発明の概要
本発明の目的は、活性がより良くて代謝性質がより優れたベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物、その鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の第一の側面では、一般式Iで表される化合物、またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中において、R1は水素、ハロゲンまたはシアノ基である。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、フェニル基、置換または無置換のC1−C6アルキル基または=CH2で、前記置換とは、C1−C6アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン、−N3、−S(O2)C1−C6アルキル基、−NHCOC1−C6アルキル基、−CONHC1−C6アルキル基、−OR4、C1−C6アルキルチオ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、あるいはR2、R3は連結した炭素原子とともに4−7員脂肪族環を形成している。
R4は水素、またはC1−C6ハロアルキル基である。
*、**はそれぞれ独立にラセミ化、S配置またはR配置を表す。)
本発明の一般式(I)で表される化合物には、少なくとも3つのキラル中心が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマーが存在する。エナンチオマーに対し、通常のキラル分割方法または非対称合成方法によって2つのエナンチオマーを得ることができる。ジアステレオマーに対し、多段階の再結晶またはクロマトグラフィー分離などの方法によって分離することができる。本発明の一般式(I)で表される化合物は、上記異性体のうちの任意の1種またはこれらの混合物を含む。
もう一つの好適な例において、R1はフッ素、塩素またはシアノ基である。
もう一つの好適な例において、R2は水素、フェニル基、置換または無置換のC1−C4アルキル基または=CH2で、前記置換とはハロゲン、−OR4、C1−C4アルコキシ基、−N3、−NHCOC1−C4アルキル基、−S(O2)C1−C4アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、R4は水素またはC1−C4ハロアルキル基で、
R3は水素、置換または無置換のC1−C4アルキル基、フェニル基で、前記置換とはフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、
あるいは、R2、R3は連結した炭素原子とともに5−6員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、R2は水素、フェニル基、置換または無置換のC1−C3アルキル基または=CH2で、前記置換とはフッ素、塩素、−OR4、C1−C3アルコキシ基、−N3、−NHCOC1−C3アルキル基、−S(O2)C1−C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、R4は水素またはトリフルオロメチル基で、
R3は水素、C1−C3アルキル基、フェニル基、ベンジル基であるか、
あるいは、R2、R3は連結した炭素原子とともに5−6員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、R2、R3のうち、多くとも一つが水素であるか、あるいはR2、R3は連結した炭素原子とともに5−6員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、R2、R3のうち、少なくとも一つが水素であるか、あるいはR2、R3は連結した炭素原子とともに5−6員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、R4は水素またはトリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、
である。
本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明によって提供される新規なベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物は、単独で使用してもよく、あるいはそれを薬用可能な補助剤(例えば、賦形剤、希釈剤など)と混合し、経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤などとしてもよい。当該薬物組成物は製薬学における通常の方法によって製造することができる。
本発明の第三の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、
(各式中において、*、**、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。)
(i) 中間体Iaとチオ酢酸に光延(Mitsunobu)反応させて中間体Ibを生成する工程と、
(ii) 中間体Ibと水酸化ナトリウムに加水分解反応させて中間体Icを生成する工程と、
(iii) 中間体IcとN,N'−カルボニルジイミダゾールに求核置換反応させて中間体Idを生成する工程と、
(iv) 中間体Idと塩酸に保護基脱離反応させて中間体Ieを生成する工程と、
(v) 中間体Ieと2R,6R−ジメチルモルホリンに求核置換反応させて中間体Ifを生成する工程と、
(vi) 中間体Ifをバルビツール酸と反応させて一般式Iで表される化合物を生成する工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、中間体Iaとチオ酢酸に光延(Mitsunobu)反応させて中間体Ibを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体Ibと水酸化ナトリウムに加水分解反応させて中間体Icを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体IcとN,N'−カルボニルジイミダゾールに求核置換反応させて中間体Idを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体Idと塩酸に保護基脱離反応させて中間体Ieを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体Ieと2R,6R−ジメチルモルホリンに求核置換反応させて中間体Ifを生成する。
本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、細菌感染性疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記感染性疾患は多剤耐性菌による感染性疾患である。
もう一つの好適な例において、前記感染性疾患はグラム陽性菌による感染性疾患である。
もう一つの好適な例において、前記多剤耐性菌は、MRSA、MSSA、MRSE、MSSE、PRSPおよびSpyからなる群から選ばれる。
本発明の第五の側面では、体外抑菌方法であって、対象または環境に第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
本発明の第六の側面では、式I化合物の中間体であって、構造が式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfで表される化合物を提供する。
(各式中において、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。)
本発明の化合物は、体外・体内抗菌活性、薬物代謝性質が大幅にAZD0914よりも良く、新規な抗菌薬物としてヒトまたは動物の抗菌に用いて感染を治療することに適する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記(たとえば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。明細書で開示された各特徴は、任意の相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く深く研究したところ、初めて、新規な構造のベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物を研究・開発し、その体外・体内抗菌活性、薬物代謝性質が大幅にAZD0914よりも良く、新規な抗菌薬物としてヒトまたは動物の抗菌に用いて感染を治療することに適することを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
用語
本発明において、用語「C1−C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C1−C4アルキル基」は類似の意味を有する。用語「C2−C6アルケニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。用語「C2−C6アルキニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、三重結合を一つ含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基を含むが、これらに限定されない。用語「C1−C6ハロアルキル基」とは一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基で、たとえば−CH2F、−CF3、−CH2CHF3などが挙げられる。
本発明において、用語「C1−C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。用語「C1−C4アルコキシ基」は類似の意味を有する。
本発明において、用語「4−7員脂肪族環」とは、環に炭素原子を4〜7個有する環状アルキル基で、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「5−6員脂肪族環」は類似の意味を有する。
前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩基付加塩を含む。無機塩基の塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基の塩、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
製造方法
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、たとえば、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の解釈に限定されない。本発明の化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
経路1
好適な実施形態において、経路1で化合物1−5、化合物11−16、化合物19、化合物21−24を製造する。
R2、R3の定義は前記の通りである。
a. 中間体A[J. Med. Chem,2015, 58(15): 6264-6282.]とN-クロロスクシンイミドを極性非プロトン性溶媒において、10〜60℃の条件で20〜60min(分間)反応させ、中間体I−1を得るが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよく、最適な反応温度が室温で、最適な反応時間が30minである。
b. 中間体I−1をそれぞれ異なる第一級アミンと、極性非プロトン性溶媒において、0℃で30min求核置換反応させ、相応する中間体I−2を得るが、前記第一級アミンは様々な要求に合う第一級アミンで、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−2を、炭酸セシウムの存在下で、極性非プロトン性溶媒において、60℃で4h(時間)反応させ、相応する中間体I−3を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
d. 中間体I−3をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で2h反応させ、相応する中間体I−4を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
e. 中間体I−4を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において0℃で1h反応させ、相応する中間体I−5を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
f. 中間体I−5をN,N'−カルボニルジイミダゾールと、4−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、80℃で4h反応させ、相応する中間体I−6を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
g. 中間体I-6を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、相応する中間体I-7を生成するが、前記溶媒は1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
h. 中間体I-7を2R,6R-ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、相応する中間体I-8を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
i. 中間体I-8をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物Bを生成する。
経路2
好適な実施形態において、経路2で化合物6を製造する。
a. 中間体I−3−6[経路1で製造された]をt−ブチルジメチルクロロシランと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で2h反応させ、中間体I−4−6を生成するが、前記有機塩基はイミダゾールでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−4−6をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で2h反応させ、相応する中間体I−5−6を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−5−6を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において0℃で1h反応させ、相応する中間体I−6−6を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
d. 中間体I−6−6をN,N'−カルボニルジイミダゾールと、4−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、80℃で4h反応させ、相応する中間体I−7−6を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
e. 中間体I−7−6をテトラブチルアンモニウムフルオリドと、極性非プロトン性溶媒において、0℃で10min反応させ、中間体I−8−6を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
f. 中間体I−8−6を三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄と、極性非プロトン性溶媒において、35℃で1h反応させ、中間体I−9−6を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
g. 中間体I−9−6を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、相応する中間体I−10−6を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
h. 中間体I−10−6を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、相応する中間体I−11−6を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
i. 中間体I−11−6をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物6を生成する。
経路3
好適な実施形態において、経路3で化合物7を製造する。
a. 中間体I−7−6を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、中間体I−3−7を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−3−7を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、中間体I−3−8を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−3−8をバルビツール酸と、エタノールと塩酸の混合溶媒において、100℃で5h反応させ、相応する化合物7を生成する。
経路4
好適な実施形態において、経路4で化合物8を製造する。
a. 中間体I−3−7を2,6−ジ−t−ブチルピリジンおよびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと、極性非プロトン性溶媒において、室温で4h反応させ、中間体I−3−8を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−3−8を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、中間体I−4−8を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−4−8をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物8を生成する。
経路5
好適な実施形態において、経路5で化合物9を製造する。
a. 中間体I−8−6をトリフルオロメタンスルホン酸銀、選択性フッ素試薬、フッ化カリウム、2−フルオロピリジン、トリフルオロメチルトリメチルシランと、酢酸エチルにおいて、室温で12h反応させ、中間体I−3−9を得る。
b. 中間体I−3−9を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、中間体I−4−9を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−4−9を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、中間体I−5−9を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
d. 中間体I−5−9をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物9を生成する。
経路6
好適な実施形態において、経路6で化合物10を製造する。
a. 中間体I−4−7をメタンスルホニルクロリドと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、0℃で15min反応させ、中間体I−3−10を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−3−10をアジ化ナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、70℃で10h反応させ、中間体I−4−10を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−4−10をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物10を生成する。
経路7
好適な実施形態において、経路7で化合物17を製造する。
a. 化合物10をトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランと水の混合溶媒において、室温で12h反応させ、中間体I−3−17を生成する。
