ES2602171T3 - Proceso de preparación de tiocianato de eritromicina - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

Un método para la preparación de tiocianato de eritromicina, que comprende: a) disolver eritromicina o una sal de eritromicina o una mezcla de estas en acetona o en un disolvente mixto que comprende acetona en condiciones alcalinas para formar una solución de la eritromicina o de la sal de eritromicina; b) añadir una sal de tiocianato a la solución y c) ajustar el pH de la solución de 6,0 a 8,0 y d) formar cristales de tiocianato de eritromicina.

Description

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DESCRIPCION
Proceso de preparacion de tiocianato de eritromicina
Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud China N.° 201110248968.2, presentada el 26 de agosto de 2011 y titulada “Proceso de preparacion de tiocianato de eritromicina”, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo farmaceutico. Mas particularmente, la invencion se refiere a un metodo de preparacion de tiocianato de eritromicina.
Antecedentes de la invencion
Actualmente, las cefalosporina/penicilinas semi-sinteticas, las fluoroquinolonas y los macrolidos son los tres farmacos de primera llnea en el mercado mundial anti-infeccioso, y representan el 80 % de las cuotas de mercado de anti-infecciosos. Entre ellos, la cuota de mercado internacional de los antibioticos macrolidos, dirigidos por la tercera generacion de la eritromicina, como la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina, ha aumentado constantemente en los ultimos anos. En la actualidad, China es el mayor fabricante de materias primas de antibioticos macrolidos en el mundo, y la production total de materia prima de antibioticos macrolidos asciende a mas de 10.000 toneladas, lo que representa 2/3 de la produccion mundial.
El tiocianato de eritromicina, que se utiliza principalmente para el tratamiento de la infection contra bacterias grampositivias, micoplasmas y clamidia, etc., es la materia prima para la preparacion de productos derivados de eritromicina, como azitromicina, claritromicina y roxitromicina en China. El tiocianato de eritromicina se ha convertido en el tercer producto llder en el mercado de antibioticos del mundo debido a un gran numero de aplicaciones cllnicas de la eritromicina, de los derivados de eritromicina y de los productos derivados de los mismos. Por lo tanto, las materias primas correspondientes tienen un amplio espacio de mercado. La calidad y el contenido de tiocianato de eritromicina se miden mediante la detection del contenido del principal componente de la eritromicina A. El metodo de deteccion se incluye en la Farmacopea China, edition de 2005. Como la persona experta en esta tecnica sabe, aunque hay muchos fabricantes que proporcionan las materias primas, la calidad de estas es desigual. Chen Yue ha detectado el contenido del componente principal de la eritromicina de dos muestras de dos companlas diferentes y los contenidos encontraron fueron 68,2 %~71,8 % y 73,8 %~76,0 % (Determination of Erythromycin Thiocyanate and Its Related Substances by Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography, Chinese Pharmaceutical Journal, 2007, 42(23)). Wei Qi et al. describieron el contenido de eritromicina A, el principal componente del tiocianato de eritromicina, el cual se encontro que era 68,7 %~70,5 % (Determination of Erythromycin Thiocyanate Component by Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography, Public Medical Forum Magazine, 2009, 13). La persona experta en la tecnica sabe que un producto de mala calidad se refiere a un producto con un contenido del principal componente de eritromicina A de menos de 72 %. La eritromicina A solo se puede utilizar como medicamento veterinario. Incluso con el uso de materias primas con una mejor calidad en la produccion de los derivados, la calidad de los derivados tambien es desigual debido a las diferentes calidades de las materias primas. Solo aquellos productos que tienen un bajo costo y alta calidad pueden tener una ventaja competitiva favorable en el mercado.
El tiocianato de eritromicina comprende tiocianato de eritromicina A como se muestra en la formula I, tiocianato de eritromicina B, tiocianato de eritromicina C y otras impurezas relacionadas. El tiocianato de eritromicina A es el producto deseado y el resto de los componentes son todos impurezas. Estas impurezas pueden co-cristalizar durante la cristalizacion del tiocianato de eritromicina A o absorberse en el propio cristal dando lugar a productos con un alto contenido de impurezas. El nivel del contenido de impurezas no solo esta estrechamente relacionado con la condition de proceso de cristalizacion, sino tambien con los tipos de disolventes.
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El tiocianato de eritromicina A y las impurezas como el tiocianato de eritromicina B, C, D y E tienen diferentes grupos en la estructura molecular que dan lugar a diferentes polaridades entre ellos. Por lo tanto, tienen diferentes solubilidades en diferentes disolventes de diferente polaridad. Con el fin de mejorar la pureza del producto, se debe seleccionar un sistema disolvente adecuado con alta solubilidad de las impurezas en el que las impurezas no cocristalicen con el tiocianato de eritromicina A o solo precipite una cantidad muy pequena. Por otra parte, el tipo de disolvente tambien tiene una influencia sobre la apariencia de los cristales. Las buenas propiedades del cristal favorecen la filtracion, separacion, lavado y secado.
En la tecnica anterior, en general, se utilizaba la extraccion con disolvente o adsorcion en lecho fijo para obtener una solucion de eritromicina con acetato de butilo, octanol o algunos disolventes mixtos insolubles en agua. Despues de separar, lavar y filtrar la solucion, se anade una solucion acuosa de tiocianato, se agita y se mezcla. A continuacion se anade lentamente acido acetico para obtener la suspension de cristales de tiocianato de eritromicina. La suspension de cristales se centrifuga y se lava para obtener el tiocianato de eritromicina humedo. A continuacion, el tiocianato de eritromicina humedo se tritura y se seca para obtener el producto tiocianato de eritromicina. La Patente China CN 200810179653.5 tambien divulga el uso de acetato de butilo como disolvente. LI PING: “Study on the synthesis method of erythromycin thiocyanate”, Chinese Journal of Veterinary Drug, vol. 26, no. 4, 1992, paginas 2527, divulga un metodo para la preparacion de tiocianato de eritromicina que comprende disolver la eritromicina en acetona y dejar que la solucion reaccione con una solucion acuosa de una mezcla de tiocianato de sodio y acido acetico. HUANG A. G. et al. “Solubility of erythromycin in acetone water solution”, Chinese Journal of Antibiotics, vol. 24, no. 6, 1999, paginas 415-416, describe la solubilidad de la eritromicina en solucion acuosa de acetona para diferentes temperaturas y concentraciones de acetona. El documento EP 2301945 A1 divulga la preparacion de tiocianato de eritromicina deshidratado por disolucion de la eritromicina en acetato de butilo o acetona, con la adicion adicional de una solucion de acido acetico y una solucion de tiocianato de sodio.
Los metodos de la tecnica anterior tienen desventajas. La cantidad de tiocianato de eritromicina A en el producto preparado de acuerdo con los metodos de la tecnica anterior era inferior al 78 %. Debido a su baja pureza con una gran cantidad de impurezas, el producto no puede ser utilizado como el material de partida que cumple con la norma de la UE y de Estados Unidos para la slntesis de los derivados como la azitromicina y la claritromicina.
Descripcion de la invencion
Por estas razones, en la presente memoria se proporciona un metodo para la preparacion de tiocianato de eritromicina. Esta invencion proporciona un metodo para la preparacion de tiocianato de eritromicina. El metodo proporciona el principal componente tiocianato de eritromicina A en un alto contenido con menos impurezas. Por lo tanto, el tiocianato de eritromicina A se puede utilizar como un material de partida que cumple con los estandares de la UE y de los Estados Unidos para la slntesis de azitromicina y claritromicina. El producto obtenido a partir del metodo descrito en la presente memoria tiene mejor calidad, menor coste y las ventajas competitivas del mercado.
En la siguiente descripcion, todos los numeros descritos en la presente memoria son valores aproximados, independientemente de si la palabra “aproximadamente” se utiliza en relacion con el mismo. El valor de cada numero puede diferir en 1 %, 2 %, 5 %, 7 %, 8 %, 10 %, 15 % o 20 %, etc. Siempre que se divulga un numero que
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tiene un valor N, cualquier numero que tiene el valor N +/- 1 %, N +/- 2 %, N +/- 3 %, N +/- 5 %, N +/- 7 %, N +/- 8 % , N +/- 10 %, N +/- 15 % o N +/- 20 % se divulga especificamente, en el que “+/-” se refiere a mas o menos. Cada vez que se divulga un intervalo numerico con un Kmite inferior, Rl y un limite superior, Ru, se divulga especificamente cualquier numero que entre dentro del intervalo. En particular, se divulgan especificamente los siguientes numeros dentro del intervalo: R=RL+k*(Ru-RL), en el que k es una variable que varia de 1 % a 100 % con
un incremento de 1 %, es decir., k es 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %,...., 50 %, 51 %, 52 %, ..., 95 %, 96 %, 97 %, 98 %,
99 % o 100 %. Ademas, cualquier intervalo numerico definido por dos numeros R como se define anteriormente, tambien se divulga especificamente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion “acido debil” se refiere a un acido con un valor de pKa de mas de -1,76. En algunas realizaciones, el acido debil es acido acetico diluido, acido clorhidrico diluido, acido sulfurico diluido y acido nitrico diluido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “diluido” se refiere a la fraccion de masa de un acido de 1 % a 50 %, o de 1 % a 40 %, o de 1 % a 30 %, o de 1 % a 20 %, o de 1 % a 10 %, o de 1 % a 5 %.
Guo Dunjia et al. publicaron una publicacion (The Preparation of Erythromycin Thiocyanate, Speciality Petrochemicals, 1999(6)). Estos llevaron a cabo una reaccion por reaccion de acido acetico y tiocianato de sodio con eritromicina industrial en agua para obtener tiocianato de eritromicina. La relacion molar entre la eritromicina, HAc y NaSCN fue de 1:1,30:1,15. El valor del pH era 7,2. El rendimiento fue de aproximadamente 95 %. La eritromicina industrial utilizada en este metodo es mucho mas cara que el tiocianato de eritromicina. Por lo tanto, los fabricantes prefieren utilizar un eritromicina bruta con una gran cantidad de impurezas, pero no la eritromicina industrial para preparar tiocianato de eritromicina. Sin embargo, el uso de la eritromicina bruta en el metodo divulgado en la presente memoria dara lugar a un producto con un contenido mas bajo y mas impurezas. El efecto de purificacion no se puede obtener. Se utilizo la relacion optima divulgada en la publicacion usando la eritromicina bruta para refinar el tiocianato de eritromicina. La cantidad del principal componente eritromicina A en el producto seco obtenido solo alcanzo el 74,3 %. El resultado se muestra en el ejemplo 7.
Para lograr el proposito anterior, la presente invencion proporciona las siguientes soluciones tecnicas:
En la presente memoria se incluye un metodo para la preparacion de tiocianato de eritromicina con alto contenido y calidad, en el que se utiliza eritromicina o una sal de eritromicina como materia prima y acetona o un disolvente mixto que comprende acetona como el disolvente de reaccion o disolvente de cristalizacion.
El metodo divulgado en la presente memoria comprende las siguientes etapas:
a) disolver la eritromicina o la sal de eritromicina o una mezcla de estas en acetona o un disolvente mixto en condiciones alcalinas para formar una solucion de eritromicina o de la sal de eritromicina;
b) anadir una sal tiocianato a la solucion y
c) ajustar el pH de la solucion a neutro a ligeramente acido o neutro a ligeramente alcalino y formar cristales.
La eritromicina o la sal de eritromicina divulgada en la presente memoria utilizada como materia prima podria ser un producto bruto o un producto refinado preparado por otros metodos en los que el contenido no cumple con el contenido de la presente invencion. La sal de eritromicina divulgada en la presente memoria es tiocianato de eritromicina o lactato de eritromicina.
El contenido de la acetona en el disolvente mixto es de mas de 40 %, o mas de 50 %, o mas de 60 %, o mas de 70 %, o mas de 80 %, o mas de 90 % en volumen. El otro disolvente puede ser un disolvente de tipo alcohol, un disolvente de tipo eter, un disolvente halogenado, un disolvente de tipo ester, un disolvente de tipo cetona, un disolvente cetona que no sea acetona, agua o una combinacion de los mismos; en el que el disolvente de tipo alcohol es un alcohol C1-C6, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o una combinacion de los mismos; el disolvente de tipo eter es tetrahidrofurano, eter dietilico, dioxano, metil ferc-butil eter, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil eter, trietilenglicol dimetil eter o una combinacion de los mismos; el disolvente halogenado es diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o una combinacion de los mismos; el disolvente de tipo ester es acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o una combinacion de los mismos y el disolvente de tipo cetona es butanona.
La condicion alcalina se refiere al pH de la solucion de eritromicina 7,5 a 11,0, o de 8,5 a 10,0, o de 9,0 a 9,5. Podria usarse como un agente de ajuste del pH hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o una combinacion de los mismos.
En la etapa a, la cantidad de la eritromicina o eritromicina sal en la solucion es de 5 % a 35 %, o de 10 % a 30 %, o de 10 % a 25 %.
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La sal tiocianato es tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, tiocianato de amonio o una combinacion de los mismos. La relacion molar entre la sal tiocianato y la eritromicina o la sal de eritromicina es de 0,1:1 a 5:1, o de 0,1:1 a 3:1, o de 0,2:1 a 2:1.
En la etapa c, el pH de la solucion es de 6,0 a 8,0. En algunas realizaciones, el pH es de 6,0 a 7,5. En algunas realizaciones, el pH es de 7,0 a 7,5. Podrla utilizarse un acido debil como un agente de ajuste del pH. El acido debil divulgado en la presente memoria es un acido inorganico, un acido organico o una combinacion de los mismos, o el acido debil es acido acetico diluido, acido clorhldrico diluido, acido sulfurico diluido, acido fosforico diluido, acido nltrico diluido o una combinacion de los mismos.
En el metodo descrito en la presente memoria, la temperatura se disminuyo en gradiente y la temperatura de la solucion en la etapa a y la etapa b se mantiene a una temperatura de 30 °C a 60 °C, o de 35 °C a 55 °C, o de 35 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de 40 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de 40 °C a 45 °C. La temperatura en la etapa c se reduce a -10 °C a 15 °C, o 0 °C a 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de 0 °C a 5 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de 5 °C a 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de 0 °C o 5 °C, o 10 °C.
En algunas realizaciones, la solucion se filtra antes de la adicion de la sal tiocianato si hay impurezas solidas insolubles en la solucion. Sin embargo, esta etapa no es necesaria.
Los cristales formados en el presente metodo pueden ser recogidos con metodos que son bien conocidos para el experto en la tecnica, tales como separacion, lavado y secado. La separation descrita en la presente memoria puede llevarse a cabo por equipos utilizados habitualmente en el campo, tales como centrlfugas, equipos de filtration, filtro de presion, etcetera.
Los cristales de tiocianato de eritromicina separados por centrifugation pueden lavarse con agua, disolvente organico o una combinacion de los mismos, en el que el disolvente organico es acetato de etilo, acetona, acetato de butilo, octanol o una combinacion de los mismos. El disolvente residual se puede eliminar mediante secado.
En el cristal de tiocianato de eritromicina seco obtenido de acuerdo con el presente metodo, el contenido del principal componente eritromicina A es de aproximadamente de mas de 78 %, o aproximadamente mas de 79 %, o aproximadamente mas de 80 %, o aproximadamente mas de 81 %, o mas de 82 %, o aproximadamente mas de 83 %, o aproximadamente mas de 84 %, o aproximadamente mas de 85 % (detectado por HPLC).
Las ventajas del metodo proporcionado en la presente memoria son las siguientes:
1. El uso de acetona en lugar del disolvente acetato de butilo o agua etc. divulgado en la tecnica anterior es mejor. El producto obtenido de acuerdo con el presente metodo tiene una alta pureza. La cantidad de eritromicina A en el tiocianato de eritromicina es aproximadamente mas de 78 %, o aproximadamente mas de 79 %, o aproximadamente mas de 80 %, o aproximadamente mas de 81 %, o aproximadamente mas de 82 %, o aproximadamente mas de 83 %, o aproximadamente mas de 84 %, o aproximadamente mas de 85 %. El uso de estos materiales como materia prima para producir azitromicina etc. llevarla a una mejor calidad y rendimiento.
2. La concentration de eritromicina o sal de eritromicina disuelta en acetona es de hasta 20 %. La cantidad de acetona usada es menos de 25 % de la cantidad de acetato de butilo o agua (el acetato de butilo o el agua etc. solo se pueden disolver menos de 5 %). Por otra parte, la acetona tiene un punto de ebullition bajo y se puede recuperar. El coste de fabrication se reduce, as! como la production de aguas residuales que contaminan el medio ambiente.
3. La acetona es un disolvente de baja toxicidad, que tiene menor toxicidad que el acetato de butilo, y es menos perjudicial para los trabajadores.
Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 1.

La Figura 2 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 2.

La Figura 3 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 3.

La Figura 4 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 4.

La Figura 5 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 5.

La Figura 6 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 6.

La Figura 7 representa el espectro de HPLC del tiocianato de eritromicina A obtenido en el ejemplo 7.
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La figura 8 representa el espectro de HPLC de la tiocianato de eritromicina estandar A en el ejemplo 8.
Ejemplos
La presente invencion divulga un metodo para el refinado o la preparacion de tiocianato de eritromicina. La persona experta en la materia puede aprender de la presente invencion y mejorar los parametros del metodo de manera apropiada. Debe tenerse en cuenta que puede ser facilmente evidente para aquellos expertos con conocimientos ordinarios en la tecnica que se pueden hacer ciertas modificaciones a la misma dentro del alcance de la invencion. Algunas realizaciones preferidas de la invencion se divulgan en la presente memoria. Obviamente, un experto en la materia puede hacer cualquier alteracion, cambio o una combinacion de los mismos adecuada para poner en practica y aplicar la presente invencion sin apartarse del contenido, el esplritu y alcance de la presente invencion. Los reactivos utilizados en la presente invencion pueden comprarse en el mercado o se preparan de acuerdo con el metodo divulgado en la presente invencion.
Con el fin de hacer que la persona experta en la materia tenga una mejor comprension de las soluciones tecnicas de la presente invencion, en la presente memoria se proporcionan ejemplos detallados como se muestra a continuacion.
Ejemplo 1.
Se anadio eritromicina en bruto (100 g) en acetona (600 ml), se calento a 35 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 8,5. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 35 °C. Despues se anadio tiocianato de sodio al filtrado y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el tiocianato de sodio y la eritromicina fue 2:1. La mezcla se ajusto a pH 6,0 con acido acetico, se enfrio a 10 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con agua pura (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 85,1 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 2.
Se anadio tiocianato de eritromicina en bruto (150 g) en acetona (600 ml), se calento a 45 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 10,0. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 45 °C.
Despues se anadio tiocianato de potasio al filtrado y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el
tiocianato de potasio y el tiocianato de eritromicina fue 0,2:1. La mezcla se ajusto a pH 7,5 con acido clorhldrico diluido, se enfrio a 0 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con agua pura (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 84,7 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 3.
Se anadio lactato de eritromicina en bruto (150 g) en acetona (600 ml), se calento a 40 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 9,0. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 45 °C.
Despues se anadio tiocianato de amonio al filtrado y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el
tiocianato de amonio y el lactato de eritromicina fue 2:1. La mezcla se ajusto a pH 7,5 con acido clorhldrico diluido, se enfrio a 5 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con agua pura (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 84,9 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 4.
Se anadio una mezcla de eritromicina y otras impurezas (150 g) en acetona (600 ml), se calento a 45 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 9,5. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 45 °C. Despues se anadio tiocianato de amonio al filtrado y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el tiocianato de amonio y la eritromicina fue 2:1. La mezcla se ajusto a pH 7,0 con acido sulfurico diluido, se enfrio a 10 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con agua pura (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 85,0 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 5.
Se anadio una mezcla de tiocianato de eritromicina y otras impurezas (150 g) en acetona (600 ml), se calento a 47 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 10,0. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 47 °C. Despues se anadio tiocianato de potasio a la solucion y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el tiocianato de potasio y la eritromicina fue 0,2:1. La mezcla se ajusto a pH 7,5 con acido nltrico diluido, se enfrio a 0 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con acetona (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del
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componente principal eritromicina A desecada fue de 84,9 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 6.
Se anadio una mezcla de lactato de eritromicina y otras impurezas (150 g) en acetona (600 ml), se calento a 40 °C en un bano de agua y se ajusto a pH 9,5 con la adicion gota a gota de una solucion de hidroxido de potasio. El filtrado se obtuvo despues de la filtracion y la temperatura del filtrado se mantuvo a 45 °C. Despues se anadio tiocianato de amonio al filtrado y se agito hasta su disolucion. La relacion molar entre el tiocianato de amonio y el lactato de eritromicina fue 2:1. La mezcla se ajusto a pH 7,5 con acido clorhldrico diluido, se enfrio a 5 °C lentamente y se mantuvo durante 15 minutos. A continuacion el precipitado se separo, se lavo con agua pura (100 ml), se trituro y se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 84,6 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 7.
Se anadio eritromicina en bruto (una mezcla de eritromicina y otras impurezas) (30 g) en agua pura (300 ml). La solucion se agito. Se anadio lentamente gota a gota a la solucion acido acetico glacial al 20 % (9,9 ml) seguido de agitacion durante 20 minutos. Despues, la mezcla se filtro para eliminar las impurezas insolubles en crudo. Se anadio gota a gota al filtrado una solucion de tiocianato de sodio 20 % (18,4 ml, 0,038 mol). La solucion se agito, se ajusto a pH 7,2, y se dejo reaccionar durante 1,5 h. Despues de la precipitacion, la mezcla se enfrio para la cristalizacion. El precipitado se filtro y se lavo con agua pura 3 veces, y luego se seco para obtener el tiocianato de eritromicina. La cantidad del componente principal eritromicina A desecada fue de 74,3 % (detectado por HPLC).
Ejemplo 8. Metodo de deteccion por HPLC y resultados
El producto obtenido en los ejemplos anteriores se detecto por cromatografla de HPLC con el metodo de patron externo. Los resultados se representan en la figura 1 a la figura 6. Los metodos de deteccion son como se indica a continuacion:
Sistema de cromatografla: Agilent 1200; Columna: XBridge C8 4,6 mm x 250 mm, 5 pm; Detector: detector UV; Longitud de onda: 215 nm; Volumen de inyeccion: 20 pl; Temperatura de la columna: 40 °C; fase movil: amonlaco acuoso / acetonitrilo = 57/43, diluido 500 veces; Caudal:1,0 ml / min; Tiempo de registro: 60 minutos.
Solucion A: una mezcla de agua pura y acetonitrilo en una relacion de 57:43.
Solucion patron: el patron de eritromicina A (80 mg) se peso con precision y se anadio en un matraz aforado (25 ml). Se anadio acetonitrilo (2 ml) para formar una solucion. A continuacion, la solucion se diluyo a 25 ml con solucion A, se agito, y se filtro con una membrana microporosa de 0,45 pm.
Solucion problema: el tiocianato de eritromicina (200 mg) se peso con precision y se anadio a un matraz aforado (50 ml) y se anadio acetonitrilo (4 ml) para formar una solucion. A continuacion, la solucion se diluyo a 50 ml con la solucion A, se agito y se filtro con una membrana microporosa de 0,45 pm.
En la figura 8, el pico con tiempo de retencion (RT) a aproximadamente 17 minutos es el pico correspondiente al patron de eritromicina A.
