MXPA04010802A - Compuestos antibacterianos con perfiles farmacocineticos mejorados. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos antibacterianos con perfiles farmacocineticos mejorados que tienen la formula (I), y sales, prodrogas, y sales prodrogas de los mismos, procesos para elaborar los compuestos e intermediarios utilizados en los procesos, composiciones que contienen los compuestos, y metodos para la profilaxis y tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos.

Description

COMPUESTOS ANTI BACTERIANOS CON PERFI LES FARMACOCINÉTICOS M EJORADOS CAMPO DE LA I NVEN CIÓN Esta invención se refiere a compuestos los cuales son útiles como antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejorados, procesos para elaborar los compuestos e intermediarios utilizados en los procesos, composiciones que contienen los com puestos, y métodos para la profilaxis y tratam iento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN Debido a que la efectividad de m uchas drogas actualmente disponibles para la profilaxis y tratamiento de infecciones bacterianas se encuentra comprometida por la emergencia de bacterias resistentes a la droga, serían benéficos los compuestos novedosos antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejorados por su valor terapéutico y su contribución a las técnicas antibacterianas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, una primera modalidad de esta invención se refiere a compuestos los cuales son útiles como antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejorados, y sales , prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, el subconjunto de com puestos que tienen la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno o Rp, en el cual Rp es acetilo, benzoílo, trimetilsililo, o trietilsililo; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furanilo, ¡midazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, tienilo, 1 ,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con uno o dos substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(alqu¡lo), -C(0)N(alqu¡lo)2, -OC(0)(alqu¡lo), -OC(0)0(alqu¡lo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), y -NHC(0)N(alquilo)2, y en el cual el 3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CHz)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(0)H, =0, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2l -C(0)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquil0), y -NHC(0)N(alquilo)2. Una segunda modalidad de esta invención se refiere a los procesos para elaborar los compuestos. Una tercera modalidad de esta invención se refiere a intermediarios los cuales se emplean en la segunda modalidad. Una cuarta modalidad de esta invención se refiere a composiciones las cuales son útiles para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero, comprendiendo las composiciones una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la primera modalidad y un excipiente. Una quinta modalidad de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la primera modalidad para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los com puestos de esta invención , también referidos como "los compuestos" , comprenden tanto "residuos" fijos como variables, cuyos residuos variables se identifican por una letra mayúscula y números acom pañantes o superindices alfabéticos , y para los cuales los siguientes términos tienen los significados- indicados. "Alq uenilo" significa residuos de hidrocarburo monovalentes , de cadena recta y de cadena ramificada, q ue tienen de dos a ocho átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, unido mediante un átomo de carbono. Los residuos de alquenilo incluyen but-1 , 3-dienilo, butenilo, but-2-enilo, etenilo, 1 -etilhexen-2-ilo, hex-3-enilo, 1 -metilbutenilo, 2-metilbutenilo, 1 -met¡lbut-2-enilo, 1 -metilbut-1 , 3-dienilo, pentenilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, y propenilo. "Alquilo" significa residuos de hidrocarburo monovalentes, saturados, de cadena recta y de cadena ramificada, que tienen uno a seis átomos de carbono , unido mediante un átomo de carbono. Los residuos de alquilo incluyen butilo, 1 , 1 -dimetiletilo , 1 , 1 -dimetilpropilo, , 2-dimetilpropilo, etilo, -etilpropilo, 2-etilpropilo, hexilo, metilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpent-3-ilo, y pentilo. "Alquinilo" sign ifica residuos de hidrocarburo monovalentes, de cadena recta y de cadena ramificada, que tienen de dos a seis átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, unido mediante un átomo de carbono. Los residuos de alquinilo incluyen etinilo (acetilenilo), pentinilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, hexinilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, 1 -metil-pent-2-inilo, 1 -metilenopent-3-inilo, 1 -metil-pent-2,4-diinilo, y prop-2-inilo (propargilo). Estos residuos variables pueden combinarse para proporcionar una sexta modalidad de esta invención, modalidad la cual se encuentra dirigida a compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, las cuales son útiles como antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejoradas, en los cuales R es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furánilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo , tiazolilo, piridilo, tienilo, 1 ,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con uno o dos substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(O)O(alquil0), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alqu¡lo) , -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquil0), y -NHC(0)N(alquilo)2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(0)H, =0, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(O)O(alquil0), -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquil0), y -NHC(0)N(alquilo)2; compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, tienilo, 1,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), y -C(0)NH2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, y -C(O)NH(alquil0); compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)NH(alquilo); compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alq uilo , -(CH2)alquenllo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN , -OH , -NH2, -NH(alquilo) , -N(alquilo)2, -C(0)H , -C(0)OH , -C(0)0(alquilo) , -C(0) NH2, y -C(0) N H(alq uilo); com puestos que tienen la fórmula (I) , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los m ismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es 1 H-tetraazol-5-ilo, 2H-tetraazol-5-ilo, 1 -metilo-1 H-tetraazol-5-ilo, 2-met¡l-2H-tetraazol-5-¡lo, 2-alil-2 -/-tetraazol-5-ilo, 2-prop-2-inil-2 -tetraazol-5-ilo, 2-(((metoxi)carbonil)metil)-2H-tetraazol-5-ilo, 2-(2-ciano)etil)-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-(alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno o flúor. U n ejemplo específico de residuo de R1 para la práctica de esta invención es hidrógeno. Los ejem plos específicos de un residuo de R2 para la práctica de esta invención son -CH=CH- y -C=C-. Los ejemplos específicos del residuo de R3 para la práctica de esta invención son 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5- il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)- , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, y 5-(2H-tetraazol-5-M)tien-2-ilo. Los ejemplos específicos del residuo de X1 para la práctica de esta invención son hidrógeno y flúor. Estos residuos específicos de los compuestos pueden combinarse con residuos fijos de los mismos para formar una séptima modalidad de esta invención, modalidad la cual se refiere a compuestos, y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, los cuales son útiles con antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejorados, que tienen la fórm ula (I) en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolllo es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se substituye con un substituto de tetraazolilo, y el tetraazolilo de R3 se substituye en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con alq uilo, y el substituto de tetraazolilo de R4 es substituido o no substituido en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en alquilo, -(CH2)alq uen ilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en -CN y -C(0)0(alquilo) ; compuestos que tienen la fórm ula (I) , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, ( , en la cual , R es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se substituye con un substituto de tetraazolilo, y el tetraazolilo de R3 se substituye en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con Ci-alquilo, y el substituto de tetraazolilo de R4 es substituido o no substituido en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en C-i-alquilo , -(CH2)-C2-alq uenilo, y C-i-Ca-alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en -CN y -C(O)O(C1 -alq uil0); com puestos que tienen la fórm ula (I) , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH-; R3 es 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo , 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbon ilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno; compuestos q ue tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos , en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es-CH=CH-; R3 es 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-íl)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-( 1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tlen-2-ilo; y X1 es flúor; compuestos que tienen la fórmula (i) , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es-C=C-; R3 es 2-met¡l-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2- (metoxicarbon ilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil- 1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno; y compuestos que tienen la fórmula (I), y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno; R2 es -C=C-; R3 es 2-met¡l-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2- (metoxicarbonilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5- (2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es flúor; y una octava modalidad de esta invención, modalidad la cual se refiere a compuestos, y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, compuestos los cuales incluyen (3aS,4R,7S,9R,10R,1 S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro- 3a, 7, 9,11,13,15-hexametil-11-((3-2-(2-metil-2H-tetraazol-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil- 3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1,3-tiazol- 5-il)prop-2-inil)oxi)-2,6,8, 14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3- (dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil- 3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-(((2E-3-(5-(2-met¡l-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2, 6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazoN10-ilo 3,4,6-trideoxi-3- (dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R, 5R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-(((2E)-3-(5-(1-metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2, 6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)( ,3)-oxazoI-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimet¡lam¡no)-ß-D-xi]o-hexop¡ranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R, 1S,13R,15R, 5aR)-4-etil-3a,7,9,11,13, 5-hexametil-2,6,8,14-tetraoxo- 1-(((2E)-3-(5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-tetradecahidro-2H-oxaciclotetradec¡no(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3 (dimeti[am¡no)-ß-D-x¡lo-hexopiranos¡da; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R, 5R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-¡l)prop-2-inil)oxi)-2, 6,8, 4-tetraoxotetradeca idro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3 (dimet'ilain¡no)-p-D-xilo-h6xop¡ranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,1 S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9, ,13,15-hexametil-11-((3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-¡n¡l)oxi)-2,6,8, 4-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideox¡-3 (dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,1 ,13,15-hexametil-11-(((2E)-3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3 (dimetilamino)- -D-xMo-hexo iranosida; acetato de metilo (5-(5-(3- (((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a, 7,9, 1,13,15-hexamet¡l-2,6, 8,14-tetraoxo-10-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-beta-D-xilo-hexopiranosil)ox¡)tetradecahidro-2H-oxac¡clotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-11-il)oxi)prop-1-¡n¡lo)tien-2-ilo)-2H-tetraazol-2-il); (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-et¡l-7-fluoro-3a,7,9,1 ,13,15-hexametil-1 -((3-(6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-¡l)prop-2-inil)ox¡)-2, 6, 8,14-tetraoxotetradecah ¡dro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopi ranos ¡da; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-11-((3-(5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-inil)oxi)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11 ,13,15-hexametiI-2, 6, 8,14-tetraoxotetradecah id ro-2H-oxaciclotetradeci no (4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; 3-(5-(5-(3-(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11, 3,15-hexametil-2,6,8,14-tetraoxo-10-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)ox¡)tetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino-(4,3-d)(1 ,3)-oxazol- 1-il)oxi)prop-1-inil)tien-2-il)-2H-tetraazol-2-il)propanonitrilo; y (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)prop-2-¡nil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3- d)(1 ,3)-oxazol- 0-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; Los compuestos de esta invención contienen átomos de carbono substituidos asimétricamente en la configuración R o S , en la cual los términos "R" y "S" son como se define por las Recomendaciones de l UPAC 1 974 para la Sección E , Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem . (1976) 45, 1 3-10. Los com puestos que tienen átomos de carbono substituidos asimétricamente con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con exceso de una config uración sobre los demás se les asigna la config u ración la cual se encuentra presente en la cantidad superior, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90% , más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99% , y aún más preferentemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. De acuerdo con lo anterior, esta invención se refiere a abarcar mezclas racém icas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener también enlaces doble carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en la cual el término "Z" representa los dos substitutos más grandes de la m isma parte de un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el térm ino " E" representa los dos substituidos más g randes en las partes opuestas de un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los com puestos pueden existir tam bién como una mezcla de eq uilibrio de las configuraciones Z o E.