b. 中間体I−3−17を無水酢酸と、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で1h反応させ、化合物17を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
経路8
好適な実施形態において、経路8で化合物18を製造する。
R2およびR3の定義は前記の通りである。
a. 2,6−ジフルオロベンゾニトリルをリチウムジイソプロピルアミド、N,N−ジメチルホルムアミドと、極性非プロトン性溶媒において、−80℃で5min反応させ、中間体I−1−18を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンでもよい。
b. 中間体I−1−18をエチレングリコールと、p−トルエンスルホン酸が触媒する条件下で、トルエン溶媒において、110℃で3h反応させ、中間体I−2−18を生成する。
c. 中間体I−2−18をリチウムジイソプロピルアミド、N,N−ジメチルホルムアミドと、極性非プロトン性溶媒において、−80℃で30min反応させ、中間体I−3−18を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンでもよい。
d. 中間体I−3−18を塩酸ヒドロキシアミンと、有機塩基の条件下で、極性溶媒において、室温で2h反応させ、中間体I−4−18を生成するが、前記有機塩基はピリジン、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性溶媒はメタノール、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
e. 中間体I−4−18をN−クロロスクシンイミドと、極性非プロトン性溶媒において、室温〜40℃の条件下で30min反応させ、中間体I−5−18を得るが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
f. 中間体I−5−18を、様々な第一級アミンが存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、0℃で30min求核置換反応させ、中間体I−9を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
g. 中間体I−9を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、中間体I−10を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
h. 中間体I−10を炭酸水素ナトリウム水溶液と、溶媒において室温で2h反応させ、中間体I−11を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
i. 中間体I−11を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、中間体I−12を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
j. 中間体I−12をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で2h反応させ、中間体I−13を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
k. 中間体I−13を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において0℃で1h反応させ、中間体I−14を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
l. 中間体I−14をN,N'−カルボニルジイミダゾールと、4−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、80℃で4h反応させ、相応する中間体I−15を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
m. 中間体I−15をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、化合物Cを生成する。
経路9
好適な実施形態において、経路9で化合物20を製造する。
a. 中間体I−8−6をメタンスルホニルクロリドと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、0℃で30min反応させ、中間体I−1−20を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−1−20をメチルメルカプタンナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、0℃〜室温で1h反応させ、中間体I−2−20を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−2−20をタングステン酸ナトリウム、過酸化水と、極性溶媒において、0℃〜室温で30min反応させ、中間体I−3−20を生成するが、前記の極性溶媒はメタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
d. 中間体I−3−20を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、中間体I−4−20を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
e. 中間体I−4−20を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、中間体I−5−20を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
f. 中間体I−5−20をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、化合物20を生成する。
経路10
好適な実施形態において、経路10で化合物25を製造する。
a. 中間体I−1−20をヨウ化ナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、60℃で12h反応させ、中間体I−1−25を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
b. 中間体I−1−25を1,8−ジアザビシクロウンデセン−7と、極性非プロトン性溶媒において、超音波の条件下で5min反応させ、中間体I−2−25を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
c. 中間体I−2−25を塩酸と、溶媒において室温で3h反応させ、相応する中間体I−3−25を生成するが、前記溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
d. 中間体I−3−25を2R,6R−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、相応する中間体I−4−25を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド(DMF)でもよい。
e. 中間体I−4−25をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、化合物25を生成する。
薬物組成物
また、本発明は、安全有効量の範囲内の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の「活性成分」とは、本発明に係る式I化合物をいう。
本発明に記載の「活性成分」および薬物組成物は感染性疾患を治療する薬物の製造に使用される。もう一つの好適な例において、多剤耐性菌による感染性疾患を予防および/または治療する薬物の製造に使用される。
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。通常、薬物組成物は、1単位製剤あたりに、1〜2000mg、好ましくは10〜200mgの活性成分を含む。好ましくは、前記の「1単位製剤」は、一つの錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、かつ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1つまたは複数の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン(登録商標))、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の活性成分または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)などを含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの治療薬(たとえば抗菌薬)と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえばSambrookら、「モレキュラー・クローニング:研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、あるいは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
以下のすべての実施例において、1H NMRは核磁気共鳴装置Varian Mercury 400で記録され、13C NMRは核磁気共鳴装置BRUKER 500MHz(低温)で記録され、化学シフトがδ(ppm)で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200〜300メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
実施例1:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物1)
(a)2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)エタノール (I-3-1)
室温において、中間体A(500mg,2.024mmol)およびN−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)を15mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、40℃に昇温させて15min反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、0℃に降温させ、ゆっくりエタノールアミン(0.300ml,5.060mmol)を滴下し、5min反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、炭酸セシウム(3.297g,10.120mmol)を入れ、反応液を60℃に昇温させて3h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、溶媒が少量になるように濃縮し、結晶を析出させ、ろ過し、乾燥し、白色の固体を322mg得たが、収率が55%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 5.8 Hz, 2H)。
(b)S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)エチル)アセチルチオール (I-4-1)
トリフェニルホスフィン(360mg,1.384mmol)を20mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの保護下において、氷浴の条件下でゆっくりアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.28ml,1.384)を滴下し、同条件で30min撹拌し、化合物I−3−1(200mg,0.692mmol)およびチオ酢酸(0.08ml,1.038mmol)を乾燥した2mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、氷浴において30min撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=2:1]にかけ、淡黄色の固体を214mg得たが、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
(c)3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)テトラヒドロチアゾール-2-オン (I-6-1)
化合物I−4−1(264mg,0.767mmol)を15mLのエタノールと5mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、ジチオトレイトール(118mg,0.767mmol)を入れ、反応液を0℃に降温させ、ゆっくり1M水酸化ナトリウム水溶液を0.8mL入れ、30min撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色の固体になるように減圧で濃縮し、15mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、それぞれ順にカルボニルジイミダゾール(370mg,2.284mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(47mg,0.381mmol)を入れ、90℃に加熱して4h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]にかけ、白色の固体を167mg得たが、2つの工程の収率が67%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
(d) 6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-1)
化合物I−6−1(160mg,0.488mmol)を乾燥した15mLの1,4−ジオキサンに入れ、撹拌して溶解させ、ゆっくり6M塩酸水溶液を4mL滴下し、室温で2h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]にかけ、白色の固体を140mg得たが、収率が100%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-(2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-1)
化合物I−7−1(140mg,0.493mmol)を20mLのアセトニトリルに入れ、撹拌して溶解させ、それぞれ順に2R,6R−ジメチルモルホリン(114mg,0.986mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml,0.986mmol)を入れ、85℃に昇温させて8h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:ジクロロメタン:酢酸エチル=5:5:1]にかけ、白色の固体を78mg得たが、収率が42%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f) (2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物1)
化合物I−8−1(78mg,0.206mmol)を4mLの酢酸と1mLの水の混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、バルビツール酸(35mg,0.267mmol)を入れ、110℃に昇温させて3h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して逆相カラム[メタノール:水=30:70]によって精製し、白色の固体を85mg得たが、収率が84%であった。m.p.225-226℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.04 , 171.38, 168.12, 154.04, 153.98, 149.96, 135.24, 133.78 (d, J = 239.0 Hz), 122.84, 118.67, 107.34, 72.56, 72.14, 64.82, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.39, 49.95, 38.98, 27.22, 18.64, 18.61;MS(ESI) m/z :[(M-1)-,488.1]。
実施例2:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物2)
(a)R-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロパノール (I-3-2)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(R)−1−アミノ−2−プロパノール(0.800ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を644mg製造したが、収率が76%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(b)(S)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロピル)アセチルチオール (I-4-2)
中間体I−3−2(644mg,2.146mmol)、トリフェニルホスフィン(1.69g,6.438mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.27ml,6.438mmol)およびチオ酢酸(0.46ml,6.438mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を700mg製造したが、収率が91%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-オン (I-6-2)
中間体I−4−2(700mg,1.955mmol)、水酸化ナトリウム(86mg,2.151mmol)、ジチオトレイトール(301mg,1.955mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(633mg,3.910mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(238mg,1.955mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を600mg製造したが、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-2)
中間体I−6−2(600mg,1.754mmol)および6M塩酸(10ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を500mg製造したが、収率が95%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-2)
中間体I−7−2(350mg,1.174mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.362ml,2.936mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.582ml,3.523mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を180mg製造したが、収率が39%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.30 -4.21 (m, 2H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物2)
