CZ200097A3 - Způsob přípravy avermektinových sloučenin - Google Patents
Způsob přípravy avermektinových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200097A3 CZ200097A3 CZ200097A CZ20000097A CZ200097A3 CZ 200097 A3 CZ200097 A3 CZ 200097A3 CZ 200097 A CZ200097 A CZ 200097A CZ 20000097 A CZ20000097 A CZ 20000097A CZ 200097 A3 CZ200097 A3 CZ 200097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- process according
- alkyl
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového a zlepšeného způsobu přípravy avermektinových sloučenin vzorce I z avermektin B2 sloučenin vzorce II a fermentace odvozeného avermektinového produktu.
Tyto avermektinové sloučeniny vzorce I jsou známy jako hodnotné antiparazitické prostředky. Tento způsob vede k významnému zvýšení celkového výtěžku.
Dosavadní stav techniky
Ve stávajícím stavu techniky byly již popsány určité sloučeniny, které jsou známy jako hodnotné antiparazitické prostředky. Mezi těmito sloučeninami jsou takové avermektinové sloučeniny, které jsou popsány a nárokovány B. F. Buschopem a j., v mezinárodní patentové publikaci č. WO 94/15944 a M.H. Fisherem a j., v Evropské patentové publikaci číslo
EP 0 379 341 A2. Avšak podle těchto konvenčních způsobů není vždy výtěžek finálního reakčního produktu dostatečný.
Cílem tohoto vynálezu je převést avermektinové sloučeni ny vzorce II na avermektinové sloučeniny vzorce I s vysokým výtěžkem.
Podstata vynálezu
Předložený vynález vytváří způsob přípravy sloučeniny vzorce I
«. 9
kde r! je H nebo skupina chránící hydroxyimino,
R je H, C^_^alkyl nebo C^_^alkoxy,
R je C^_galkyl (výhodně C^_^alkyl), C2_galkenyl (výhodně C2_^alkenyl), nebo C^gCykloalkyl (výhodně cyklohexyl), a
R ]e H, halogen, C^_^alkyl nebo C^_^alkoxy, který zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce II
s oxidačním prostředkem, čímž se vytvoří 5-oxosloučenina,
(b) reakci 5-oxosloučeniny se sloučeninou vzorce R^-O-NH„, χ
kde R je vodík nebo hydroxyimino chránící skupina, čímž se vytvoří 5-iminosloučenina, (c) reakci 5-iminosloučeniny s thionokarbonizačním prostředkem, čímž se vytvoří 4, 23-bisthionokarbonylester, (d) reakci 4, 23-bisthionokarbonylesteru s deoxidačním prostředkem, čímž se vytvoří 4,23-dideoxysloučenina, a (e) reakci 4,23-dideoxysloučeniny s kyselinou, čímž se vytvoří sloučenina vzorce I.
Způsob dále zahrnuje, když R^ je H, přídavek halogentrifenylsilanu, terc.butyldimethylsilanu, halogentrimethylsilanu, halogen(halogenmethyl)sílánu, halogenallyldimethylsilanu, halogentriethylsilanu, halogentriisopropylsilanu, halogen(3-kyanpropy1)dimethylsilanu, halogendimethyloktylsilanu, halogentribenzylsilanu, halogentrihexylsilanu nebo podobně (výhodně halogentrifenylsilanu) a triethylaminu, tri-n-propylaminu, diisopropylethylaminu, imidazolu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu po stupni (b) k ochraně hydroxyiminoskupiny.
Také reakce ve stupni (e) (případně následovaná deprotekčním postupem) může být prováděna v přítomnosti palladiového katalyzátoru, kde R^ je allylová skupina, jak bylo dříve uvedeno, finální produkty vytvořené způsobem tohoto vynálezu jsou užitečnými sloučeninami jako antiparazitické sloučeniny.
Detailní popis vynálezu
Jak je zde použito, výraz C^_galkyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou nasycenou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku včetně, ale bez omezení na methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ífkundární butyl, terciární butyl, pentyl, hexyl a podobně.
- 4 Jak je zde použito, výraz '^-galkenyl znamená nerozvět vené nebo rozvětvené nenasycené skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku včetně, ale bez omezení, na 1-ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-l-propenyl a podobně.
Jak je zde použito, výraz Cg_gCykloalkyl znamená karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku včetně, ale bez omezení, na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Jak je zde použito, výrazhalogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Jak je zde použito, výraz allylová skupina znamená alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu mající dvojnou vazbu mezi uhlíky v poloze 2,3, zahrnující, ale bez omezení, na allyl, methylallyl, krotyl, chlorallyl, cinnamyl a podobně.
Způsob vynálezu je detailně popsán níže.
