CN1371380A - 头孢烯化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

式(3)表示的3－链烯基头孢烯化合物或3－去甲头孢烯化合物的制备方法,其特征在于,在溶剂中使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为－0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式(1)表示的3－头孢烯化合物。(式（1）中,R1表示氢原子等,R2表示氢原子等。R3表示氢原子或羧酸保护基。X表示卤素原子等。)R4－Y(2)(式（2）中,R4表示有时具有取代基的1－链烯基。Y表示卤素原子。)(式（3）中,R1、R2和R3与上述相同，R5表示氢原子或有时具有取代基的1－链烯基)。

Description

头孢烯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的制备方法。
式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物具有非天然型抗生素的基本骨架，是通常广泛使用的口服抗生素头孢克肟或头孢布烯(最新抗生剂要览第9版，酒井克治著，第83页和第85页，1994)等抗菌谱广的有效抗菌药的重要合成中间体。
背景技术
作为3-链烯基头孢烯化合物的制备方法，已知有对3-卤代甲基头孢烯进行Wittig反应的方法(例如特开昭61-263990号公报等)、利用金属催化剂向3-磺酰氧基头孢烯化合物中引入乙烯基的方法〔Tetrahedron Lett.，29，6043(1988)；31，3389(1990)；32，4073(1991)；Journal of Organic Chemistry，55，5833(1990)〕、使用丙氨酰基(アレニル)β-内酰胺化合物或卤化β-内酰胺化合物作为初始原料的方法〔Tetrahedron Lett.，33，7029(1992)；Journal ofOrganic Chemistry，59，4956(1994)；Synlett，774(1999)〕等。
但是，关于最初的Wittig反应，由于其反应机理上必定会产生等摩尔的三烷基或三芳基氧化膦，不得已对非常大量的磷废弃物进行处理。另外，在利用金属催化剂向3-磺酰氧基头孢烯化合物引入乙烯基的方法中，合成其初始原料时，不仅必须使用价格昂贵且对水敏感的试剂，而且必须使用对用于链烯基化的试剂有害的链烯基锡化合物或乙烯基赤铜化合物，成为工业化的较大缺陷。
使用丙氨酰基β-内酰胺化合物作为初始原料的方法中，不仅初始原料丙氨酰基β-内酰胺化合物不稳定，而且使用氯化铜/乙烯基三丁基锡或由乙烯基三丁基锡制得的乙烯基赤铜作为反应试剂，难以实现工业化。
使用卤化β-内酰胺化合物作为初始原料的方法中，存在其初始原料的制备需要多个反应步骤等的问题，而且必须使用有机锡化合物作为反应中使用的链烯基化试剂，难以说是一下子即可实现的方法。
虽然上述现有技术不仅适用于3-乙烯基头孢烯化合物的制备，而且也适用于3-链烯基头孢烯化合物的制备，但是尚未解决本质的问题。
另一方面，作为3-去甲头孢烯化合物的合成方法，报道了例如以3-卤代头孢烯化合物或3-磺酰氧基头孢烯化合物作为初始原料，使锌发生作用的方法〔特开昭52-59186号公报以及Recent advances in theChemistry of β-Lactam Antibiotics，170(1977)以及Pure&Appl.Chem.，59，1041(1987)〕。但是，该方法中必须使用大量醋酸、甲酸或三氟醋酸，难以实用化。
以3-羟基头孢烯化合物为初始原料，一旦进行催化加氢，得到3-羟基头孢烷化合物后，使用卤代甲酸酯/碱，进行1，2-脱离，得到3-去甲头孢烯化合物的方法已有报道〔特开昭58-213785号、58-34714号公报，或Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)〕，但是在本法中，必须经过催化加氢、1，2-脱离2个步骤进行合成，不能说是实用的方法。
另外，以3-甲酰基头孢烯作为初始原料的方法或采用Wittig反应的方法也有报道(Chemistry and Biology of β-Lactam AntibioticsPenicilins and Cephalosporins，Vol.1，170)，但是这两种方法的原料均为非常难以得到的化合物，而且前者必须使用价格昂贵的铑配合物，另外后者由于利用Wittig反应存在副反应产生大量磷废弃物的问题。
本发明的目的在于提供一种以式(1)表示的3-头孢烯化合物作为原料，能够工业实施的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的制备方法。
更详细地说，提供一种新型技术，即通过使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于3-头孢烯化合物，能够容易地制备3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的方法，其中制备3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物时仅仅通过改变所使用的溶剂即可选择性制备任意一方。