中間体I−8−2(175mg,0.445mmol)およびバルビツール酸(60.2mg,0.470mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を200mg製造したが、収率が91%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60(m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.50, 171.39, 168.13, 154.02 (d, J = 6.7 Hz), 153.94, 149.96, 135.28, 133.79 (d, J = 238.9 Hz), 122.87, 118.65, 107.36, 72.57, 72.14, 64.84, 56.74 (d, J = 9.5 Hz), 56.64, 53.39, 38.98, 38.92, 20.58, 18.64, 18.61;MS (EI) m/z: [M+,503]。
実施例3:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物2)
(a)S-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロパノール (I-3-3)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(0.800ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を688mg製造したが、収率が81%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(b)(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロピル)アセチルチオール (I-4-3)
中間体I−3−3(820mg,2.733mmol)、トリフェニルホスフィン(2.15g,8.198mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.60ml,8.198mmol)およびチオ酢酸(0.39ml,5.466mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を800mg製造したが、収率が82%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
(c)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-オン (I-6-3)
中間体I−4−3(847mg,2.366mmol)、水酸化ナトリウム(142mg,3.549mmol)、ジチオトレイトール(365mg,2.366mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(766mg,4.732mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(289mg,2.366mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を735mg製造したが、収率が91%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-3)
中間体I−6−3(700mg,2.046mmol)および6M塩酸(15ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を600mg製造したが、収率が98%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-3)
中間体I−7−3(100mg,0.336mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.104ml,0.839mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.179ml,1.007mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を72mg製造したが、収率が55%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物3)
中間体I−8−3(63mg,0.160mmol)およびバルビツール酸(23mg,0.176mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を67mg製造したが、収率が83%であった。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.48, 171.39, 168.15, 154.04, 153.94, 149.95, 135.26, 133.75 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.62, 107.33, 72.59, 72.14, 64.81, 56.75 (d, J = 8.9 Hz), 56.52, 53.30, 38.96, 38.67, 21.42, 18.65, 18.61;MS (EI) m/z: [M+,503]。
実施例4:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物4)
(a)(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパノール (I-3-4)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(R)−2−アミノ−1−プロパノール(0.800ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を578mg製造したが、収率が68%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
(b)(R)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロピル)アセチルチオール (I-4-4)
中間体I−3−4(560mg,1.866mmol)、トリフェニルホスフィン(1.468g,5.598mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.10ml,5.598mmol)およびチオ酢酸(0.398ml,5.598mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を600mg製造したが、収率が90%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
(c)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルチアゾリン-2-オン (I-6-4)
中間体I−4−4(710mg,1.983mmol)、水酸化ナトリウム(119mg,2.975mmol)、ジチオトレイトール(306mg,1.983mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(642mg,3.966mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(242mg,1.983mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を481mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-4)
中間体I−6−4(475mg,1.389mmol)および6M塩酸(15ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を400mg製造したが、収率が97%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-4)
中間体I−7−4(100mg,0.336mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.104ml,0.839mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.179ml,1.007mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を94mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物4)
中間体I−8−4(82mg,0.208mmol)およびバルビツール酸(30mg,0.229mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を65mg製造したが、収率が62%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.23, 168.11, 153.74 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.95, 135.31, 133.84 (d, J = 239.3 Hz), 123.10, 118.09, 108.03, 72.57, 72.15, 64.82, 57.88, 56.75 (d, J = 9.3 Hz), 53.35, 38.91, 34.43, 18.64, 18.61, 18.27. MS (EI) m/z: [M+,503]。
実施例5:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物5)
(a)(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパノール (I-3-5)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(S)−2−アミノ−1−プロパノール(0.800ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を600mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
(b)(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロピル)アセチルチオール (I-4-5)
中間体I−3−5(305mg,1.016mmol)、トリフェニルホスフィン(533mg,2.033mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.345ml,2.033mmol)およびチオ酢酸(0.145ml,2.033mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を268mg製造したが、収率が74%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルチアゾリン-2-オン (I-6-5)
中間体I−4−5(210mg,0.586mmol)、水酸化ナトリウム(35mg,0.879mmol)、ジチオトレイトール(90mg,0.586mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(190mg,1.172mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(71mg,0.586mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を130mg製造したが、収率が65%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-5)
中間体I−6−5(332mg,0.970mmol)および6M塩酸(15ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を276mg製造したが、収率が95%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-5)
中間体I−7−5(100mg,0.336mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.104ml,0.839mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.179ml,1.007mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を115mg製造したが、収率が87%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物5)
中間体I−8−5(97mg,0.248mmol)およびバルビツール酸(35mg,0.271mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を80mg製造したが、収率が64%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.44, 171.38, 168.19, 153.79 (d, J = 12.8 Hz), 153.34, 149.93, 135.25, 133.75 (d, J = 239.3 Hz), 123.09, 118.11, 108.07, 72.59, 72.15, 64.84, 57.53, 56.74 (d, J = 9.8 Hz), 53.33, 38.95, 34.21, 18.64, 18.60, 18.40. MS (EI) m/z: [M+,503 ]。
実施例6:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物6)
(a)(S)-3-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1,2-プロピレングリコール (I-3-6)
中間体A(2.500g,10.119mmol)、N−クロロスクシンイミド(1.620g,12.143mmol)、(S)−3−アミノ−1,2−プロピレングリコール(2.030g,22.263mmol)および炭酸セシウム(16.000g,50.600mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を2.460g製造したが、収率が77%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H)。
(b)(S)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソプロパノール(I-4-6)
室温において、化合物I−3−6(2.65g,8.379mmol)を20mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件において、順にt−ブチルジメチルクロロシラン(1.515g,10.055mmol)およびイミダゾール(2.28g,33.516mmol)を入れ、室温に昇温させて2h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=2:1]にかけ、無色の油状物を3.41g得たが、収率が95%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
(c)(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソプロピル)アセチルチオール(I-5-6)
中間体I−4−6(3.14g,7.294mmol)、トリフェニルホスフィン(6.696g,25.529mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.162ml,25.529mmol)およびチオ酢酸(1.82ml,25.529mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を3.30g製造したが、収率が92%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (d, J = 2.1 Hz, 6H)。
(d)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)チアゾール-2-オン(I-7-6)
中間体I−5−6(3.30g,6.754mmol)、水酸化ナトリウム(405mg,10.131mmol)、ジチオトレイトール(1.042g,6.754mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(2.188g,13.508mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(825mg,6.754mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、無色の油状物を2.00g製造したが、収率が63%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
(e)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-オン (I-8-6)
室温において、化合物I−7−6(1.90g,4.020mmol)を15mLのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件下で、ゆっくり1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(4.42ml,4.423mmol)を滴下し、10min反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=3:2]にかけ、無色の油状物を1.123g得たが、収率が78%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 5H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。
(f)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(フルオロメチル)チアゾール-2-オン (I-9-6)
室温において、化合物I−8−6(250mg,0.698mmol)を10mLのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件において、ゆっくり三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(0.41ml,2.793mmol)を滴下し、35℃に昇温させて1h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]にかけ、無色の油状物を185mg得たが、収率が74%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 5H)。
(g) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-10-6)
中間体I−9−6(180mg,0.500mmol)および6M塩酸(15ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、無色の油状物を150mg製造したが、収率が95%であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H)。
(h) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-11-6)
中間体I−10−6(160mg,0.506mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.134ml,1.013mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173ml,1.007mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を122mg製造したが、収率が59%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(i)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物6)