Los compuestos de esta invención que contienen residuos -OH , -NH-, o -C02H pueden tener unidos a los mismos residuos de formación de prodroga . Los residuos de formación de prodroga se eliminan por procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el hidróxilo, am inoácido , o ácido carboxílico libres in vivo. Las prodrogas son útiles para aj ustar tales propiedades farmacocinéticas de los com puestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal , biodisponibilidad, penetración a los tejidos, y velocidad de despeje. Los compuestos de esta invención pueden existir como sales de adición ácidas, sales de adición básicas, o formas de ión anfotérico. Las sales de los compuestos se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición ácidas de los com puestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejem plo, el acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato , aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato , formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato , lactato, maleato , mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato , nicotinato, oxalato, pamoato , pectinato, persulfato, fosfato , picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, triclooacético, trifluoroacético, para-toluenosu lfonato, y undecanoato, sales de los compuestos y prodrogas de los m ismos son contempladas para ser abarcados por esta invención . Cuando los com puestos contienen ácidos carboxílicos, las sales de adición básicas pueden prepararse a partir de los mismos por la reacción con una base tal como el hidróxido , carbonato, y bicarbonato de cationes tales com o l itio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Los com puestos de esta invención pueden administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen la encapsulación de materiales o aditivos de formulación tales como aceleradores de absorción , antioxidantes, ag lutinantes, reguladores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración , diluyentes , agentes desintegrantes, em ulsores, extensores , materiales de relleno, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfu mes, conservadores, propelentes , agentes de liberación , agentes de esterilización , edulcorantes, solubilizadores, agentes humectantes, y mezclas de los mismos . Los excipientes para los compuestos administrados oralmente en formas de dosis sólidas incluyen ágar, ácido algínico , hidróxido de alum inio, alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 , 3-butilenglicol , aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteq uilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón , etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, celulosa de etilo , laureato de etilo , oleato de etilo, gelatina, aceite de germen, glucosa , glicerol , aceite de cacahuate, isopropanol , salmuera isotónica, lactosa , hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, aceite de olivo , aceite de maní, sales de fosfato de potasio , almidón de papa, propilenglicol , solución de Ringer, talco, tragacanto , ag ua, aceite de cártamo , aceite de sésamo , celulosa de carboximetilo de sodio, sulfato de laurilo de sodio, sales de fosfato de sodio, aceite de soya , sacarosa, alcohol de tetrahidrofurfurilo, y mezclas de los mism os. Los excipientes para com puestos administrados oftálmicamente y oralmente en formas de dosis l íquida incluyen alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 , 3-butilenglicol , aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, ésteres de ácido graso de sorbitano, aceite de germen , aceite de cacahuate, glicerol , isopropanol, aceite de olivo, políetilenglicoles, propüenglico!, aceite de sésamo, alcohol de tetrahidrofurfurilo, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados osmóticamente incluyen clorofluorohidrocarburos, etanol, isopropanol, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados parenteralmente incluyen 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oléico, aceite de olivo, aceite de maní , solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, solución de cloruro de sodio isotónico o U. S. P. , agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos administrados rectalmente y vaginalmente incluyen mantequilla de cacao, polietileng licol , cera , y mezclas de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente, oftálmicamente, osmóticamente, parenteralmente (subcutáneamente, intram uscularmente , intraesternalmente, intravenosamente) , rectalmente, tópicamente, transdérmicamente, y vaginalmente. Los compuestos administrados oralmente en formas de dosis sólida pueden adm inistrarse como cápsulas, grageas, gránulos, pastillas , polvos, y tabletas. Los com puestos administrados oftálmicamente y oralmente en formas de dosis líquida pueden adm inistrarse como elíxires, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, y jarabes. Los compuestos adm in istrados osmóticamente y tópicamente pueden adm inistrarse como cremas, geles, inhalantes, lociones, ungüentos, pastas , polvos, soluciones y esprays. Los compuestos administrados parenteralmente pueden administrarse como soluciones acuosas u oleaginosas o suspensiones acuosas u oleaginosas , suspensiones las cuales comprenden formas cristalinas, amorfas, o de otra manera ¡nsolubles de los compuestos. Los compuestos administrados rectalmente y vaginalmente pueden administrarse como cremas , geles , lociones, ung üentos, y pastas. Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de esta invención dependen del recipiente de tratam iento, el padecim iento a tratarse y la severidad del padecimiento , la composición que comprende los compuestos , el tiempo de administración , la ruta de administración , la duración del tratam iento, la potencia de los compuestos, y la velocidad de excreción de los com puestos. La cantidad diaria terapéuticamente eficaz de los compuestos adm inistrados a un paciente en dosis individuales o divididas oscilan desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal , preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal. Las com posiciones de dosis individual contienen estas cantidades de los compuestos o combinaciones de submúltiplos de las m ismas.

