JP2001072686A - セフェム化合物の製造方法 - Google Patents
セフェム化合物の製造方法Info
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 式（１）で表される３−セフェム化合物
を出発物質とし、３−アルケニルセフェム化合物又は３
−ノルセフェム化合物の工業的に実施可能な製造方法を
提供する。 【解決手段】 式（１）で表される３−セフェム化合物
に溶媒中で式（２）で表されるアルケニルハライド、ニ
ッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
Ｅ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸化還元
電位を有する金属の化合物を作用させることを特徴とす
る式（３）で表される３−アルケニルセフェム化合物又
は３−ノルセフェム化合物の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子など、Ｒ２は水素原子など、Ｒ
３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲ
ン原子などを示す。） 【化２】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある１−アルケニ
ル基、Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。Ｒ５は水素
原子又は置換基を有することのある１−アルケニル基を
示す。）
を出発物質とし、３−アルケニルセフェム化合物又は３
−ノルセフェム化合物の工業的に実施可能な製造方法を
提供する。 【解決手段】 式（１）で表される３−セフェム化合物
に溶媒中で式（２）で表されるアルケニルハライド、ニ
ッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
Ｅ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸化還元
電位を有する金属の化合物を作用させることを特徴とす
る式（３）で表される３−アルケニルセフェム化合物又
は３−ノルセフェム化合物の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子など、Ｒ２は水素原子など、Ｒ
３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲ
ン原子などを示す。） 【化２】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある１−アルケニ
ル基、Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。Ｒ５は水素
原子又は置換基を有することのある１−アルケニル基を
示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（３）で表され
る３−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム
化合物を製造する方法に関する。式（３）で表される３
−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合
物は、非天然型抗生物質の基本骨格を有し、一般に広く
用いられている経口用抗生剤セフィキシムやセフチブテ
ン（最新抗生剤要覧第９版、酒井克治著、第８３頁及び
第８５頁、１９９４）等の広範囲な抗菌スペクトルを有
する有用な抗菌剤の重要な合成中間体である。
る３−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム
化合物を製造する方法に関する。式（３）で表される３
−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合
物は、非天然型抗生物質の基本骨格を有し、一般に広く
用いられている経口用抗生剤セフィキシムやセフチブテ
ン（最新抗生剤要覧第９版、酒井克治著、第８３頁及び
第８５頁、１９９４）等の広範囲な抗菌スペクトルを有
する有用な抗菌剤の重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来の技術】３−アルケニルセフェム化合物の製造法
としては、３−ハロゲン化メチルセフェムにビッティッ
ヒ反応を行う方法（例えば特開昭６１−２６３９９０号
公報等）、３−スルホニルオキシセフェム化合物に金属
触媒を利用してビニル基を導入する方法[テトラヘドロ
ンレターズ，２９，６０４３（１９８８）、３１，３３
８９（１９９０）、３２，４０７３（１９９１）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，５５，５
８３３（１９９０）］、アレニルβ−ラクタム化合物若
しくはハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料に用い
る用いる方法［テトラヘドロンレターズ，３３，７０２
９（１９９２）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー，５９，４９５６（１９９４）、シンレッ
ト，７７４（１９９９）］等が知られている。
としては、３−ハロゲン化メチルセフェムにビッティッ
ヒ反応を行う方法（例えば特開昭６１−２６３９９０号
公報等）、３−スルホニルオキシセフェム化合物に金属
触媒を利用してビニル基を導入する方法[テトラヘドロ
ンレターズ，２９，６０４３（１９８８）、３１，３３
８９（１９９０）、３２，４０７３（１９９１）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，５５，５
８３３（１９９０）］、アレニルβ−ラクタム化合物若
しくはハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料に用い
る用いる方法［テトラヘドロンレターズ，３３，７０２
９（１９９２）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー，５９，４９５６（１９９４）、シンレッ
ト，７７４（１９９９）］等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、最初の
ビッティッヒ反応に関しては、その反応機構上必ず等モ
ルのトリアルキル又はトリアリールホスフィンオキシド
が生成するため、非常に大量の燐廃棄物の処理を余儀な
くされている。また、３−スルホニルオキシセフェム化
合物に金属触媒を利用してビニル基を導入する方法で
は、その出発原料の合成の際、高価で水に敏感な試薬を
用いなければならないのみならず、アルケニル化のため
の試薬に有害なアルケニル錫化合物やビニルキュープラ
ート化合物を用いなければならず、工業化の大きなデメ
リットとなっている。
ビッティッヒ反応に関しては、その反応機構上必ず等モ
ルのトリアルキル又はトリアリールホスフィンオキシド
が生成するため、非常に大量の燐廃棄物の処理を余儀な
くされている。また、３−スルホニルオキシセフェム化
合物に金属触媒を利用してビニル基を導入する方法で
は、その出発原料の合成の際、高価で水に敏感な試薬を
用いなければならないのみならず、アルケニル化のため
の試薬に有害なアルケニル錫化合物やビニルキュープラ
ート化合物を用いなければならず、工業化の大きなデメ
リットとなっている。
【０００４】アレニルβ−ラクタム化合物を出発原料に
用いる方法では、出発原料であるアレニルβ−ラクタム
化合物が不安定なばかりか、反応試薬に塩化銅／ビニル
トリブチル錫やビニルトリブチル錫から調製されたビニ
ルキュープラートを用いており、工業化の実現は難し
い。ハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料に用いる
方法では、その出発原料の調製に多段階の反応工程を要
する等の問題がある上、反応に使用するアルケニル化試
薬に有機錫化合物を用いなければならず、今一歩現実味
のある方法とは言い難い。上記従来技術は、３−ビニル
セフェム化合物の製造のみならず、３−アルケニルセフ
ェム化合物の製造にも適用されているが、本質的な問題
は未だ解決されていない。
用いる方法では、出発原料であるアレニルβ−ラクタム
化合物が不安定なばかりか、反応試薬に塩化銅／ビニル
トリブチル錫やビニルトリブチル錫から調製されたビニ
ルキュープラートを用いており、工業化の実現は難し
い。ハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料に用いる
方法では、その出発原料の調製に多段階の反応工程を要
する等の問題がある上、反応に使用するアルケニル化試
薬に有機錫化合物を用いなければならず、今一歩現実味
のある方法とは言い難い。上記従来技術は、３−ビニル
セフェム化合物の製造のみならず、３−アルケニルセフ
ェム化合物の製造にも適用されているが、本質的な問題
は未だ解決されていない。
【０００５】一方、３−ノルセフェム化合物の合成法と
しては、例えば３−ハロセフェム化合物又は３−スルホ
ニルオキシセフェム化合物を出発原料とし、亜鉛を作用
させる方法が報告されている［特開昭５２−５９１８６
号公報及び ＲecentＡdvances in the Ｃhemistry
of β−Ｌactam Ａntibiotics，１７０（１９７
７）及び Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem.，５９，１０４
１（１９８７）］。しかし、この方法では多量の酢酸、
ギ酸又はトリフルオロ酢酸を用いなければならず、実用
化は難しい。
しては、例えば３−ハロセフェム化合物又は３−スルホ
ニルオキシセフェム化合物を出発原料とし、亜鉛を作用
させる方法が報告されている［特開昭５２−５９１８６
号公報及び ＲecentＡdvances in the Ｃhemistry
