ES2216943T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de cefem. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de compuestos de cefem.Info
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto 3-alquenilcefem o compuesto 3-norcefem de la fórmula (3), caracterizado porque se originan un haluro de alquenilo de la fórmula (2), un catalizador de níquel, un metal de hasta -0¿3 (V/SCE) en potencial de oxidación-reducción estándar, y un compuesto de un metal teniendo un potencial de oxidación-reducción estándar superior al del metal, para actuar en un compuesto 3-cefem de la fórmula (1) en un disolvente **(fórmula)** en donde R1 es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, amino o amino protegido; R2 es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxilo inferior, acilo inferior, hidroxilo, hidroxilo protegido, o alquilo inferior teniendo o no teniendo como sustituyente hidroxilo o hidroxilo protegido; R3 es un átomo de hidrógeno o grupo protector de ácido carboxílico; y X es un átomo de halógeno, alquilsulfoniloxi inferior teniendo o no teniendo un sustituyente, o un arilsulfoniloxi teniendo o no teniendo un sustituyente R4 -Y en donde R4 es 1-alquenilo teniendo o no teniendo un sustituyente; e Y es un átomo de halógeno **(fórmula)** en donde R1, R2 y R3 son como se definió antes, y R5 es un átomo de hidrógeno o 1-alquenilo teniendo o no teniendo un sustituyente.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de
cefem.
La presente invención tiene que ver con un
proceso para preparar un compuesto 3-alquenilcefem
o compuesto 3-norcefem de fórmula (3).
El compuesto 3-alquenilcefem o
compuesto 3-norcefem de fórmula (3) tiene el
esqueleto básico de una sustancia antibiótica no natural, y es un
intermedio importante para preparar fármacos antimicrobianos
útiles que tienen un amplio espectro antibacteriano, tales como la
cefixima y el ceftibuteno, los cuales son antibióticos orales
generalmente de amplio uso (Katsuharu Sakai, "Handbook of Recent
Antibiotics", 9ª ed., págs. 83 y 85, 1994).
Ya conocidos como procesos para preparar
compuestos 3-alquenilcefem son un proceso para
someter un compuesto 3-metilcefem halogenado a la
reacción de Wittig (por ejemplo,
JP-A-263990/1986), un proceso para
introducir vinilo en un compuesto
3-sulfoniloxicefem utilizando un catalizador
metálico [Tetrahedron Letters, 29, 6.043 (1988, 31,
3.389 (1990), 32, 4.073 (1991), Journal of Organic
Chemistry, 55, 5.833 (1990)], un proceso en donde se utiliza
un compuesto \beta-lactámico alenilo o un
compuesto \beta-lactámico halogenado como materia
de partida [Tetrahedron Letters, 33, 7.029 (1992), Journal
of Organic Chemistry, 59, 4.956 (1994), Synlett, 774 (1999)],
etc.
Sin embargo, la reacción de Wittig mencionada en
primer lugar requiere, inevitablemente, el tratamiento de una
cantidad muy grande de subproducto de fósforo a descartar puesto
que el mecanismo de reacción forma, invariablemente, un óxido de
trialquil o triaril fosfina en cantidad equimolar según la materia
de partida. El proceso para introducir vinilo en un compuesto
3-sulfoniloxicefem, utilizando un catalizador
metálico, tiene una gran desventaja industrial porque el proceso no
solamente requiere el empleo de un reactivo caro que es sensible al
agua al preparar la materia de partida, sino que también requiere
un compuesto de alquenilestaño o compuesto de cuprato de vinilo que
tienen que ser utilizados, pero es perjudicial para el reactivo para
alquenilación.
El proceso en donde se utiliza un compuesto
\beta-lactámico alenilo como materia de partida
es difícil de practicar industrialmente porque el compuesto
\beta-lactámico alenilo que sirve como compuesto
de partida es inestable, y además porque como reactivo de reacción
se utiliza una combinación de cloruro de cobre y
viniltributilestaño o cuprato de vinilo preparado a partir de
viniltributilestaño.
El proceso en donde se utiliza un compuesto
\beta-lactámico halogenado como materia de
partida tiene el problema de necesitar un procedimiento de reacción
multietapas para preparar la materia de partida, requiere el empleo
de un compuesto de organoestaño como reactivo de alquenilación para
la reacción, y todavía sigue siendo mejorado para su
realización.
Aunque estas técnicas convencionales han
encontrado aplicación para la preparación no solamente de
compuestos 3-vinilcefem sino también de compuestos
3-alquenilcefem, sustancialmente los problemas
tienen todavía que ser superados.
Por otra parte, se han hecho ya informes en un
proceso para preparar compuestos 3-norcefem en
donde se origina zinc para actuar, por ejemplo, en un compuesto
3-halocefem o compuesto
3-sulfoniloxicefem como compuesto de partida
[(JP-A-59186/1977 y Recent Advances
in the Chemistry of \beta-Lactam Antibiotics, 170
(1977), y Pure & Appl. Chem., 59, 1.041 (1987)]. Sin
embargo, este proceso requiere el empleo de una gran cantidad de
ácido acético, ácido fórmico o ácido trifluoracético, y es difícil
de practicar.