Para determinar la actividad antibacteriana de los compuestos de esta invención , se inocularon doce cajas de Petri , conteniendo cada una de ellas diluciones acuosas sucesivas de los compuestos de prueba en ágar esterilizado de I nfusión de Corazón Cerebro (Difco 0418-01 -5) (10 mL) , con diluciones 1 : 100 de los microorganismos representativos en la TABLA 1 utilizando un bloque replicador Steers (o diluciones 1 : 1 00 para las cepas de Streptococcus de desarrollo lento), se co-incubaron a 35-37°C durante 20-24 horas con una placa central que no tiene compuesto , y se inspeccionaron visualmente para proporcionar la m ínima concentración inhibidora (MIC) , en pg/m L, por la cual se entiende la m ínima concentración del compuesto de prueba que no entregó desarrollo, una ligera neblina, o colonias escasamente aisladas en los puntos de inoculación en comparación con el desarrollo en la placa de control.

TABLA 1 Microorganismo Código Staphylococcus aureus NCTC10649M AA Staphylococcus aureus A5177 BB Staphylococcus aureus PI U 2043 CC Staphylococcus aureus 1755 DD Staphylococcus pyrogenes EES61 EE Staphylococcus pyrogenes 930 FF Staphylococcus pyrogenes PI U 2548 GG Staphylococcus pneumoniae ATCC 6303 H H Staphylococcus pneumoniae 5979 JJ Staphylococcus pneumoniae 5649 K Enterococcus faecalis PI U 1967 LL Enterococcus faeci um GYR 1632 IVIM Moraxella catarrhalis 2604 N N Haemophilus ¡nfluenzae GYR 1435 PP Escherichia coli JUHL QQ Los compuestos de esta invención desplegaron actividad antibacteriana en el rango de aproximadamente 0.005 Mg/mL hasta más de aproximadamente 100 pg/mL contra los microorganismos listados en la Tabla 1 mientras q ue el control no demostró actividad antibacteriana contra estos microorganismos. Esta actividad antibacteriana demuestra la utilidad de los compuestos como antibacterianos. Debe comprenderse que algunos metabolitos de los compuestos de esta invención , producidos por procesos metabólicos in vitro o in vivo, también serán útiles como antibacterianos y deben ser abarcados por esta invención. Debe comprenderse también que algunos compuestos precursores, compuestos precursores los cuales pueden metabolizarse in vitro o in vivo para formar compuestos de esta invención , deben ser abarcados por esta invención . Los perfiles farmacocinéticos del EJEMPLO 20, EJ EMPLO 22, EJ EMPLO 29 y el EJ EMPLO 31 se evaluaron utilizando protocolos de dosificación de casette en perros. El protocolo de dosificación de casette en perros combinó tres compuestos de prueba con el compuesto de referencia (EJEMPLO 104 de la Patente de E. U . de propiedad com ún No . 5 ,866, 549), cada una a una dosis de 1 mg/kg . Los compuestos para cada casette se formularon como una solución en un veh ículo acuoso con contenido de etanol al 10% y un ácido hidroclórico eq uivalente. Los grupos de tres perros Beagle macho recibieron sea una dosis intravenosa (IV) o una dosis oral (PO). Las m uestras sanguíneas secuenciales se tomaron de cada animal durante 24 horas después de la dosificación . Las concentraciones de plasma del com puesto de prueba y los compuestos de referencia se determ inaron simultáneamente utilizando HPLC-MS/MS después de la extracción líquido-líquido de las muestras. Los resultados se m uestran en la TABLA 2, en la cual CLP es el despeje de plasma; T /2 y Tmáx se expresaron en horas; Cmáx se expresa en pg/m L; AUC se expresa en pg»h/mL; F es la biodisponibilldad porcentual ; y Ve y Vb (volúmenes de distribución) se expresan en L/Kg.