发明公开
本发明涉及以式(1)表示的3-头孢烯化合物为原料，选择性制备3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的方法。
本发明涉及式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式(1)表示的3-头孢烯化合物。
Figure A0081207400061
(式中，R1表示氢原子、卤素原子、氨基或被保护的氨基。R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、羟基或被保护的羟基、有时具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基。R3表示氢原子或羧酸保护基。X表示卤素原子、有时具有取代基的低级烷基磺酰氧基或有时具有取代基的芳基磺酰氧基。)
       R4-Y                                    (2)(式中，R4表示有时具有取代基的1-链烯基。Y表示卤素原子。)
Figure A0081207400062
(式中，R1、R2和R3与上述相同。R5表示氢原子或有时具有取代基的1-链烯基。)
按照本发明，使用稳定性高、容易获得的式(1)所示3-头孢烯化合物，通过使对人体比较安全而且通用性高的链烯基化试剂发生作用，能够以高纯度、高收率选择性地制备3-链烯基头孢烯化合物。另外，通过改变反应条件，能够以高纯度、高收率选择性地制备3-去甲头孢烯化合物。也就是说，能够容易地分别制备2种非天然性头孢烯骨架。
本发明中表示的各种基团具体如下所述。另外，本说明书中只要没有特别的说明，卤素原子是指氟、氯、溴、碘，低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状碳原子数1～4的烷基。
另外，芳基是指苯基、萘基等。
作为R1表示的被保护的氨基，除Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene著，1981年(以下简称为“文献”)的第7章(第218～287页)记载的各种基团之外，可以例举苯氧基乙酰胺基、对甲基苯氧基乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯苯氧基乙酰胺基、对溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基单氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、对溴苯甲酰胺基、苯基甘氨酰胺基或氨基被保护的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基或氨基和羟基中一方或双方均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺基等酰胺类，邻苯二甲酰亚胺基、硝基邻苯二甲酰亚胺基等亚胺类。作为苯基甘氨酰胺基和对羟基苯基甘氨酰胺基中氨基的保护基，可以例举上述文献第7章(第218～287页)记载的各种基团。另外，作为对羟基苯基甘氨酰胺基中羟基的保护基，可以例举上述文献第2章(第10～72页)记载的各种基团。
作为R2表示的低级烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状碳原子数1～4的烷氧基。
作为R2表示的低级酰基，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链状碳原子数1～4的酰基。
作为R2表示的具有羟基或被保护羟基作为取代基的低级烷基中被保护的羟基、以及R2表示的被保护羟基的保护基，可以例举上述文献第2章(第10～72页)记载的基团。R2表示的上述取代低级烷基也可以用选自羟基或上述所示被保护羟基中的相同或不同种类的取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
作为R3表示的羧酸保护基，除上述文献第5章(第152～192页)记载的各种基团之外，可以例举烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、三氯乙基、叔丁基等。
作为R4和R5中有时具有取代基的1-链烯基的取代基种类，可以例举卤素原子、羟基、硝基、氰基、芳基、低级烷基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、巯基、基团R6S-(R6表示低级烷基或芳基)表示的烷硫基或芳硫基、甲酰氧基、基团R6COO-(R6与上述相同)表示的酰氧基、甲酰基、基团C6CO-(R6与上述相同)表示的酰基，基团R6O-(R6与上述相同)表示的烷氧基或芳氧基、羧基、基团R6OCO-(R6与上述相同)表示的烷氧基羰基或芳氧基羰基等，R4和R5中的1-链烯基也可以被选自上述取代基的相同或不同种类的取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
