CN113201038B - 一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法,S1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合,加氢氧化钠溶液调pH在9.0~9.5,然后加入氯化钠固体,搅拌后静置,分相,得上清液I;向上清液I中加入饱和氯化钠溶液,搅拌后再静置,分相,取上清液II;S2、向上清液II中加入硫氰酸钠,然后加入冰醋酸调节pH至7.4‑7.8,再向其中加入当前溶液体积1.0‑1.5BV的纯化水,开启乳化泵进行混合,降温至10‑15℃,离心,得硫氰酸红霉素湿品,将湿品通过粉碎、干燥,即得硫氰酸红霉素。本发明采用萃取、盐析进行初步除杂,接着在酸性条件下制得硫氰酸红霉素产品,再通过结晶、乳化泵进行提纯。本发明工艺简单,易于控制,得到的硫氰酸红霉素具有溶剂残留低、纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域,具体为一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法。
背景技术
硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate)为大环内酯类抗生素,一般作为医药中间体用于后续红霉素衍生物的合成起始物料。
目前硫氰酸红霉素结晶是在红霉素丙酮溶液加入硫氰酸钠,用乙酸或乙酸丙酮溶液调节pH至7.6±0.2,然后在结晶体系过程中进行减压蒸馏,降低丙酮-水体系中溶剂的含量促进硫氰酸红霉素形成过饱和度结晶,并通过继续降温使其结晶完全,工艺较传统工艺能够制备高纯度的硫氰酸红霉素,最后在保证其质量稳定的前提下减少污水的排放。但要进一步降低B、C组份有一定局限性,且成品溶剂残留较高。
发明内容
本发明提供一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法,能够解决现有技术中硫氰酸红霉素溶剂残留偏高的问题。
本发明的技术方案是,一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法,具体步骤为:
S1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合,加氢氧化钠溶液调pH在9.0~9.5,然后加入氯化钠固体,搅拌后静置,分相,得上清液I;向上清液I中加入饱和氯化钠溶液,搅拌后再静置,分相,取上清液II;
S2、向上清液II中加入硫氰酸钠,然后加入冰醋酸调节pH至7.4-7.8,再向其中加水析晶,降温结晶,过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品;
S3、根据产品纯度要求重复S1和S2中的步骤,并至少在最后一次加水析晶的同时进行乳化搅拌,最后降温结晶,过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品;将湿品粉碎、干燥,即得硫氰酸红霉素。
进一步地,S1中溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷或其组合;且粗品硫氰酸红霉素与溶剂的重量比为1:1.5-2.3。
进一步地,S1中溶剂升温至30~45℃时加入粗品硫氰酸红霉素,加氢氧化钠溶液调节pH后温度控制在40~49℃。
进一步地,S1中氯化钠固体为:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×8-20%。
进一步地,S1中饱和氯化钠盐水为上清液I体积的5%-30%,搅拌时间为10-15min,静置时间为10-15min。
进一步地,S2中硫氰酸钠质量浓度为30%-40%;硫氰酸钠的加量为粗品硫氰酸红霉素重量的15%-30%。
进一步地,S2及S3中加水析晶时,加入当前溶液体积1.0-1.5BV的纯化水,降温结晶时,降温至10-15℃。
进一步地,乳化搅拌时,采用乳化泵混合,时间为1.5~2.5h。
进一步地,S2中粉碎时,筛网为14目;干燥时,真空度为0.070-0.10MPa,温度为80-95℃,干燥时间为6-8小时。
本发明还涉及所述的方法得到的硫氰酸红霉素,硫氰酸红霉素的晶型为混合晶型,粒度明显下降。
本发明有益效果:
1、本发明在红霉素丙酮溶液中加入硫氰酸钠,用乙酸溶液调节pH,红霉素与乙酸反应转化为离子,然后再与硫氰酸根反应生成溶解度更小的硫氰酸红霉素。优选采用两次结晶工艺,得到硫氰酸红霉素结晶,优选最后一次结晶过程中通过使用乳化泵循环,然后继续降温使之结晶更为完全,产品溶剂残留进一步降低的同时可以小幅度的提升产品质量。
2、本发明提供的方法具有显著进步:
1)降低产品溶剂残留:产品溶剂残留能降低到3000ppm以内。
2)提高生产收率:在保证重量收率不下降的基础上,精制A收率可以提升0.5%-1.0%;
3)提高产品质量:红霉素A组分含量提升0.5-1.0%,红霉素B组分下降0.2-0.7%,其他杂质下降,更有利于工业化生产;
3、通过加入氯化钠固体,氯化钠固体主要除去蛋白类等固体杂质,上清液I中加入饱和氯化钠溶液主要是洗涤溶液中的水溶性杂质。
4、二次结晶过程中使用乳化泵,可以使产品溶剂残留降低的同时,在质量与原操作工艺的水平相当的基础上收率略提升,可用于生产更高等级的精品,可满足高要求的客户。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。
实施例1:
一种硫氰酸红霉素的制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1、取一份粗品硫氰酸红霉素,测量组分含量、化学效价、水分及重量,并计算出该批物料的效价十亿(单位u)。