TABLA 2 EJE P. Dosis T1 2 Vc Vb AUC CLP Tl ^máx Tmax AUC F (IV) (IV) (IV) (IV) (IV) (PO) (PO) (PO) (PO) (PO) convenc. 1 4.7 1.8 2.4 3.01 0.35 4.2 0.21 1.1 1.79 59.00 20 1 14.4 1 .6 3.1 7.29 0.16 1 1.1 0.25 2 5.14 73.60 22 1 8.4 0.9 1.1 1 1.52 0.09 7.8 0.49 1.5 6.77 63.00 29 1 9 0.9 1 .2 1 1.9 0.09 6.7 0.72 1.3 9.66 80.30 31 1 22.9 1 .1 2.3 16.13 0.07 17.2 0.48 4.5 12.6 81 .10 Los datos en la TABLA 2 m uestran los sorprendentes perfiles farmacocinéticos de los com puestos caracterizados por bajos valores de despeje de plasma , vidas medias largas, y altas biodisponibilidades orales. Los compuestos de esta invención pueden prepararse por procesos químicos sintéticos, ejemplos de procesos químicos sintéticos, e intermediarios utilizados en los procesos, se muestran a continuación. Debe comprenderse que el orden de los pasos en los procesos puede variarse, los agentes reactivos, solventes, y condiciones de reacción sim ilares pueden substituirse para aquellos mencionados específicamente , y q ue los residuos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse durante el proceso. Las abreviaciones utilizadas en la presente son TH F para tetrahidrofurano, DME para 1 ,2-dimetoxietano; y D F para N , N-dimetilformamida.

ESQUEMA 1 El compuesto que tiene la fórm ula (1 ), en la cual X1 es hidrógeno, puede prepararse como se describe en la Patente de E . U . de propiedad com ún No. 5,866,549. El compuesto que tiene la fórmula ( 1 ) , en la cual X1 es flúor, puede prepararse como se describe en la Patente de E. U. de propiedad común No. 6, 124, 269. Los com puestos que tienen la fórm ula (1 ) pueden convertirse en com puestos que tienen la fórmula (2) al (a) hacer reaccionar al anterior con un borano, con o sin 2-metil-2-buteno; y (b) al hacer reaccionar el producto del paso (a) con agua. Los boranos incluyen borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfito, y borano«1 ,4-oxatiano. El paso (a) se realiza típicamente a partir de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C, durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 horas, en solventes tales como éter de dietilo, dioxano, DME, y THF. El paso (b) se realiza típicamente, sin el aislamiento del producto del Paso (a) , desde aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C, durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 horas, en mezclas que comprenden agua y uno o más de entre benceno, éter de dietilo, dioxano, DME, THF, y tolueno.

ESQUEMA 2 (1} <I)-a Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (l)-a al hacer reaccionar a aquellos, los compuestos que tienen la fórmula (3), X2-R3 (3), una primera base, un catalizador de acoplamiento, un yoduro de cobre(l), con o sin aditivo. Las primeras bases incluyen N,N-diisopropiletilamlna, y trietilamina. Los catalizadores de acoplamiento incluyen diclorobis(trifenilfosf¡na)paladio(ll), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0), y diclorobis(trifenilfosfina)níquel(ll). Los aditivos incluyen ,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, trifenilfosfina, trifenilarsina, y mezclas de los mismos. La reacción se realiza típicamente desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas, en solventes tales como acetonitrilo, benceno, éter de dietilo, DME, dioxano, TH F, y tolueno. ( 2 ) C D-b Los compuestos que tienen la fórm ula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórm ula (l)-b al hacer reaccionar a aquellos, los compuestos que tienen la fórm ula (3), el catalizador de acoplamiento, y una segunda base, con o sin el aditivo . Las segundas bases incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, N , N- diisopropiletilamina , y trietilam ina. La reacción se realiza típicamente desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas , en solventes tales como acetonitrilo, benceno, éter de dietilo, DME, dioxano, DH F, dioxano, THF, y tolueno. Los compuestos y procesos de esta invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Este ejemplo se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 246 en la Patente de E.U. de propiedad común No. 5,866,549 y substituyendo el anhídrido benzoico de grado técnico al 90% para el anhídrido acético en el Paso 246d.

EJEMPLO 2 Este ejemplo se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 4 en la Patente de E.U. de propiedad común No. 6,124,269 y substituyendo el EJEMPLO 1 para el "compuesto 14 del Esquema 4".

EJEMPLO 3 Se trató una solución de 1M de borano-THF (119 mL) a 0°C con una solución de 2-metil-2-buteno (25.1 mL) en THF (75 mL) a 0°C, se agitó durante 45 minutos, se trató con una solución del EJEMPLO 2 (15g) en THF (100 mL) a 0°C, se agitó durante 2 horas, se trató con K2C03 al 10%, y se extrajo con acetato de etilo; y se secó el extracto (Na2S04), se filtró, y se concentró. Se trató una solución del concentrado en acetato de etilo (50 mL) con hexano (500 mL) y se filtró; y el filtrante se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con acetona/hexanos al 50-70%.

EJEMPLO 4 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 1 por el EJEMPLO 2 en el EJEMPLO 3.

EJEMPLO 5 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 2 para "el compuesto del Paso 1a" en el Paso 1b del EJEMPLO 1 de la Patente de E.U. de propiedad común No.6,124,269.

EJEMPLOS 6 y 7 5-(5-bromotien-2-il)-2-metil-2H-tetraazola y 5-(5-bromotien-2-il)-1-metil- 1 H-tetraazola Se trató una solución de 5-(5-bromotien-2-il)-1 H (y 2H)-tetraazola (750 mg) y diisopropiletilamina (850 pL) en acetonitrilo (25 mL) y metanol (2.5 mL) a 0°C con 2M de (trimetilsilil)diazometano en THF (2.4 mL), se agitó durante 3 horas a 25°C, se trató con acetato de etilo, se enjuagó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 99:1 diclorometano/metanol.