作为X中有时具有取代基的低级烷基磺酰氧基，可以例举甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等。作为有时具有取代基的芳基磺酰氧基，可以例举苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
本发明中，作为起始原料使用的式(1)表示的3-头孢烯化合物可以根据X的种类按照例如以下文献记载的方法制备。
也就是说，X为卤素原子时，可以按照以3-羟基头孢烯化合物(I)作为初始原料，在二甲基甲酰胺中，使反应性氯化合物(三氯化磷、三氯氧磷等)反应的方法进行制备(特开昭49-116095号公报)。
Figure A0081207400091
(式中，R1、R2和R3与上述相同。)
X为可以具有取代基的低级烷基磺酰氧基或可以具有取代基的芳基磺酰氧基时，通过使式(I)的3-羟基头孢烯化合物与可以具有取代基的低级烷基磺酸酐或可以具有取代基的芳基磺酸酐反应制备〔Journal ofOrganic Chemistry，54，4962(1989)〕。
本发明中，通过在有机溶剂中使式(2)所示卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于按照上述方法合成的式(1)所示头孢烯化合物，能够容易地制备式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物〔下述式(3a)〕。
另外，通过在相同条件下将溶剂改变为含水有机溶剂，也可以得到3-去甲头孢烯化合物〔下述式(3b)〕。
Figure A0081207400092
(式中，R1、R2、R3和R4与上述相同。)
据认为使用含水溶剂作为溶剂时得到式(3b)的3-去甲头孢烯化合物是因为通过还原产生的化合物(1)的3位阴离子与化合物(2)进行偶合反应之前发生氢离子的加成。
作为本发明中使用的式(2)所示1-卤代烯烃化合物，具体而言例如碘乙烯、溴乙烯、1-顺式-溴丙烯、1-溴丁烯、2-甲基-1-溴丙烯、1-甲基-1-溴丙烯、1，2-二甲基-1-溴丙烯、3-苯基-1-溴丙烯等，相对于式(1)的化合物通常使用1～10倍摩尔，优选1～4倍摩尔量。
作为镍催化剂，可以例举氟化镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍、硝酸镍、硫酸镍、高氯酸镍、脂肪酸镍(醋酸镍等)、四氯合镍(II)酸四乙基铵、四溴合镍(II)酸四乙基铵、氯化六氨合镍(II)、溴化六氨合镍(II)、二硝基四氨合镍(II)、氯化三(乙二胺合)镍(II)、硫酸三(乙二胺合)镍(II)、二硝基二(乙二胺合)镍(II)、高氯酸二(N，N-二甲基乙二胺合)镍(II)、二氯(联吡啶合)镍(II)、二溴(联吡啶合)镍(II)、氯(环戊二烯基)(三苯基膦)镍(II)、二氯(三苯基膦)镍(II)、二溴(三苯基膦)镍(II)等镍(II)配合物，四(三苯基膦)镍(O)、三(三苯基膦)镍(O)、乙酰乙酸合镍(O)、六氟乙酰乙酸合镍(O)等镍(O)配合物等。这些金属化合物可以使用1种或2种以上混合使用。
用量相对于式(1)的化合物通常为0.01～10倍摩尔，优选0.1～1倍摩尔量。
作为标准氧化还原电位为-0.3(V/SC)以下的金属，可以例举镁、铝、锰、锌、铁、锡、铅等，优选铝。其形状没有特别的限定，可以适当使用粉状、条状、箔状、块状、针状等广范围的形态，更优选粉状金属或箔状金属。粉状金属的粒径可以在广范围内适当决定，优选使用10～300目左右者。作为这些金属的用量，相对于式(1)的化合物通常使用1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔量。
用量相对于式(1)的化合物少于等摩尔时，残留有未反应的式(1)的化合物，因此会引起收率、纯度降低，因而不优选。
作为具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物，可以例举铅化合物(例如氟化铅、氯化铅、溴化铅、碘化铅、硫酸铅、高氯酸铅、硼酸铅、碳酸铅、磷酸铅等无机铅盐，醋酸铅、草酸铅、硬脂酸铅等脂肪酸铅，氧化铅、氢氧化铅等)、铜化合物(例如氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、硝酸铜、硫酸铜、高氯酸铜、碳酸铜等无机铜盐，醋酸铜、草酸铜等脂肪酸铜，氧化铜、氢氧化铜等)、钛化合物(例如氟化钛、氯化钛、溴化钛、碘化钛、硝酸钛、硫酸钛等)、铋化合物(例如氟化铋、氯化铋、溴化铋、碘化铋、硝酸铋、硫酸铋、氧化铋等)、锑化合物(例如氟化锑、氯化锑、溴化锑、碘化锑等)等，优选使用铅化合物。
最好是使用这些金属化合物使一种金属化合物相对于式(1)的化合物通常为0.001～10倍摩尔，优选0.01～3倍摩尔量。
因此，例如同时使用2种以上上述金属化合物时，最好分别按照上述用量使用2种以上的金属化合物。
