CN104910185B - 一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法 - Google Patents

一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：将3‑羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4‑硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；将活化后的中间体与4‑(4‑吡啶基)‑2‑巯基噻唑反应，再与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；然后进行脱保护，得到头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本发明以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4‑硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了δ‑3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。

Description

一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法
技术领域
本发明属于头孢类抗菌药物技术领域，尤其涉及一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法。
背景技术
头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日本武田制药公司开发，美国Forest Laborstories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。
7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐为头孢洛林酯的关键中间体，通常简称为头孢洛林中间体母核。现有文献(Bioorg&Med.Chem.11(2003),2427-2437)报道的制备方法如下：
但其采用甲磺酰氯活化羟基形成离去基团，甲磺酰氯毒性较大，且会在活化过程中导致产生较多的δ-3异构体，其比例为7％～8％，取代反应之后收率为81％，δ-3异构体的比例为6％左右，这会给纯化和中间体的质量控制带来很大麻烦，导致产物收率较低。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，该方法收率较高且纯度较高。
本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：
A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；
B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；
C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；
D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；
优选的，所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
优选的，所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种。
优选的，所述3-羟基头孢与有机溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。
优选的，所述步骤A)中反应的温度为-40℃～0℃。
优选的，所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)。
优选的，所述季铵化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
优选的，所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)。
优选的，所述步骤D)中脱保护反应为一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基。
优选的，所述步骤D)具体为：
将所述吡啶鎓盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，然后加入醇类溶剂，减压浓缩后，加入第二有机溶剂与浓盐酸，反应后得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。
本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本发明以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了取代过程中δ-3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。
实验结果表面，本发明步骤A)反应收率可达99％，并且不含δ-3异构体；头孢洛林酯中间体母核的收率可达80％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1中制备的式(I)所示的中间体的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例1中制备的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的高效液相色谱图；
图5为本发明实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共振氢谱图；
图7为比较例1中得到活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；
本发明以3-羟基头孢作为原料，原料易得；所述活化试剂优选为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯，最优选为对甲苯磺酰氯。
将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，其中，所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)；所述缚酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选以甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种作为缚酸剂，更优选为碳酸钾和/或氢氧化钾，最优选为碳酸钾；所述3-羟基头孢与缚酸剂的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷中的一种或多种；所述3-羟基头孢与有机溶剂的质量体积比优选为1g：(1～10)ml，更优选为1g：(3～6)ml；所述反应的温度优选为-40℃～0℃，更优选为-20℃～0℃，再优选为-10℃～0℃；所述反应的时间优选为1～4h，更优选为1.5～2.5h。
由于3-羟基头孢与活化试剂的反应为放热反应，因此本发明优选按照以下步骤进行：先将3-羟基头孢、缚酸剂与反应的溶剂混合，冷却至-40℃～0℃，然后在其中滴加活化试剂。