También se han hecho informes en un proceso
comprendiendo el hidrogenar catalíticamente en primer lugar un
compuesto 3-hidroxicefem, que sirve como materia de
partida, para obtener un compuesto 3-hidroxicefam y,
después de eso, sometiendo el compuesto a una reacción de
eliminación 1,2 con el empleo de un éster/base de ácido halofórmico
para obtener un compuesto 3-norcefem
[JP-A- 213785/1983 y
JP-A-34714/1983, o Pure & Appl.
Chem., 59, 1.041 (1987)]. Este proceso requiere las dos
etapas de hidrogenación catalítica y reacción de eliminación 1,2
para la preparación del compuesto deseado, y no puede ser un
proceso útil prácticamente.
También se ha hecho un informe en un proceso en
donde se utiliza 3-formilcefem como materia de
partida, y un proceso en donde se utiliza la reacción de Wittig
(Chemistry and Biology of \beta-Lactam
Antibiotics, Penicillins and Cephalosporins, Vol,. 1, 1970),
mientras que las materias de partida para ambos procesos son
compuestos que son muy difíciles de obtener, aquel requiere el
empleo de un complejo de rodio caro, y éste tiene el problema de
que la reacción de Wittig utilizada forma una gran cantidad de
subproducto de fósforo que debe ser evacuado.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso industrialmente viable para preparar un
compuesto 3-alquenilcefem o compuesto
3-norcefem de fórmula (1), y que sirva como materia
prima.
Dicho más específicamente, en un proceso para
preparar con facilidad un compuesto 3-alquenilcefem
o compuesto 3-norcefem originando un haluro de
alquenilo de fórmula (2), un catalizador de níquel, un metal de
hasta -0'3 (V/SCE) en potencial de
oxidación-reducción estándar, y un compuesto de un
metal teniendo un potencial de oxidación-reducción
estándar superior al del metal, para actuar en un compuesto
3-cefem, la invención proporciona una nueva técnica
capaz de producir selectivamente uno de los compuestos
3-alquenilcefem o 3-norcefem,
cambiando simplemente el disolvente a utilizar en el proceso.
La presente invención proporciona un proceso para
preparar selectivamente un compuesto
3-alquenilcefem o compuesto
3-norcefem a partir de un compuesto
3-cefem de fórmula (1), y sirviendo como materia de
partida.
La invención proporciona un proceso para preparar
un compuesto 3-alquenilcefem o un compuesto
3-norcefem de fórmula (3), caracterizado por que se
originan un haluro de alquenilo de fórmula (2), un catalizador de
níquel, un metal de hasta -0'3 (V/SCE) en potencial de
oxidación-reducción estándar, y un compuesto de un
metal teniendo un potencial de oxidación-reducción
estándar superior al del metal, para actuar en un compuesto
3-cefem de fórmula (1) en un disolvente
en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo
de halógeno, amino o amino protegido; R^{2} es un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxilo inferior, acilo inferior,
hidroxilo, hidroxilo protegido, o alquilo inferior teniendo o no
teniendo como sustituyente hidroxilo o hidroxilo protegido; R^{3}
es un átomo de hidrógeno o grupo protector de ácido carboxílico; y X
es un átomo de halógeno, alquilsulfoniloxi inferior teniendo o no
teniendo un sustituyente, o un arilsulfoniloxi teniendo o no
teniendo un
sustituyente
(2)R^{4}-Y
en donde R^{4} es 1-alquenilo
teniendo o no teniendo un sustituyente; e Y es un átomo de
halógeno
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definió antes, y R^{5} es un átomo de hidrógeno o
1-alquenilo teniendo o no teniendo un
sustituyente.
Según la presente invención, se puede preparar
selectivamente un compuesto 3-alquenilcefem con
alta pureza, con gran rendimiento, originando un reactivo de
alquenilación, los cuales son relativamente seguros para el cuerpo
humano y tienen una gran utilidad universal, para actuar en un
compuesto 3-cefem que tiene alta estabilidad,
fácilmente disponible y representado por la fórmula (1). Además, se
puede preparar selectivamente un compuesto
3-norcefem con alta pureza y con gran rendimiento,
cambiando las condiciones de reacción. De este modo, se puede
preparar fácilmente, y selectivamente, uno de los dos tipos de
esqueletos cefem no naturales.
Los ejemplos de grupos mencionados en la presente
invención son como sigue. A menos que se especifique lo contrario,
el término "átomo de halógeno", como se utiliza aquí, se
refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y el término "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada teniendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo.
El término "arilo" significa, por ejemplo,
fenilo, naftilo u otros por el estilo.