作为标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属与具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物组合的具体实例，可以例举铝/铅化合物、铝/铋化合物、锰/铝化合物、锰/铅化合物、锌/铅化合物、镁/铋化合物、镁/铋化合物、镁/铜化合物、锡/钛化合物、锡/铋化合物等的组合。由于铝/铅化合物的组合能顺利进行还原，因此更优选。
作为溶剂，例如二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，二甲基咪唑(DMI)、二甲基亚砜等、四氢呋喃(THF)、二氧六环等，可以单独使用或混合使用2种以上。
另外，也可以作为以上述溶剂为主且同时使用其它常用溶剂的混合溶剂使用，这些常用溶剂例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级烷基羧酸的低级烷基酯类，乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基溶纤剂、二甲氧基乙烷等醚类，四氢呋喃、二氧六环等环状醚类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香族烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、氟里昂等卤代烃类。
作为特别优选的溶剂，可以例举以二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜为主溶剂的混合溶剂。
作为制备3-去甲头孢烯化合物时含水有机溶剂中的含水率，通常为0.2～75％，优选1～40％。
这些溶剂的用量最好是每1kg式(1)的化合物为0.5～200L，优选为1～50L。
反应通常在-10～80℃，优选0～50℃的范围内进行，即使在室温附近的反应温度下，本发明的反应也能很好地进行。
按照本发明得到的式(3)的化合物在反应结束后，通过进行常规的萃取操作或晶析操作，可以以近乎纯品而得到，当然也可以采用其它方法进行精制。
按照本发明制备的式(3)的化合物在例如式(3)的化合物中R1为被保护的氨基，R2为氢原子的场合〔化合物(3-1)〕，通过RecentAdvances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics，109(1980)等记载的氨基保护基的脱去反应，可以衍生得到7-氨基-3-头孢烯化合物(3-2)。当然，也可以按照本发明的方法直接由R1为氨基、R2为氢原子的式(1)的化合物衍生得到7-氨基-3-头孢烯化合物(3-2)。
Figure A0081207400121
(式中，R3和R5与上述相同。R表示氨基的保护基。)
得到的7-氨基-3-头孢烯化合物(3-2)作为抗菌谱广的有效抗菌药的重要合成中间体使用。
例如R5为乙烯基的化合物(3-2)可以按照特公昭63-20435号公报中记载的方法衍生得到口服抗生素头孢克肟，也可以衍生得到头孢地尼(最新抗生剂要览第9版，酒井克治著，第86页，1994)。
另外，R5为氢原子的化合物(3-2)可以按照Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)记载的方法衍生得到口服抗生素头孢布烯。
按照本发明，式(1)化合物的R1、R2和R3的取代基与反应无关，无论其种类反应均可进行，因此能够得到可以作为有效非天然型抗菌药的中间体利用的式(3)化合物。发明的最佳实施方式
以下结合实施例和参考例详细地说明本发明，但是本发明并不受这些
实施例的任何限定。
实施例1
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基，X＝-OSO2CF3)(1a)200mg、溴化铅11mg、二溴(联吡啶合)镍配合物35mg和铝65mg，加入二甲基甲酰胺(DMF)4mL和溴乙烯180mg，在22～25℃下搅拌1小时。使用乙酸乙酯以及5％盐酸萃取该反应液，将得到的有机层在硫酸镁上干燥后，用柱层析法(乙酸乙酯/甲苯＝1/5)精制，得到式(3a)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基，R4＝乙烯基)(3a-1)145mg。收率：91％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.49(d，J＝14Hz，1H)，3.57(d，J＝14Hz，1H)，3.58(d，J＝18Hz，1H)，3.91(d，J＝18Hz，1H)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H)，5.28(d，J＝11Hz，1H)，5.63(d，J＝17Hz，1H)，5.75(dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H)，6.939(s，1H)，9.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.46(m，15H).