反应后，优选将反应体系倒入冰水中，搅拌，过滤，干燥后，得到活化后的中间体。
将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，所述反应的条件为本领域技术人员熟知的反应条件即可，并无特殊的限制。本发明中，所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)。该反应在有机溶剂与碱的存在下进行反应，所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)与二氯甲烷中的一种或多种；所述碱优选为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种，更优选为甲醇钠和/或乙醇钠；所述反应的温度优选为-10℃～0℃，更优选为-10℃～-5℃；所述反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h。
反应后，经后处理，即可得到式(I)所示的中间体。所述后处理的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明优选反应后，在反应体系中依次加入乙酸、醇与冰水，搅拌，过滤，干燥后，得到式(I)所示的中间体。
本发明以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了取代过程中δ-3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。本发明活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑进行取代反应可使δ-3异构体的比例小于1％。
将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，其中，所述季铵化试剂为本领域技术人员熟知的季铵化试剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选以碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯为季铵化试剂，更优选为碘甲烷；所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)，再优选为1：(1.1～1.4)。
式(I)所示的中间体与季铵化试剂在反应溶剂中进行反应，所述反应溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷中的一种或多种；所述式(I)所示的中间体与溶剂的质量体积比优选为1g：(1～10)ml，更优选为1g：(1～5)ml；所述反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃～30℃；所述反应的时间优选为12～24h。
反应之后，优选加入乙酸乙酯(EA)进行析晶，得到吡啶鎓盐。所述乙酸乙酯与反应溶剂的体积比优选为(4～20)：1，更优选为(4～10)：1。
经季铵化反应之后，可使δ-3异构体的比例小于0.1％。
将所述所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，本发明优选采用一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基，可先脱除氨基保护基也可先脱除羧基保护基，并无特殊的限制，本发明更优选按照以下步骤进行脱保护：将所述吡啶鎓盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，然后加入醇类溶剂，减压浓缩后，加入第二有机溶剂与浓盐酸，反应后得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。
将所述吡啶鎓盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，其中所述有机碱为本领域技术人员熟知的有机碱即可，并无特殊的限制，本发明中优选为三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺或吡啶，更优选为吡啶；所述五氯化磷与有机碱的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(0.5～3)，再优选为1：(0.5～2)；所述五氯化磷与吡啶鎓盐的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)；所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷与四氯化碳中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；所述反应的温度优选为-20℃～0℃，更优选为-15℃～0℃；所述反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h。
反应后，加入醇类溶剂，其中所述醇类溶剂为本领域技术人员熟知的醇类溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇、乙醇、丙醇、1,3-丙二醇、正丁醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、叔丁醇或异丁醇，更优选为异丁醇。
减压浓缩，优选减压浓缩至干，加入第二有机溶剂与浓盐酸，所述第二有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙腈、甲醇、DMF与二氯甲烷中的一种或多种，更优选为乙腈。
加入第二有机溶剂与浓盐酸析出固体后，优选还加入乙酸乙酯(EA)后继续搅拌，过滤，干燥后，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。
本发明以一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基，无需分离中间体，可减少反应步骤，进一步提高最终产物的产率。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
1.1将1000g(2mol)3-羟基头孢、304g(2.2mol)K2CO3与4L DMF加至四口瓶中，室温搅拌0.5h后冰盐浴冷却至-8℃～-10℃，慢慢滴加420g(2.42mol)对甲苯磺酰氯(TosCl)，反应放出热量，控制滴速使反应体系温度不高于-5℃，滴加完毕后，冰盐浴维持反应温度在-5℃～-8℃，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入40L冰水中，析出大量固体，室温下搅拌1h后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，正庚烷压实带水洗涤一次，60℃鼓风干燥箱烘8～9h，得1.3kg类白色固体，即活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为99％；无δ-3异构体。反应式如下：