步骤2、向反应釜中加入丙酮,加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的1.8倍,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至40℃时,将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入,同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.0,物料温度为45℃。
步骤3、一次分相:当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10%)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌,静置10min后开始分相,分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。
步骤4、洗涤分相:开启搅拌至85rpm,在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积10%的饱和氯化钠溶液进行洗涤,洗涤过程控制温度为43℃,洗涤时间15min。洗涤完成后,停止搅拌,静置10min再进行分相,控制此时溶液温度为45℃。
步骤5、将溶液打料至结晶罐中,用钛棒过滤器进行过滤,打料过程中压力为0.24MPa。过滤完毕,用300L丙酮顶洗打料管道。
步骤6、开启搅拌,控制物料温度为40℃。按0.283L/十亿的标准向溶解液中加入40%硫氰酸钠溶液。
步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后,维持搅拌,在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液,控制最终物料pH为7.50。然后养晶30min。
步骤8、加水析晶:结晶反应后维持搅拌转速60rpm,加入溶解液体积1.0BV体积的纯化水,加水过程中保持物料温度为42℃。
步骤9、开启冷冻水降温到10-15℃后,将物料进行抽滤,纯化水淋洗5min,获得精制后的硫氰酸红霉素湿品。
步骤11、上述湿精品化学效价按照730u/mg,并计算出该批物料的效价十亿(单位u)。
步骤12、向反应釜中加入丙酮(十亿×丙酮系统3.0),按照湿精品重量的10%进行补水,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至40℃时,将步骤11中的湿精品投入,同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.4,物料温度为45℃。
步骤13、将溶液打料至结晶罐中,用钛棒过滤器进行过滤,打料过程中压力为0.24MPa。过滤完毕,用300L丙酮顶洗打料管道。
步骤14、开启搅拌,控制物料温度为40℃。按0.283L/十亿的标准向溶解液中加入40%硫氰酸钠溶液。
步骤15、当硫氰酸钠溶液加入完毕后,维持搅拌,在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液,控制最终物料pH为7.50,养晶30min。
步骤16、加水析晶:结晶反应后维持搅拌转速60rpm,加入溶解液体积1.0BV体积的纯化水,加水过程中保持物料温度为42℃,然后开启乳化泵1.5h。
步骤17、开启冷冻水降温到12℃后,将物料进行抽滤,纯化水淋洗5min,获得精制后的硫氰酸红霉素湿品。
步骤18、粉碎操作:将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。
步骤19、控制热水温度87℃、真空度0.082MPa,双锥干燥时间6小时,直至干燥结束。
实施例2
一种硫氰酸红霉素的制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1、与实施例1相同。
步骤2、向反应釜中加入丙酮,加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的2.3倍,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至40℃时,将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入,同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.2,物料温度为47℃。
步骤3、一次分相:当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×12%)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌,静置10min后开始分相,分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。
步骤4-步骤15与实施例1相同。
步骤16、加水析晶:结晶反应后维持搅拌转速60rpm,加入溶解液体积1.2BV体积的纯化水,加水过程中保持物料温度为43℃,然后开启乳化泵2h。
步骤17-步骤19与实施例1相同。
实施例3
一种硫氰酸红霉素的制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1、与实施例1相同。