中間体I−11−6(110mg,0.268mmol)およびバルビツール酸(41mg,0.321mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を90mg製造したが、収率が65%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 170.44, 168.15, 154.08 (d, J = 12.7 Hz), 153.80, 149.96, 135.28, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 118.77, 107.17, 84.17 (d, J = 171.1 Hz), 72.58, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 10.0 Hz), 53.33, 50.77 (d, J = 5.9 Hz), 41.86 (d, J = 20.6 Hz), 38.97, 18.64, 18.61; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,520.0]。
実施例7:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物7)
(a) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-3-7)
中間体(R)−3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)チアゾール−2−オン(I−7−6)(350mg,0.740mmol)および6M塩酸(10ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を173mg製造したが、収率が74%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (s, 2H), 2.24 (br, 1H)。
(b) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-7)
中間体I−3−7(317mg,1.009mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.372ml,3.026mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.500ml,3.026mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を227mg製造したが、収率が55%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.35 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 4.18 -4.09 (m, 4H), 3.76 -3.64 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(c)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物7)
室温において、中間体I−4−7(104mg,0.254mmol)およびバルビツール酸(36mg,0.279mmol)を3mLのエタノールと1mLの6M塩酸の混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、100℃に昇温させて4h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して逆相カラム[アセトニトリル:水=50:50]によって精製し、白色の固体を95mg得たが、収率が72%であった。m.p.225-226℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.27, 168.15, 154.07, 153.95, 149.97, 135.24, 133.74 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.75, 107.30, 72.57, 72.13, 64.84, 63.45, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.36, 51.40, 45.07, 38.99, 18.64, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,519 ]。
実施例8:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物8)
(a) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-3-8)
室温において、中間体(R)−6,7−ジフルオロ−3−(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソチアゾール−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−3−7)(100mg,0.318mmol)を10mLのジクロロメタンに入れ、順に2,6−ジ−t−ブチルピリジン(0.536ml,2.387mmol)およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(235mg,1.591mmol)を入れ、4h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れてジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル]にかけ、白色の固体を103mg得たが、収率が95%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (tdd, J = 7.4, 6.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H)。
(b) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-8)
中間体I−3−8(98mg,0.299mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.092ml,0.746mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.148ml,0.896mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を65mg製造したが、収率が52%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 5H), 3.04 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(c)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物8)
中間体I−4−8(63mg,0.149mmol)およびバルビツール酸(23mg,0.179mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を61mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.99, 168.15, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.89, 149.99, 135.27, 133.74 (d, J = 239.0 Hz), 122.87, 118.72, 107.24, 73.87, 72.57, 72.13, 64.84, 58.90, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.36, 51.45, 42.26, 38.98, 18.64, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,533 ]。
実施例9:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物9)
(a)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-2-オン (I-3-9)
室温において、中間体(R)−3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−オン(I−8−6)(449mg,1.253mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(644mg,2.506mmol)、選択性フッ素試薬(666mg,1.886mmol)、およびフッ化カリウム(218mg,3.759mmol)を順に反応瓶に入れ、アルゴンガスの保護下において、10mLの酢酸エチル、2−フルオロピリジン(243mg,2.506mmol)およびトリフルオロメチルトリメチルシラン(356mg,2.506mmol)を入れ、室温で12h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、ろ過し、眼圧で濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物を60mg得たが、収率が12%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 8H)。
(b) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-9)
中間体I−3−9(60mg,0.140mmol)および6M塩酸(3ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、無色の油状物を49mg製造したが、収率が99%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 3H)。
(c) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-5-9)
中間体I−4−9(56mg,0.146mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.054ml,0.439mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.073ml,0.439mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を64mg製造したが、収率が91%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 6H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(d)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物9)
中間体I−5−9(62mg,0.130mmol)およびバルビツール酸(19mg,0.144mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を38mg製造したが、収率が50%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.22, 168.16, 154.07 (d, J = 12.8 Hz), 153.78, 149.98, 135.29, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 121.58 (q, J = 254.5 Hz), 118.80, 107.14, 72.58, 72.14, 69.42, 64.85, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 53.33, 50.96, 40.94, 38.93, 18.65, 18.62; MS(EI) m/z :[M+,587]。
実施例10:(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物10)
(a) ((R)-3-(6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-5-ホルミルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチルメタンスルホネート(I-3-10)
氷浴の条件下において、中間体6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−((R)−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソチアゾール−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−4−7)(124mg,0.303mmol)を8mLのジクロロメタンに溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(98mg,0.757mmol)を入れ、アルゴンガスの保護下で、ゆっくりメチルスルホニルクロリド(0.035ml,0.454mmol)を滴下し、10min後、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:酢酸エチル=6:1]にかけ、黄色の固体を128mg得たが、収率が88%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(b) 3-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-10)
室温において、中間体I−3−10(195mg,0.400mmol)を15mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、アジ化ナトリウム(29mg,0.440mmol)を入れ、70℃に昇温させて10h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=4:1]にかけ、白色の固体を156mg得たが、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(c)(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物10)
中間体I−4−10(65mg,0.138mmol)およびバルビツール酸(20mg,0.152mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を50mg製造したが、収率が66%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.04, 167.71, 153.61 (d, J = 12.9 Hz), 153.37, 149.53, 134.82, 133.25 (d, J = 239.0 Hz), 122.43, 118.32, 106.74, 72.13, 71.69, 64.33 (d, J = 16.7 Hz), 56.27 (d, J = 9.3 Hz), 53.72, 52.89, 51.68, 42.04, 38.50, 18.20, 18.16;MS(EI) m/z :[M+,544]。
実施例11:(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物11)
(b)(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブタノール (I-3-11)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(S)−2−アミノ−1−ブタノール(0.800ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を650mg製造したが、収率が73%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(c)(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブチル)アセチルチオール (I-4-11)
中間体I−3−11(530mg,1.687mmol)、トリフェニルホスフィン(1.33g,5.064mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.000ml,5.064mmol)およびチオ酢酸(0.360ml,5.064mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を550mg製造したが、収率が88%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(d)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-エチルチアゾール-2-オン (I-6-11)
中間体I−4−11(550mg,1.478mmol)、水酸化ナトリウム(89mg,2.217mmol)、ジチオトレイトール(228mg,1.478mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(478mg,2.956mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(180mg,1.478mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を256mg製造したが、収率が49%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(e) (S)-3-(4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-11)
中間体I−6−11(256mg,0.719mmol)および6M塩酸(8ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を206mg製造したが、収率が92%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(f) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-11)
中間体I−7−11(220mg,0.705mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.190ml,1.410mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.360ml,2.115mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を230mg製造したが、収率が80%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(g)(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物11)
中間体I−8−11(170mg,0.418mmol)およびバルビツール酸(59mg,0.459mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を135mg製造したが、収率が62%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.6, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.62, 171.39, 168.18, 153.82 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.90, 135.28, 133.76 (d, J = 239.5 Hz), 123.19, 117.98, 108.10, 72.59, 72.16, 64.84, 62.17, 56.79, 53.33, 38.91, 31.07, 24.51, 18.64, 18.60, 9.41; MS (ESI) m/z: [(M+H)+,518.2] 。
実施例12:(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物12)