Ejemplares del amino protegido representado por
R^{1} son grupos amido tales como fenoxiacetamido,
p-metilfenoxiacetamido,
p-metoxifenoxiacetamido,
p-clorofenoxiacetamido,
p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido,
p-metilfenilacetamido,
p-metoxifenilacetamido,
p-clorofenilacetamido,
p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido,
fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido, tienilacetamido,
fenilacetoxiacetamido, \alpha-oxofenilacetamido,
benzamido, p-metilbenzamido,
p-metoxibenzamido,
p-clorobenzamido, p-bromobenzamido,
fenilglicilamido, fenilglicilamido teniendo amino protegido,
p-hidroxifenilglicilamido,
p-hidroxifenilglicilamido teniendo amino protegido
y/o hidroxilo protegido, etc.; grupos imido tales como ftalimido,
nitroftalimido, etc., además de los grupos revelados en Teodora W.
Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (de
ahora en adelante mencionado simplemente como "bibliografía"),
capítulo 7 (págs. 218-287). Los ejemplos de grupos
protectores para el amino del grupo fenilglicilamido y el grupo
p-hidroxifenilglicilamido son aquellos revelados en
la bibliografía, capítulo 7 (págs. 218-287). Los
ejemplos de grupos protectores para el hidroxilo del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son aquellos revelados en
la bibliografía, capítulo 2 (págs. 10-72).
Ejemplares del alcoxilo inferior representado por
R^{2} son grupos alcoxilo C_{1-4}, de cadena
lineal o ramificada, tales como grupos metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
Ejemplares del acilo inferior representado por
R^{2} son grupos acilo C_{1-4}, de cadena
lineal o ramificada, tales como formilo, acetilo, propionilo,
butirilo e isobutirilo.
Ejemplos de grupos protectores para el hidroxilo
protegido en el alquilo inferior representado por R^{2} y
sustituido con hidroxilo o hidroxilo protegido, y para el hidroxilo
protegido representado por R^{2}, son esos revelados en la
bibliografía, capítulo 2, (págs. 10-72). El alquilo
inferior sustituido, representado por R^{2}, puede tener como su
sustituyente(s) uno o al menos dos grupos iguales o
diferentes seleccionados de entre hidroxilo y los grupos hidroxilo
protegidos. Tal sustituyente(s) puede estar situado en al
menos un átomo de carbono del alquilo.
Ejemplares del grupo protector de ácido
carboxílico representado por R^{3} son alilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
difenilmetilo, triclorometilo, tricloroetilo,
terc-butilo, y aquellos revelados en la
bibliografía, capítulo 5 (págs. 152-192).
Los ejemplos de sustituyentes para el
1-alquenilo, el cual está representado por R^{4}
y R^{5} y que pueden tener un sustituyente, pueden ser un átomo
de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, arilo, alquilo inferior,
amino, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, mercapto,
alquiltio o ariltio representado por el grupo R6^{6}S- (en donde
R^{6} es alquilo inferior o arilo), formiloxi, aciloxi
representado por el grupo R^{6}COO- (en donde R^{6} es como se
definió antes), formilo, acilo representado por el grupo R^{6}CO-
(en donde R^{6} es como se definió antes), alcoxilo o ariloxi
representados por el grupo R^{6}O- (en donde R^{6} es como se
definió antes), carboxilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo
representados por el grupo R^{6}OCO- (en donde R^{6} es como se
definió antes), etc. El 1-alquenilo representado
por R^{4} y R^{5} puede tener, en el mismo átomo de carbono o
en átomos de carbono diferentes, uno o más sustituyentes que son
seleccionados de entre los anteriores sustituyentes, y los cuales
pueden ser iguales o distintos.
Los ejemplos de alquilsulfoniloxi inferior o
alquilsulfoniloxi inferior sustituido representados por X son
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y
triclorometanosulfoniloxi. Los ejemplos de arilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi sustituido son bencenosulfoniloxi y
toluensulfoniloxi.
El compuesto 3-cefem de fórmula
(1), y para ser utilizado como materia prima, es preparado, por
ejemplo, mediante uno de los siguientes procesos revelados en la
bibliografía, dependiendo de la clase de X.
Cuando X es un átomo de halógeno, el compuesto se
puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de cloro reactivo
(tal como tricloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo) con un
compuesto 3-hidroxicefem (I), que sirve como
materia de partida, en dimetilformamida (ver
JP-A-116095/1974).
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definió
antes.
Cuando X es un alquilsulfoniloxi inferior que
puede tener un sustituyente, o un arilsulfoniloxi que puede tener
un sustituyente, el compuesto puede ser preparado haciendo
reaccionar un compuesto 3-hidroxicefem de fórmula
(I) con un anhídrido alquilsulfónico inferior que puede tener un
sustituyente, o con un anhídrido arilsulfónico que puede tener un
sustituyente [Journal of Organic Chemistry, 54, 4.962
(1989)].