步骤2、向反应釜中加入丙酮,加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的2.0倍,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至43℃时,将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入,同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.3,物料温度为46.5℃。
步骤3、一次分相:当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×15%)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌,静置10min后开始分相,分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。
步骤4-步骤15与实施例1相同。
步骤16、加水析晶:结晶反应后维持搅拌转速60rpm,加入溶解液体积1.5BV体积的纯化水,加水过程中保持物料温度为41℃,然后开启乳化泵2.5h。
步骤17-步骤19与实施例1相同。
对比例1、加水丙酮结晶工艺提纯硫氰酸红霉素
步骤1、取一份粗品硫氰酸红霉素,测量组分含量、化学效价、水分及重量,并计算出该批物料的效价十亿。
步骤2、向反应釜中丙酮,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至40℃时,调节搅拌至满速,将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入,同时开始缓慢加入30%氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.5,物料温度为45℃。
步骤3、一次分相:当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10%)。加入氯化钠后在满速下搅拌5min。停止搅拌,静置10min后开始分相,分相过程中控制釜内物料温度不下降且没有析晶现象。
步骤4、洗涤分相:开启搅拌至满速,在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积7%的饱和氯化钠溶液进行洗涤,洗涤过程控制温度为43℃,洗涤时间7min。洗涤完成后,停止搅拌,静置10min再进行分相,控制此时溶液温度为45℃。
步骤5、将溶液打料至结晶罐中,用钛棒过滤器进行过滤,打料过程中压力为0.24MPa。过滤完毕,用300L丙酮顶洗打料管道。
步骤6、开启搅拌频率40rpm,控制物料温度为40℃。按0.283L/十亿的标准向溶解液中快速加入40%硫氰酸钠溶液。
步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后,维持搅拌转速为60rpm,在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液,控制最终物料pH为7.4,加酸完成后养晶30min。
步骤8、加水析晶:结晶反应后维持搅拌转速60rpm,加入溶解液体积0.4BV体积的纯化水,加水过程中保持物料温度为42℃。
步骤9、开启冷冻水降温到15℃后,取反应釜内晶浆,测量体系pH值为6.70,将物料进行抽滤,纯化水淋洗5min,获得硫氰酸红霉素湿精品。
步骤10、粉碎操作:将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。
步骤11、控制热水温度87℃、真空度0.082MPa,双锥干燥时间6小时,直至干燥结束。对比例2、减压蒸馏结晶工艺提纯硫氰酸红霉素
步骤1、取一批粗品硫氰酸红霉素,测量组分含量、化学效价、水分及重量,并计算出该批物料的十亿。
步骤2、向反应釜中丙酮,开启搅拌,然后升温,当丙酮的温度升至40℃时,调节搅拌至满速,将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入,同时开始缓慢加入30%氢氧化钠溶液,最终控制体系pH值为9.5,物料温度为45℃。
步骤3、一次分相:当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10%)。加入氯化钠后在满速下搅拌5min。停止搅拌,静置10min后开始分相,分相过程中控制釜内物料温度不下降且没有析晶现象。
步骤4、洗涤分相:开启搅拌至满速,在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积7%的饱和氯化钠溶液进行洗涤,洗涤过程控制温度为43℃,洗涤时间7min。洗涤完成后,停止搅拌,静置10min再进行分相,控制此时溶液温度为45℃。
步骤5、将溶液打料至结晶罐中,用钛棒过滤器进行过滤,打料过程中压力为0.24MPa。过滤完毕,用300L丙酮顶洗打料管道。
步骤6、开启搅拌频率40rpm,控制物料温度为40℃。按0.283L/十亿的标准向溶解液中快速加入40%硫氰酸钠溶液。
步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后,维持搅拌,在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液,控制最终物料pH为7.40。然后继续搅拌5min,密封容器,准备减蒸。
步骤8、开启抽真空系统进行减压蒸馏,结晶液减蒸初始温度为45℃,真空压力为0.042MPa。减蒸3h后,丙酮蒸发量为:原初始加入体积的40%,停止减蒸,结晶液减蒸结束温度为36℃,真空压力为0.071MPa。
步骤9、开启冷冻水降温到15℃后,将物料进行离心放料,纯化水淋洗5min后干甩10min,获得精制后的硫氰酸红霉素。