Při reakci ve stupni (a) se sloučenina vzorce ii
(Π)
nechá reagovat s oxidačním prostředkem, čímž se vytvoří odpovídající 5-oxosloučenina. Specifičtěji, při této reakci se hydroxylová skupina v poloze 5 sloučeniny vzorce II převede na oxoskupinu oxidací. Sloučenina vzorce II je avermektin B2 sloučenina, která je fermentací odvozeným avermektinovým produktem.
Sloučenina vzorce II může být izolována pomocí fermentace avermektinového produkčního kmene Strepromyces avermitilis jako je ATCC 31267, 31271 neabo 31271, jak je popsáno v US patentu číslo 5 089 480. Jiné způsoby pro získání sloučeniny vzorce II zahrnují izolaci z fermentačního bujónu Strepromyces avermitilis ATCC 53568, jak je popsáno v Dutton a j., Journal of Antibiotics, 44, 357-65 (1991).
Vhodné oxidační prostředky zahrnují například oxid manganičitý, peroxid niklu nebo pyridiniuradichromat. Výhodný je oxid manganičitý z hlediska selektivní oxidace alfa polohy dvoj né vazby. Oxidační prostředek použitý ve stupni (a) může být použit v množství od 1 do 200 ekvivalentů, výhodně od 10 do 70 ekvivalentů oproti sloučenině vzorce II, která má být zpracována .
Reakce ve stupni (a) se může provádět v inertním rozpou štědle vybraném z, ale bez omezení na chloroform, dichlormethan, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, aceton, acetonitril, terc.butylmethylether a jejich směsi. Výhodný je dichlormethan.
Při reakci ve stupni (b) se 5-oxosloučenina, která je získána, nechá reagovat se sloučeninou vzorce R^-O-NHo, kde 2 R je H nebo hydroxyimino chránící skupina, čímž se vytvoří 5-iminosloučenina. Vhodné hydroxyimino chránící skupiny zahrnují například trifenylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, tetrahydropyranl, methylthiomethyl, allyl, methylallyl, krotyl, chlorallyl, cinnamyl nebo allyloxykarbonyl (výhodně trifenylsilyl nebo allyl |CH2=CHCH2“|). Iminizační prostředek použitý ve stupni (b) (R^-O-NH2) může být použit v množství od 0,5 do 50 ekvivalentů, výhodně od 1 do 10 ekvivalentů, oproti 5-oxosloučenině, která má být zpracována.
Reakce ve stupni (b) se provádí při teplotě -10 až 80°C po dobu 5 minut až 20 hodin. Tato reakce se může provádět v inertních rozpouštědlech vybraných z, ale neomezených, na chloroform, dichlormethan, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, methanol, terc.butylmethylether, acetonitril, isopropanol, vodu a jejich směsi. Výhodná je směs methanolu, dioxanu a vody.
Při reakci ve stupni (c) se 5-iminosloučenina nechá reagovat s thionokarbonizačním prostředkem, čímž se vytvoří
4”,23-bisthionokarbonylester. Vhodné thionokarbonizační prostřed„ -, 5 5 ky zahrnuji například R 0-C(S)-halogen nebo R S-C(S)-halogen (výhodné je halogen chlor), přičemž R je C^_^alkyl, fenyl nebo naftyl, přičemž fenyl nebo naftyl jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C. .alkyl, C^_^alkoxy, halogen substituovaný C^_^alkyl, halogenem substituovaný C^_4alkoxy, nitro, hydroxy, amino a halogen.Výhodně je fenylchlorthionoformát. Thionokarbonizační prostředek použitý ve stupni (c) může být použit v množství od 1 do 20 ekvivalentů, výhodně od 2 do 5 ekvivalentů oproti 5-iminosloučenině, která má být zpracována.
Reakce se provádí při teplotě od 0 do 130 °C po dobu 5 minut až 10 hodin v inertních rozpouštědlech vybraných z, ale bez omezení na chloroform, dichlormethan, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, acetonitril, ethylacetát a jejich směsi. Výhodný je toluen.
Při reakci ve stupni (d) se 4,23-bisthionokarbonyl-
ester nechá reagovat s radikálním deoxidačním prostředkem, čímž se vytvoří 4,23-dideoxysloučenina. Vhodné deoxidační prostředky zahrnují například tributylcínhydrid, tris(trimethylsilyl)silan, triethylsilan, tripropylsilan, fenylsilan, difenylsilan, trifenylsilan, dialkylfosfit nebo kyselinu fosfornou.
Výhodný je tris(trimethylsilyl)silan s radikálním iniciátorem. Vhodný radikální iniciátor zahrnuje azobisisobutyronitril. Radikální deoxidační prostředek použitý ve stupni (d) může použít v množství od 1 do 10 ekvivalentů, výhodně od 2 do 4 ekvivalentů oproti 4,23-bisthionokarbonylesteru, který má být zpracován.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 140 °C po dobu 5 minut až 15 hodin v inertních rozpouštědlech vybraných z, ale bez omezení na chloroform, dichlormethan, benzen, toluen, xylen, tetrahydrouran, dioxan, dimethylformamid a jejich směsi. Výhodný je toluen.