Según la presente invención, se originan un
haluro de alquenilo de la fórmula (2), un catalizador de níquel, un
metal de hasta -0'3 (V/SCE) en potencial de
oxidación-reducción estándar, y un compuesto de un
metal teniendo un potencial de oxidación-reducción
estándar superior al del metal, para actuar en el compuesto
3-cefem de la fórmula (1) y preparado mediante el
proceso anterior, en un disolvente orgánico, por lo que se puede
preparar con facilidad un compuesto 3-alquenilcefem
de la fórmula (3) [la fórmula (3a) dada abajo].
Alternativamente, se puede obtener un compuesto
3-norcefem [de la fórmula (3b) dada abajo]
reemplazando el disolvente con un disolvente orgánico conteniendo
agua, bajo las mismas condiciones
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se definió
antes.
Cuando el disolvente utilizado es un disolvente
conteniendo agua, presumiblemente se obtiene el compuesto
3-norcefem de la fórmula (3b) porque la adición de
un ion hidrógeno sucede antes de que el anión en la posición 3 del
compuesto (1), resultante de la reducción, experimente una reacción
de copulación con el compuesto (2).
Los ejemplos de compuestos haluro de
1-alquenilo de la fórmula (2) para su uso en la
presente invención son yoduro de vinilo, cloruro de vinilo, bromuro
de vinilo, bromuro de
1-cis-propenilo, bromuro de
1-butenilo, bromuro de
2-metil-1-propenilo,
bromuro de
1-metil-1-propenilo,
bromuro de
1,2-dimetil-1-propenilo,
bromuro de
3-fenil-1-propenilo,
etc. Por lo general, el compuesto de la fórmula (2) se utiliza en
una cantidad de 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 4 moles, por mol
del compuesto de la fórmula (1).
Los ejemplos de catalizadores de níquel
utilizables son el fluoruro de níquel, cloruro de níquel, bromuro
de níquel, yoduro de níquel, nitrato de níquel, sulfato de níquel,
perclorato de níquel, acetato de níquel y parecidas sales de ácidos
grasos de níquel, tetracloruro de tetraetilamonioníquel (II),
tetrabromuro de tetraetilamonioníquel (II), cloruro de
hexaminaníquel (II), bromuro de hexaminaníquel (II),
dinitrotetraminaníquel (II), cloruro de
tris(etilendiamina)níquel (II), sulfato de
tris(etilendiamina)níquel (II),
dinitrobis(etilendiamina)níquel (II), perclorato de
bis(N,N -dimetiletilendiamina)níquel (II),
dicloro(bipiridil)níquel (II),
dibromo(bipiridil)níquel (II),
cloro(ciclopentadienil)(trifenilfosfina)níquel (II),
dicloro(trifenilfosfina)níquel (II),
dibromo(trifenilfosfina)níquel (II) y parecidos
complejos de níquel (II),
tetrakis(trifenilfosfina)níquel (0),
tris(trifenilfosfina)níquel (0), acetilacetonato de
níquel (0), hexafluoroacetilacetonato de níquel (0) y complejos de
níquel (0) semejantes. Estos compuestos metálicos se pueden
utilizar individualmente, o al menos dos de ellos son utilizables
en mezcla.
Es conveniente utilizar el catalizador
generalmente en una cantidad de 0'01 a 10 moles, preferentemente
0'1 a 1 moles, por mol del compuesto de la fórmula (1).
Los ejemplos de metales que tienen un potencial
de oxidación-reducción estándar de hasta -0'3
(V/SCE) son el magnesio, aluminio, manganeso, zinc, hierro, estaño,
plomo, etc., entre los cuales es conveniente utilizar el aluminio.
No está limitada particularmente la forma de estos metales pero
puede ser cualquiera de una amplia variedad de formas tales como
polvo, placa, hoja, terrón y alambre. Preferentemente, el metal a
utilizar está en forma de polvo u hoja. El tamaño de partícula del
metal en polvo es, preferentemente, unas 10 a unas 30 mallas aunque
variable por encima de un amplio intervalo. Por lo general, estos
metales se utilizan en una cantidad de aproximadamente 1 a unos 50
moles, preferentemente alrededor de 1 a unos 10 moles, por mol del
compuesto de la fórmula (1).
En caso de que se utilice menos de un mol de
metal por mol del compuesto de la fórmula (1), permanece compuesto
(1) sin reaccionar, lo que es indeseable por originar una
disminución del rendimiento y pureza del compuesto deseado.