1.2将38.6g(0.19mol)4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑、10.9g(0.19mol)甲醇钠与565ml四氢呋喃(THF)加至四口瓶中，室温下搅拌0.5h，少许放热，溶液澄清，冰盐浴冷却至-8℃～-10℃，然后分批加入113g(0.19mol)1.1中得到的7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，控制反应液温度不高于-5℃，加料完毕后，冰盐浴下-5℃～-8℃保温反应3h，TLC检测原料基本反应完全；然后在冰盐浴条件下慢慢滴加18.7g(0.31mol)乙酸(AcOH)，无明显放热，搅拌10min，慢慢滴加565ml冰的甲醇，无明显放热，滴加完毕后，慢慢滴加160ml冰水，控制反应液温度不高于5℃，反应液由浑浊慢慢变澄清，继续搅拌1h后，析出大量淡黄色固体，滴加400ml水，再继续搅拌1h后，抽滤，清水洗涤滤饼、正庚烷压实带水，60℃鼓风干燥8～9h，得到125g式(I)所示的中间体，即7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为94.7％，HPLC主峰：98％；异构体含量0.65％。反应式如下：
1.3将124g(0.18mol)1.2中得到的式(I)所示的中间体与248ml DMF加至四口瓶中，室温下搅拌至完全澄清，然后慢慢滴加34.5g(0.24mol)碘甲烷，温度无明显变化，滴加完毕后，室温下搅拌12～16h，TLC检测原料反应结束；室温下，将248ml乙酸乙酯(EA)滴加至反应液中，加少量晶种，滴加完毕后继续搅拌1h，有大量黄色固体析出，补加1L乙酸乙酯(EA)继续搅拌1h，抽滤，EA洗涤滤饼，60℃鼓风干燥8～9h，得到131.4g 7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，为黄色固体粉末，收率为99％，纯度为98％。反应式为：
1.4室温条件下，将95.3g(0.45mol)PCl5与250ml二氯甲烷加至四口瓶中，搅拌使其分散均匀，无明显放热，冰水浴使其冷却至0℃～-3℃，慢慢滴加36.2g(0.45mol)吡啶，放热明显，控制滴速使反应液温度不高于10℃，滴加完毕后，冰水浴条件下保温搅拌20min；然后分批加入125g(0.15mol)1.3中得到的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，放出热量，控制反应液温度不高于20℃，加料完毕后，冰水浴(0℃～5℃)条件下保温反应2～3h，TLC监测原料有少量剩余，然后用冰盐浴冷却反应液至-8℃～-10℃，慢慢滴加125ml冰的异丁醇，放热剧烈，控制滴速使反应液温度不高于5℃，滴加完毕后，撤去冰盐浴，待反应液温度升至室温后，减压蒸馏反应液至没有液体流出，然后在室温条件下加入375ml乙腈，无明显放热，再慢慢滴加375ml浓盐酸，放出热量，20min左右滴加完毕，体系温度逐渐升高至40℃～42℃后，水浴保温0.5～1h析出固体，继续搅拌1h后，过滤，滤饼依次用乙腈、200ml 3mol/L的盐酸、乙腈、甲叔醚洗涤，60℃烘干，得到58g类白色粉末，即为式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核，收率为80％，HPLC主峰：97.75％。反应式为：
利用高效液相色谱对1.1中得到的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、1.2中得到的式(I)所示的中间体、1.3中得到的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物进行分析，得到其高效液相色谱图如图1、图2与图3所示。
实施例2
2.1将10kg(20mol)3-羟基头孢、3kg(22mol)K2CO3与40L DMF加至反应釜中，室温搅拌1h后冰盐浴冷却至-8℃～-10℃，慢慢滴加4.2kg(24.2mol)对甲苯磺酰氯(TosCl)，反应放出热量，控制滴速使反应体系温度不高于-5℃，滴加完毕后，冰盐浴维持反应温度在-5℃～-8℃，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入400L冰水中，析出大量固体，室温下搅拌1h后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，40℃真空干燥箱至水分小于1％，得13kg类白色固体，即活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为99％；无δ-3异构体。
2.2将908g(4.6mol)4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑、264g(5mol)甲醇钠与15L四氢呋喃(THF)加至四口瓶中，室温下搅拌0.5h，少许放热，溶液澄清，冰盐浴冷却至-20℃，然后分批加入3kg(5mol)2.1中得到的7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，控制反应液温度不高于-5℃，加料完毕后，冰盐浴下-5℃～-8℃保温反应3h，TLC检测原料基本反应完全；然后在冰盐浴条件下慢慢滴加150g乙酸(AcOH)，搅拌10min，慢慢滴加15L冰的甲醇，滴加完毕后，慢慢滴加4.5kg冰水，控制反应液温度不高于5℃，反应液由浑浊慢慢变澄清，继续搅拌1h后，析出大量淡黄色固体，滴加10.5kg水，再继续搅拌1h后，抽滤，清水洗涤滤饼，45℃减压烘干，得到2.8kg式(I)所示的中间体，即7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为90％，HPLC主峰：98％；异构体含量0.67％。
2.3将1kg(1.48mol)2.2中得到的式(I)所示的中间体与2L DMF加至四口瓶中，室温下搅拌至完全澄清，然后慢慢滴加290g碘甲烷，温度无明显变化，滴加完毕后，室温下搅拌24h，TLC检测原料反应结束；室温下，将4L乙酸乙酯(EA)滴加至反应液中，滴加完毕后继续搅拌1h，有大量黄色固体析出，补加4L乙酸乙酯(EA)继续搅拌1h，抽滤，EA洗涤滤饼，45℃真空干燥8～9h，得到1.05kg 7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，为黄色固体粉末，收率为100％，纯度为98％。
2.4室温条件下，将95.3g(0.45mol)PCl5与250ml二氯甲烷加至四口瓶中，搅拌使其分散均匀，无明显放热，冰水浴使其冷却至0℃～-3℃，慢慢滴加36.2g(0.45mol)吡啶，放热明显，控制滴速使反应液温度不高于10℃，滴加完毕后，冰水浴条件下保温搅拌20min；然后分批加入125g(0.15mol)2.3中得到的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，放出热量，控制反应液温度不高于20℃，加料完毕后，冰水浴(0℃～5℃)条件下保温反应2～3h，TLC监测原料有少量剩余，然后用冰盐浴冷却反应液至-8℃～-10℃，慢慢滴加125ml冰的异丁醇，放热剧烈，控制滴速使反应液温度不高于5℃，滴加完毕后，撤去冰盐浴，待反应液温度升至室温后，减压蒸馏反应液至没有液体流出，然后在室温条件下加入375ml乙腈，无明显放热，再慢慢滴加375ml浓盐酸，放出热量，20min左右滴加完毕，体系温度逐渐升高至40℃～42℃后，水浴保温0.5～1h析出固体，继续搅拌1h后，过滤，滤饼依次用乙腈、200ml 3mol/L的盐酸、乙腈、甲叔醚洗涤，60℃烘干，得到58g类白色粉末，即为式(III)所示的头孢洛林酯中间体母核，收率为80％，HPLC主峰：97.75％。
实施例3