Při reakci ve stupni (e) se 4”,23-dideoxysloučenina nechá reagovat s kyselinou, čímž se vytvoří sloučenina vzorce I. Vhodné kyseliny zahrnují například p-toluensulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu,HF, HC1, K^SO^, H^PO^ a HClO^. Výhodná je p-toluensulfonová kyselina. Použitá kyselina ve stupni (e) může být použita v množství od 0,01 do 20 ekvivalentů, výhodně od 0,5 do 5 ekvivalentů, oproti 4,23-dideoxysloučenině, která má být zpracována.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C po dobu 5 minut až 15 hodin v inertních rozpouštědlech vybraných z, ale bez omezení na chloroform, dichlormethan, benzen, tluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, methanol, ehanol, isopropanol, butanol, aceton, ethylacetat, vodu a jejich směsi. Výhodný je methanol.
Také ve stupni (e), kde se k deprotekci allylové skupiny používá deprotekční reakce v přítomnosti palladiového katalyzátoru, je palladiovým katalyzátorem sloučenina palladia schopná snadno tvořit 7C-allylový komplex, když reaguje s allylovou sloučeninou. Vhodnější palladiový katalyzátor zahrnuje například katalyzátor mající ligand jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), dichlorbis(acetonitril)palladium(II) a dichlorbis(triisopropoxyfosfin)palladium(II) nebo palladium(IIJdiacetat ve spojení s trifenylfosfinem nebo triethylfosfitem (viz Jiro Tsuji, Transition Metals in Organic Synthesis, Kagakudojin, 1991). Při konvenčním způsobu používajícím kyselinu mravenčí jako deprotekční prostředek, se reakce provádí ve vroucím dioxanu (Yamada,T. a j., Tetrahedron Lett., 27,2368(1986). Ovšem při postupu tohoto vynálezu deprotekce probíhá při teplotě místnosti vzhledem k vysoké reakční rychlosti v tomto reakčním systému.
Palladiový komplexní katalyzátor může být použit v množství dostatečném pro katalyzaci deprotekční reakce, obecně v množství od 0,1 do 50 % molárních, výhodně od 1 do 10 % molárních vzhledem k 4,23-dideoxysloučenině, která má být zpracována ve stupni (e).
Deprotekční reakce se provádí ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla obsahující hydroxylovou skupinu jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol a voda a nehydroxylová rozpouštědla zahrnují například halogenalkylové sloučeniny jako je dichlormethan a chloroform, estry, jako je methylacetat a ethylacetat, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril a propionitril, ketony jako je aceton a methylethylketon, a aromatické uhlovodíky jako je benzen a toluen, a jejich směsi.
Deprotekční reakce může probíhat za v podstatě neutrálních podmínek. Tak je způsob předloženého vynálezu vhodný při syntéze za použití výchozích látek a finálních sloučenin, které jsou senzitivní ke kyselým nebo zásaditým podmínkám.
Podmínky pro deprotekční reakci mohou být určeny v závislosti na druhu sloučenin, které se mají zpracovat, deprotekčních prostředcích, katalyzátorech, použitých rozpouštědlech a tak dále. Obecně se deprotekční reakce může provádět při teplotě od -20 °C do 100 °C, výhodně od 10 °C do 40 °C po dobu 1 minuty až 18 hodin, výhodně od 5 minut do 6 hodin.
Sloučeniny vzorce I jsou vhodné jako antiparazitické prostředky a tak mohou být použity při ošetření od blech a červů u psů a koček, hlístů u koček nebo podobně.
Následující reprezentativní příklady jsou určeny k osvětlení vynálezu a nejsou určeny k jeho omezení, pokud jde o jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je osvětlen následujícími příklady. Je však třeba rozumět, že vynález není omezen na specifické detaily těchto příkladů.
Negativní FAB hmotnostní spektra (FABMS) byla zaznamenána na JEOL JMS-700.
Infračervená absorpční spektra (IR) byla měřena Shimadzu infračerveným spektrometrem (FTIR-8200PC).
13
H a -C-NMR spektra byla zaznamenána při 270 MHZ a případně 67,5 MHz JEOL NMR spektrometrem (JNM-LA270).
Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm ( ) ve vztahu k tetramethylsilanu pro 1H-NMR, a CHCl^ («$*) pro ^^C-NMR.
Příklad 1
1-A. 5-Oxo-25-cyklohexylavermektin B2
5-Oxo-25-cyklohexylavermektin B2 (2,0 g, 2,18 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a byl přidán aktivovaný oxid manganičitý (8,0 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zfiltrována s doplňkovým filtračním prostředkem (3 g). Filtrační koláč byl promyt methylenchloridem (20 ml). Methylenchloridový roztok byl jímán a koncentrován za vakua, čímž se získala kvantitativně nadepsaná sloučenina jako pryskyřičné žluté krystaly (1,99 g).