EJEMPLO 8 Se agitó una solución de 5-(5-bromotien-2-il)-2H-tetraazola y 5-(5-bromotien-2-il)-1H-tetraazola (100 mg), trietilamina (120 pL), y 2-(trimetilsilil)etoximetilcloruro (80 µ?) en THF a 25°C durante 2 horas, se trató con acetato de etilo, se enjuagó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con diclorometano.

EJEMPLO 9 Se trató una solución de 5-(5-bromotien-2-il)-1 H-tetraazola y 5-(5-bromotien-2-il)-2H-tetraazola (300 mg) en etanol (5 mL) con nitrato de plata en agua (1 mL), se agitó durante 30 minutos, se trató con hidróxido de amoníaco concentrado (5 mL), y se filtró. Se trató una pasta aguada del filtrante en cloroformo (10 mL) con bromuro de alilo (280 \iL), se agitó a 65°C durante 18 horas, y se filtró; y el filtrante se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con diclorometano.

EJEMPLO 10 Se agitó una solución de 5-(5-bromotien-2-il)-1 H-tetraazola y 5-(5-bromotien-2-il)-2H-tetraazola (500 mg), acrilonitrilo (210 pL), y trietilamina (900 pL) en ¡sopropanol (2 mL) a 110°C en un tubo sellado durante 18 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 99:1 diclorometano/metanol.

EJEMPLO 12 Se agitó una mezcla de hidróxido de sodio (14.2 g) y 1H-tetraazola y 2H-tetraazola (25 g) en agua (600 mL) a 25°C hasta volverse homogénea, se trató secuencialmente con diclorometano (600 mL), sulfato de dimetilo (47.2 g), y bromuro de n-tetrabutilamoníaco (5.7 g), se agitó durante 14 horas, se separó de la capa de agua, y se destiló a 1 atm con recolección del fragmento de 143°C.

EJEMPLO 13 Se trató una solución del EJEMPLO 12 (3.5 g) en THF (150 mL) a -78°C con 2.5 M de n-butillitio en ciclohexano (20.8 mL) durante 35 minutos, se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de N-yodosuccinimida (10.3 g) en THF (75 mL) durante 20 minutos, se agitó durante 30 minutos, se calentó a 0°C y se agitó durante 40 minutos, se calentó a 25°C y se agitó durante 10 minutos, se trató con éter de dietilo, se enjuagó con H2P04 al 5%, agua, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 1:1 diclorometano/hexanos.

EJEMPLO 14 Se trató una solución del EJEMPLO 13 (1.78g) en tolueno (19 mL) con 2-tributilestaniltiazola (3.65 g) y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (196 mg), se agitó a 95°C durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con diclorometano entonces 25:75 acetona/hexanos.

EJEMPLO 15 Se trató una solución de 2.5M de n-butillitio en hexanos a -78°C (1.8 mL) en éter de dietilo (16 mL) con una solución del EJEMPLO 14 (600 mg) en tetrahidrofurano (18 mL) durante 1 hora, se agitó durante 45 minutos, se trató con 1M de cloruro de trimetilestanilo en THF (4.5 mL) en tetrahidrofurano (4 mL) durante 10 minutos, se agitó durante 1 hora, y se concentró; y el concentrado se trató con éter de etilo (50 mL), se filtró mediante tierra diatomácea (Celite®), y se concentró.

EJEMPLO 16 Se trató una solución del concentrado del EJEMPLO 15 en THF (35 mL) a 25°C con yodo (1g) en THF (15 mL) durante 5 minutos, se agitó durante 2 horas, se trató con acetato de etilo, se enjuagó con Na2C03 al 5%, Na2S203 al 10%, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 1:1 hexanos/diclorometano después diclorometano.

EJEMPLO 17 Se agitó una solución de 5-bromo-2-cianopiridina (1g), cloruro de amoníaco (4.3 g), y azida de sodio (5.32 g) en DMF (50 mL) a 130°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se enjuagó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.

EJEMPLO 18 Se trató una mezcla del EJEMPLO 17 (582 mg) y diisopropiletilamina (650 mL) en acetonitrilo (10 mL) y metanol (2 mL) a 0°C con trimetilsilildiazometano (1.93 mL) durante 3 minutos, se agitó durante 1 .5 horas, se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con NaHC03 al 5% , agua, y salmuera, y se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró ; y el concentrado se cromatografió de columna instantánea en gel de sílice con 4: 1 hexanos/acetato de etilo.

EJ EMPLO 19 Se trató una solución del EJEMPLO 2 ( 1 .4g) , EJEMPLO 6 (500 mg) trietilamina (2 m L) , y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (73.7 mg) en acetonitrilo (1 0 mL) a 25°C con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (84.7 mg) y yoduro de cobre(l) (17.6 mg), se agitó durante 1 0 minutos a 25°C y 85°C durante 24 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 20-33% de acetona/hexanos.

EJEMPLO 20 Se agitó una solución del EJEMPLO 19 (1 .36g) en metanol (500 mL) a reflujo durante 8 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 97.0:2.0: 1 .0 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado .

EJ EMPLO 21 Se trató una mezcla del EJEMPLO 4 (3g) , EJEMPLO 6 (1 .03g) , y carbonato de sodio (1.21 g) en tolueno (50 m L) y agua (25 m L) con éster de titan io(trifenilfosfina)-paladio(0) (440 mg) ; se agitó a reflujo durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con acetona/hexanos 1:1.

EJEMPLO 22 Se agitó una solución del EJEMPLO 21 (1.03 g) en metanol (15 mL) a reflujo durante 8 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 94.9:5:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 23 Se trató una mezcla del EJEMPLO 4 (670 mg), EJEMPLO 7 (230 mg), y carbonato de sodio (270 mg) en tolueno (12 mL) y agua (6 mL) con éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (110 mg), se agitó a reflujo durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 97.9:2:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 24 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 23 por el EJEMPLO 19 en el EJEMPLO 20.

EJEMPLO 25 Se trató una mezcla del EJEMPLO 4 (1.4 g), EJEMPLO 8 (710 mg), y carbonato de sodio (570 mg) en tolueno (25 mL) y agua (12 mL) con éster de titanio (trifenilfosfina)-paladio(O) (200 mg), se agitó a reflujo durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se c rom ato g rafio instantáneamente en gel de sílice con 30% a 50% a 70% de acetona/hexanos.