步骤10、粉碎操作:将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。
步骤11、控制热水温度87℃、真空度0.082MPa,双锥干燥时间6小时,直至干燥结束。
实验结果
表1实施例与对比例硫氰酸红霉素的粒径分布和溶剂残留
成品批号 | 乳化泵运行 | d(0.1) | d(0.5) | d(0.9) | 丙酮残留ppm |
实施例1 | 1.5h | 3.975um | 16.743um | 91.745um | 1956 |
实施例2 | 2.0h | 3.812um | 16.131um | 78.478um | 1661 |
实施例3 | 2.5h | 3.751um | 14.903um | 75.209um | 1521 |
对比例1 | -- | 5.893um | 39.664um | 133.304um | 4972 |
对比例2 | -- | 5.351um | 56.692um | 156.674um | 4809 |
实施批次粒度明显小于对比批次水平,且乳化泵运行时间长短对溶剂残留均值水平情况与对比组相比较,乳化泵运行2.5h试验组溶剂残留情况要比对照组情况略低外,乳化泵运行2.0h和1.5h的试验组溶剂残留情况均要比对照组情况好。硫氰酸红霉素成品溶剂残留得到了优化。在结晶过程中通过开启乳化泵可以使产品溶剂残留下降至3000ppm以内,而且通过对不同的乳化泵运行时间进行考察,随着乳化泵运行时间的延长,可以进一步的降低溶剂残留,但是幅度有限,且后期晶体粒度变的过小不利于离心、干燥。
表2实施例与对比例硫氰酸红霉素的质量和收率情况
组分 | 红霉素A | 红霉素B | 红霉素C | 红霉素E | 红霉素F | N-A | 干燥失重(%) | A收率 |
实施例1 | 86.4% | 0.21% | 0.64% | 2.0% | 0.39% | 0.51% | 3.6% | 92.7% |
实施例2 | 86.3% | 0.33% | 0.70% | 2.1% | 0.39% | 0.56% | 4.1% | 93.0% |
实施例3 | 86.6% | 0.35% | 0.65% | 2.0% | 0.45% | 0.54% | 4.5% | 92.6% |
对比例1 | 85.0% | 0.54% | 0.74% | 2.4% | 0.45% | 0.69% | 4.2% | 91.2% |
对比例2 | 86.0% | 0.39% | 0.71% | 2.2% | 0.42% | 0.60% | 4.3% | 92.0% |
综合实验结果可以得出以下结论,在结晶方式过程中开启乳化泵,可以使产品溶剂残留下降至3000ppm以内,且能够降低产品粒度,通知对产品质量和收率具有一定的促进作用。
Claims (7)
1.一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法,其特征在于,具体步骤为:
S1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合,加氢氧化钠溶液调pH在9.0~9.5,然后加入氯化钠固体,搅拌后静置,分相,得上清液I;向上清液I中加入饱和氯化钠溶液,搅拌后再静置,分相,取上清液II;
S2、向上清液II中加入硫氰酸钠,然后加入冰醋酸调节pH至7.4-7.8,再向其中加水析晶,降温结晶,过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品;
S3、根据产品纯度要求重复S1和S2中的步骤,并至少在最后一次加水析晶的同时进行乳化搅拌,具体采用乳化泵混合,时间为1.5~2.5h,最后降温结晶,过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品;将湿品粉碎、干燥,即得硫氰酸红霉素;
S2及S3中加水析晶时,加入当前溶液体积1.0-1.5BV的纯化水,降温结晶时,降温至10-15℃。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S1中溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷或其组合;且粗品硫氰酸红霉素与溶剂的重量比为1:1.5-2.3。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S1中溶剂升温至30~45℃时加入粗品硫氰酸红霉素,加氢氧化钠溶液调节pH后温度控制在40~49℃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S1中氯化钠固体为:粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×(8-20)%。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S1中饱和氯化钠盐水为上清液I体积的5%-30%,搅拌时间为10-15min,静置时间为10-15min。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S2中硫氰酸钠质量浓度为30%-40%;硫氰酸钠的加量为粗品硫氰酸红霉素重量的15%-30%。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:S3中粉碎时,筛网为14目;干燥时,真空度为0.070-0.10MPa,温度为80-95℃,干燥时间为6-8小时。
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