NMR (nukleární magnetická rezonance) spektra nadepsané sloučeniny byla shodná s charakteristickými signály 5-oxo-avermektinu Bia a 5-oxo-avermektinu B2a v J. Agrid. Food. Chem.,
29, 881 (1981).
•“•H-NMrÍ 6,60 (s,lH,3-H), 3,42 (s, 2x3H, 4'-OCH3, 4-OCH3). IRÍKBr, cm“1) 1720, 1680, 1455.
1-B. 5-(0-Trifenylsilyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2
5-Oxo-25-cyklohexylavermektin B2 (1,92 g, 2,10 mmol) byl rozpuštěn ve směsi methanolu (9,6 ml) a dioxanu (9,6 ml) a byl přidán vodný roztok (2,0 ml) hydroxylaminhydrochloridu (451 mg, 6,49 mmol). Po 2,5 hodinách byl přidán roztok (2 ml) hydroxylaminhydrochloridu (500 mg), načež následoval přídavek vodného roztoku (3 ml) hydroxylaminhydrochloridu (1,0 g) po 3,5 hodinách.
• ·
- 11 Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a extrahována ethylacetatem po přídavku vody. Ethylacetatová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem soli (NaCl), vysušena nad síranem sodným a zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Bílá tuhá usazenina byla zfiltrována za přídavku hexanu. Po vysušení za vakua byl získán 5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin B2 (1,90 g, 97%ní výtěžek).
Tento 5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin B2 (l,0g, 1,08 mmol) abyl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a ochlazen na 3 až 5 °C. Byl přidán chlortrifenylsilan (951 mg, 3,23 mmol) a triethylamin (0,60 ml, 4,30 mmol). Po ohřátí reakčního roztoku na teplotu místnosti a míchání po dobu 30 minut byl roztok extrahován ethylacetatem za přídavku vody. Filtrát byl koncentrován za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat, 1:1 až 2:3), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako světlebílé pryskyřičné krystaly (1,09 g, 85%ní výtěžek).
e1
H-NMR ó 7,75-7,60 (m, 6H, aromat), 7,48-7,32 (m,9H,aromat),
3,44 (s, 2.3H, 4'-OCH3, 4-OCH3).
Negativní FABMS m/e 1187 (M)“.
1-C. 4,23-bis(Fenoxythionokarbonyl)-5-(O-trifenylsilyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2
5-(O-Trifenylsilyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2 (1,09 g, 0,918 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (11 ml) a byl přidán pyridin (3,3 ml, 40,8 mmol). Roztok byl zahřát na 80 °C a po kapkách byl přidán fenylchlorthionoformat (0,635 ml, 4,59 mmol). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 50 minut a ochlazena na 3 až 5 °C. Po přídavku vodné 0,2N kyseliny chlorovodíkové (20 ml) byla směs extrahována toluenem (10 ml).
Vodná vrstva byla extrahována toluenem (10 ml). Toluenový extrakt byl sloučen a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným vodným roztokem soli (NaCl) (20 ml).
Po vysušení síranem sodným a filtraci byl filtrát koncentrován za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat, 7:2), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako světlebílé pryskyřičné krystaly (1,26 g, 94%ní výtěžek).
^H-NMR £ 7,70-7,61 (m,6H,aromat), 7,48-7,24(m,15H,aromat),
7,15-7,07(m,4H,aromat), 3,46(s,3H,-OCH3), 3,43(s,3H,-OCH3).
IR (KBr, cm-1) 3480, 2931, 1716.
Negativní FABMS m/e 1459 (M), 1201 (M-Ph3SiH)”.
1-D. 4-Deoxy-22,23-dihydro-5-(0-trifenylsilyloxyimino)-25cyklohexylavermektin Bl
4,23-bis(Fenoxythionokarbonyl)-5-(O-trifenylsilyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2 (1,26 g, 0,862 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (12,6 ml). Pak byl přidán tributylcínhydrid (0,93 ml, 3,46 mmol) a azobisisobutyronitril (142 mg, 0,865 mmol). Roztok byl zahřát na 100 °C, míchán po dobu 55 minut a koncentrován za vakua (3 ml). Takto získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat,
4:1 až 5:2), čímž se získá nadepsaná sloučenina jako světlebílé pryskyřičné krystaly (748 mg, 75%ní výtěžek).
'H-NMR 5 7,70-7,60 (m, 6H), 7,48-7,30 (m, 9H), 5,99-5,91 (m, 1H), 5,85-5,69 (m, 2H), 5,50-5,33 (m, 2H), 5.00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,S8 (s, 1H), 4,81-4,62 (m, 2H), 4,00-3,52 (m,
6H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (t, J = 8.8 Hz, IH),. 3,11-3,00 (m,
1H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,08-1,90 (m, 4H), 1,85-1,05 (m, 38H), 0,900,70 (m, 4H).