实施例2
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，X＝-OSO2CF3)(1b)200mg、溴化铅12mg、二溴(联吡啶合)镍配合物38mg和铝70mg，加入DMF 4mL和溴乙烯190mg，与实施例1同样进行处理，得到式(3a)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，R4＝乙烯基)(3a-2)153mg。收率：89％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44(d，J＝18Hz，1H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.61(d，J＝18Hz，1H)，3.67(d，J＝16Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.92(d，J＝4.4Hz，1H)，5.16(d，J＝14Hz，1H)，5.21(d，J＝14Hz，1H)，5.31(d，J＝11Hz，1H)，5.43(d，J＝17Hz，1H)，5.81(dd，J＝4.4，9Hz，1H)，6.26(d，J＝9Hz，1H)，7.08(dd，J＝44，17Hz，1H)，6.85～7.40(m，9H)
实施例3
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基，X＝-OSO2CH3)(1c)200mg、溴化铅12mg、二溴(联吡啶合)镍配合物38mg和铝71mg，加入DMF 4mL和溴乙烯190mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-1)157mg。收率：90％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。
实施例4
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，X＝-OSO2CH3)(1d)200mg、溴化铅13mg、二溴(联吡啶合)镍配合物42mg和铝77mg，加入DMF 4mL和溴乙烯200mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-2)165mg。收率：87％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例2得到的化合物一致。
实施例5
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基，X＝-OSO2C6H4-CH3-p)(1e)200mg、溴化铅11mg、二溴(联吡啶合)镍配合物34mg和铝63mg，加入DMF 4mL和溴乙烯180mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-1)136mg。收率：88％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。
实施例6
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，X＝-OSO2C6H4-CH3-p)(1f)200mg、溴化铅11mg、二溴(联吡啶合)镍配合物36mg和铝67mg，加入DMF 4mL和溴乙烯190mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-2)149mg。收率：90％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例2得到的化合物一致。
实施例7
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基，X＝Cl)(1g)200mg、溴化铅13mg、二溴(联吡啶合)镍配合物43mg和铝79mg，加入DMF 4mL和溴乙烯220mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-1)167mg。收率：86％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。
实施例8
称取式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，X＝Cl)(1h)200mg、溴化铅15mg、二溴(联吡啶合)镍配合物47mg和铝87mg，加入DMF 4mL和溴乙烯240mg，与实施例1同样进行处理，得到化合物(3a-2)175mg。收率：82％
所得化合物的1H NMR光谱与实施例2得到的化合物一致。
实施例9
称取化合物(1b)200mg、溴化铅14mg、二溴(联吡啶合)镍配合物43mg和铝80mg，加入DMF 4mL和1-顺式-溴丙烯230mg，与实施例1同样进行处理，得到式(3a)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基，R4＝顺式-1-丙烯基)(3a-3)167mg。收率：85％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，3.24(d，J＝17.8Hz，1H)，3.45(d，J＝17.8Hz，1H)，3.60(d，J＝15.6Hz，1H)，3.69(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.97(d，J＝4.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.64(dq，J＝7.1，11.5Hz，1H)，5.79(dd，J＝4.8，9.1Hz，1H)，6.07(dd，J＝1.7，11.5Hz，1H)，6.13(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82～6.92，7.20～7.43(m，9H).
实施例10
除在反应系统中添加水200mg以外，进行与实施例1同样的反应，结果得到式(3b)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯基甲基)(3b-1)144mg。收率：94％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.46(dd，J＝6.2，19.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝2.2，19.0Hz，1H)，3.71，3.79(ABq，J＝15.8Hz，2H)，5.04(d，J＝4.3Hz，1H)，6.00(dd，J＝4.3，9.0Hz，1H)，6.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.35～7.58(m，15H).