Los ejemplos de compuestos metálicos que tienen
un potencial de oxidación-reducción estándar
superior al de los metales anteriores son los compuestos de plomo
(tales como fluoruro de plomo, cloruro de plomo, bromuro de plomo,
yoduro de plomo, nitrato de plomo, sulfato de plomo, perclorato de
plomo, borato de plomo, carbonato de plomo, fosfato de plomo y
parecidas sales inorgánicas de plomo, acetato de plomo, oxalato de
plomo, estearato de plomo y parecidas sales de plomo de ácidos
grasos, óxido de plomo e hidróxido de plomo), compuestos de cobre
(tales como fluoruro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre,
yoduro de cobre, nitrato de cobre, sulfato de cobre, perclorato de
cobre, carbonato de cobre y parecidas sales inorgánicas de cobre,
acetato de cobre, oxalato de cobre y parecidas sales de cobre de
ácidos grasos, óxido de cobre e hidróxido de cobre), compuestos de
titanio (tales como fluoruro de titanio, cloruro de titanio,
bromuro de titanio, yoduro de titanio, nitrato de titanio y sulfato
de titanio), compuestos de bismuto (tales como fluoruro de bismuto,
cloruro de bismuto, bromuro de bismuto, yoduro de bismuto, nitrato
de bismuto, sulfato de bismuto y óxido de bismuto), compuestos de
antimonio (tales como fluoruro de antimonio, cloruro de antimonio,
bromuro de antimonio y yoduro de antimonio). Entre estos metales, el
preferible es el compuesto de plomo.
Estos compuestos metálicos se utilizan, por lo
general, en una cantidad de 0'001 a 10 moles, preferentemente 0'01
a 3 moles, por mol del compuesto de la fórmula (1).
Cuando se utilizan en combinación al menos dos de
estos compuestos metálicos, por lo tanto es conveniente utilizar
cada uno de al menos dos compuestos metálicos en la cantidad
anteriormente mencionada.
Los ejemplos de combinaciones constando cada una
de un metal de hasta -0'3 (V/SCE) en potencial de
oxidación-reducción estándar, y un compuesto de un
metal teniendo un potencial de oxidación-reducción
estándar superior al del metal, son un compuesto de aluminio/plomo,
compuesto de aluminio/bismuto, compuesto de manganeso/aluminio,
compuesto de manganeso/plomo, compuesto de zinc/plomo, compuesto de
magnesio/bismuto, compuesto de magnesio/cobre, compuesto de
estaño/titanio, compuesto de estaño/bismuto, etc. La combinación de
compuesto de aluminio/plomo permite que la reducción proceda de modo
uniforme y, por lo tanto, es preferido.
Los ejemplos de disolventes útiles son la
dimetilacetamida (DMA), la dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP), triamida hexametilfosfórica y amidas semejantes,
acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo,
valeronitrilo y nitrilos parecidos, dimetilimidazol (DMI), sulfóxido
de dimetilo, tetrahidrofurano (THF), dioxano, etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados individualmente, o al menos dos
de ellos pueden ser utilizados en mez-
cla.
cla.
Estos disolventes, cada uno servible como
disolvente principal, pueden ser utilizados como mezcla con otros
disolventes habituales tales como formiato de metilo, formiato de
etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, acetato de metilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato
de metilo, propionato de etilo y parecidos ésteres de alquilo
inferior de ácidos alquilcarboxílicos inferiores, éter dietílico,
etil propil éter, etil butil éter, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, metil celosolve, dimetoxietano y
éteres semejantes, tetrahidrofurano, dioxano y éteres cíclicos
parecidos, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, anisol e
hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos semejantes,
pentano, hexano, heptano, octano e hidrocarburos parecidos,
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y cicloalcanos
semejantes, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano,
dibromoetano, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono,
freones e hidrocarburos halogenados
parecidos.
parecidos.
Especialmente preferidos son las mezclas de
disolventes constando principalmente de dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona
o sulfóxido de dimetilo.
Los disolventes orgánicos conteniendo agua, para
su uso para preparar compuestos 3-norcefem,
contienen por lo general 0'2 al 75%, preferentemente 1 al 40%, de
agua.
Es conveniente utilizar tales disolventes en una
cantidad de aproximadamente 0'5 a unos 200 litros, preferentemente
alrededor de 1 a unos 50 litros, por kilogramo de compuesto de la
fórmula (1).
Por lo general, la reacción se conduce a -10
hasta 80ºC, preferentemente 0 a 50ºC. La reacción de la invención
procede favorable incluso a una temperatura cercana a la
temperatura ambiente.
El compuesto de la fórmula (3) a obtener mediante
la presente invención puede ser preparado sustancialmente como
producto puro, tratando la mezcla de reacción mediante un
procedimiento de extracción o procedimiento de cristalización
habituales, después de la terminación de la reacción. Por supuesto,
se puede purificar alternativamente el producto mediante otro
método.
En el caso donde el compuesto preparado mediante
la presente invención sea de la fórmula (3) en donde R^{1} es
amino protegido, y R^{2} es un átomo de hidrógeno [compuesto
(3-1)], se somete este compuesto a una reacción de
desprotección de amino revelada, por ejemplo, en Recent Advances in
the Chemistry of \beta-Lactam Antibiotics, 109
(1980), por lo que se puede derivar un compuesto
7-amino-3-cefem
(3-2). Por supuesto, es posible derivar el
compuesto
7-amino-3-cefem
(3-2) directamente a partir de un compuesto de la
fórmula (1) en donde R^{1} sea amino, y R^{2} sea un átomo de
hidrógeno, mediante el proceso de la invención.
en donde R^{3} y R^{5} son como se definió
antes, y R es un grupo protector para el
amino.