3.1将1000g(2mol)3-羟基头孢、304g(2.2mol)K2CO3与4L DMF加至四口瓶中，室温搅拌0.5h后冰盐浴冷却至-8℃～-10℃，慢慢滴加387g(2.2mol)对甲苯磺酰氯(TosCl)，略微无放热，控制滴速使反应体系温度不高于-5℃，滴加完毕后，冰盐浴维持反应温度在-5℃～-8℃，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入20L冰水中，析出大量固体，室温下搅拌1h后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，正庚烷压实带水洗涤一次，60℃鼓风干燥箱烘8～9h，得1160g类白色固体，即活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为98％；HPLC主峰：98.7％；无δ-3异构体。
3.2将90.8g(0.46mol)4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑、28g(0.5mol)KOH与1.5L DMF加至四口瓶中，室温下搅拌0.5h，少许放热，溶液澄清，冰盐浴冷却至-20℃，然后分批加入300kg(0.5mol)3.1中得到的7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，控制反应液温度不高于-5℃，加料完毕后，冰盐浴下-5℃～-8℃保温反应3h，TLC检测原料基本反应完全；然后在冰盐浴条件下慢慢滴加15g乙酸(AcOH)，搅拌10min，慢慢滴加1.5L冰的甲醇，滴加完毕后，慢慢滴加450g冰水，控制反应液温度不高于5℃，反应液由浑浊慢慢变澄清，继续搅拌1h后，析出大量淡黄色固体，滴加1.05kg水，再继续搅拌1h后，抽滤，清水洗涤滤饼，45℃减压烘干，得到208g式(I)所示的中间体，即7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为92％，HPLC主峰：98.3％；异构体含量0.65％。
3.3将124g(0.18mol)3.2中得到的式(I)所示的中间体与248ml DMF加至四口瓶中，室温下搅拌至完全澄清，然后慢慢滴加34.5g(0.24mol)碘甲烷，温度无明显变化，滴加完毕后，室温下搅拌12～16h，TLC检测原料反应结束；室温下，将248ml乙酸乙酯(EA)滴加至反应液中，加少量晶种，滴加完毕后继续搅拌1h，有大量黄色固体析出，补加1L乙酸乙酯(EA)继续搅拌1h，抽滤，EA洗涤滤饼，60℃鼓风干燥8～9h，得到131.4g 7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，为黄色固体粉末，收率为99％，纯度为98％。
3.4将125g(0.15mol)3.3中得到的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物悬浮于500ml二氯甲烷中，然后控制温度在0℃～5℃，缓慢加入500ml三氟乙酸(TFA)，保持该温度反应3h，然后将液体浓缩至干，控制温度在-8℃～-10℃，依次加入95.5g(0.45mol)PCl5与250ml二氯甲烷，搅拌使其分散均匀，无明显放热，再慢慢滴加36.2g(0.45mol)吡啶，放热明显，控制反应体系温度不高于10℃，滴加完毕，冰水浴下保温搅拌20min，然后慢慢滴加125ml冰的异丁醇，放热剧烈，控制滴速使反应体系温度不高于5℃，滴加完之后，撤去冰盐浴，待反应体系升至室温后，减压蒸馏反应液至没有液体流出；再在室温条件下加入375ml乙腈，无明显放热，慢慢滴加375ml浓盐酸，放出热量，20min左右滴加完毕，体系温度逐渐升高值40℃～42℃，水浴保温0.5～1h析出固体，继续搅拌1h后，抽滤，滤饼依次用乙腈、200ml 3mol/L盐酸、乙腈、甲叔醚洗涤，60℃烘干，得到60g类白色粉末，即为式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核，收率为82％，HPLC主峰：98％。
利用高效液相色谱对3.4中得到的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核进行分析，得到其高效液相色谱图如图4所示。
利用核磁共振对3.4中得到的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核进行分析，得到其核磁共振氢谱图如图5与图6所示。
比较例1
将100g(0.2mol)3-羟基头孢、30.4g(0.22mol)K2CO3与400ml DMF加至四口瓶中，室温搅拌0.5h后冰盐浴冷却至-8℃～-10℃，慢慢滴加25.6g(0.22mol)甲磺酰氯(MsCl)，反应放出热量，控制滴速使反应体系温度不高于-5℃，滴加完毕后，冰盐浴维持反应温度在-5℃～-8℃，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入4L冰水中，析出大量固体，室温下搅拌1h后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，正庚烷压实带水洗涤一次，60℃鼓风干燥箱烘8～9h，得108g类白色固体，即活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为92％；HPLC主峰：91.56％，δ-3异构体含量为6.95％。
利用高效液相色谱对比较例1中得到的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯进行分析，得到其高效液相色谱图如图7所示。

Claims (5)

1.一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备：
A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯；所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种；所述步骤A)中反应的温度为-40℃～0℃；所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)；
B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；
C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；所述季铵化试剂为碘甲烷；式(I)所示的中间体与季铵化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)；
D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-羟基头孢与有机溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中脱保护反应为一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)具体为：
将所述吡啶鎓盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，然后加入醇类溶剂，减压浓缩后，加入第二有机溶剂与浓盐酸，反应后得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。
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