- 13 • ·
nC-NMR δ 173,2, 157,8, 155,6, 138/, 13S,2, 135,8, 135,0, 133,3, 132,7, 130,0, 127,6, 125,3, 124,8, 121,2, 118,4, 99,2, 97,4, 94,9, 81,9, 80,2, 79,3, 78,9, 78,5, 72,9, 72,3, 68,7,
68,6, 67,3, 67,1, 64,4, 56,6, 55,2, 46,4, 41,1, 39,9, 39,1, 38,5, 36,9, 36,2, 35,6, 34,6, 34,1, 33,9, 31,2, 30,6, 28,0, 26,9, 26,5, 25,1,24,7, 23,4, 21,3, 20,1, 18,3, 17,5, 17,4, 15,1 IR. (KBr, cm'1) 3481, 2929, 2854, 1716.
Negativní FABMS m/e 1155 (M) , 896 (M-Ph-jSiH) .
1-E. 22,23-Dihydro-5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin
Bl monosacharid
4-Deoxy-22,23-dihydro-5-(O-trifenylsilyloxyimino)25-cyklohexylavermektin Bl (748 mg, 0,647 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (22,5 ml) a byla přidána kyselina p-toluensulfonová. (246 mg, 1,29 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 60 minut byl přidán triethylamin (0,2 ml) a koncentrován za vakua. Koncentrovaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat 1:1), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bezbarvé pryskyřičné krystaly (290 mg, 58%ní výtěžek).
NMR (nukleární magnetická rezonance) spektra nadepsané sloučeniny byla shodná s charakteristickými signály 22,23-dihydro-5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin-Bl-monosacharidu syntetizovaného způsobem popsaným v mezinárodní publikaci přihlášky číslo WO 94/15944.
1H-NMR $ 8,10(s,1H,=N-OH), 3,47(s,3H,4'-OCH3), 3,18(t,J=9,1Hz, 1H, 4'-H).
IR (KBr, cm1) 3450, 2020, 1715.
Příklad 2
2-A. 5-(0-Allyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2
5-Oxo-25-cyklohexylavermektin B2 (993 mg, 1,09 mmol) připravený v příkladu 1-A. byl rozpuštěn ve směsi methanolu (7,0 m) a dioxanu (7,0 ml), pak byl přidán O-allylhydroxylaminhydrochlorid (597 mg, 5,4 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 17 hodin byla přidána voda (20 ml) a byla provedena extrakce ethylacetátem (100 ml). Ethylacetatová fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem soli (NaCl), vysušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako světležluté pryskyřičné krystaly (992 mg, 94%ní výtěžek).
*H-NMR 6 6,10-5,70 (m, 5H), 5/5-5,20 (m, 4H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 4H) 4,60 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,90-3,37 (m, 17H), 3,25 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 9,1 Hz 1H), 2,60-2,20 (m, 6H), 2,03-1,40 (m, 22H), 1,34-1/5 (m, 12H), 0,96-0,80 (m, 4H).
IR (KBr, cm'1) 3527, 2931, 1735, 17IS.
Negativní FABMS m/e 968 (M-H) .
2-B. 5-(O-Allyloxyimino)-4,23-bis(fenoxythionokarbonyl)25-cyklohexylavermektin B2
5-(0-Allyloxyimino)-25-cyklohexylavermektin B2 (992 mg, 1,02 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (10,7 ml) a byl přidán pyridin (3,7 ml, 45,7 mmol). Roztok byl zahřát na 70 °C a byl přidán fenylchlorthionoformat (0,64 ml, 4,62 mmol) po kapkách.
Po míchání při 80 - 85 °C po dobu 90 minut byla směs ochlazena na teplotu místnosti a černá olejovitá usazenina byla promyta toluenem (10 ml). Toluen byl jímán a zředěn ethylacetátem (60 ml). Ethylacetatový roztok byl promyt vodou (20 ml), vodným IN roztokem chlorovodíkové kyseliny (10 ml) a vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml).
Po vysušení síranem horečnatým a filtraci byl filtrát zkoncentrován za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat, 60:16), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako světlečervené pryskyřičné krystaly (949 mg, 75%ní výtěžek).
1H-NMR «Γ 7,50-7,05(m,10H,aromat), 4,62(s,lH,6-H), 3,48(s,3H, “OCH3), 3,43(s,3H,-OCH3).
Negativní FABMS m/e 1241 (M) .
