CN103764664B - 一种硫氰酸红霉素的制备方法 - Google Patents
一种硫氰酸红霉素的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于制药领域，具体公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法。本发明提供的制备方法采用红霉素或红霉素盐类化合物作为原料，溶解于丙酮或含有丙酮的混合溶剂，可获得主组分硫氰酸红霉素A含量更高，杂质更少的硫氰酸红霉素，能作为合成阿奇霉素、克拉霉素并满足欧洲标准和美国标准的起始原料。<!-- 2 -->
Description
本申请要求于2011年08月26日提交中国专利局、申请号为201110248968.2、发明名称为“一种硫氰酸红霉素的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种硫氰酸红霉素的制备方法。
背景技术
目前，全球抗感染药物市场的三大主导药物是头孢菌素/半合成青霉素类、氟喹诺酮类和大环内酯类，这三类药物合计占了80％的抗感染药物市场份额。其中，以第三代红霉素(如阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等)领衔的大环内酯类抗生素近年来在国际市场所占份额稳步上升。目前，我国已成为世界上大环内酯类抗生素原料药第一大生产国，我国大环内酯类原料药的总产量已逾1万吨，占世界总产量的2/3。
硫氰酸红霉素(Erythromycinthiocyanate)，主要用于治疗革兰氏阳性菌和支原体、衣原体等感染，是国内红霉素衍生物系列产品如阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等的基础原料。由于红霉素及其衍生物和下游系列产品在临床的大量应用，使其成为世界抗生素市场上的第三大药物，因此，与之相适应的原料药也具有广阔的市场空间。硫氰酸红霉素的含量和质量检测一般是通过对主组分红霉素A的含量进行测定来评价，《中国药典》2005年版录有其检测方法。本领域的技术人员熟知，目前原料药生产厂家众多，但产品质量参差不齐，如陈悦在中国药学杂志2007年12月第42卷第23期《反相HPLC分析硫氰酸红霉素的相关物质及主组分含量》中测定的两家公司主组分含量为68.2％～71.8％和73.8％～76.0％。魏琦等人在基层医学论坛2009年第13卷10月上旬刊中发表了《反相高效液相色谱法测定硫氰酸红霉素组分》，其测定的硫氰酸红霉素主组分红霉素A的含量为68.7％～70.5％。本领域的技术人员熟知，质量差的产品，通常指主组分红霉素A低于72％以下的产品，只能用作兽用药。即使质量稍好的产品作为衍生物的起始物料，质量不同所生产的衍生物质量也是相差大，只有质量高，成本低的产品在市场上才会占据有利的竞争优势。
硫氰酸红霉素分为如式I所示的硫氰酸红霉素A、硫氰酸红霉素B、硫氰酸红霉素C及其它的相关杂质，硫氰酸红霉素A是需要的产品，而其它物质均是杂质。这些杂质在硫氰酸红霉素A结晶时可能会共结晶出来或被吸附在晶体上，造成产品杂质含量高，这些杂质含量的高低除了与结晶过程的控制有很大关系外，与原溶剂种类也有很大关系。
由于硫氰酸红霉素A与硫氰酸红霉素B、C、D、E等杂质在分子上基团不同导致了它们之间极性的差异，因此在不同极性的溶剂中其溶解度也会有差别，为了提高产品纯度，应选择一种溶剂体系使杂质的溶解度较高，而不与硫氰酸红霉素A共结晶或者析出来极少量，同时，溶剂还会影响晶体的外形，良好的晶体性质有助于过滤，分离、洗涤和干燥。
现有技术大多利用溶剂萃取或固定床吸附获得乙酸丁酯或辛醇或一些非水溶性混合溶剂的红霉素溶液，再经过分离、洗涤、过滤后，加入硫氰酸水溶液搅拌混合，缓慢滴加醋酸溶液，得到含有硫氰酸红霉素的晶浆，晶浆离心分离并洗涤得到硫氰酸红霉素湿品，该湿品经粉碎、干燥得到硫氰酸红霉素产品。专利CN200810179653.5也应用了乙酸丁酯作为溶媒介质。
现有技术存在如下缺点：现有技术所得到的产品硫氰酸红霉素A小于78％，由于纯度较低，杂质太多，不能作为起始物料合成符合欧洲标准和美国标准的阿奇霉素、克拉霉素等衍生物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种硫氰酸红霉素的制备方法。本发明提供的制备方法提供一种硫氰酸红霉素的制备方法，可获得主组分红霉素A含量更高，杂质含量更少的产品，能作为合成阿奇霉素、克拉霉素并满足欧洲标准和美国标准的优良起始原料。本工艺所得产品质量更优，成本更低，在市场上占据有利的竞争优势。
在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％orN+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本文所有涉及到的术语“弱酸”，是指pKa值大于-1.76的酸，在一些实施例中，弱酸为稀醋酸、稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸。
本文所有涉及到的术语“稀”，是指酸的质量分数为1％-50％，或者为1％-40％，或者为1％-30％，或者为1％-20％，或者为1％-10％，或者为1％-5％。