(a)(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブタノール (I-3-12)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、(R)−2−アミノ−1−ブタノール(0.620ml,6.612mmol)および炭酸セシウム(2.640g,8.096mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を514mg製造したが、収率が88%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(b)(R)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブチル)アセチルチオール (I-4-12)
中間体I−3−12(491mg,1.563mmol)、トリフェニルホスフィン(1.230g,4.680mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.900ml,4.680mmol)およびチオ酢酸(0.330ml,4.680mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を480mg製造したが、収率が83%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(c)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-エチルチアゾール-2-オン (I-6-12)
中間体I−4−12(500mg,1.344mmol)、水酸化ナトリウム(81mg,2.016mmol)、ジチオトレイトール(208mg,1.344mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(435mg,2.688mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(164mg,1.344mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を300mg製造したが、収率が63%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(d) (R)-3-(4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-12)
中間体I−6−12(270mg,0.758mmol)および6M塩酸(6ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を210mg製造したが、収率が89%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-12)
中間体I−7−12(220mg,0.705mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.190ml,1.410mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.360ml,2.115mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を190mg製造したが、収率が66%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(f)(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物11)
中間体I−8−12(140mg,0.342mmol)およびバルビツール酸(52mg,0.409mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を105mg製造したが、収率が59%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.53 (ddd, J = 11.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.93, 167.68, 153.32 (d, J = 12.8 Hz), 153.03, 149.51, 134.85, 133.36 (d, J = 239.4 Hz), 122.70, 117.57, 107.61, 72.13, 71.70, 64.36, 62.20, 56.29 (d, J = 9.3 Hz), 52.88, 38.46, 30.71, 23.85, 18.20, 18.15, 9.11;MS(ESI) m/z :[(M-1)-,516.1]。
実施例13:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物13)
(a)(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1-フェニルエタノール (I-3-13)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、(R)−2−アミノ−1−フェニルエタノール(833mg,6.072mmol)および炭酸セシウム(2.64g,8.096mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を505mg製造したが、収率が69%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 2H)。
(b)(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1-フェニルエチル)アセチルチオール (I-4-13)
中間体I−3−13(382mg,1.055mmol)、トリフェニルホスフィン(829mg,3.165mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.622ml,3.165mmol)およびチオ酢酸(0.255ml,3.165mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を350mg製造したが、収率が79%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-オン (I-6-13)
中間体I−4−13(350mg,0.833mmol)、水酸化ナトリウム(50mg,1.250mmol)、ジチオトレイトール(64mg,0.416mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(269mg,1.666mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(102mg,0.833mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を167mg製造したが、収率が50%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 4H)。
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-13)
中間体I−6−13(160mg,0.396mmol)および6M塩酸(5ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を129mg製造したが、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 5.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-13)
中間体I−7−13(120mg,0.333mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.090ml,0.666mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.170ml,0.999mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を102mg製造したが、収率が67%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物13)
中間体I−8−13(100mg,0.220mmol)およびバルビツール酸(34mg,0.264mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を80mg製造したが、収率が64%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.37, 167.69, 153.59 (d, J = 12.8 Hz), 153.35, 149.54, 137.93, 134.92, 133.36 (d, J = 239.1 Hz), 129.03 (2), 128.53, 127.70 (2), 122.56, 118.10, 106.89, 72.12, 71.70, 64.39, 56.28 (d, J = 8.9 Hz), 55.93, 52.96, 46.22, 38.52, 18.20, 18.17; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]。
実施例14:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物14)
(a)(S)-2-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-フェニルエタノール (I-3-14)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、(R)−2−アミノフェニルエタノール(833mg,6.072mmol)および炭酸セシウム(2.64g,8.096mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を531mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 5H), 3.97 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H)。
(b)(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-フェニルエチル)アセチルチオール (I-4-14)
中間体I−3−14(300mg,0.828mmol)、トリフェニルホスフィン(651mg,2.485mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.490ml,2.485mmol)およびチオ酢酸(0.180ml,2.485mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を300mg製造したが、収率が86%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 3.55 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-フェニルチアゾール-2-オン (I-6-14)
中間体I−4−14(300mg,0.714mmol)、水酸化ナトリウム(57mg,1.428mmol)、ジチオトレイトール(110mg,0.714mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(231mg,4.428mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(88mg,0.714mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を193mg製造したが、収率が67%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 5.83 - 5.77 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H)。
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-14)
中間体I−6−14(170mg,0.421mmol)および6M塩酸(5ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を132mg製造したが、収率が87%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.79 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-14)
中間体I−7−14(130mg,0.361mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.096ml,0.722mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185ml,1.083mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を115mg製造したが、収率が70%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物14)
中間体I−8−14(100mg,0.220mmol)およびバルビツール酸(34mg,0.264mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を84mg製造したが、収率が67%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.21, 171.37, 168.11, 153.68 (d, J = 13.7 Hz), 153.25, 149.90, 139.36, 135.19, 133.61 (d, J = 239.4 Hz), 129.15 (2), 128.61, 126.39, 123.12, 118.05, 107.86, 72.54, 72.10, 64.81, 63.71, 56.68 (d, J = 8.7 Hz), 53.28, 38.90, 35.94, 18.59, 18.53; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]。
実施例15:(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物15)
(a)(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-フェニルプロパノール (I-3-15)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、L−フェニルアラニノール(765mg,5.060mmol)および炭酸セシウム(2.64g,8.096mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を544mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 5H), 3.90 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H)。
(b)(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-フェニルプロピル)アセチルチオール (I-4-15)
中間体I−3−15(520mg,1.383mmol)、トリフェニルホスフィン(906mg,3.456mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.680ml,3.456mmol)およびチオ酢酸(0.300ml,4.149mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を500mg製造したが、収率が83%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-ベンジルチアゾール-2-オン (I-6-15)
中間体I-4-15(500mg,1.152mmol)、水酸化ナトリウム(92mg,2.304mmol)、ジチオトレイトール(89mg,0.575mmol)、N,N-カルボニルジイミダゾール(373mg,2.304mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(141mg,1.152mmol)を原料とし、3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)テトラヒドロチアゾール-2-オン(I-6-1)の合成方法に従い、白色の固体を450mg製造したが、収率が93%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H)。
(d) (S)-3-(4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-15)
中間体I−6−15(300mg,0.718mmol)および6M塩酸(8ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を250mg製造したが、収率が93%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H)。
(e) 3-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-15)
中間体I−7−15(200mg,0.535mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.178ml,1.337mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.285ml,1.605mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を177mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物15)
中間体I−8−15(166mg,0.354mmol)およびバルビツール酸(54mg,0.425mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を121mg製造したが、収率が59%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.36 (2), 168.12, 153.89 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 153.39, 149.93, 136.72, 135.19, 133.69 (d, J = 239.3 Hz), 129.84 (2), 129.05 (2), 127.32, 122.97, 118.38, 107.83, 72.56, 72.11, 64.82, 62.04, 56.71 (d, J = 9.2 Hz), 53.31, 38.94, 36.95, 31.04, 18.60, 18.56; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,578.1]。
実施例16:(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物16)
(a)(S)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-sec-ブタノール (I-3-16)
中間体A(600mg,2.429mmol)、N−クロロスクシンイミド(389mg,2.914mmol)、(S)−1−アミノ−2−ブタノール(476mg,5.344mmol)および炭酸セシウム(3.957g,12.145mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を403mg製造したが、収率が53%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(b)(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-ブチル)アセチルチオール (I-4-16)
中間体I−3−16(385mg,1.226mmol)、トリフェニルホスフィン(964mg,3.677mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.722ml,3.677mmol)およびチオ酢酸(0.262ml,3.677mmol)を原料とし、中間体I−4−1の合成方法に従い、白色の固体を400mg製造したが、収率が88%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(c)(R)-3-(5-(ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-エチルチアゾール-2-オン (I-6-16)