2-C. 5-(0-Allyloxyimino)-4-deoxy-22,23-dihydro-25-cyklohexyl avermektin Bl
5-(O-Allyloxyimino)-4,23-bis(fenoxythionokarbonyl)25-cyklohexylavermektin B2 (949 mg, 0,763 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (25 ml). Pak byl přidán tris(trimethylsilyl)sílán (71 ml, 2,36 mmol) a azobisisobutyronitril (125 mg, 0,761 mmol) Roztok byl míchán při 80 až 100 °C po dobu 50 minut, ak byl koncentrován za vakua. Zbytek takto získaný byl vyčištěn chromá tografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat, 4:1), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako světležluté pryskyřičné krystaly (356 mg, 50%ní výtěžek).
1H-NMR F 3,42(s,3H,4,-OCH3), 3,37 (s,3H,4'-OCH3), všechny aromatické signály zmizely.
IR (KBr, cm1) 3481, 2929, 2854, 1716, 1450.
13C-NMR δ 173,3, 150,3, 138,3, 135,0, 134,0, 132,4, 124,8, 124,5,121,3, 118,4, 117,7,
99.2, 97,5, 94,9, 81,9, 80,3, 79,4, 78,6, 78,5, 75,9, 73,2, 72,4, 68,7, 67,3, 67,1, 64,5, 56,6,
55.2, 46,4, 41,0, 39,9, 39,2, 38,6, 36,9, 36,3, 35,7, 34,6, 34,1, 31,2, 30,6, 28,1, 26,8, 26,6, 24,7,21,4,20,1, 18,3, 17,4, 15,2.
Negativní FABMS m/e 937 (M) .
2-D. 5-(0-Allyloxyimino)-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl monosacharid
5-(O-allyloxyimino)-4-deoxy-22,23-dihydro-25-cyklohexylaverraektin Bl (356 mg, 0,379 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (12 ml) a byla přidána p-toluensulfonová kyselina (108mg, 0,568 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 90 minut byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (12 ml). Bílá tuhá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou, pak vyčištěna chromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexanethylacetat, 3:1), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bezbarvé pryskyřičné krystaly (218 mg, 73%ní výtěžek).
‘H-NMR δ 6,10-5,,90 (m, 2H), 5,82-5,68 (m. 2H), 5,50-5,40 (m, 1H), 5,35-5,18 (m, 2H), 4,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,82(d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,80-4,62 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,72-3,50 (m, 3H), 3,47 (s, 3H, 4’-OCH3), 3,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,62-2/5 (ni, 2H), 2,40-2,18 (m, 3H), 2,03-1,09 (m, 31H), 0,91-0,72 (m, 4H).
Negativní FABMS m/e 809 (M) .
2-E. 22,23-Dihydro-5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin
Bl monosacharid
5-(O-Allyloxyimino)-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl monosacharid (218 mg, 0,269 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (32 mg, 0,028 mmol) a benzensulfonová kyselina (60 mg, 0,485 mmol) byly přidány do chloroformu (2,5 ml). Pak byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, pak byl přidán trifenylfosfin (72 mg, 0,274 mmol) a po 2 hodinách bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium (52mg, 0,045 mmol). Po míchání po dobu 5,5 hodiny byl reakční roztok vyčištěn schromatografií na silikagelu (extenzní roztok je hexan-ethylacetat, 2:1 až 1:1), čímž se získala nadepsa-
- 17 ná sloučenina jako bezbarvé pryskyřičné krystaly (175 mg,85%ní výtěžek).
NMR (nukleární magnetická rezonance spektra nadepsané sloučeniny byla shodná s charakteristickými signály 22,23-dihydro-5-hydroxyimino-25-cyklohexylavermektin Bl monosacharidu syntetizovaného metodou popsanou v mezinárodní kpublikaci číslo WO 94/15944.
1H-NMR J“ 8,10(s,lH,=N-OH) , 3,47 (s, 3H,4'-OCH3), 3,18(t,J=9,1Hz, 1H,4'-H) .
IR (KBr, cm1) 3450, 2920, 1715.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY kde r! je H nebo hydroxyimino chránící skupina,R je H, C^_^alkyl nebo C^_^alkoxy,R je C^_galkyl, C2_galkenyl nebo Cg_gCykloalkylR je H, halogen, C^_^alkyl nebo C^_^alkoxy, vyznačený tím, že (a)Zreaguje sloučenina vzorce II • ·· · *· ·· ·· · · ·· · · * · • · · * · ’ * · ··«· ···«'«· • 9 9* 9 9 9 9 ·«· ·« ··· 99 99 s oxidačním prostředkem k vytvoření 5-oxosloučeniny, (b) 5-oxosloučenina se nechá zreagovat se sloučeninou vzorce R^-O-NHj, kde R1 je H nebo hydroxyimino chránící skupina, k vytvoření 5-iminosloučeniny, (c) zreaguje 5-iminosloučenina s thionokarbonizačním prostředkem k vytvoření 4,23-bisthionokarbonylesteru, (d) zreaguje 4”,23-bisthionokarbonylester s deoxidačním prostřed kem k vytvoření 4,23-dideoxysloučeniny, a (e) zreaguje 4,23-dideoxysloučenina s kyselinou k vytvoření sloučeniny vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že když je R^ H, přidá se halogentrifenylsilan, terc.butyldimethylsilan, halogentrimethylsilan, halogen(halogenmethyl)silan, halogenallyldimethylsilan, halogentriethylsilan, halogentriisopropylsilan, halogen{3-kyanpropy1)dimethylsilan, halogendimethyloktylsilan, halogentribenzylsilan nebo halogentrihexylsilan, a triethylamin, tri-n-propylamin, diisopropylethylamin, imidazol nebo pyridin po stupni (b) k ochraně hydroxyiminoskupiny.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, še reakce ve stupni (e) se provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru, když R^ je allylová skupina.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že oxidačním prostředkem ve stupni (a) je oxid manganičitý, peroxid niklu nebo pyridiniumdichromat.
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že reakce ve stupni (a) se provádí při teplotě 0 až 80 °C po dobu 10 minut až10 hodin.
- 6.Zopůsob podle nároku 1 vyznačený tím, že hydroxyimino chránící skupina ve stupni (b) je trifenylsilyl, terč.butyldimethylsilyl/ tetrahydropyranyl, methylthiomethyl, allyl, methylallyl/ krotyl/ chlorallyl, cinnamyl nebo allyloxykarbonyl.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že reakce ve stupni (b) se provádí při teplotě 5 až 80 °C po dobu 5 minut až 20 hodin.
- 8. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že thionokarboni5 5 začním prostředkem ve stupni (c) je R O-C(S)-halogen nebo R S5C(S)-halogen, přičemž R je C^_4alkyl, fenyl nebo naftyl, fenyl nebo naftyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C^_^alkyl, C^_^alkoxy, halogen substituovaný C^_4alkyl, halogen substituovaný C^_4alkoxy, nitro, hydroxy, amino a halogen.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačený tím, že reakční stupeň (c) se provádí při teplotě 0 až 130 °C po dobu 10 minut až 10 hodin.
- 10. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že radikální deoxidační prostředek ve stupni (d) je tributylcínhydrid, tris(trimethylsilyl)silan, triethylsilan, tripropylsilan, fenylsilan, difenylsilan, trifenylsilan, dialkylfosfit nebo kyselina fosforná.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že reakce ve stupni (d) se provádí při teplotě 0 až 140 °C po dobu 5 min. až 15hodin.
- 12. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že kyselina ve stupni (e) je p-toluensulfonová kyselina, benzensulfonovová kyselina, HF, HC1, H2SO4, H3PO4 nebo HC1O4.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že stupeň (e) se provádí při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 5 minut až15 hodin.
- 14. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že palladiový katalyzátor je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), dichlorbis(acetonitril)palladium(II), dichlorbis(triisopropoxyfosfin)palladium(II) nebo palladiumdl )diacetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB9700916 | 1997-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200097A3 true CZ200097A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296326B6 CZ296326B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=11004591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000097A CZ296326B6 (cs) | 1997-07-23 | 1998-06-25 | Zpusob prípravy avermektinové slouceniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001962B8 (cs) |
| JP (1) | JP3267634B2 (cs) |
| KR (1) | KR100339191B1 (cs) |
| CN (1) | CN1184227C (cs) |
| AR (1) | AR016522A1 (cs) |
| AT (1) | ATE227733T1 (cs) |
| AU (1) | AU725506B2 (cs) |
| CA (1) | CA2294928C (cs) |
| CZ (1) | CZ296326B6 (cs) |
| DE (1) | DE69809433T2 (cs) |
| DK (1) | DK1001962T3 (cs) |
| ES (1) | ES2182317T3 (cs) |
| HK (1) | HK1027110A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004631A3 (cs) |
| ID (1) | ID24327A (cs) |
| IL (1) | IL133558A0 (cs) |
| PL (1) | PL188159B1 (cs) |
| PT (1) | PT1001962E (cs) |
| RU (1) | RU2211221C2 (cs) |
| TR (1) | TR200000196T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999005156A1 (cs) |
| YU (1) | YU71699A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009126310A2 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identification and use of agents targeting cancer stem cells |
| WO2014074805A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Selective targeting of cancer stem cells |
| WO2015168255A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods and compositions for targeting cancer stem cells |
| CN104430397B (zh) * | 2014-11-06 | 2016-08-24 | 山东永泰化工有限公司 | 一种用于防治红蜘蛛的水分散粒剂 |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN107188915B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-02 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种塞拉菌素中间体的制备方法 |
| CN107723325B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-03-30 | 山东齐发药业有限公司 | 基于pH控制的多拉菌素发酵生产方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402916D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| EP0676236A1 (en) * | 1994-04-05 | 1995-10-11 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
-
1998