of β−Ｌactam Ａntibiotics，１７０（１９７
７）及び Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem.，５９，１０４
１（１９８７）］。しかし、この方法では多量の酢酸、
ギ酸又はトリフルオロ酢酸を用いなければならず、実用
化は難しい。
【０００６】３−ヒドロキシセフェム化合物を出発原料
とし、一旦接触水素添加を行い、３−ヒドロキシセファ
ム化合物を得た後、ハロギ酸エステル／塩基を用いて
１，２−脱離を行い、３−ノルセフェム化合物とする方
法が報告されているが[特開昭５８−２１３７８５号、
５８−３４７１４号公報、又はＰure ＆ Ａppl.Ｃhe
m.，５９，１０４１（１９８７）]、本法では接触水素
添加、１,２−脱離の２工程を経て合成する必要があ
り、実用的な方法とは言えない。
とし、一旦接触水素添加を行い、３−ヒドロキシセファ
ム化合物を得た後、ハロギ酸エステル／塩基を用いて
１，２−脱離を行い、３−ノルセフェム化合物とする方
法が報告されているが[特開昭５８−２１３７８５号、
５８−３４７１４号公報、又はＰure ＆ Ａppl.Ｃhe
m.，５９，１０４１（１９８７）]、本法では接触水素
添加、１,２−脱離の２工程を経て合成する必要があ
り、実用的な方法とは言えない。
【０００７】また、３−ホルミルセフェムを出発原料と
する方法やビッティッヒ反応を用いる方法が報告されて
いる（Ｃhemistry and Ｂiology of β−Ｌactam
Ａntibiotics Ｐenicilins and Ｃephalosporin
s，Ｖol.１，１７０）が、双方とも出発物質の入手が非
常に困難な化合物であるばかりか、前者では高価なロジ
ウム錯体を用いなければならず、また後者ではビッティ
ッヒ反応を利用するために大量の燐廃棄物が副生すると
いう問題点を抱えている。
する方法やビッティッヒ反応を用いる方法が報告されて
いる（Ｃhemistry and Ｂiology of β−Ｌactam
Ａntibiotics Ｐenicilins and Ｃephalosporin
s，Ｖol.１，１７０）が、双方とも出発物質の入手が非
常に困難な化合物であるばかりか、前者では高価なロジ
ウム錯体を用いなければならず、また後者ではビッティ
ッヒ反応を利用するために大量の燐廃棄物が副生すると
いう問題点を抱えている。
【０００８】本発明の課題は、式（１）で表される３−
セフェム化合物を出発物質とし、３−アルケニルセフェ
ム化合物又は３−ノルセフェム化合物の工業的に実施可
能な製造方法を提供することにある。更に詳しくは、３
−セフェム化合物に式（２）で表されるアルケニルハラ
イド、ニッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ
／ＳＣＥ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸
化還元電位を有する金属の化合物を作用させることで３
−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合
物を容易に製造できる方法であって、３−アルケニルセ
フェム化合物又は３−ノルセフェム化合物を製造時に用
いる溶媒を変更するだけでどちらか一方を選択的に製造
できる新規な技術を提供することにある。
セフェム化合物を出発物質とし、３−アルケニルセフェ
ム化合物又は３−ノルセフェム化合物の工業的に実施可
能な製造方法を提供することにある。更に詳しくは、３
−セフェム化合物に式（２）で表されるアルケニルハラ
イド、ニッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ
／ＳＣＥ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸
化還元電位を有する金属の化合物を作用させることで３
−アルケニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合
物を容易に製造できる方法であって、３−アルケニルセ
フェム化合物又は３−ノルセフェム化合物を製造時に用
いる溶媒を変更するだけでどちらか一方を選択的に製造
できる新規な技術を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）で表
される３−セフェム化合物を出発物質とし、３−アルケ
ニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合物の選択
的な製造方法に係る。
される３−セフェム化合物を出発物質とし、３−アルケ
ニルセフェム化合物又は３−ノルセフェム化合物の選択
的な製造方法に係る。
【００１０】本発明は、式（１）で表される３−セフェ
ム化合物に溶媒中で式（２）で表されるアルケニルハラ
イド、ニッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ
／ＳＣＥ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸
化還元電位を有する金属の化合物を作用させることを特
徴とする式（３）で表される３−アルケニルセフェム化
合物又は３−ノルセフェム化合物の製造方法に係る。
ム化合物に溶媒中で式（２）で表されるアルケニルハラ
イド、ニッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ
／ＳＣＥ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸
化還元電位を有する金属の化合物を作用させることを特
徴とする式（３）で表される３−アルケニルセフェム化
合物又は３−ノルセフェム化合物の製造方法に係る。
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、
アミノ基、又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル
基、水酸基、又は保護された水酸基、水酸基若しくは保
護された水酸基を置換基として有することのある低級ア
ルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基
を示す。Ｘはハロゲン原子、置換基を有することのある
低級アルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有するこ
とのあるアリールスルホニルオキシ基を示す。）
アミノ基、又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル
基、水酸基、又は保護された水酸基、水酸基若しくは保
護された水酸基を置換基として有することのある低級ア
ルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基
を示す。Ｘはハロゲン原子、置換基を有することのある
低級アルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有するこ
とのあるアリールスルホニルオキシ基を示す。）
【００１３】
【化７】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある１−アルケニ
ル基を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。）
ル基を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００１４】
【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。Ｒ５は水素
原子又は置換基を有することのある１−アルケニル基を
示す。）
原子又は置換基を有することのある１−アルケニル基を
示す。）
【００１５】本発明によれば、安定性が高く、入手しや
すい式（１）で表される３−セフェム化合物を用い、人
体に対して比較的安全で且つ汎用性の高いアルケニル化
試薬を作用させることにより、３−アルケニルセフェム
化合物を高純度、高収率で選択的に製造することができ
る。また、反応条件を変更することによって、３−ノル
セフェム化合物を高純度、高収率で選択的に製造するこ
とができる。即ち、２種類の非天然型セフェム骨格を容
易に作り分けることができる。
すい式（１）で表される３−セフェム化合物を用い、人
体に対して比較的安全で且つ汎用性の高いアルケニル化
試薬を作用させることにより、３−アルケニルセフェム
化合物を高純度、高収率で選択的に製造することができ
る。また、反応条件を変更することによって、３−ノル
セフェム化合物を高純度、高収率で選択的に製造するこ
とができる。即ち、２種類の非天然型セフェム骨格を容
易に作り分けることができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明において示される各基は、
具体的には以下の通りである。尚、本明細書において特
に断らない限りは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基とは、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ?ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアル
キル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基等を意味する。
具体的には以下の通りである。尚、本明細書において特
に断らない限りは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基とは、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ?ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアル
キル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基等を意味する。
【００１７】Ｒ1で示される保護されたアミノ基として
は、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、（以下単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェ
ニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズア
ミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズア
ミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミ
ドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水
酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロ
フタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリ
シルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
のアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２
１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示でき
る。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水
酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７
２頁）に記載されている各種基を例示できる。
は、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、（以下単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェ
ニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズア
ミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズア
ミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミ
ドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水
酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロ
フタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリ
シルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
のアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２
１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示でき
る。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水
酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７
２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１８】Ｒ2で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の炭素数
１〜４のアルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の炭素数
１〜４のアルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。
【００１９】Ｒ２で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ２で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ２で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ２で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ２で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。
【００２０】Ｒ３で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、tert
−ブチル基等を例示できる。
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、tert
−ブチル基等を例示できる。
【００２１】Ｒ４及びＲ５における置換基を有すること
のある１−アルケニル基の置換基の種類としては、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、
低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ６Ｓ
−（ Ｒ６は低級アルキル基又はアリール基）で表され
るアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ
基、基Ｒ６ＣＯＯ−（Ｒ ６は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ６ＣＯ−（Ｒ６は前記
に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ６Ｏ−（Ｒ６は前記
に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ
基、カルボキシル基、基Ｒ６ＯＣＯ−（Ｒ６は前記に同
じ）で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオ
キシカルボニル基などが例示でき、Ｒ４及びＲ５におけ
る１−アルケニル基は、上記置換基から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。
のある１−アルケニル基の置換基の種類としては、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、
低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ６Ｓ
−（ Ｒ６は低級アルキル基又はアリール基）で表され
るアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ
基、基Ｒ６ＣＯＯ−（Ｒ ６は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ６ＣＯ−（Ｒ６は前記
に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ６Ｏ−（Ｒ６は前記
に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ
基、カルボキシル基、基Ｒ６ＯＣＯ−（Ｒ６は前記に同
じ）で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオ
キシカルボニル基などが例示でき、Ｒ４及びＲ５におけ
る１−アルケニル基は、上記置換基から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。
【００２２】Ｘにおける置換基を有することのある低級
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示で
きる。置換基を有することのあるアリールスルホニルオ
キシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエ
ンスルホニルオキシ基等を例示できる。
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示で
きる。置換基を有することのあるアリールスルホニルオ
キシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエ
ンスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００２３】本発明において、出発原料として用いられ
る式（１）で表される３−セフェム化合物は、Ｘの種類
により例えば以下の文献記載の方法に従って製造され
る。即ち、Ｘがハロゲン原子の場合、３−ヒドロキシセ
フェム化合物（Ｉ）を出発原料とし、ジメチルホルムア
ミド中、反応性クロロ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン等）を反応させる方法により製造することができる
（特開昭４９−１１６０９５号公報）。
る式（１）で表される３−セフェム化合物は、Ｘの種類
により例えば以下の文献記載の方法に従って製造され
る。即ち、Ｘがハロゲン原子の場合、３−ヒドロキシセ
フェム化合物（Ｉ）を出発原料とし、ジメチルホルムア
ミド中、反応性クロロ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン等）を反応させる方法により製造することができる
（特開昭４９−１１６０９５号公報）。
【００２４】
【化９】 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
【００２５】Ｘが置換基を有しても良い低級アルキルス
ルホニルオキシ基又は置換基を有しても良いアリールス
ルホニルオキシ基の場合、式（Ｉ）の３−ヒドロキシセ
フェム化合物を置換基を有していてもよい低級アルキル