郭敦佳等人发表了文献《硫氰酸红霉素的制备》(精细石油化工，1999年11月，第6期)，他们用醋酸和硫氰酸钠在水中和红霉素工业品进行反应，得到硫氰酸红霉素，物料摩尔比为红霉素：HAc∶NaSCN＝1∶1.30∶1.15，pH值控制为7.2时，收率可达95％左右，该工艺所使用的红霉素工业品价格比硫氰酸红霉素要高得多，所以没有一家生产厂家会使用红霉素工业成品来制备硫氰酸红霉素。那么只能使用含大量杂质的红霉素粗品制备硫氰酸红霉素，而使用红霉素粗品经过此方法所得的产品含量较低，杂质较多，不能起到纯化的效果，我们按文献中最佳配比使用红霉素粗品进行精制得到硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量仅74.3％(按干品计)，其结果见具体实施方案中实施例7。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
这里提供的一种能得到含量高、质量好的硫氰酸红霉素的制备方法采用红霉素或红霉素盐类化合物作为原料，选用丙酮或含有丙酮的混合溶剂作为反应溶剂或结晶溶剂。
所述制备方法包括以下步骤：
a)在碱性条件下将红霉素或红霉素盐类化合物或其混合物溶解到丙酮或含有丙酮的混合溶剂中，得到红霉素或红霉素盐类化合物的溶液；
b)向溶液中加入硫氰酸盐；
c)调节体系pH在中性偏酸性或者中性偏碱性，结晶。
其中，在上文或下文中所述的原料红霉素或红霉素盐类化合物可以是粗品的形式，也可以是经过其他方法精制后含量未达到本发明所能达到的含量的产品。所述红霉素盐类化合物为硫氰酸红霉素或乳酸红霉素。
所述含有丙酮的混合溶剂中丙酮的体积含量约大于40％，或者约大于50％，或者约大于60％，或者约大于70％，或者约大于80％，或者约大于90％。其他溶剂可以是醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、除丙酮外的其他酮类溶剂、水或其组合；所述醇类溶剂为C1～C6的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合；所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其组合。所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或其组合。所述其他酮类溶剂为丁酮。
所述碱性条件是指红霉素溶解时溶液的pH在7.5～11.0，或者在8.5～10.0或者在9.0～9.5。可以采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合作为pH调节剂。
步骤a中，所述溶液中红霉素或红霉素盐类化合物的含量为5％～35％，或者为10％～30％，或者为10％～25％。
所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铵或其组合，所用的量与红霉素或红霉素盐类化合物的摩尔比为0.1∶1～5∶1，或者为0.1∶1～3∶1，或者为0.2∶1～2∶1。
步骤c中，所述体系pH调节在6.0～8.0，在一些实施例中为6.0～7.5，在一些实施例中为7.0～7.5。可以采用弱酸作为pH调节剂，所述弱酸可以为无机酸、有机酸或其组合，或者所述弱酸为稀醋酸、稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸或其组合。
所述制备方法，其温度需要进行阶梯降温，在步骤a和步骤b中，溶液温度控制在30℃～60℃、或在35℃～55℃、或在35℃～50℃，在一些实施例中为40℃～50℃，在一些实施例中为40℃～45℃。在步骤c中将温度降至-10℃～15℃，或者0℃～10℃，在一些实施例中为0℃～5℃，在一些实施例中5℃～10℃，在一些实施例中为0℃、或5℃、或10℃。
在一些实施例中，在加入硫氰酸盐之前如果有固体不溶性杂质，则可以在加入硫氰酸盐之前对溶液进行过滤，但并不是必须的。
通过这里所述制备方法得到的晶体，可以采取本领域技术人员熟知的方法进行收取，比如分离、洗涤、和干燥。所述分离可采用本领域常用的设备，比如离心机、过滤机、压滤机等设备。
离心分离得到的硫氰酸红霉素结晶可以使用水、有机溶剂、或其组合进行淋洗，所述有机溶剂可为乙酸乙酯、丙酮、乙酸丁酯、辛醇等的一种或多种，并采用干燥得方法除去残留溶剂。
经检测，本发明所得到的硫氰酸红霉素结晶中主组分红霉素A(HPLC方法检测)含量约大于78％，或约大于79％，或约大于80％，或约大于81％，或约大于82％，或约大于83％，或约大于84％，或约大于85％(以干品计)。
这里提供的制备方法有以下优点：
1、用丙酮代替现有技术的乙酸丁酯或水等溶剂，选择性更优。本发明所得产品纯度高，所得到的硫氰酸红霉素其红霉素A含量约大于78％，或约大于79％，或约大于80％，或约大于81％，或约大于82％，或约大于83％，或约大于84％，或约大于85％，以此为原料生产的阿奇霉素等质量更好，转化率更高。
2、丙酮溶解红霉素或红霉素盐类化合物的浓度高达20％，丙酮用量仅为乙酸丁酯或水的用量(乙酸丁酯或水等仅能溶解5％以下)的25％以下，并且丙酮沸点低，可对丙酮回收后可重复使用，成本下降，且不会产生废水，污染环境。
3、丙酮属低毒性溶剂，与乙酸丁酯等溶剂比毒性更低，更有利于保护生产人员健康。
附图说明
图1示实施例1所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图2示实施例2所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图3示实施例3所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图4示实施例4所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图5示实施例5所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图6示实施例6所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图7示实施例7所得的硫氰酸红霉素A的高效液相色谱图；
图8示实施例8的标准品红霉素A的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种制备精制或制备的硫氰酸红霉素方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
取粗品红霉素100g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至35℃，调节pH至8.5，过滤得滤液，将滤液保温于35℃，加入硫氰酸钠，加量摩尔比2∶1，搅拌使其溶解后，使用醋酸调节溶液pH至6.0，缓慢降温至10℃，保温约15min后离心分离，使用100mL纯化水淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量85.1％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例2
取粗品硫氰酸红霉素150g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至45℃，调节pH至10.0，过滤得滤液，将滤液保温于45℃，加入硫氰酸钾，加量摩尔比0.2∶1，搅拌使其溶解后，使用稀盐酸调节溶液pH至7.5，缓慢降温至0℃，保温约15min后离心分离，使用100mL纯化水淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量84.7％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例3
取粗品乳酸红霉素150g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至40℃，调节pH至9.0，过滤得滤液，将滤液保温于45℃，加入硫氰酸铵，加量摩尔比2∶1，搅拌使其溶解后，使用稀盐酸调节溶液pH至7.5，缓慢降温至5℃，保温约15min后离心分离，使用100mL纯化水淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量84.9％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例4
取红霉素及含有其它杂质的混合物150g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至45℃，调节pH至9.5，过滤得滤液，将滤液保温于45℃，加入硫氰酸铵，加量摩尔比2∶1，搅拌使其溶解后，使用稀硫酸调节溶液pH至7.0，缓慢降温至10℃，保温约15min后离心分离，使用100mL纯化水淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量85.0％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例5
取硫氰酸红霉素及含有其它杂质的混合物150g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至47℃，调节pH至10.0，过滤得滤液，将滤液保温于47℃，加入硫氰酸钾，加量摩尔比0.2∶1，搅拌使其溶解后，使用稀硝酸调节溶液pH至7.5，缓慢降温至0℃，保温约15min后离心分离，使用100mL丙酮淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量84.9％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例6
取乳酸红霉素及含有其它杂质的混合物150g，加入丙酮600mL，置于水浴中加热至40℃，滴加氢氧化钾溶液，调节pH至9.5，过滤得滤液，将滤液保温于45℃，加入硫氰酸铵，加量摩尔比2∶1，搅拌使其溶解后，使用稀盐酸调节溶液pH至7.5，缓慢降温至5℃，保温约15min后离心分离，使用100mL纯化水淋洗，粉碎后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量84.6％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例7
取粗品红霉素(红霉素及含有其它杂质的混合物)30g，加入纯化水300mL，启动搅拌，慢慢滴加20％冰醋酸9.9mL，搅拌约20min，由于粗品含有不溶性杂质，对溶解液进行过滤，向过滤液中滴加20％硫氰酸钠溶液18.4mL(0.038mol)，继续搅拌，调节pH至7.2，反应约1.5h，沉淀完全后，冷冻结晶，抽滤，纯化水洗涤3次，抽滤后烘干得硫氰酸红霉素，其主组分红霉素A含量74.3％(HPLC方法检测，以干品计)。
实施例8：HPLC检测方法和检测结果
对以上实施例所得到得产品按HPLC色谱、外标法进行检测，检测结果如图1～图6所示。检测方法如下：
色谱系统：Agilent1200，色谱柱：XBridgeC84.6mm×250mm5um，检测器：紫外检测器，检测波长：215nm，进样体积：20ul，柱温：40℃，流动相：氨水∶乙腈＝57∶43稀释500倍，流速1.0ml/min，记录图谱时间：60min。
溶液A：取纯化水与乙腈按照57∶43比例混合。
标准溶液：精密称取红霉素A标准品约80mg至25mL容量瓶中，用2ml乙腈溶解后，用溶液A定容，摇匀，用0.45um微孔滤膜过滤后进样。
供试液：精密称取硫氰酸红霉素约200mg至50ml容量瓶中，用4ml乙腈溶解后，用溶液A定容，摇匀，用0.45um微孔滤膜过滤后进样。
图8中保留时间RT大约17min的主峰为标准品红霉素A峰。
硫氰酸红霉素中主组分红霉素A组分按下述方法进行计算：
红霉素A(干品)％＝(At×Ms×Vt×Ps％)100％/(As×Mt×Vs)/(1～Wt％)
式中：At-供试品溶液进样红霉素A峰的峰面积；
As-标准溶液两次进样红霉素A峰的平均峰面积；
Ms-标准品质量；
Mt-供试品质量；
Vs-标准溶液体积；
Vt-供试品溶液体积；
Ps％-红霉素标准品中红霉素A的纯度；
Wt％-供试品水分。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，例如改变结晶溶剂的用量，在一定程度上调整温度，结晶时间，以及酸或碱的用量，或者调整硫氰酸盐的用量等等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种硫氰酸红霉素的制备方法，包含：
a)在碱性条件下将红霉素或红霉素盐类化合物或其混合物溶解到丙酮或含有丙酮的混合溶剂中，得到红霉素或红霉素盐类化合物的溶液；
b)向溶液中加入硫氰酸盐；
c)调节体系pH在中性偏酸性或者中性偏碱性，结晶；
步骤a中，所述溶液中红霉素或红霉素盐类化合物的含量为5％～35％；在步骤a和步骤b中，溶液温度控制在35℃～50℃；步骤c中将温度降至0℃～10℃，所得结晶中硫氰酸红霉素A的含量大于79％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述红霉素盐类化合物为硫氰酸红霉素或乳酸红霉素。
3.根据权利要求1或2任一所述的制备方法，所述碱性条件是指红霉素溶解时溶液的pH在7.5～11.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤a中可以用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合作为pH调节剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述含有丙酮的混合溶剂中丙酮的体积含量大于40％，其他溶剂为醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、除丙酮外的其他酮类溶剂、水或其组合；所述醇类溶剂为C1～C6的醇；所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或其组合；所述其他酮类溶剂为丁酮。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铵或其组合，所用的量与红霉素或红霉素盐类化合物的摩尔比为0.1:1～5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤c中，所述体系pH调节在6.0～8.0，采用弱酸作为pH调节剂，所述弱酸为稀醋酸、稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸或其组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，在加入硫氰酸盐之前过滤除去固体不溶性杂质。
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Denomination of invention: A preparation method of erythromycin thiocyanate Effective date of registration: 20210928 Granted publication date: 20160302 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Dongguan Chang'an sub branch Pledgor: Yichang dongyangguang Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd Registration number: Y2021980010181 |