- 1998-06-25 ES ES98924534T patent/ES2182317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 HU HU0004631A patent/HUP0004631A3/hu unknown
- 1998-06-25 AU AU76714/98A patent/AU725506B2/en not_active Ceased
- 1998-06-25 DE DE69809433T patent/DE69809433T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 EP EP98924534A patent/EP1001962B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 AT AT98924534T patent/ATE227733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 KR KR1019997012102A patent/KR100339191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 RU RU2000101832/04A patent/RU2211221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 PT PT98924534T patent/PT1001962E/pt unknown
- 1998-06-25 DK DK98924534T patent/DK1001962T3/da active
- 1998-06-25 WO PCT/IB1998/000988 patent/WO1999005156A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-25 CZ CZ20000097A patent/CZ296326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 JP JP50956999A patent/JP3267634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 TR TR2000/00196T patent/TR200000196T2/xx unknown
- 1998-06-25 YU YU71699A patent/YU71699A/sh unknown
- 1998-06-25 CA CA002294928A patent/CA2294928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 CN CNB988074524A patent/CN1184227C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 PL PL98338354A patent/PL188159B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 IL IL13355898A patent/IL133558A0/xx unknown
- 1998-06-25 ID IDW20000094A patent/ID24327A/id unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103569A patent/AR016522A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106389A patent/HK1027110A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010014066A (ko) | 2001-02-26 |
| JP2000513385A (ja) | 2000-10-10 |
| EP1001962B1 (en) | 2002-11-13 |
| CA2294928C (en) | 2003-01-14 |
| PL338354A1 (en) | 2000-10-23 |
| TR200000196T2 (tr) | 2000-07-21 |
| EP1001962B8 (en) | 2003-03-05 |
| ATE227733T1 (de) | 2002-11-15 |
| CN1184227C (zh) | 2005-01-12 |
| HUP0004631A2 (hu) | 2001-05-28 |
| DK1001962T3 (da) | 2002-12-16 |
| HUP0004631A3 (en) | 2002-11-28 |
| AU7671498A (en) | 1999-02-16 |
| DE69809433T2 (de) | 2003-05-08 |
| JP3267634B2 (ja) | 2002-03-18 |
| AR016522A1 (es) | 2001-07-25 |
| WO1999005156A1 (en) | 1999-02-04 |
| HK1027110A1 (en) | 2001-01-05 |
| ES2182317T3 (es) | 2003-03-01 |
| CZ296326B6 (cs) | 2006-02-15 |
| IL133558A0 (en) | 2001-04-30 |
| RU2211221C2 (ru) | 2003-08-27 |
| KR100339191B1 (ko) | 2002-06-01 |
| ID24327A (id) | 2000-07-13 |
| PT1001962E (pt) | 2003-01-31 |
| CN1265113A (zh) | 2000-08-30 |
| PL188159B1 (pl) | 2004-12-31 |
| CA2294928A1 (en) | 1999-02-04 |
| AU725506B2 (en) | 2000-10-12 |
| YU71699A (sh) | 2002-06-19 |
| EP1001962A1 (en) | 2000-05-24 |
| DE69809433D1 (de) | 2002-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2528914B1 (en) | Furo[3,2-b]pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs | |
| AU614508B2 (en) | Insecticides and parasiticides | |
| US5892008A (en) | Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives | |
| EP0638082A1 (en) | Macrocyclic immunomodulators | |
| CA2147423C (en) | Preparation process of ginkgolide b from ginkgolide c | |
| CZ200097A3 (cs) | Způsob přípravy avermektinových sloučenin | |
| US6255463B1 (en) | Production of avermectin compounds | |
| MXPA00000792A (en) | Production of avermectin compounds | |
| CN110177792B (zh) | 制备替莫唑胺和中间体的方法 | |
| AU2006203355B2 (en) | Oxidation process and use thereof | |
| CA1213278A (en) | 3-azinomethyl rifamycins | |
| Michalik et al. | Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides | |
| CN116063257A (zh) | 一种抗癌药物中间体及其制备方法 | |
| WO2022125735A1 (en) | Processes for making prmt5 inhibitors | |
| KR101064112B1 (ko) | 신규한 플라텐시마이신 유도체와 이의 제조방법 및 플라텐시마이신의 신규한 제조방법 | |
| TW390882B (en) | Production of avermectin compounds | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| DK168524B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser | |
| JP2000309554A (ja) | ヒドロキシ置換２−テトラロール類の製造方法 | |
| JPH05117292A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びその製造法 | |
| WO2005021567A1 (en) | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation | |
| JPH07622B2 (ja) | ランカシジン誘導体およびその製造法 | |
| JPH0248596A (ja) | タイロシン誘導体及びその製法 | |
| AU2008201157A1 (en) | Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19980625 |