スルホン酸無水物叉は置換基を有していてもよいアリー
ルスルホン酸無水物と反応させることにより製造するこ
とができる［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー，５４，４９６２（１９８９）］。
ルホニルオキシ基又は置換基を有しても良いアリールス
ルホニルオキシ基の場合、式（Ｉ）の３−ヒドロキシセ
フェム化合物を置換基を有していてもよい低級アルキル
スルホン酸無水物叉は置換基を有していてもよいアリー
ルスルホン酸無水物と反応させることにより製造するこ
とができる［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー，５４，４９６２（１９８９）］。
【００２６】本発明では、上記方法で合成される式
（１）で表される３−セフェム化合物に、有機溶媒中で
式（２）で表されるアルケニルハライド、ニッケル触
媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の
金属、及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有す
る金属の化合物を作用させることで、式（３）で表され
る３−アルケニルセフェム化合物［下記、式（３ａ）］
を容易に製造できる。また、同条件下で溶媒を含水有機
溶媒に変更することで、３−ノルセフェム化合物［下
記、式（３ｂ）］を得ることもできる。
（１）で表される３−セフェム化合物に、有機溶媒中で
式（２）で表されるアルケニルハライド、ニッケル触
媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の
金属、及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有す
る金属の化合物を作用させることで、式（３）で表され
る３−アルケニルセフェム化合物［下記、式（３ａ）］
を容易に製造できる。また、同条件下で溶媒を含水有機
溶媒に変更することで、３−ノルセフェム化合物［下
記、式（３ｂ）］を得ることもできる。
【００２７】
【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。）
【００２８】溶媒として含水溶媒を用いた場合に、式
（３ｂ）の３−ノルセフェム化合物が得られるのは還元
により生じた化合物（１）の３位のアニオンが化合物
（２）とカップリング反応を行う前に水素イオンの付加
が起こるためと考えられる。
（３ｂ）の３−ノルセフェム化合物が得られるのは還元
により生じた化合物（１）の３位のアニオンが化合物
（２）とカップリング反応を行う前に水素イオンの付加
が起こるためと考えられる。
【００２９】本発明において用いられる式（２）で表さ
れる１−アルケニルハライド化合物としては、具体的に
は沃化ビニル、塩化ビニル、臭化ビニル、１−ｃｉｓ−
臭化プロペニル、１−臭化ブテニル、２−メチル−１−
臭化プロペニル、１−メチル−１−臭化プロペニル、
１,２−ジメチル−１−臭化プロペニル、３−フェニル
−１−臭化プロペニル等が挙げられ、式（１）の化合物
に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モル
量使用するのがよい。
れる１−アルケニルハライド化合物としては、具体的に
は沃化ビニル、塩化ビニル、臭化ビニル、１−ｃｉｓ−
臭化プロペニル、１−臭化ブテニル、２−メチル−１−
臭化プロペニル、１−メチル−１−臭化プロペニル、
１,２−ジメチル−１−臭化プロペニル、３−フェニル
−１−臭化プロペニル等が挙げられ、式（１）の化合物
に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モル
量使用するのがよい。
【００３０】ニッケル触媒としては、例えば、フッ化ニ
ッケル、塩化ニッケル、臭化ニッケル、沃化ニッケル、
硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩素酸ニッケル、酢酸
ニッケル等の脂肪酸ニッケル、テトラクロロニッケル
（II）酸テトラエチルアンモニウム、テトラブロモニッ
ケル（II）酸テトラエチルアンモニウム、塩化ヘキサア
ンミンニッケル（II）、臭化ヘキサアンミンニッケル
（II）、ジニトロテトラアンミンニッケル（II）、塩化
トリス（エチレンジアミン）ニッケル（II）、硫酸トリ
ス（エチレンジアミン）ニッケル（II）、ジニトロビス
（エチレンジアミン）ニッケル（II）、過塩素酸ビス
（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）ニッケル（II）
ジクロロ（ビピリジル）ニッケル（II）、ジブロモ（ビ
ピリジル）ニッケル（II）クロロ（シクロペンタジエニ
ル）（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ジク
ロロ（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ジブ
ロモ（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）等のニ
ッケル（II）錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケル（0）、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケル（0）、ニッケル（0）アセチルアセトナ
ト、ニッケル（0）ヘキサフルオロアセチルアセトナト
等のニッケル（0）錯体等）等が例示できる。これらの
金属化合物は、一種類あるいは二種類以上混合して用い
てもよい。使用量は、式（１）の化合物に対して通常
０.０１〜１０倍モル、好ましくは０.１〜１倍モル量と
するのがよい。
ッケル、塩化ニッケル、臭化ニッケル、沃化ニッケル、
硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩素酸ニッケル、酢酸
ニッケル等の脂肪酸ニッケル、テトラクロロニッケル
（II）酸テトラエチルアンモニウム、テトラブロモニッ
ケル（II）酸テトラエチルアンモニウム、塩化ヘキサア
ンミンニッケル（II）、臭化ヘキサアンミンニッケル
（II）、ジニトロテトラアンミンニッケル（II）、塩化
トリス（エチレンジアミン）ニッケル（II）、硫酸トリ
ス（エチレンジアミン）ニッケル（II）、ジニトロビス
（エチレンジアミン）ニッケル（II）、過塩素酸ビス
（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）ニッケル（II）
ジクロロ（ビピリジル）ニッケル（II）、ジブロモ（ビ
ピリジル）ニッケル（II）クロロ（シクロペンタジエニ
ル）（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ジク
ロロ（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ジブ
ロモ（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）等のニ
ッケル（II）錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケル（0）、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケル（0）、ニッケル（0）アセチルアセトナ
ト、ニッケル（0）ヘキサフルオロアセチルアセトナト
等のニッケル（0）錯体等）等が例示できる。これらの
金属化合物は、一種類あるいは二種類以上混合して用い
てもよい。使用量は、式（１）の化合物に対して通常
０.０１〜１０倍モル、好ましくは０.１〜１倍モル量と
するのがよい。
【００３１】標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
Ｅ）以下の金属としてはマグネシウム、アルミニウム、
マンガン、亜鉛、鉄、錫、鉛等が例示できるが、アルミ
ニウムが好ましい。これらの形状としては特に制限はな
く、粉状、板状、箔状、塊状、針状等の広範囲の形態を
適宜使用できるが、より好ましくは粉状金属又は箔状金
属を使用するのがよい。粉状金属の粒子径は、広範囲で
適宜決定できるが、１０〜３００メッシュ程度のものを
使用するのが好ましい。これらの金属の使用量として
は、式（１）の化合物に対して通常１〜５０倍モル、好
ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。
Ｅ）以下の金属としてはマグネシウム、アルミニウム、
マンガン、亜鉛、鉄、錫、鉛等が例示できるが、アルミ
ニウムが好ましい。これらの形状としては特に制限はな
く、粉状、板状、箔状、塊状、針状等の広範囲の形態を
適宜使用できるが、より好ましくは粉状金属又は箔状金
属を使用するのがよい。粉状金属の粒子径は、広範囲で
適宜決定できるが、１０〜３００メッシュ程度のものを
使用するのが好ましい。これらの金属の使用量として
は、式（１）の化合物に対して通常１〜５０倍モル、好
ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。
【００３２】使用量が式（１）の化合物に対して等モル
よりも少ない場合、未反応の式（１）の化合物が残存す
るため、収率、純度の低下が起こり好ましくない。
よりも少ない場合、未反応の式（１）の化合物が残存す
るため、収率、純度の低下が起こり好ましくない。
【００３３】前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有
する金属の化合物としては、鉛化合物（例えばフッ化
鉛、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素
酸鉛、ほう酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛、等の無機塩鉛、酢酸
鉛、シュウ酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化