EJEMPLO 26 Se agitó una solución del EJEMPLO 25 (600 mg) en metanol (1 5 mL) a reflujo durante 6 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 94.9: 5:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amon íaco concentrado.

EJEMPLO 27 Se agitó una mezcla del EJ EMPLO 26 (320 mg), filtros moleculares de 4Á, y 1 M de fluoruro de tetrabutilamoníaco en THF (1 .751 m L) en THF ( 15 mL) a reflujo durante 4 horas y se enfrió, se trató con cloroformo, se filtró, se enjuagó con agua, y se secó (Na2S04), se filtró, y concentró; y el concentrado se cromatog rafió instantáneamente en gel de sílice con 94.5: 5: 0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 28 Se trató una solución del EJEMPLO 1 ( 1 g) , EJEMPLO 6 (430 mg) trietilamína (1 .4 mL), y 1 ,2-bís(difenilfosfino)etano (54 mg) en acetonitrilo (7 mL) a 25°C con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (62 mg) y yoduro de cobre(l ) ( 1 2.8 mg) , se agitó durante 1 hora a 25°C y a 85°C durante 24 horas , y se concentró; y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con 20-33% de acetona/hexanos.

EJEMPLO 29 Se agitó una solución del EJEMPLO 28 (790 mg) en metanol ( 15 mL) a reflujo durante 16 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 97:2: 1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado .

EJEMPLO 30 Se agitó una solución del EJEMPLO 3 (600 mg), EJEMPLO 6 (365 mg), y carbonato de potasio (206 mg) en acetona (5 mL) y agua (5 mL) con acetato de paladio(l l) (8.4 mg) , a 65°C durante 1 6 horas y se enfrió, trató con acetato de etilo, se enjuagó con agua y salm uera, y se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró.

EJEMPLO 31 Se agitó una solución del EJEMPLO 30 (600 mg) en metanol (15 m L) a reflujo durante 16 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 98:2 diclorometano/metanol.

EJEMPLO 33 Este ejemplo se preparó substituyendo ei EJEMPLO 28 por el EJEMPLO 19 en el EJ EMPLO 20.

EJEMPLO 34 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 9 por el EJE PLO 6 en el EJEMPLO 19.

EJEMPLO 35 Se agitó una solución del EJEMPLO 34 (50 mg) en metanol (5 mL) a reflujo durante 16 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 97:2:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 36 Se trató una solución del EJEMPLO 5 (417 mg), EJEMPLO 18 (153 mg), y trietilamina (1 mL) en acetonitrilo (10 mL) a 25°C con acetato bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (44.7 mg) y yoduro de cobre(l) (2.9 mg), se agitó a 90°C durante 4 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con metanol al 2%/diclorometano.

EJEMPLO 37 Se trató una solución del EJEMPLO 5 (630 mg), EJEMPLO 10 (300 mg), trietilamina (3 mL), y 1 ,2-bis-(difenilfosfino)etano (38 mg) en acetonitrilo (3 mL) a 25°C con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (40 mg) y yoduro de cobre(l) (4 mg), se agitó durante 18 horas a 85°C, y' se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 94.5:5:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 38 Se trató una solución del EJEMPLO 2 (700 mg), EJEMPLO 13 (230 mg), y trietilamina (5 mL) en acetonitrilo (10 mL) a 25°C con acetato bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (32 mg) y yoduro de cobre(l) (4 mg), se agitó a 90°C durante 4 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con hexano al 1% /acetona.

EJEMPLO 39 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 38 por el EJEMPLO 19 en el EJEMPLO 20.

EJEMPLO 40 Se trató secuencialmente una solución del EJEMPLO 2 (800 mg) y trietilamina (3 mL) en acetonitrilo (16 mL) a 25°C con el EJEMPLO 16 (324 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (52 mg), y yoduro de cobre(l) (4 mg), se agitó a 65°C durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetona/hexanos 25:75.

EJEMPLO 41 Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 40 para el EJEMPLO 19 en el EJEMPLO 20.

EJEMPLO 42 Se trató una solución del EJEMPLO 1 (220 mg), y trietilamina (750 µ?) en acetonitrilo (4 mL) a 25°C secuencialmente con el EJEMPLO 16 (100 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (15 mg) y yoduro de cobre(l) (1 mg), se agitó a 65°C durante 16 horas, y se concentró; y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con 25:75 acetona/hexanos.

EJEMPLO 43 Se agitó una solución del EJEMPLO 42 (190 mg) en metanol (8 mL) durante 16 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió instantáneamente en gel de sílice con 99:1 diclorometano/metanol después 98.5:1:0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amoníaco concentrado.

EJEMPLO 20 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.6, 204.0, 203.8, 165.9, 165.7 (C-1), 160.7, 157.2, 133.0, 129.9, 127.5, 125.3, 104.1, 91.9, 83.4, 80.2, 80.0, 78.7, 78.5, 70.3, 69.7, 65.8, 58.1, 51.1, 44.1, 40.5, 40.2, 39.4, 38.4, 37.4, 28.1, 25.3, 25.1, 22.2, 21.1, 20.2, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.3.

EJEMPLO 22 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 217.1, 205.23, 169.6, 161.2, 157.5, 144.0, 128.1, 126.9, 126.6, 126.1, 102.9, 83.4, 78.6, 77.6, 76.4, 70.2, 69.5, 65.9, 63.8, 58.2, 50.9, 46.2, 45.0, 40.2, 39.3, 38.9, 37.3, 28.3, 22.7, 21.2, 20.3, 18.1, 14.4, 14.1, 13.7, 10.7.

EJEMPLO 24 "C NMR (75 MHz), CDCI3) d 217.4, 205.1, 169.5, 157.5, 149.8, 146.5, 130.76, 128.4, 126.7, 125.63, 122.4, 102.9, 83.52, 78.63, 77.4, 76.3, 70.1, 69.5, 65.8, 63.5, 58.1, 50.8, 46.3, 44.9, 40.2, 38.8, 5 37.2, 35.1, 28.2, 22.6, 21.2, 20.4, 17.9, 14.34, 14.31, 13.58, 13.55, 10.7.