El compuesto
7-amino-3-cefem
(3-2) obtenido se utiliza como intermedio importante
para preparar fármacos antimicrobianos útiles que tienen un amplio
espectro antibacteriano.
Por ejemplo, un compuesto (3-2)
en donde R^{5} sea vinilo puede ser transformado en el
antibiótico oral cefixima mediante el proceso revelado en JP-
B-20435/1988, o el compuesto (3-2)
puede ser transformado en cefdinir (Katsuharu Sakai, "Handbook of
Recent Antibiotics", 9ª ed., pág. 86, 1994).
Además, el antibiótico oral ceftibuteno puede ser
derivado a partir de un compuesto (3-2), en donde
R^{5} sea un átomo de hidrógeno, mediante el proceso revelado en
Pure & Appl. Chem., 59, 1.041 (1987).
Según la invención, los sustituyente de R^{1},
R^{2} y R^{3} en el compuesto de la fórmula (1) no participan
en la reacción, permitiendo que la reacción proceda indiferente a
la clase de los mismos, y proporcionando un compuesto de la fórmula
(3) que puede ser utilizado como intermedio para preparar fármacos
antimicrobianos no naturales útiles.
La presente invención será descrita abajo
detalladamente con referencia a ejemplos y ejemplos de referencia,
aunque que la invención no está limitada de ningún modo a estos
ejemplos.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = difenilmetilo, X = -OSO_{2}CF_{3} (1a), 11 mg de
bromuro de plomo, 35 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 65 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de dimetilformamida (DMF) y 180 mg de bromuro de
vinilo a estos compuestos, y se agitó la mezcla resultante a
22ºC-25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue
sometida a extracción con acetato de etilo y ácido clorhídrico al
5%, y la capa orgánica obtenida fue desecada sobre sulfato
magnésico y, después de eso, purificada mediante cromatografía en
columna (acetato de etilo/tolueno 1:5), proporcionando 145 mg de un
compuesto de la fórmula (3a) en donde R^{1} = fenilacetamido,
R^{2} = H, R^{3} = difenilmetilo, R^{4} = vinilo
(3a-1). 91% de rendimiento.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'49 (d, J= 14 Hz, 1H), 3'57
(d, J= 14 Hz, 1H), 3'58 (d, J= 18 Hz, 1H), 3'91 (d, J= 18 Hz, 1H),
5'18 (d, J= 5'1 Hz, 1H), 5'28 (d, J= 11 Hz, 1H), 5'63 (d, J= 17 Hz,
1H), 5'75 (dd, J= 5'1, 8'1 Hz, 1H), 6'70 (dd, J= 11, 17 Hz, 1H),
6'939 (s, 1H), 9'17 (d, J= 8'1 Hz, 1H), 7'19- 7'46 (m, 15H).
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = p-metoxibencilo, X = -OSO_{2}CF_{3}
(1b), 12 mg de bromuro de plomo, 38 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 70 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 190 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 153 mg de un compuesto de la
fórmula (3a) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H, R^{3}
= p-metoxibencilo, R^{4} = vinilo
(3a-2). 89% de rendimiento.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-CDCl_{3}) \delta 3'44 (d, J= 18 Hz, 1H),
3'60 (d, J= 16 Hz, 1H), 3'61 (d, J= 18 Hz, 1H), 3'67 (d, J= 16 Hz,
1H), 3'79 (s, 3H), 4'92 (d, J= 4'4 Hz, 1H), 5'16 (d, J= 14 Hz, 1H),
5'21 (d, J= 14 Hz, 1H), 5'31 (d, J= 11 Hz, 1H), 5'43 (d, J= 17 Hz,
1H), 5'81 (dd, J= 4'4, 9 Hz, 1H), 6'26 (d, J= 9 Hz, 1H), 7'08 (dd,
J= 4'4, 17 Hz, 1H), 6'85\sim7'40 (m, 9H).