实施例11
除在反应系统中添加水200mg以外，进行与实施例2同样的反应，结果得到式(3b)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝对甲氧基苯甲基)(3b-2)138mg。收率：92％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.33(dd，J＝6.3，19.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝2.7，19.2Hz，1H)，3.59，3.71(ABq，J＝16.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.90(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15，5.22(ABq，J＝11.8Hz，2H)，5.86(dd，J＝5.1，9.2Hz，1H)，6.15(d，J＝9.2Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.7，6.3Hz，1H)，6.86～7.35(m，9H).
实施例12～16
将反应溶剂改变为以下溶剂，进行与实施例1同样的反应，得到化合物(3a-1)。结果如表1所示。【表1】
    实施例     溶剂     收率(％)
    12     NMP     87
    13     DMA     85
    14     DMI     85
    15     THF     82
    16     二氧六环     80
各实施例中得到的化合物(3a-1)的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。
实施例17～21
将溴化铅改变为以下金属盐，进行与实施例1同样的反应，得到化合物(3a-1)。结果如表2所示。
【表2】
    实施例   金属盐     收率(％)
    17   氯化铋(III)     84
    18   氯化钛(IV)     82
    19   氯化铅(II)     80
    20   氯化锑(III)     76
    21   氯化铜(II)     71
各实施例中得到的化合物(3a-1)的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。
实施例22～25
将铝改变为以下金属，进行与实施例1同样的反应，得到化合物(3a-1)。结果如表3所示。【表3】
    实施例     金属     收率(％)
    22     锌     89
    23     锡     85
    24     镁     79
    25     锰     72
各实施例中得到的化合物(3a-1)的1H NMR光谱与实施例1得到的化合物一致。参考例1
实施例1或实施例2得到的3-乙烯基头孢烯化合物(3a-1、3a-2)可以按照以下步骤衍生为头孢克肟。
使化合物(3a-1)或(3a-2)在二氯甲烷溶剂中与五氯化磷/吡啶试剂反应后，将反应液冷却至-35℃，用甲醇处理，使之生成7-氨基-3-乙烯基头孢烯盐酸盐(4)。向化合物(4)中加入苯酚，在45℃下反应1小时，得到7-氨基-3-乙烯基头孢烯-4-甲酸(5)。化合物(5)可以按照特公昭63-20435号公报中记载的方法经过与7位侧链的反应、最终的脱保护反应衍生为头孢克肟(Cefixime)。参考例2
与参考例1同样处理实施例10得到的3-去甲头孢烯化合物(3b-1)，制成7-氨基-3-去甲头孢烯盐酸盐(6)，按照Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)记载的方法，可以衍生为头孢布烯
工业实用性
本发明提供抗菌谱广的有效非天然型抗菌药的中间体3-链烯基头孢烯化合物以及3-去甲头孢烯化合物等的制备方法。

Claims (5)

1、式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式(1)表示的3-头孢烯化合物；
式中，R1表示氢原子、卤素原子、氨基或被保护的氨基，R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、羟基或被保护的羟基、有时具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基，R3表示氢原子或羧酸保护基，X表示卤素原子、有时具有取代基的低级烷基磺酰氧基或有时具有取代基的芳基磺酰氧基；
        R4-Y                               (2)
式中，R4表示有时具有取代基的1-链烯基，Y表示卤素原子；
Figure A0081207400022
式中，R1、R2和R3与上述相同，R5表示氢原子或有时具有取代基的1-链烯基。
2、如权利要求1所述的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的制备方法，相对于式(1)表示的3-头孢烯化合物，使用标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属至少等摩尔，使用具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物0.001～10倍摩尔。
3、式(3a)表示的权利要求1所述的3-链烯基头孢烯化合物的制备方法，使用有机溶剂作为溶剂；式中，R1～R4与上述相同。
4、式(3b)表示的权利要求1所述的3-去甲头孢烯化合物的制备方法，使用含水有机溶剂作为溶剂。
Figure A0081207400032
式中，R1～R3与上述相同。
5、式(3-2)化合物的制备方法，其特征在于脱去式(3-1)化合物的氨基保护基，得到式(3-2)的7-氨基-3-头孢烯化合物。
Figure A0081207400033
式中，R3和R5与上述相同，R表示氨基保护基。
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