EJEMPLO 27 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 217.2, 205.2, 169.6, 157.6, 156.7, 141.5, 126.5, 126.3, 126.1, 125.7, 102.6, 83.6, 78.6, 77.2, 70.1, 10 69.1, 65.9, 63.9, 58.6, 52.2, 50.8, 45.0, 40.2, 38.8, 37.3, 30.9, 25.5, 23.7, 22.6, 21.1, 20.2, 19.6, 18.1, 14.5, 14.2, 13.6, 10.6.

EJEMPLO 29 3C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.9, 205.2, 169.4, 157.7, 15 133.2, 130.0, 127.5, 125.4, 103.1, 91.4, 83.6, 79.5, 78.7, 77.4, 77.2, 70.3, 69.6, 65.9, 58.2, 51.7, 51.1, 46.7, 44.8, 40.2, 39.5, 38.8, 37.4, 28.2, 22.5, 21.2, 19.7, 18.0, 14.7, 14.5, 13.6, 13.5, 10.6.

EJEMPLO 31 0 3C NMR (75 MHz), CDCI3) d 217.6, 204.0, 203.6, 166.0, 165.6, 161.3, 157.0, 143.9, 128.3, 127.8, 127.7, 126.7, 126.2, 103.9, 99.2, 83.3, 79.9, 79.2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.9, 63.7, 58.2, 44.2, 40.6, 40.2, 39.4, 38.8, 37.5, 28.4, 25.5, 25.3, 25.2, 22.4, 21.1, 20.9, 17.7, 15.5, 13.8, 13.3, 10.8. 5 EJEMPLO 35 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.5, 204.1, 203.7, 165.9, 165.6, 160.8, 157.2, 132.9, 129.9, 129.6, 127.6, 125.3, 120.9, 104.1, 98.9, 96.2, 91.9, 83.4, 80.2, 80.1, 78.7, 78.6, 77.0, 70.3, 69.6, 65.8, 5 58.1, 55.4, 51.1, 44.1, 40.5, 40.2, 38.4, 37.4, 28.2, 25.3, 25.0, 22.2, 21.1, 20.2, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6.

EJEMPLO 36 3C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.9, 204.4, 203.8, 166.1, 10 165.8, 157.3, 151.9, 151.8, 143.3, 139.9, 123.7, 121.8, 103.8, 99.0, 96.3, 92.2, 83.6, 81.7, 80.4, 79.7, 78.6, 70.1, 69.3, 65.9, 57.9, 50.9, 46.1, 44.2, 40.6, 40.3, 38.3, 37.4, 37.0, 25.3, 25.0, 22.2, 21.0, 20.3, 17.6, 15.3, 13.6, 13.2, 10.6. 15 EJEMPLO 37 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.62, 204.1, 203.7, 165.9, 165.6, 161.2, 157.2, 133.0, 130.7, 129.2, 128.1, 125.84, 115.3, 104.1, 98.9, 96.2, 92.2, 83.5, 80.2, 79.9, 78.6, 78.5, 78.4, 73.9, 70.3, 69.7, 65.8, 58.0, 51.1, 48.1, 44.1, 40.5, 40.2, 38.4, 37.4, 30.8, 28.1, 25.4, 0 25.0, 22.2, 21.1, 20.2, 18.1, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6.

EJEMPLO 39 13C NMR (75 MHz), CDCI3) d 216.0, 204.2, 203.8, 165.9, 165.6, 157.4, 150.6, 104.2, 98.8, 91.3, 83.2, 80.6, 79.1, 72.9, 70.2, 69.7, 5 65.7, 58.3, 50.4, 44.0, 40.2, 39.7, 38.0, 37.6, 30.8, 28.1, 25.5, 25.4, 22.3, 21.1, 20.3, 17.7, 15.5, 13.9, 13.5, 10.6.

EJEMPLO 41 3C NM (75 MHz), CDCI3) d 216.9, 204.2, 203.8, 166.0, 165.8, 160.4, 157.3, 154.4, 148.4, 104.2, 95.2, 83.5, 80.4, 79.9, 78.6, 75.1, 70.3, 69.8, 65.8, 58.1, 51.2, 44.2, 40.6, 40.2, 39.8, 38.5, 37.5, 28.1, 25.3, 25.0, 22.2, 21.2, 20.2, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6.