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = difenilmetilo, X = -OSO_{2}CH_{3} (1c), 12 mg de
bromuro de plomo, 38 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 71 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 190 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 157 mg de un compuesto de la
fórmula (3a-1). 90% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = p-metoxibencilo, X = -OSO_{2}CH_{3}
(1d), 13 mg de bromuro de plomo, 42 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 77 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 200 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 165 mg de un compuesto de la
fórmula (3a-2). 87% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 2.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = difenilmetilo, X =
-OSO_{2}C_{6}H_{4}-CH_{3}-p
(1e), 11 mg de bromuro de plomo, 34 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 63 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 180 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 136 mg de un compuesto de la
fórmula (3a-1). 88% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = p-metoxibencilo, X =
-OSO_{2}C_{6}H_{4}-CH_{3}-p
(1f), 11 mg de bromuro de plomo, 36 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 67 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 190 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 149 mg de un compuesto de la
fórmula (3a-2). 90% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 2.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = difenilmetilo, X = Cl (1g), 13 mg de bromuro de plomo, 43
mg de complejo de dibromo(bipiridil)níquel, y 79 mg
de aluminio, se añadieron 4 ml de DMF y 220 mg de bromuro de vinilo
a estos compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma
manera que en el Ejemplo 1, proporcionando 167 mg de un compuesto
de la fórmula (3a-1). 86% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
de la fórmula (1) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = p-metoxibencilo, X = Cl (1h), 15 mg de
bromuro de plomo, 47 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 87 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 240 mg de bromuro de vinilo a estos
compuestos, y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera
que en el Ejemplo 1, proporcionando 175 mg de un compuesto de la
fórmula (3a-2). 82% de rendimiento.
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto obtenido fue idéntico al del compuesto obtenido en el
Ejemplo 2.
Se pesaron una cantidad de 200 mg de un compuesto
(1b), 14 mg de bromuro de plomo, 43 mg de complejo de
dibromo(bipiridil)níquel, y 80 mg de aluminio, se
añadieron 4 ml de DMF y 230 mg de bromuro de
1-cis-propenilo a estos compuestos,
y la mezcla resultante fue tratada de la misma manera que en el
Ejemplo 1, proporcionando 167 mg de un compuesto de la fórmula (3a)
en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H, R^{3} =
p-metoxibencilo, R^{4} = cis-1
-propenilo (3a-3). 85% de rendimiento.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1'53 (dd, J= 1'7, 7'1 Hz, 3H), 3'24 (d, J= 17'8 Hz, 1H),
3'45 (d, J= 17'8 Hz, 1H), 3'60 (d, J= 15'6 Hz, 1H), 3'69 (d, J=
15'6 Hz, 1H), 3'80 (s, 3H), 4'97 (d, J= 4'8 Hz, 1H), 5'14 (s, 2H),
5'64 (dq, J= 7'1, 11'5 Hz, 1H), 5'79 (dd, J= 4'8, 9'1 Hz, 1H), 6'07
(dd, J= 1'7, 11'5 Hz, 1H), 6'13 (d, J= 9'1 Hz, 1H), 6'82\sim6'92,
7'20\sim7'43 (m, 9H).
Se dirigió la misma reacción que en el Ejemplo 1,
con la excepción de añadir 200 mg de agua al sistema de reacción,
proporcionando, por consiguiente, 144 mg de un compuesto de la
fórmula (3b) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H,
R^{3} = difenilmetilo (3b-1). 94% de
rendimiento.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 3'46 (dd, J= 6'2, 19'0 Hz, 1H), 3'67 (dd, J= 2'2, 19'0 Hz,
1H), 3'71, 3'79 (ABq, J= 15'8 Hz, 2H), 5'04 (d, J= 4'3 Hz, 1H),
6'00 (dd, J= 4'3, 9'0 Hz, 1H), 6'19 (d, J= 9'0 Hz, 1H), 6'71 (dd, J=
2'2, 6'2 Hz, 1H), 7'03 (s, 1H), 7'35\sim7'58 (m, 15H).
Se dirigió la misma reacción que en el Ejemplo 2,
con la excepción de añadir 200 mg de agua al sistema de reacción,
proporcionando, por consiguiente, 138 mg de un compuesto de fórmula
(3b) en donde R^{1} = fenilacetamido, R^{2} = H, R^{3} =
p-metoxibencilo (3b-2). 92% de
rendimiento.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 3'33 (dd, J= 6'3, 19'2 Hz, 1H), 3'53 (dd, J= 2'7, 19'2 Hz,
1H), 3'59, 3'71 (ABq, J= 16'1 Hz, 2H), 3'80 (s, 3H), 4'90 (d, J=
5'1 Hz, 1H), 5'15, 5'22 (ABq, J= 11'8 Hz, 2H), 5'86 (dd, J= 5'1, 9'2
Hz, 1H), 6'15 (d, J= 9'2 Hz, 1H), 6'50 (dd, J= 2'7, 6'3 Hz, 1H),
6'86\sim7'35 (m, 9H).