鉛、水酸化鉛等）、銅化合物（例えばフッ化銅、塩化
銅、臭化銅、沃化銅、硝酸銅、硫酸銅、過塩素酸銅、炭
酸銅等の無機塩鉛、酢酸銅、シュウ酸銅等の脂肪酸鉛、
酸化銅、水酸化銅等）、チタン化合物（例えばフッ化チ
タン、塩化チタン、臭化チタン、沃化チタン、硝酸チタ
ン、硫酸チタン等）、ビスマス化合物（例えばフッ化ビ
スマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、沃化ビスマス、
硝酸ビスマス、硫酸ビスマス、酸化ビスマス等）、アン
チモン化合物（例えば、フッ化アンチモン、塩化アンチ
モン、臭化アンチモン、沃化アンチモン等）等が例示で
きるが、鉛化合物を使用するのが好ましい。
する金属の化合物としては、鉛化合物（例えばフッ化
鉛、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素
酸鉛、ほう酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛、等の無機塩鉛、酢酸
鉛、シュウ酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化
鉛、水酸化鉛等）、銅化合物（例えばフッ化銅、塩化
銅、臭化銅、沃化銅、硝酸銅、硫酸銅、過塩素酸銅、炭
酸銅等の無機塩鉛、酢酸銅、シュウ酸銅等の脂肪酸鉛、
酸化銅、水酸化銅等）、チタン化合物（例えばフッ化チ
タン、塩化チタン、臭化チタン、沃化チタン、硝酸チタ
ン、硫酸チタン等）、ビスマス化合物（例えばフッ化ビ
スマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、沃化ビスマス、
硝酸ビスマス、硫酸ビスマス、酸化ビスマス等）、アン
チモン化合物（例えば、フッ化アンチモン、塩化アンチ
モン、臭化アンチモン、沃化アンチモン等）等が例示で
きるが、鉛化合物を使用するのが好ましい。
【００３４】これらの金属化合物は、一種の金属化合物
が式（１）の化合物に対して通常０.００１〜１０倍モ
ル量、好ましくは０.０１〜３倍モル量となるように使
用するのが良い。
が式（１）の化合物に対して通常０.００１〜１０倍モ
ル量、好ましくは０.０１〜３倍モル量となるように使
用するのが良い。
【００３５】従って、例えば上記金属化合物を二種類以
上併用する場合には、二種類以上の金属化合物をそれぞ
れ上記の使用量で用いるのが良い。標準酸化還元電位が
−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属と前記金属よりも高
い標準酸化還元電位を有する金属の化合物との組み合わ
せの具体例としては、例えば、アルミニウム／鉛化合
物、アルミニウム／ビスマス化合物、マンガン／アルミ
ニウム化合物、 マンガン／鉛化合物、亜鉛／鉛化合
物、マグネシウム／ビスマス化合物、マグネシウム／ビ
スマス化合物、マグネシウム／銅化合物、錫／チタン化
合物、錫／ビスマス化合物等の組み合わせが挙げられ
る。アルミニウム／鉛化合物の組み合わせが還元がスム
ーズに進行するため、より好ましい。
上併用する場合には、二種類以上の金属化合物をそれぞ
れ上記の使用量で用いるのが良い。標準酸化還元電位が
−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属と前記金属よりも高
い標準酸化還元電位を有する金属の化合物との組み合わ
せの具体例としては、例えば、アルミニウム／鉛化合
物、アルミニウム／ビスマス化合物、マンガン／アルミ
ニウム化合物、 マンガン／鉛化合物、亜鉛／鉛化合
物、マグネシウム／ビスマス化合物、マグネシウム／ビ
スマス化合物、マグネシウム／銅化合物、錫／チタン化
合物、錫／ビスマス化合物等の組み合わせが挙げられ
る。アルミニウム／鉛化合物の組み合わせが還元がスム
ーズに進行するため、より好ましい。
【００３６】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、１−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ジメチルイミダゾール（Ｄ
ＭＩ）、ジメチルスルホキシド等、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン等が単独または二種以上混合し
て用いてもよい。
ミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、１−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ジメチルイミダゾール（Ｄ
ＭＩ）、ジメチルスルホキシド等、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン等が単独または二種以上混合し
て用いてもよい。
【００３７】また上記溶媒を主として、これに他の通常
の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピ
ル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換
又は無置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プ
ロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオン等のハロ
ゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒として用いること
もできる。
の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピ
ル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換
又は無置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プ
ロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオン等のハロ
ゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒として用いること
もできる。
【００３８】特に好ましい溶媒としては、ジメチルホル
ムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が挙げられる。３−
ノルセフェム化合物の製造の際の含水有機溶媒における
含水率としては、通常０.２〜７５％、好ましくは１〜
４０％とするのがよい。これら溶媒の使用量は、式
（１）の化合物１ｋｇ当たり０.５〜２００Ｌ程度、好
ましくは１〜５０Ｌ程度とするのがよい。反応は通常−
１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわ
れ、室温付近の反応温度でも本発明の反応は好適に進行
する。
ムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が挙げられる。３−
ノルセフェム化合物の製造の際の含水有機溶媒における
含水率としては、通常０.２〜７５％、好ましくは１〜
４０％とするのがよい。これら溶媒の使用量は、式
（１）の化合物１ｋｇ当たり０.５〜２００Ｌ程度、好
ましくは１〜５０Ｌ程度とするのがよい。反応は通常−
１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわ
れ、室温付近の反応温度でも本発明の反応は好適に進行
する。
【００３９】本発明により得られる式（３）の化合物
は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行な
うことによりほぼ純品として得ることができるが、その
他の方法によっても勿論精製することができる。
は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行な
うことによりほぼ純品として得ることができるが、その
他の方法によっても勿論精製することができる。
【００４０】本発明により製造される式（３）の化合物
を、例えば式（３）の化合物でＲ１が保護されたアミノ
基、Ｒ２が水素原子である場合［化合物（３−１）］、
Ｒecent Ａdvances in the Ｃhemistry of β
−Ｌactam Ａntibiotics,１０９（１９８０）等に記載
のアミノ基保護基の脱離反応により、７−アミノ−３−
セフェム化合物（３−２）に導くことができる。勿論、
Ｒ１がアミノ基、Ｒ ２が水素原子である式（１）の化合
物から本発明の方法で直接７−アミノ−３−セフェム化
合物（３−２）に導くことも可能である。
を、例えば式（３）の化合物でＲ１が保護されたアミノ
基、Ｒ２が水素原子である場合［化合物（３−１）］、
Ｒecent Ａdvances in the Ｃhemistry of β
−Ｌactam Ａntibiotics,１０９（１９８０）等に記載
のアミノ基保護基の脱離反応により、７−アミノ−３−
セフェム化合物（３−２）に導くことができる。勿論、
Ｒ１がアミノ基、Ｒ ２が水素原子である式（１）の化合
物から本発明の方法で直接７−アミノ−３−セフェム化
合物（３−２）に導くことも可能である。
【００４１】
【化１１】 （式中、Ｒ３及びＲ５は前記に同じ。Ｒはアミノ基の保
護基を示す。）
護基を示す。）
【００４２】得られた７−アミノ−３−セフェム化合物
（３−２）は、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な
抗菌剤の重要な合成中間体として用いられている。例え
ば、Ｒ５がビニル基である化合物（３−２）を、特公昭
６３−２０４３５号公報に記載の方法によって、経口用
抗生剤セフィキシムに導くことができるし、セフジニル
（最新抗生剤要覧第９版、酒井克治著、８６頁、１９９
４）に導くこともできる。また、Ｒ５が水素原子である