中間体I-4-16(400mg,1.075mmol)、水酸化ナトリウム(86mg,2.150mmol)、ジチオトレイトール(166mg,1.075mmol)、N,N-カルボニルジイミダゾール(349mg,2.150mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(131mg,1.075mmol)を原料とし、中間体I-6-1の合成方法に従い、白色の固体を214mg製造したが、収率が56%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(d) (R)-3-(5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-16)
中間体I−6−16(200mg,0.562mmol)および6M塩酸(5ml)を原料とし、中間体I−7−1の合成方法に従い、白色の固体を170mg製造したが、収率が97%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-16)
中間体I−7−16(170mg,0.545mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.182ml,1.362mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.280ml,1.635mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、黄白色の固体を154mg製造したが、収率が69%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(f)(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物16)
中間体I−8−16(150mg,0.368mmol)およびバルビツール酸(57mg,0.442mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を130mg製造したが、収率が68%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.21, 168.15, 154.05, 153.95, 149.94, 135.25, 133.75 (d, J = 239.0 Hz), 122.81, 118.59, 107.33, 72.60, 72.13, 64.82, 56.75 (d, J = 9.2 Hz), 54.64, 53.31, 45.30, 38.98, 28.49, 18.64, 18.60, 11.82; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]。
実施例17:N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-8-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチル)アセトアミド(化合物17)
(a)(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-(アミノメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(I-3-17)
室温において、(2R,4S,4aS)−8−((R)−5−(アジドメチル)−2−オキソチアゾール−3−イル)−11−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2'H,6H−スピロ[イソオキサゾロ[4,5−g][1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5'−ピリミジン]−2',4',6'(1'H,3'H)−トリオン(化合物10)(50mg,0.092)を5mLのテトラヒドロフランと1mLの水の混合溶媒に入れ、トリフェニルホスフィン(29mg,0.110mmol)を入れ、室温で12h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=10:1]にかけ、白色の固体を35mg得たが、収率が74%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 -3.74 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
(b)N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-8-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチル)アセトアミド(化合物17)
室温において、中間体I−3−17(35mg,0.067mmol)を5mLのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、順にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018ml,0.101mmol)および無水酢酸(0.007ml,0.074mmol)を入れ、1h後、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=10:1]にかけ、黄色の固体を30mg得たが、収率が80%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.00, 170.34, 168.16, 153.99 (d, J = 13.0 Hz), 153.92, 149.98, 135.24, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.86, 118.70, 107.32, 72.59, 72.14, 64.84, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.34, 52.57, 43.06, 42.42, 38.97, 22.94, 18.65, 18.62;MS(EI) m/z :[M+,560]。
実施例18:(2R,4S,4aS)-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-11-カルボニトリル(化合物18)
(a)2,6-ジフルオロ-3-シアノベンズアルデヒド(I-1-18)
室温において、2Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(14ml,28.04mmol)を20mLの乾燥したテトラヒドラフランに入れ、アルゴンガスの保護下で、−80℃に降温させ、ゆっくり2,6−ジフルオロベンゾニトリル(3.00g,21.57mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、5min後、ゆっくりN,N−ジメチルホルムアミド(5.00ml,64.71mmol)を滴下し、5min後、TLCによるモニタリングで反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングし、室温に昇温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=2:1]にかけ、無色の油状物を1.72g得たが、収率が48%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.9, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H)。
(b)3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル (I-2-18)
室温において、中間体I−1−18(2.00g,11.97mmol)を15mLのトルエンに入れ、撹拌して溶解させ、エチレングリコール(2.00ml,35.92mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(227mg,1.197mmol)を入れ、ディーンスターク装置を付け、110℃に昇温させて3h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=4:1]にかけ、無色の油状物を1.92g得たが、収率が76%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 4H)。
(c)3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル (I-3-18)
室温において、2Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(7.7ml,15.41mmol)を15mLの乾燥したテトラヒドラフランに入れ、アルゴンガスの保護下で、−80℃に降温させ、ゆっくり中間体I−2−18(2.71g,12.84mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、30min後、ゆっくりN,N−ジメチルホルムアミド(2.97ml,38.52mmol)を滴下し、30min後、TLCによるモニタリングで反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングし、室温に昇温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]にかけ、無色の油状物を1.95g得たが、収率が64%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 4H)。
(d)3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-5-((オキシイミノ)メチル)ベンゾニトリル (I-4-18)
氷浴の条件下において、中間体I−3−18(700mg,2.929mmol)を20mLのメタノールに入れ、撹拌して溶解させ、順に塩酸ヒドロキシアミン224mg,3.222mmol)およびピリジン(0.31ml,3.808mmol)を入れ、室温に昇温させて1h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=2:1]にかけ、白色の固体を720mg得たが、収率が96%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 4H)。
(e)(R)-3-シアノ-5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)ベンザミジン (I-9-18)
室温において、中間体I−4−18(800mg,3.149mmol)を20mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、N−クロロスクシンイミド(463mg,3.464mmol)を入れ、40℃に昇温させて30min反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、反応液を0℃に降温させ、ゆっくり(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(0.545ml,6.928mmol)を滴下し、10min後、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=1:3]にかけ、淡黄色の粉末を456mg得たが、収率が44%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
(f)(R)-6-フルオロ-5-ホルミル-3-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル(I-11-18)
室温において、中間体I−9−18(443mg,1.354mmol)を30mLの1,4−ジオキサンに入れ、6M塩酸(8mL)を入れ、35℃に昇温させて2h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、反応液を0℃に降温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpH値を9に調整し、30min撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=1:3]にかけ、淡黄色の粉末を150mg得たが、収率が42%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.17 (td, J = 6.0, 2.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(g)6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミル-3-(((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル(I-12-18)
室温において、中間体I−11−18(150mg,0.570mmol)を20mLのアセトニトリルに入れ、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.090ml,0.684mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.200ml,1.140mmol)を入れ、40℃に昇温させて2h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、そのまま試料を混合してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=2:3]にかけ、淡黄色の固体を162mg得たが、収率が79%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 9H)。
(h) S-((S)-1-((7-シアノ-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパン-2-イル)アセチルチオール(I-13-18)
中間体I−12−18(368mg,1.027mmol)、トリフェニルホスフィン(808mg,3.082mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.610ml,3.082mmol)およびチオ酢酸(0.220ml,3.082mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、淡黄色の固体を150mg製造したが、収率が35%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(i) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミル-3-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル(I-15-18)
中間体I−13−18(150mg,0.360mmol)、水酸化ナトリウム(29mg,0.720mmol)、ジチオトレイトール(28mg,0.180mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(117mg,0.720mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(44mg,0.360mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を52mg製造したが、収率が62%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(j)(2R,4S,4aS)-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-11-カルボニトリル(化合物18)
中間体I−15−18(66mg,0.165mmol)およびバルビツール酸(25mg,0.198mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、淡黄色の固体を52mg製造したが、収率が62%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.6, 10.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.28, 170.54, 167.69, 166.16, 153.64, 150.99, 149.47, 127.39, 121.17, 115.08, 104.49, 75.88, 72.40, 72.23, 65.45, 56.01, 55.96, 52.20, 38.52, 37.76, 20.18, 18.09, 17.71; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,509.2]。
実施例19:(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物19)
(a)(R)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-sec-ブタノール (I-3-19)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、(R)−1−アミノ−2−ブタノール(540mg,6.072mmol)および炭酸セシウム(2.64g,8.096mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を292mg製造したが、収率が46%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(b)(S)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-ブチル)アセチルチオール (I-4-19)
中間体I−3−19(280mg,0.891mmol)、トリフェニルホスフィン(701mg,2.674mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.530ml,2.674mmol)およびチオ酢酸(0.190ml,2.674mmol)を原料とし、S−(2−((5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)アセチルチオール(I−4−1)の合成方法に従い、白色の固体を282mg製造したが、収率が85%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(c)(S)-3-(5-(ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-エチルチアゾール-2-オン (I-6-19)
中間体I−4−19(330mg,0.891mmol)、水酸化ナトリウム(71mg,1.782mmol)、ジチオトレイトール(137mg,0.891mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(289mg,1.782mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(109mg,0.891mmol)を原料とし、3−(5−(1,3−ジオキソール−2−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロチアゾール−2−オン(I−6−1)の合成方法に従い、白色の固体を180mg製造したが、収率が57%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(d) (S)-3-(5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-19)