Ejemplos 12 a
16
Se obtuvieron compuestos (3a-1)
repitiendo la misma reacción que en el Ejemplo 1, y reemplazando el
disolvente de reacción con los siguientes disolventes. La Tabla 1
muestra los resultados.
| Ejemplo | Disolvente | Rendimiento (%) |
| 12 | NMP | 87 |
| 13 | DMA | 85 |
| 14 | DMI | 85 |
| 15 | THF | 82 |
| 16 | dioxano | 80 |
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto (3a-1) obtenido en cada ejemplo fue
idéntico al del compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplos 17 a
21
Se obtuvieron compuestos (3a-1)
repitiendo la misma reacción que en el Ejemplo 1, y reemplazando el
bromuro de plomo con las siguientes sales metálicas. La Tabla 2
muestra los resultados.
| Ejemplo | Sal metálica | Rendimiento (%) |
| 17 | cloruro de bismuto (III) | 84 |
| 18 | cloruro de titanio (IV) | 82 |
| 19 | cloruro de plomo (II) | 80 |
| 20 | cloruro de antimonio (III) | 76 |
| 21 | cloruro de cobre (II) | 71 |
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto (3a-1) obtenido en cada ejemplo fue
idéntico al del compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplos 22 a
25
Se obtuvieron compuestos (3a-1)
repitiendo la misma reacción que en el Ejemplo 1, y reemplazando el
aluminio con los siguientes metales. La Tabla 3 muestra los
resultados.
| Ejemplo | Metal | Rendimiento (%) |
| 22 | zinc | 89 |
| 23 | estaño | 85 |
| 24 | magnesio | 79 |
| 25 | manganeso | 72 |
El espectro de RMN-^{1}H del
compuesto (3a-1) obtenido en cada ejemplo fue
idéntico al del compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo de referencia
1
Mediante el procedimiento siguiente, se puede
obtener cefixima a partir del compuesto
3-vinilcefem (3a-1 ó
3a-2) obtenido en el Ejemplo 1 ó 2.
Se hace reaccionar el compuesto
(3a-1) o (3a-2) con reactivo de
pentacloruro de fósforo/piridina en disolvente cloruro de metileno
y, después de eso, se enfría la mezcla de reacción a -35ºC y se
trata con metanol para producir clorhidrato de
7-amino-3-vinilcefem
(4). Se añade fenol al compuesto (4), seguido por reacción a 45ºC,
durante 1 hora, para obtener ácido
7-amino-3
-vinilcefem-4-carboxílico (5). Se
puede derivar cefixima a partir del compuesto (5) mediante reacción
de la cadena lateral en la posición 7 y reacción de desprotección
final mediante el proceso revelado en
JP-B-20435/1988.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
El compuesto 3-norcefem
(3b-1) obtenido en el Ejemplo 10 se trata de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, para obtener
clorhidrato de 7- amino-3-norcefem
(6). Se puede derivar ceftibuteno a partir de este compuesto
mediante el proceso revelado en Pure & Appl. Chem., 59,
1.041 (1987).
La presente invención proporciona un proceso para
preparar un compuesto 3- alquenilcefem, o compuesto
3-norcefem, que es un intermedio para preparar
fármacos antimicrobianos no naturales útiles que tienen un amplio
espectro antibacteriano.
Claims (4)
1. Un proceso para preparar un compuesto
3-alquenilcefem o compuesto
3-norcefem de la fórmula (3), caracterizado
porque se originan un haluro de alquenilo de la fórmula (2), un
catalizador de níquel, un metal de hasta -0'3 (V/SCE) en potencial
de oxidación-reducción estándar, y un compuesto de
un metal teniendo un potencial de
oxidación-reducción estándar superior al del metal,
para actuar en un compuesto 3-cefem de la fórmula
(1) en un disolvente
en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo
de halógeno, amino o amino protegido; R^{2} es un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxilo inferior, acilo inferior,
hidroxilo, hidroxilo protegido, o alquilo inferior teniendo o no
teniendo como sustituyente hidroxilo o hidroxilo protegido; R^{3}
es un átomo de hidrógeno o grupo protector de ácido carboxílico; y X
es un átomo de halógeno, alquilsulfoniloxi inferior teniendo o no
teniendo un sustituyente, o un arilsulfoniloxi teniendo o no
teniendo un
sustituyente
(2)R^{4}-Y
en donde R^{4} es 1-alquenilo
teniendo o no teniendo un sustituyente; e Y es un átomo de
halógeno
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definió antes, y R^{5} es un átomo de hidrógeno o
1-alquenilo teniendo o no teniendo un
sustituyente.
2. El proceso para preparar un compuesto
3-alquenilcefem o compuesto
3-norcefem según la Reivindicación 1, en donde se
utilizan al menos un mol del metal de hasta -0'3 (V/SCE) en
potencial de oxidación-reducción estándar, y 0'001
a 10 moles del compuesto del metal teniendo un potencial de
oxidación-reducción estándar superior al del metal,
por mol del compuesto 3-cefem de la fórmula
(1).
3. El proceso para preparar un compuesto
3-alquenilcefem de la fórmula (3a) según la
Reivindicación 1, en donde como disolvente se utiliza un disolvente
orgánico
en donde R^{1} a R^{4} son como se definió
antes.
4. El proceso para preparar un compuesto
3-norcefem de la fórmula (3b) según la
Reivindicación 1, en donde como disolvente se utiliza un disolvente
orgánico conteniendo agua.
en donde R^{1} a R^{3} son como se definió
antes.
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