EJEMPLO 43 3C NMR (75 MHz), CDCI3) d 217.1, 205.2, 169.6, 160.4, 157.8, 154.3, 148.6, 121.2, 103.1, 94.7, 83.5, 79.8, 77.3, 77.2, 75.2, 70.2, 58.1, 51.6, 51.0, 46.7, 44.8, 40.2, 39.8, 38.8, 38.8, 37.4, 28.2, 22.4, 21.2, 19.6, 17.9, 14.7, 14.5, 13.6, 13.5, 10.5. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la misma a los compuestos y procesos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para aquellos expertos en la materia pretenden encontrarse dentro del alcance y naturaleza de la invención como se define en las reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal, prodroga, o una sal de una prodroga de la misma, que tiene la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno o R , en el cual Rp es acetilo, benzoílo, trimetilsililo, o trietilsililo; R2 es -CH = CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, tienilo, 1,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con uno o dos substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(O)O(alquil0), -C(0)NH2, -C(0)NH(alqu¡lo), -C(0)N(alquilo)2, -OC(O)(alquil0), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2l -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquil0), y -NHC(0)N(alqu¡lo)2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(0)H, =0, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)NH(alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), y -NHC(0)N(alquilo)2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I), en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, tienilo, 1,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con uno o dos substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2l -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alqu¡lo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), y -NHC(0)N(alquilo)2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(0)H, =0, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo), -C(0)NH(alquilo)2, -OC(0)(alquilo), -OC(0)0(alquilo), -OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo), -OC(0)N(alquilo)2, -NHC(0)H, -NHC(0)(alquilo), -NHC(0)0(alquilo), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), y -NHC(0)N(alqu¡lo)2, 3. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I), en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es furanilo, imidazolllo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, tienilo, 1,3,5-triacinilo, o 1 ,2,3-triazolilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con uno o dos substitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), y -C(0)NH2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, y -C(O)NH(alquil0). 4. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I), en la cual R es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y además substituido o no substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N02, -CF3, -C(0)H, -C(0)(alquilo), -C(0)OH, C(0)0(alquilo), y -C(0)NH2, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquenilo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)NH(alquilo). 5. El compuesto según la reivindicación 4, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I), en la cual R es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tieniío; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se conecta mediante un átomo de carbono, substituido con un substituto de tetraazolilo, y en el cual el R3 tetraazolilo y el R4 tetraazolilo se conectan mediante un átomo de carbono y son independientemente substituidos o no substituidos en un átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alquemlo, -(CH2)alquinilo, y alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en halo , -CN , -OH , -N H2, -NH(alq uilo) , -N(alquilo)2, -C(0) H , -C(0)OH , -C(0)0(alquilo), -C(0) N H2, y -C(0)NH(alquilo); 6. El com puesto según la reivindicación 5, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del m ismo, q ue tiene la fórmula (1) , en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es 1 H-tetraazol-5-ilo , 2H-tetraazol-5-ilo , 1 -metilo-1 H-tetraazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 2-alil-2H-tetraazol-5-ilo, 2-prop-2-inil-2H-tetraazol-5-ilo, 2-(((metoxi)carbonil)metil)-2H-tetraazol-5-ilo, 2-(2-ciano)etil)-2H-tetraazol-5-ilo , 5-(2-(alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2- ¡lo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo 5-(2- (metoxicarbon¡Imetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-met¡l-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazo[-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazo]-5-il)tien-2-ilo, 5-( 1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-i l)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno o flúor. 7. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal , prodroga , o sal de una prodroga del m ismo, que tiene la fórm ula (I) , en la cual (I) en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se substituye con un substituto de tetraazol ilo , y el tetraazolilo de R3 se substituye en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con alq uilo, y el substituto de tetraazolilo de R4 es substituido o no substituido en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, -(CH2)alq uenilo , y alq uilo substituido con un substituto seleccionado a partir del grupo q ue consiste en -CN y -C(0)0(alquilo) . 8. El com puesto según la reivindicación 1 , o una sal, prodroga, o sal de u na prodroga del mismo, que tiene la fórm ula (I ) , (I) , en la cual R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es tetraazolilo o R4; R4 es tiazolilo, piridilo, o tienilo; y X1 es hidrógeno o flúor; en el cual cada residuo de R4 se substituye con un substituto de tetraazolilo, y el tetraazolilo de R3 se substituye en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con c -alq uilo, y el substituto de tetraazolilo de R4 es substituido o no substituido en el átomo de nitrógeno 1 H o 2H con un substituto seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en c alquilo, -(CH2)-C2-alquen ilo, y c -alquilo substituido con un substituto seleccionado a partir del g rupo que consiste en -CN y -0(0)0 alquilo). 9. El com puesto según la reivindicación 8, o una sal , prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I) , R1 es hidrógeno; R2 es -CH=CH- o -C=C-; R3 es 2-metil-2H- tetraazol-5-ilo, 5-(2-(alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbonil metil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo , 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-i!o, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-tetraazoI-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno. 10. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal, prodroga , o sal de una prodroga del mismo, q ue tiene la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno; R2 es-CH=CH-; R3 es 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo , 5-(2-(metox¡carbonilmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-i lo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-( 1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo , o 5-(2 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es flúor. 1 1 . El compuesto según la reivindicación 8, o una sal, prodroga, o sal de u na prodroga del mismo, que tiene la fórm ula (I ) en la cual R es hidrógeno; R2 es-C=C-; R3 es 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metox¡carbonilmetil)-2 H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo , 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 , 3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-( 1 -metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-¡l)tien-2-ilo; y X1 es hidrógeno. 12. El com puesto seg ún la reivindicación 8, o una sal , prodroga, o sal de una prodroga del mismo, que tiene la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno; R2 es-C=C-; R3 es 2-metil-2H-tetraazol-5-ilo, 5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(2-(ciano)etil)-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(2-(metoxicarbon¡lmetil)-2H-tetraazol-5-il)-tien-2-ilo, 6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-ilo, 2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, 5-(1-metil-1 H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo, o 5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-ilo; y X1 es flúor. 13. Una composición para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero, comprendiendo las composiciones una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente. 14. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, prodroga, o sal de una prodroga del mismo, el cual es (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13, 5-hexametil-11-((3-2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il)prop-2-inil)oxi)-2-, 6,8,14-tetraoxotetradecah¡dro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R, 1S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11, 3,15-hexametil-11 -((3-2-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-1 ,3-tiazol-5-il)prop-2-inil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H- oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-(((2E-3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-(((2E)-3-(5-(1-meti[-1H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-2,6,8,14-tetraoxo-11-(((2E)-3-(5-(2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-tetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-inil)oxi)-2, 6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol- 0-ilo 3,4,6-trid80xi-3 (dimetilamino)-(3-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-inil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H- oxac¡clotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-x¡lo-hexopiranosida; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-(((2E)-3-(5-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-enil)oxi)-2, 6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideox¡-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; acetato de metilo (5-(5-(3- (((3aS,4R,7S,9R,10R,11 S, 13R, 15R, 15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-2,6,8,14-tetraoxo-10-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-beta-D-xilo-hexopiranosil)oxi)tetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)oxazol-11-il)oxi)prop-1-inilo)tien-2-ilo)-2H-tetraazol-2-il); (3aS,4R,7S,9R,10R,11S, 3R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(6-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)piridin-3-il)prop-2-inil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-11-((3-(5-(2-alil-2H-tetraazol-5-il)tien-2-il)prop-2-inil)oxi)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15- exametil-2,6,8, 14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-10-ilo 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)^-D-x¡lo-hexopiranosida; 3-(5-(5-(3-(((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-2,6,8,14-tetraoxo-10-((3,4,6-trideoxi-3- (dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)tetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino-(4,3-d)(1 ,3)-oxazol-11 -il)oxi)prop-1 -inil)tien-2-il)-2H-tetraazol-2-il)propanonitrilo; o (3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)-4-etil-7-fluoro-3a,7,9,11,13,15-hexametil-11-((3-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)prop-2-inil)oxi)-2,6,8,14-tetraoxotetradecahidro-2H-oxaciclotetradecino(4,3-d)(1 ,3)oxazol-10-ilo 3,4,6-tndeoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida; RESU MEN Se describen compuestos antibacterianos con perfiles farmacocinéticos mejorados que tienen la fórm ula (I) , y sales, prodrogas, y sales de prodrogas de los mismos, procesos para elaborar los com puestos e intermediarios utilizados en los procesos, composiciones q ue contienen los compuestos, y métodos para la profilaxis y tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos