y X1 es hidrógeno o flúor.
3. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno , C^alquilo , o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es —OH ; o R3 y R4 son conj untamente =0; R5 es h idrógeno o R 4; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH; o R6 y R7 son conjuntamente =0; R8 es hidrógeno , R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conj untamente -CH2-; R 4 , y R22 son independientemente alquilo , -(CH2)alquenilo , -(CH2)alq uin ilo, alq uilo substituido con un substituto seleccionado a partir del g rupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo , arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alq uin ilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
4. El com puesto según la reivindicación 3 , o una sal , prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórm ula (I) o la fórmula (I I), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N (R8)-; R1 es hidrógeno , Ci-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH ; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno o R14; uno de entre R6 o R7 es hidrógeno y el otro es -OH ; R3 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo q ue consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
5. El compuesto según la reivindicación 4, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, Ci-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; o R3 y R4 son conjuntamente =0; R5 es hidrógeno o R 4; R6 es hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2- o -C(O)-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o-(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
6. El compuesto según la reivindicación 5, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, (^-alquilo, o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; R5 es hidrógeno o R14; R6 es hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R14, y R22 son independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
7. El compuesto según la reivindicación 6, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, C-palquilo , o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; Rs es hidrógeno; Rs es hidrógeno; R7 es -OH; R3 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es independientemente alquilo, ~(CH2)alquen¡lo, -(CH2)alquinilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alquenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o -(CH2)alquinilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
8. El compuesto según la reivindicación 7, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga, que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II), en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R es hidrógeno , o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo ; R3 es hidrógeno y R4 es -OH; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es -OH ; Rs es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es independientemente alquilo, -(CH2)alquenilo, alquilo substituido con un substituto seleccion ado a partir del grupo que consiste en cicloalq uilo, arilo , heteroarilo y heterociclilo, -(CH2)alq uenilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo consistente en arilo y heteroarilo; y X1 es hidrógeno o flúor.
9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal, prodroga , o sal de una prodroga , que tiene la fórm ula (I) o la fórmula (11) , en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N (R8)-; R1 es hidrógeno , o R9; R2 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es un residuo de protección de hidróxilo ; R3 es hidrógeno y R4 es -OH ; R5 es hidrógeno; Rs es hidrógeno; R7 es -OH ; R8 es hidrógeno, metilo, etilo , fenilmetilo, (piridin-3-il)metilo, prop-2-enilo , 3-(quinol¡n-3-ii)-prop-2-enilo, 3-(isoquinoiin-3-il)-prop-2-enilo, 3-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-tien-2-il)-prop-2-enilo , 3-(5-(pirimidin-2-il)-tien-2-il)-prop-2-enilo, 3-(5-(piridin-2-il)-tien-2-il)-prop-2-enilo, (3-(4-fluorofenil)-4 ,5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, (3-(fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, (3-(piridin-2-¡l)-4,5-dihidroisoxazoi-5-ii)metilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; y X1 es hidrógeno o flúor. 1 0. El compuesto seg ún la reivindicación 1 , o una sal , prodroga , o sal de una prod roga del m ism o, q ue tiene la fórm ula (I) en la cual uno de entre A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, o R9; R2 ,R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R es R9, y R3 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es alquilo, -(CH2)alquenilo, alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y 4,5-dihidroisoxazolilo, en el cual el 4,5-dihidroisoxazolilo se substituye con fenilo, y el fenilo se substituye adicionalmente con un substituto halo, o -(CH2)alquenilo substituido con piridilo, en el cual el piridilo se fusiona con fenilo; y X1 es hidrógeno. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I) en la cual uno de entre A1 y B es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es hidrógeno, o R9; R2 ,R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, R22, o -C(0)OR22; o R1 es R9, y R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; R22 es C-i-alquilo, -(CH2)-C2-alquenilo, C^alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y 4,5-dihidroisoxazolilo, en el cual el 4,5-dihidroisoxazolilo se substituye con fenilo, y el fenilo se substituye adicionalmente con un substituto halo, o -(CH2)-C2-alquenilo substituido con piridilo, en el cual el piridilo se fusiona con fenilo; y X1 es hidrógeno. 12. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, en el cual A1 es -N(R8)-, B es -CH2-; R\ R2, R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, metilo, prop-2-enilo, (3-(4-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metilo, 3-(quinolin-3-il)-prop-2-enilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; y X1 es hidrógeno. 13. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, en el cual A1 es -CH2-, B1 es -N(R8)-; R , R2 ,R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 es hidrógeno, metilo, prop-2-enilo, (3-(4-fluorofenilo)-4,5-dihidroisoxazol-5-¡i)metilo, 3-(quinolin-3-il)-prop-2-enilo, o (fenilmetoxi)carbonilo; y X1 es hidrógeno. 14. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, en el cual A1 y B1 es -CH2-, y el otro es -N(R8)-; R1 es R9; R2 ,R5, y R6 son hidrógeno; R7 es -OH; R8 y R9 son conjuntamente -CH2-; y X1 es hidrógeno. 15. Una composición para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. 16. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas. 17. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, el cual es (2R,3S,5S,8R, 0S, 1R,12S,13S,14R)-2-etil-3,10-dihidrox¡-3,5,8,10)12,14-hexametil-15-oxo- 1-((3,4,6-trideoxi-3-(dimet¡lamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1-oxa-6-azaciclopentadecan- 3-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-6-alil-2-etil-3,10-dihidroxi-3, 5, 8, 0, 12,14-hexametil-15-oxo-11 -((3,4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)^-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1 -oxa-6-azaciclopentadecan- 3-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexop¡ranos¡da; (2R,3S,5S,8R,10S,11 R,12S,13S,14R)-2-eti!-3,10-dih¡drox¡-3,5,8, 10, 12, 14-hexametil-15-oxo-6-((2E)-3-(3-quinol¡nil-3-ilprop-2-enil)-11-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosi!)oxi)-1-oxa-6-azacic!opentadecan- 3-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11 R, 12S, 13S, 14R)-2-etil-6-((3-(4-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil)-3,10-dihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-15-oxo-11 -((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1-oxa-6-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6-dideoxi~3-C metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; bencilo (2R,3S,5S,8R,10S,11R 12S,13S,14R)-13-((2,6 dideoxi-3-C-meti!-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-2-etil-3, 10-dihidroxi-3,5,8, 10,12, 14-hexametil-15-OXO-11 -((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-6-carboxilato; (2S,4S,5R,8R,9S,10S,1 R,12R,14R)-5-etil-4-dihidroxi-2,4,8, 0,12,14-hexaiTietil-7-oxo-11-((3,4,6-trideoxi-3-(dirrietilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-6,17-dioxa-1-azabiciclo(10.3.2)heptadec-9-ilo 2,6 dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R, 0S,11R,12S,13S,14R)~2-etiI~3,10-dihidroxi-3,5,8,10, 2,14- exametil-15-oxo- 1 -((3,4,6-tr¡deoxi-3-(dimet¡lamino)-ß-D-xilo-hexop¡raposil)oxi)-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-13-ilo 2,6-dideoxi 3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S,11 R,12S,13S,14R)-2-etil-3,10-dihidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-0X0- 1 -((3,4,6-trideoxi-3-(dimet¡íamino)-ß-0-????-?ß????G3??3?)???)-1-??8~6~3?3??????e??3???3?- 3-??? 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; (2R,3S,5S,8R,10S, 1R,12S,13S,14R)-2-etil-3,10-dihidroxi-3,5,8, 0,12,14-hexametil-15-oxo-1 -((3,4,6-tG¡deox¡-3-(dimet¡lannino)-ß-D-xilo-hexop¡ranosil)oxi)-1-oxa-7-azaciclopentadecan- 3-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopi ranos ¡da; (2R,3S,5R,8S,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etii-3,10-dihidroxi-3,5,8, 0,12,14-hexannetil-15-oxo-11-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-h exopi ranos il)oxi)- 1 -oxa-7-azaciclopentadeca n- 13-ilo 2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosida; RESU EN Se describen compuestos antibacterianos que tienen la fórmula (I) y la fórmula (II), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, procesos para elaborar los compuestos e intermediarios utilizados en los procesos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos.
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