化合物（３−２）を、Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem., ５
９, １０４（１９８７）に記載の方法によって、経口
用抗生剤セフチブテンに導くことができる。
（３−２）は、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な
抗菌剤の重要な合成中間体として用いられている。例え
ば、Ｒ５がビニル基である化合物（３−２）を、特公昭
６３−２０４３５号公報に記載の方法によって、経口用
抗生剤セフィキシムに導くことができるし、セフジニル
（最新抗生剤要覧第９版、酒井克治著、８６頁、１９９
４）に導くこともできる。また、Ｒ５が水素原子である
化合物（３−２）を、Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem., ５
９, １０４（１９８７）に記載の方法によって、経口
用抗生剤セフチブテンに導くことができる。
【００４３】本発明によれば、式（１）の化合物の
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は反応に関与せず、その種
類に拘わらず反応が進行するため、有用な非天然型坑菌
剤の中間体として利用することができる式（３）の化合
物を得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は反応に関与せず、その種
類に拘わらず反応が進行するため、有用な非天然型坑菌
剤の中間体として利用することができる式（３）の化合
物を得ることができる。
【００４４】
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を
詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定さ
れるものではない。
詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定さ
れるものではない。
【００４５】実施例１ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）（１ａ）２００ｍｇ、臭化鉛１１ｍｇ、ジブロモ
（ビピリジル）ニッケル錯体３５ｍｇ及びアルミニウム
６５ｍｇを秤取り、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４
ｍＬ及び臭化ビニル１８０ｍｇを加え、２２℃〜２５℃
で１時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル及び５％塩
酸を用いて抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／トルエン＝１／５）にて精製して、式（３ａ）の化
合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３
＝ジフェニルメチル基、Ｒ ４＝ビニル基）（３ａ−１）
１４５ｍｇを得た。 収率：９１％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.４９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.１８
（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），
５.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.１，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７
０（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３９
（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），
７.１９−７.４６（ｍ，１５Ｈ）.
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）（１ａ）２００ｍｇ、臭化鉛１１ｍｇ、ジブロモ
（ビピリジル）ニッケル錯体３５ｍｇ及びアルミニウム
６５ｍｇを秤取り、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４
ｍＬ及び臭化ビニル１８０ｍｇを加え、２２℃〜２５℃
で１時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル及び５％塩
酸を用いて抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／トルエン＝１／５）にて精製して、式（３ａ）の化
合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３
＝ジフェニルメチル基、Ｒ ４＝ビニル基）（３ａ−１）
１４５ｍｇを得た。 収率：９１％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.４９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.１８
（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），
５.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.１，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７
０（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３９
（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），
７.１９−７.４６（ｍ，１５Ｈ）.
【００４６】実施例２ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２ＣＦ３）（１ｂ）２００ｍｇ、臭化鉛１２ｍｇ、ジブ
ロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３８ｍｇ及びアルミニ
ウム７０ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル１
９０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、式（３
ａ）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝
Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝ビニル基）
（３ａ−２）１５３ｍｇを得た。 収率：８９％
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２ＣＦ３）（１ｂ）２００ｍｇ、臭化鉛１２ｍｇ、ジブ
ロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３８ｍｇ及びアルミニ
ウム７０ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル１
９０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、式（３
ａ）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝
Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝ビニル基）
（３ａ−２）１５３ｍｇを得た。 収率：８９％
【００４７】１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３） δ ３.４４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.６
０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝４.４
Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
５.２１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.４３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ），５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，９Ｈｚ，１Ｈ），
６.２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ
＝４４，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.８５〜７.４０（ｍ，９
Ｈ）.
３） δ ３.４４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.６
０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝４.４
Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
５.２１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.４３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ），５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，９Ｈｚ，１Ｈ），
６.２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ
＝４４，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.８５〜７.４０（ｍ，９
Ｈ）.
【００４８】実施例３ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３）（１ｃ）２００ｍｇ、臭化鉛１２ｍｇ、ジブロモ
（ビピリジル）ニッケル錯体３８ｍｇ及びアルミニウム
７１ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル１９０
ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ
−１）１５７ｍｇを得た。収率：９０％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３）（１ｃ）２００ｍｇ、臭化鉛１２ｍｇ、ジブロモ
（ビピリジル）ニッケル錯体３８ｍｇ及びアルミニウム
７１ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル１９０
ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ
−１）１５７ｍｇを得た。収率：９０％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
【００４９】実施例４ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２ＣＨ３）（１ｄ）２００ｍｇ、臭化鉛１３ｍｇ、ジブ
ロモ（ビピリジル）ニッケル錯体４２ｍｇ及びアルミニ
ウム７７ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２
００ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、化合物
（３ａ−２）１６５ｍｇを得た。収率：８７％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２ＣＨ３）（１ｄ）２００ｍｇ、臭化鉛１３ｍｇ、ジブ
ロモ（ビピリジル）ニッケル錯体４２ｍｇ及びアルミニ
ウム７７ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２
００ｍｇを加え、実施例１と同様に処理して、化合物
（３ａ−２）１６５ｍｇを得た。収率：８７％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
【００５０】実施例５ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）（１ｅ）２００ｍｇ、臭化鉛１１
ｍｇ、ジブロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３４ｍｇ及
びアルミニウム６３ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭
化ビニル１８０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理し
て、化合物（３ａ−１）１３６ｍｇを得た。収率：８８
％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｃ
６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）（１ｅ）２００ｍｇ、臭化鉛１１
ｍｇ、ジブロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３４ｍｇ及
びアルミニウム６３ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭
化ビニル１８０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理し
て、化合物（３ａ−１）１３６ｍｇを得た。収率：８８
％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
【００５１】実施例６ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）（１ｆ）２００ｍｇ、臭化鉛
１１ｍｇ、ジブロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３６ｍ
ｇ及びアルミニウム６７ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及
び臭化ビニル１９０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理
して、化合物（３ａ−２）１４９ｍｇを得た。収率：９
０％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝−ＯＳＯ
２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）（１ｆ）２００ｍｇ、臭化鉛
１１ｍｇ、ジブロモ（ビピリジル）ニッケル錯体３６ｍ
ｇ及びアルミニウム６７ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及
び臭化ビニル１９０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理
して、化合物（３ａ−２）１４９ｍｇを得た。収率：９
０％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
【００５２】実施例７ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝Ｃｌ）（１
ｇ）２００ｍｇ、臭化鉛１３ｍｇ、ジブロモ（ビピリジ
ル）ニッケル錯体４３ｍｇ及びアルミニウム７９ｍｇを
秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２２０ｍｇを加
え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ−１）１
６７ｍｇを得た。収率：８６％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｘ＝Ｃｌ）（１
ｇ）２００ｍｇ、臭化鉛１３ｍｇ、ジブロモ（ビピリジ
ル）ニッケル錯体４３ｍｇ及びアルミニウム７９ｍｇを
秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２２０ｍｇを加
え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ−１）１
６７ｍｇを得た。収率：８６％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１
で得られた化合物と一致した。
【００５３】実施例８ 式（１）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝Ｃｌ）
（１ｈ）２００ｍｇ、臭化鉛１５ｍｇ、ジブロモ（ビピ
リジル）ニッケル錯体４７ｍｇ及びアルミニウム８７ｍ
ｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２４０ｍｇを
加え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ−２）
１７５ｍｇを得た。収率：８２％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝Ｃｌ）
（１ｈ）２００ｍｇ、臭化鉛１５ｍｇ、ジブロモ（ビピ
リジル）ニッケル錯体４７ｍｇ及びアルミニウム８７ｍ
ｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び臭化ビニル２４０ｍｇを
加え、実施例１と同様に処理して、化合物（３ａ−２）
１７５ｍｇを得た。収率：８２％ 得られた化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２
で得られた化合物と一致した。
【００５４】実施例９ 化合物（１ｂ）２００ｍｇ、臭化鉛１４ｍｇ、ジブロモ
（ビピリジル）ニッケル錯体４３ｍｇ及びアルミニウム
８０ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び１−ｃｉｓ−臭化
プロペニル２３０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理し
て、式（３ａ）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド
基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４
＝ｃｉｓ−１−プロペニル基）（３ａ−３）１６７ｍｇ
を得た。収率：８５％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１.７，７.１Ｈｚ，３Ｈ），３.２
４（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝
１７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ），
３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９７（ｄ，Ｊ＝４.８ＨＺ，
１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），５.６４（ｄｑ，Ｊ＝
７.１，１１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.
８，９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.７，
１１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，
１Ｈ），６.８２〜６.９２，７.２０〜７.４３（ｍ，９
Ｈ）.
（ビピリジル）ニッケル錯体４３ｍｇ及びアルミニウム
８０ｍｇを秤取り、ＤＭＦ４ｍＬ及び１−ｃｉｓ−臭化
プロペニル２３０ｍｇを加え、実施例１と同様に処理し
て、式（３ａ）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド
基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４
＝ｃｉｓ−１−プロペニル基）（３ａ−３）１６７ｍｇ
を得た。収率：８５％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１.７，７.１Ｈｚ，３Ｈ），３.２
４（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝
１７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ），
３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９７（ｄ，Ｊ＝４.８ＨＺ，
１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），５.６４（ｄｑ，Ｊ＝
７.１，１１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.
８，９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.７，
１１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，
１Ｈ），６.８２〜６.９２，７.２０〜７.４３（ｍ，９
Ｈ）.
【００５５】実施例１０ 反応系中に水２００ｍｇを添加した以外は実施例１と同
様の反応を行った結果、式（３ｂ）の化合物（Ｒ１＝フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメ
チル基）（３ｂ−１）１４４ｍｇを得た。収率：９４％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
３.４６（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.
６７（ｄｄ，Ｊ＝２.２，１９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７
１，３.７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，２Ｈ），５.
０４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ），６.００（ｄｄ，Ｊ
＝４.３，９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝９.０
Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.２，６.２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），７.３５〜７.５８
（ｍ，１５Ｈ）.
様の反応を行った結果、式（３ｂ）の化合物（Ｒ１＝フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメ
チル基）（３ｂ−１）１４４ｍｇを得た。収率：９４％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
３.４６（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.
６７（ｄｄ，Ｊ＝２.２，１９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７
１，３.７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，２Ｈ），５.
０４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ），６.００（ｄｄ，Ｊ
＝４.３，９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝９.０
Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.２，６.２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），７.３５〜７.５８
（ｍ，１５Ｈ）.