中間体I−6−19(125mg,0.351mmol)および6M塩酸(3ml)を原料とし、6,7−ジフルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−7−1)の合成方法に従い、白色の固体を100mg製造したが、収率が91%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-19)
中間体I−7−19(100mg,0.320mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.110ml,0.800mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.164ml,0.960mmol)を原料とし、6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリル)−7−フルオロ−3−(2−オキソチアゾリン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボアルデヒド(I−8−1)の合成方法に従い、黄白色の固体を80mg製造したが、収率が61%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(f)(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物19)
中間体I−8−19(75mg,0.184mmol)およびバルビツール酸(28mg,0.221mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、淡黄色の固体を63mg製造したが、収率が66%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.17, 168.13, 154.00 (d, J = 13.0 Hz), 153.90, 149.98, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 122.85, 118.62, 107.33, 72.57, 72.13, 64.83, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 54.80, 53.37, 45.52, 38.98, 28.05, 18.63, 18.59, 11.93; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]。
実施例20:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物20)
(a)(R)-(3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メタンスルホン酸メチル (I-1-20)
中間体I−8−6(462mg,1.290mmol)、メチルスルホニルクロリド(0.150ml,1.94mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.427ml,2.580mmol)を原料とし、中間体I−3−10の合成方法に従い、無色の油状物を540mg製造したが、収率が96%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.12 (s, 3H)。
(b)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((メチルチオ)メチル)チアゾール-2-オン (I-2-20)
室温において、化合物I−1−20(355mg,0.813mmol)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、氷浴の条件下で、20%のメチルメルカプタンナトリウム(0.570ml)を滴下し、室温で1h撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]にかけ、無色の油状物を139mg得たが、収率が43%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 5H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
(c)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((メチルスルホニル)メチル)チアゾール-2-オン (I-3-20)
室温において、中間体I−2−20(139mg,0.358mmol)を4mLのメタノールと1mLの水の混合溶液に入れ、氷浴の条件下で、順にタングステン酸ナトリウム水和物(12mg,0.036mmol)および過酸化水(3mL)を滴下し、30min撹拌し、TLCによるモニタリングで反応完了後、過剰量のチオ硫酸ナトリウムを入れて反応をクエンチングし、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]にかけ、無色の油状物を62mg得たが、収率が41%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)。
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-20)
中間体I−3−20(60mg,0.143mmol)および塩酸(2mL)を原料とし、中間体I−7−1の合成方法に従い、白色の固体を53mg製造したが、収率が98%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-5-20)
中間体I−5−20(50mg,0.133mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.036ml,0.266mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.066ml,0.399mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、白色の固体を42mg製造したが、収率が67%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物20)
中間体I−5−20(40mg,0.085mmol)およびバルビツール酸(12mg,0.093mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、淡黄色の固体を30mg製造したが、収率が60%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 170.67, 168.12, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.78, 149.95, 135.31, 133.75 (d, J = 239.1 Hz), 122.90, 118.72, 107.23, 72.57, 72.13, 64.87, 57.14, 56.74 (d, J = 9.4 Hz), 53.82, 53.39, 41.43, 38.95, 36.97, 18.63, 18.60;MS (EI) m/z: [M+,581 ]。
実施例21:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物21)
(a)(1S,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンタノール (I-3-21)
中間体A(700mg,2.833mmol)、N−クロロスクシンイミド(454mg,3.400mmol)、(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(585mg,4.250mmol)、トリエチルアミン(1.181ml,8.499mmol)および炭酸セシウム(3.692g,11.332mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を692mg製造したが、収率が75%であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 5H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
(b)S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンチル)アセチルチオール (I-4-21)
中間体I−3−21(400mg,1.227mmol)、トリフェニルホスフィン(965mg,3.680mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.720ml,3.680mmol)およびチオ酢酸(0.260ml,3.680mmol)を原料とし、中間体I−4−1の合成方法に従い、白色の固体を470mg製造したが、収率が99%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
(c)(3aS,6aR)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-2-オン (I-6-21)
中間体I−4−21(470mg,1.224mmol)、水酸化ナトリウム(98mg,2.448mmol)、ジチオトレイトール(188mg,1.224mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(397mg,2.448mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(150mg,1.224mmol)を原料とし、中間体I−6−1の合成方法に従い、白色の固体を363mg製造したが、収率が81%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H)。
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-21)
中間体I−6−21(320mg,0.869mmol)および6M塩酸(6ml)を原料とし、中間体I−7−1の合成方法に従い、白色の固体を280mg製造したが、収率が98%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-21)
中間体I−7−21(280mg,0.864mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.230ml,1.728mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.440ml,2.592mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、淡黄色の固体を161mg製造したが、収率が45%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物21)
中間体I−8−21(143mg,0.341mmol)およびバルビツール酸(53mg,0.409mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を120mg製造したが、収率が66%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.26, 168.15, 153.94 (d, J = 12.9 Hz), 153.66, 149.90, 135.19, 133.75 (d, J = 239.4 Hz), 122.85, 118.42, 107.85, 72.60, 72.15, 65.59, 64.82, 56.74 (d, J = 9.3 Hz), 53.31, 44.79, 38.97, 35.07, 33.12, 23.54, 18.62, 18.56; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]。
実施例22:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物22)
(a)(1R,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンタノール (I-3-22)
中間体A(1.2g,4.840mmol)、N−クロロスクシンイミド(778mg,5.830mmol)、(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(1g,7.270mmol)、トリエチルアミン(1.681ml,12.100mmol)および炭酸セシウム(7.884g,24.200mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を848mg製造したが、収率が55%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H)。
(b)S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンチル)アセチルチオール (I-4-22)
中間体I−3−22(625mg,1.940mmol)、トリフェニルホスフィン(1.119g,4.270mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.840ml,4.270mmol)およびチオ酢酸(0.303ml,4.270mmol)を原料とし、中間体I−4−1の合成方法に従い、淡黄色の固体を650mg製造したが、収率が87%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
(c)(3aR,6aS)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-2-オン (I-6-22)
中間体I−4−22(650mg,1.690mmol)、水酸化ナトリウム(135mg,3.380mmol)、ジチオトレイトール(260mg,1.690mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(547mg,3.380mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(206mg,1.690mmol)を原料とし、中間体I−6−1の合成方法に従い、白色の固体を510mg製造したが、収率が82%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)。
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-22)
中間体I−6−22(500mg,1.360mmol)および6M塩酸(8ml)を原料とし、中間体I−7−1の合成方法に従い、白色の固体を380mg製造したが、収率が86%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-22)
中間体I−7−22(210mg,0.648mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.130ml,0.971mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.320ml,1.941mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、淡黄色の固体を192mg製造したが、収率が71%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物22)
中間体I−8−22(180mg,0.429mmol)およびバルビツール酸(60mg,0.472mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を120mg製造したが、収率が53%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.15, 168.13, 153.90 (d, J = 12.8 Hz), 153.75, 149.94, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 123.05, 118.33, 107.97, 72.58, 72.14, 65.93, 64.85, 56.74 (d, J = 9.2 Hz), 53.35, 45.21, 38.97, 34.60, 33.17, 23.47, 18.64, 18.61;MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]。
実施例23:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物23)
(a)(1S,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール (I-3-23)
中間体A(500mg,2.024mmol)、N−クロロスクシンイミド(324mg,2.429mmol)、(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(399mg,2.631mmol)、トリエチルアミン(0.840ml,6.072mmol)および炭酸セシウム(3.297g,10.120mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を377mg製造したが、収率が55%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 4H)。
(b)S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセチルチオール (I-4-23)
中間体I−3−23(350mg,1.029mmol)、トリフェニルホスフィン(810mg,3.087mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.610ml,3.087mmol)およびチオ酢酸(0.220ml,3.087mmol)を原料とし、中間体I−4−1の合成方法に従い、白色の固体を200mg製造したが、収率が49%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)。
(c)(3aS,6aR)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン (I-6-23)
中間体I−4−23(200mg,0.502mmol)、水酸化ナトリウム(40mg,1.004mmol)、ジチオトレイトール(77mg,0.502mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(163mg,1.004mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(61mg,0.502mmol)を原料とし、中間体I−6−1の合成方法に従い、無色の油状物を50mg製造したが、収率が26%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H)。
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-23)
中間体I-6-23(50mg,0.131mmol)および6M塩酸(3ml)を原料とし、中間体I-7-1の合成方法に従い、白色の固体を40mg製造したが、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aS,6aR)-2-ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-23)
中間体I−7−23(60mg,0.177mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.060ml,0.444mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.090ml,0.531mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、白色の固体を43mg製造したが、収率が56%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物23)