La cantidad del componente principal eritromicina A se calculo con los siguientes metodos:
Eritromicina A (producto seco) % = (At x Ms x Vt x Ps %) 100 % / (As x Mt x Vs) / (1 ~ % en peso); en la que:
At significa el area del pico de la eritromicina A en la solucion problema;
As significa el area media del pico de la eritromicina A en la solucion patron con dos inyecciones;
Ms significa masa de productos patron;
Mt significa masa de la muestra;
Vs significa el volumen de la solucion patron;
Vt significa volumen de solucion problema;
Ps % significa pureza de la eritromicina A en la eritromicina patron;
% en peso significa contenido de agua de la muestra.
Estas realizaciones ilustrativas son las realizaciones preferidas de la presente invencion. Debe observarse que, sin apartarse de los principios de la invencion proporcionada, se pueden hacer muchas adaptaciones y modificaciones, tales como el cambio de la cantidad de disolvente de cristalizacion, el ajuste de la temperatura dentro de cierto intervalo, el tiempo de cristalizacion, la cantidad de acido o alcali, o la cantidad de sal tiocianato etc. dentro del alcance de la invencion de acuerdo con el conocimiento general comun de los expertos en esta tecnica.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparacion de tiocianato de eritromicina, que comprende:
    a) disolver eritromicina o una sal de eritromicina o una mezcla de estas en acetona o en un disolvente mixto que comprende acetona en condiciones alcalinas para formar una solucion de la eritromicina o de la sal de eritromicina;
    b) anadir una sal de tiocianato a la solucion y
    c) ajustar el pH de la solucion de 6,0 a 8,0 y
    d) formar cristales de tiocianato de eritromicina.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la sal de eritromicina es tiocianato de eritromicina o lactato de eritromicina.
  3. 3. El metodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la condicion alcalina es que el pH de la solucion sea de 7,5 a 11,0 o de 8,5 a 10,0 o de 9,0 a 9,5.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que en la etapa a para ajustar el pH se usa hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o una combinacion de los mismos.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la cantidad de eritromicina o de sal de
    eritromicina en la etapa a es del 5 % al 35 % o del 10 % al 30 % o del 10 % al 25 %.
  6. 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el contenido de acetona en el disolvente mixto
    es mas de 40 %, o mas de 50 %, o mas de 60 %, o mas de 70 %, o mas de 80 %, o mas de 90 % en volumen; en donde el otro disolvente es un disolvente de tipo alcohol, un disolvente de tipo eter, un disolvente halogenado, un disolvente de tipo ester, un disolvente de tipo cetona que no sea acetona, agua o una combinacion de los mismos; en donde el disolvente de tipo alcohol es un alcohol C1-C6; el disolvente de tipo eter es tetrahidrofurano, eter dietllico, dioxano, metil ferc-butil eter, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil eter, trietilenglicol dimetil eter o una
    combinacion de los mismos; el disolvente halogenado es diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o una
    combinacion de los mismos; el disolvente de tipo ester es acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o una combinacion de los mismos y el disolvente de tipo cetona es butanona.
  7. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la sal de tiocianato es tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, tiocianato de amonio o una combinacion de los mismos y la relacion molar entre la sal de tiocianato y la eritromicina o la sal de eritromicina es de 0,1:1 a 5:1 o de 0,1:1 a 3:1 o de 0,2:1 a 2:1.
  8. 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el pH de la solucion en la etapa c se ajusta a de 6,0 a 7,5, o de 7,0 a 7,5 mediante un acido debil y en el que el acido debil es un acido inorganico, un acido organico o una combinacion de los mismos, o el acido debil es acido acetico diluido, acido clorhldrico diluido, acido sulfurico diluido, acido fosforico diluido, acido nltrico diluido o una combinacion de los mismos.
  9. 9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la temperatura se disminuye en gradiente, y en el que la solucion en la etapa a y en la etapa b se mantiene a una temperatura de 35 °C a 50 °C o de 40 °C a 50 °C o de 40 °C a 45 °C; y en el que la temperatura de la solucion en la etapa c se reduce a de 0 °C a 10 °C, o de 0 °C a 5 °C.
  10. 10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la solucion se filtra para eliminar las impurezas solidas insolubles antes de anadir la sal de tiocianato.
  11. 11. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el contenido de tiocianato de eritromicina A es de mas del 79 %, basado en el peso total del tiocianato de eritromicina.
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