【００５６】実施例１１ 反応系中に水２００ｍｇを添加した以外は実施例２と同
様の反応を行った結果、式（３ｂ）の化合物（Ｒ１＝フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシ
ベンジル基）（３ｂ−２）１３８ｍｇを得た。収率：９
２％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
３.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.
５３（ｄｄ，Ｊ＝２.７，１９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.５
９，３.７１（ＡＢｑ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，２Ｈ），３.
８０（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１
Ｈ），５.１５，５.２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，
２Ｈ），５.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈｚ，１
Ｈ），６.１５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５０
（ｄｄ，Ｊ＝２.７，６.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８６〜７.
３５（ｍ，９Ｈ）.
様の反応を行った結果、式（３ｂ）の化合物（Ｒ１＝フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシ
ベンジル基）（３ｂ−２）１３８ｍｇを得た。収率：９
２％ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
３.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.
５３（ｄｄ，Ｊ＝２.７，１９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.５
９，３.７１（ＡＢｑ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，２Ｈ），３.
８０（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１
Ｈ），５.１５，５.２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，
２Ｈ），５.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈｚ，１
Ｈ），６.１５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５０
（ｄｄ，Ｊ＝２.７，６.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８６〜７.
３５（ｍ，９Ｈ）.
【００５７】実施例１２〜１６ 反応溶媒を以下の溶媒に変更して実施例１と同様の反応
を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表１に示
した。
を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表１に示
した。
【００５８】
【表１】
【００５９】各実施例で得られた化合物（３ａ−１）の
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
【００６０】実施例１７〜２１ 臭化鉛を以下の金属塩に変更して実施例１と同様の反応
を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表２に示
した。
を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表２に示
した。
【００６１】
【表２】
【００６２】各実施例で得られた化合物（３ａ−１）の
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
【００６３】実施例２２〜２５ アルミニウムを以下の金属に変更して実施例1と同様の
反応を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表３
に示した。
反応を行って、化合物（３ａ−１）を得た。結果を表３
に示した。
【００６４】
【表３】
【００６５】各実施例で得られた化合物（３ａ−１）の
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物
と一致した。
【００６６】参考例１ 実施例１又は実施例２で得られた３−ビニルセフェム化
合物（３ａ−１、３ａ−２）を以下の手順によりセフィ
キシムへと誘導することができる。化合物（３ａ−１）
又は（３ａ−２）を塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピ
リジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷却
し、メタノールで処理して７−アミノ−３−ビニルセフ
ェム塩酸塩（４）を生成させる。化合物（４）にフェノ
ールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミノ−
３−ビニルセフェム−４−カルボン酸（５）を得る。化
合物（５）を特公昭６３−２０４３５号公報に記載の方
法により、７位側鎖との反応、最終の脱保護反応を経て
セフィキシムへと導くことができる。
合物（３ａ−１、３ａ−２）を以下の手順によりセフィ
キシムへと誘導することができる。化合物（３ａ−１）
又は（３ａ−２）を塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピ
リジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷却
し、メタノールで処理して７−アミノ−３−ビニルセフ
ェム塩酸塩（４）を生成させる。化合物（４）にフェノ
ールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミノ−
３−ビニルセフェム−４−カルボン酸（５）を得る。化
合物（５）を特公昭６３−２０４３５号公報に記載の方
法により、７位側鎖との反応、最終の脱保護反応を経て
セフィキシムへと導くことができる。
【００６７】
【化１２】
【００６８】参考例２ 実施例１０で得られた３−ノルセフェム化合物（３ｂ−
１）を、参考例１と同様に処理して７−アミノ−３−ノ
ルセフェム塩酸塩（６）とし、Ｐure ＆Ａppl. Ｃhe
m., ５９, １０４（１９８７）に記載された方法に従
って、セフチブテンへと誘導することができる。
１）を、参考例１と同様に処理して７−アミノ−３−ノ
ルセフェム塩酸塩（６）とし、Ｐure ＆Ａppl. Ｃhe
m., ５９, １０４（１９８７）に記載された方法に従
って、セフチブテンへと誘導することができる。
【００６９】
【化１３】
【００７０】
【発明の効果】本発明では、広範囲な抗菌スペクトルを
有する有用な非天然型坑菌剤の中間体である３−アルケ
ニルセフェム化合物及び３−ノルセフェム化合物等の製
造方法が提供される。
有する有用な非天然型坑菌剤の中間体である３−アルケ
ニルセフェム化合物及び３−ノルセフェム化合物等の製
造方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C075 AA06 BB02 CC03 CC13 CC33 CC40 CD08 DD01 DD02 DD05 EE01 FF06 GG01 HH01 LL01 LL08 MM26 MM27 4H039 CA20 CD20 CG20
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１）で表される３−セフェム化合物
に溶媒中で式（２）で表されるアルケニルハライド、ニ
ッケル触媒、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
Ｅ）以下の金属、及び前記金属よりも高い標準酸化還元
電位を有する金属の化合物を作用させることを特徴とす
る式（３）で表される３−アルケニルセフェム化合物又
は３−ノルセフェム化合物の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又
は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、水酸基、又
は保護された水酸基、水酸基若しくは保護された水酸基
を置換基として有することのある低級アルキル基を示
す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子、置換基を有することのある低級アルキル
スルホニルオキシ基又は置換基を有することのあるアリ
ールスルホニルオキシ基を示す。） 【化２】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある１−アルケニ
ル基を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。Ｒ５は水素
原子又は置換基を有することのある１−アルケニル基を
示す。） - 【請求項２】 式（１）で表される３−セフェム化合物
に対して、標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）
以下の金属を少なくとも等モル、前記金属よりも高い標
準酸化還元電位を有する金属の化合物を０.００１〜１
０倍モル使用する請求項１記載の３−アルケニルセフェ
ム化合物又は３−ノルセフェム化合物の製造方法。 - 【請求項３】溶媒として有機溶媒を用いて式（３ａ）で
表される請求項１記載の３−アルケニルセフェム化合物
の製造方法。 【化４】 （式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記に同じ） - 【請求項４】溶媒として含水有機溶媒を用いて式（３
ｂ）で表される請求項１記載の３−ノルセフェム化合物
の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記に同じ）
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