中間体I−8−23(40mg,0.091mmol)およびバルビツール酸(14mg,0.111mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を32mg製造したが、収率が64%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.53, 171.47, 168.24, 153.77 (d, J = 13.0 Hz), 153.40, 150.03, 135.28, 133.73 (d, J = 239.3 Hz), 123.21, 117.90, 108.07, 72.61, 72.14, 64.88, 61.83, 56.76 (d, J = 9.3 Hz), 53.27, 45.39, 38.95, 27.53, 26.06, 21.75, 20.97, 18.64, 18.60; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]。
実施例24:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物24)
(a)(1R,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール (I-3-24)
中間体A(1.100g,4.450mmol)、N−クロロスクシンイミド(713mg,5.340mmol)、(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(1.000g,6.550mmol)、トリエチルアミン(1.547ml,11.130mmol)および炭酸セシウム(7.260g,22.26mmol)を原料とし、中間体I−3−1の合成方法に従い、白色の固体を1.000g製造したが、収率が66%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.44 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m,4H)。
(b)S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセチルチオール (I-4-24)
中間体I−3−24(1.000g,2.940mmol)、トリフェニルホスフィン(1.696g,6.460mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.273ml,6.460mmol)およびチオ酢酸(0.460ml,6.460mmol)を原料とし、中間体I−4−1の合成方法に従い、白色の固体を195mg製造したが、収率が17%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)。
(c)(3aR,6aS)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン (I-6-24)
中間体I−4−24(93mg,0.233mmol)、水酸化ナトリウム(18mg,0.466mmol)、ジチオトレイトール(36mg,0.233mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(75mg,0.466mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(28mg,0.233mmol)を原料とし、中間体I−6−1の合成方法に従い、無色の油状物を55mg製造したが、収率が62%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 2.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)。
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-7-24)
中間体I-6-24(50mg,0.131mmol)および6M塩酸(3ml)を原料とし、中間体I-7-1の合成方法に従い、白色の固体を44mg製造したが、収率が99%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H)。
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aR,6aS)-2-ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-8-24)
中間体I−7−24(65mg,0.192mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.039ml,0.288mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.095ml,0.576mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、白色の固体を44mg製造したが、収率が53%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(f)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物24)
中間体I-8-24(40mg,0.091mmol)およびバルビツール酸(14mg,0.111mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を30mg製造したが、収率が60%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 171.35, 168.11, 153.72 (d, J = 12.9 Hz), 153.51, 149.93, 135.36, 133.88 (d, J = 239.4 Hz), 123.17, 117.91, 108.08, 72.57, 72.16, 64.83, 62.13, 56.77 (d, J = 9.6 Hz), 53.39, 45.57, 38.93, 27.12, 26.09, 21.97, 20.68, 18.64, 18.60;MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]。
実施例25:(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(5-メチレン-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物25)
(a)(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(ヨードメチル)チアゾール-2-オン (I-1-25)
室温において、中間体I−1−20(100mg,0.229mmol)を3mLのN,N−ジメチルホルムアミドに入れ、アルゴンガスの保護下で、ヨウ化ナトリウム(343mg,2.291mmol)を入れ、60℃に昇温させて8h反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]にかけ、無色の油状物を105mg得たが、収率が98%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H)。
(b)3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチレンチアゾール-2-オン (I-2-25)
室温において、中間体I−1−25(105mg,0.229mmol)をTHFに溶解させ、1,8−ジアザビシクロウンデセン−7(0.171ml,1.146mmol)を入れ、アルゴンガスの保護下で、超音波で5min反応させ、TLCによるモニタリングで反応完了後、そのまま減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]にかけ、白色の固体を65mg得たが、収率が83%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 4H)。
(c) 6,7-ジフルオロ-3-(5-メチレン-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-3-25)
中間体I−2−25(110mg,0.323mmol)および6M塩酸(3ml)を原料とし、中間体I−7−1の合成方法に従い、白色の固体を77mg製造したが、収率が80%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 2.3 Hz, 2H)。
(d) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-(5-メチレン-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド(I-4-25)
中間体I−3−25(72mg,0.243mmol)、2R,6R−ジメチルモルホリン(0.045ml,0.362mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.120ml,0.729mmol)を原料とし、中間体I−8−1の合成方法に従い、白色の固体を73mg製造したが、収率が77%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
(e)(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(5-メチレン-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン(化合物25)
中間体I−4−25(69mg,0.176mmol)およびバルビツール酸(25mg,0.194mmol)を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を10mg製造したが、収率が11%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 168.66, 168.12, 154.17 (d, J = 13.0 Hz), 153.09, 149.94, 135.32, 133.91, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.92, 118.72, 109.39, 106.96, 72.59, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 9.5 Hz), 55.08, 53.33, 39.00, 18.63, 18.60;MS(EI) m/z :[M+,501]。
実施例26
体外抗菌活性測定
1. 実験菌株
体外抗菌活性スクリーニングは、臨床で分離された5株のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA、5株のメチシリン感受性黄色ブドウ球菌MSSA、5株のメチシリン耐性表面ブドウ球菌MRSE、5株のメチシリン感受性表面ブドウ球菌MSSE、3株のペニシリン耐性肺炎球菌PRSP、3株の化膿レンサ球菌が使用された。
以上の菌株はいずれも2015年12月に四川地区、北京地区で収集された臨床分離病原菌である。収集先でVITEK−60自動微生物同定装置によって同定され、さらに本実験室で通常の方法によって改めて同定された。各株の細菌は実験前に寒天プレートに接種して単一集落を分離し、37℃で一晩後新しく培養した菌体を適切に希釈して実験に供した。品質管理菌株:黄色ブドウ球菌ATCC25923。中華人民共和国衛生部臨床検測センターから購入された。
2. 培地および培養条件
培地:MH(Mueller-Hinton、加水分解カゼイン)ブロス培地(OXOID);
培養条件:35〜37℃で16〜18hインキュベートされた。
3. 試験方法
米国臨床検査標準委員会(Clinical and Laboratory Standards Institute、CLSI)の抗菌薬感受性試験操作基準[(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twenty-Third Informational Supplement)M02-A11、M07- A9 およびM11-A8 ,2013]で薦められた微量ブロス希釈法によって各被験サンプルの被験菌株に対するMIC値を測定した。
MHブロス培地でそれぞれ各被験サンプルを異なる濃度に勾配希釈した後、それぞれ各濃度の被験サンプル溶液を100μL吸い取って滅菌された96ウェルポリスチレンプレートに入れた。1〜12番目のウェルに薬液を入れ、各ウェルにおける薬物の最終濃度はそれぞれ64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/Lであった。さらに、薬物および菌を入れていないウェルを設け、ブランク対照とした。菌を入れたが薬物を入れていないウェルを細菌生長対照とした。
生理食塩水で試験菌液をマクファーランド標準濁度0.5に相当する菌懸濁液に調整し、MHブロスで1:100で希釈した後、薬液の最終濃度が約104 CFU/mlになるように薬液に入れ、さらにそれぞれ100μLの菌液を吸い取って上記ウェルに入れ(各ウェルにおける合計体積:200μL)、密封後35〜37℃のインキュベーター内で18〜20h培養し、結果を判断した。マイクロプレートリーダーによってOD600値を測定し、ウェルで完全に細菌発育を阻止した最低薬物濃度をその最小発育阻止濃度(Minimal Inhibitory Concentration、MIC)とした。肺炎球菌を試験する場合、コロンビアブロス培地に最終濃度が5%になるように無菌ヒツジ脱線維ヒツジ血を入れ、5% CO2、35〜37℃のインキュベーター内で18〜20h培養した。
体外抗菌活性の結果を表1に示す。
表1から、本発明の代表的な化合物は優れた体外抗菌活性を有し、既存の陽性対照薬AZD0914を遥かに超え、AZD0914の抗菌活性が弱いという欠点を克服したことがわかる。
特に化合物1、化合物2、化合物3、化合物16、化合物19および化合物25はMRSA、MSSA、MRSE、MSSE、PRSPおよびSpyに対する体外抗菌活性が対照薬AZD0914よりも遥かに良く、AZD0914の8倍程度で、化合物6、化合物8、化合物10および化合物21の体外抗菌活性がAZD0914の2−4倍程度であった。
本発明の代表的な化合物はレボフロキサシン耐性の黄色ブドウ球菌および表面ブドウ球菌にも強い抗菌活性を維持したが、本発明の化合物はフルオロキノロン系化合物と交差耐性がないことが示された。
実施例27
マウス体内における薬物動態学試験
雌の健康CD−1マウスをランダムに5つの群に3匹ずつ分け、被験化合物を経口投与したが、具体的なプランを下記表2に示す。
各動物は毎回目縁から血液を0.030 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、PO群では、被試物投与後15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 hおよび24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件:5000回/分間、10分間、室温)。分析前に−80℃で保存された。実験結果は表3に示す。
優れた代謝の性質は、化合物の薬らしさの重要な指標で、薬物動態学実験では、本発明の化合物は理想の代謝特徴を有し、薬物曝露量が陽性対照薬物AZD0914よりも大幅に向上し、総合的な代謝特性が陽性対照薬物AZD0914よりも遥かに優れたことが証明された。
本発明の化合物は、最大血中薬物濃度Cmaxが陽性対照薬物AZD0914の8〜14倍で、薬物曝露量AUC0→tが陽性対照薬物AZD0914の10〜32倍であった。
実施例28
本発明化合物のラット体内薬物動態学試験
9匹のSDラットをランダムに3つの群に3匹ずつ分け、具体的なプランを表4に示す。
各動物は毎回目縁から血液を0.100 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、(1)PO群(10.0mg/kg)では、被試物投与後15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hで、PO群(100mg/kg)では、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h、36 h、48 hで、(2)IV群では、被試物投与後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件:5000回/分間、10分間、4℃)。分析前に−80℃で保存された。実験結果は表5に示す。
表5から、本発明の化合物はそれぞれ10mg/kgおよび100mg/kgの投与量で経口投与すると、薬物曝露量が投与量と優れた線形相関性を示したことがわかるが、本発明の化合物は吸収が良いことが示された。
実施例29
本発明の化合物のMRSAに対する体内抗菌活性
1.試験菌株
体外試験結果によって臨床で分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA15−3(下記表6を参照)を体内保護実験の予備被験菌株として選んだ。
2.試験動物
約4週齢の健康の昆明種マウスで、体重が18〜22gで、雌と雄が半々で、SPF級であった。
予想マウス使用数:200匹
3.体内保護試験方法
3.1 菌液の調製
試験用菌は、感染の1日前に、2〜3つの単一集落を選んで2mLのMHブロスに接種し、37℃で6h培養し、この菌液を0.1mL取って10mLのMHブロスに接種し、37℃で18h培養し、当該菌液を原菌液とした。当該菌液を5%乾燥酵母液で勾配希釈して使用に備えた(当日に新しく調製した)。
3.2 最小致死量(MLD)試験
健康の昆明種マウスを取り、体重が18〜22gで、ランダムに5〜10匹ずつ分け、雌と雄が半々で、上記異なる希釈濃度の菌液を吸い取り、それぞれマウス体内に腹腔注射し、マウス体重20gあたりに0.5mL注射し、感染後7〜14日観察し、そしてマウスの死亡数を記録し、マウス100%死亡にした最低菌量を最小致死量(MLD)とし、当該菌量を体内保護試験の感染菌量とした。
3.3 薬液の調製および投与経路
薬液の調製:試験用薬を0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウムで調製して所要の濃度の溶液に希釈して使用に備えた。
投与経路:胃内投与
投与容量:0.5ml/20gBW(BW、body weight、体重)
3.4 群分けの設計
関連文献資料を参照して被験品の投与量の範囲を20〜2.5mg/kgに設計し、精確に薬物を秤量し、力価からそれを有効薬物重量に換算し、薬物はいずれも0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウムで所要の濃度の溶液に調製し、投与量の群間間隔が1:0.5であった。
群分けの設計:AZD0914(20、10、5、2.5 g・kg−1)群、化合物2(20、10、5、2.5 g・kg−1)群、感染対照群、ブランク対照群、1−アミノべんぞトリアゾール(ABT)毒性対照。
3.5 体内保護実験方法および結果統計
マウスは試験の18時間前から断食させたが水を飲ませ、体重によってランダムに8匹ずつ群分けを行い、雌と雄が半々で、それぞれ感染試験菌液を腹腔注射し、マウス体重20gあたりに0.5mL注射し、感染後0.5h、4hで設計された投与量で胃内投与し、マウス体重20gあたりに0.5mL胃内投与した。マウスの死亡数を観察して記録し、連続7〜14日観察し、マウス死亡数から、孫瑞元ら編のDAS1.0ソフトでBliss法によって半数有効投与量ED50および95%信頼区間を計算した。
対照薬AZD0914のマウス代謝クリアランスが高すぎ、代謝性質が望ましくないため、対照薬AZD0914群では、感染の2時間前に、シトクロムP450阻害剤である1−アミノべんぞトリアゾール(ABT)を50mg/kg経口投与し、12時間後さらに50mg/kgのABTを1回経口投与する必要があった。本発明の化合物はABTを経口投与する必要がない。
感染対照群では、細菌に感染させただけで投与せず、細菌に感染した後、すぐ等体積の生理食塩水を胃内投与した。ブランク対照群では、細菌に感染させず、等体積の生理食塩水を腹腔注射し、等体積の生理食塩水を胃内投与した。
4.試験結果
全身性感染モデルの体内抗菌活性の実験結果は表7に示す。
表7から、本発明の化合物2は経口投与による黄色ブドウ球菌MRSA15−3に感染したマウスに対する体内保護作用が陽性対照薬AZD0914よりも4倍強く、AZD0914よりも遥かに優れたことがわかる。
上記のように、本発明の化合物は既存の陽性対照薬AZD0914よりも優れた薬らしさを有し、より良い抗菌薬物として有望である。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。