CN105601687B - 一种硫氰酸红霉素的精制方法 - Google Patents

一种硫氰酸红霉素的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法，它包括如下步骤：a、取硫氰酸红霉素粗品，加入溶剂与混合碱溶液溶解，除去不溶物，得上清液；所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液，混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为9:1～1:9；所述溶剂为醇类溶剂或丙酮；b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠，调节pH值为6.0～9.0，结晶，过滤，干燥，得硫氰酸红霉素成品。本发明方法精制得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、收率高，产品质量好，具有良好的工业应用前景。

Description

一种硫氰酸红霉素的精制方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种硫氰酸红霉素的精制方法。
背景技术
硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate，简称硫红)是红霉素的硫氰酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末，是一种大环内酯类的兽用抗生素，同时，硫氰酸红霉素还可用于合成克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等国内外热销的半合成红霉素，是一种重要的医药中间体。因此硫氰酸红霉素作为药物原料，其质量就显得尤为关键。
药品质量的一个重要控制因素是杂质含量，药品所含杂质越少，临床不良反应的发生率越低，安全性越好。利用硫氰酸红霉素制备药品同样如此。因此，当硫氰酸红霉素的杂质含量较高时，为了本身质量及下游合成产品的质量，通常需要对硫氰酸红霉素进行重结晶等操作，以降低杂质的含量，但会造成生产成本的提高。产品透光率是评价杂质含量的一个指标，如果透光率低，说明产品色泽不纯，色素杂质较多，对合成下游产品不利。
目前已有一些制备硫氰酸红霉素的研究报道，例如申请号为201310036632.9的专利申请公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法，方法如下：先制备硫氰酸红霉素粗品，然后用丙酮溶解，再用饱和Nacl溶液洗涤，制备含有红霉素碱的丙酮溶液，之后加入硫氰酸盐，酸化、结晶、过滤、纯水冲洗、干燥即可。该方法制得的硫氰酸红霉素成品中透光率低，杂质含量相对较高，而且硫氰酸盐用量大，实际应用价值不高。
申请号为201310053835.9的专利申请提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法，方法如下：取硫氰酸红霉素粗品，在溶剂中溶解后，碱处理，除去不溶物，加入硫氰酸盐后，再加酸调节pH至5.5-8.3；然后析出固形物，洗涤，干燥即可。该专利申请提供的方法，虽然一定程度上提高了硫氰酸红霉素的纯度，但该方法得到的成品中仍透光率较低，需要进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫氰酸红霉素及其精制方法。
本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法，它包括如下步骤：
a、取硫氰酸红霉素粗品，加入溶剂与混合碱溶液溶解，除去不溶物，得上清液；
所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液，混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为9:1～1:9；
所述溶剂为醇类溶剂或丙酮；
b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠，调节pH值为6.0～9.0，结晶，过滤，干燥，得硫氰酸红霉素成品。
精制：尽量去除硫氰酸红霉素中杂质的过程。
其中，步骤a中，所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为3:7～8:2。
进一步地，所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为7:3。
其中，步骤a中，加入混合碱至溶液pH为9.2-9.5；和/或，溶液升温至36-40℃。
其中，步骤a中，所述溶剂为甲醇或乙醇；
和/或，步骤a中，除去不溶物的方法为离心或过滤。
进一步地，所述溶剂的用量为每十亿单位红霉素加入1.5～3.5L；优选地，甲醇的用量为每十亿单位红霉素加入2.1～2.7L。
其中，步骤b中，所述硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.1～0.8倍；优选地，硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.2～0.6倍；
和/或，加入硫氰酸钠前，先将上清液升温至39-43℃。
其中，步骤b中，调节pH值为6.5～7.4；优选地，调节pH值为7.0～7.2。
步骤b中，调节pH值用浓度为50～75％(v/v)的醋酸-甲醇混合液，其中，醋酸-甲醇混合液中甲醇占总体积的65％，醋酸占总体积的35％；优选醋酸-甲醇混合液的浓度为65％。
其中，步骤b中，结晶的方法为加纯化水结晶；优选地，所述纯化水的加入量为溶剂体积的0.5～2.0倍；更优选地，纯化水的加入量为溶剂体积的0.7～1.2倍。
本发明还提供了上述方法精制得到的硫氰酸红霉素。
本发明方法可以有效去除硫氰酸红霉素粗品中杂质，得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、收率高，产品质量好，而且本发明工艺路线简单、生产运行成本低，具有良好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
本发明所用的实验试剂与仪器如下：
试剂：NaOH(分析纯)、无水Na2CO3(分析纯)、冰醋酸(分析纯)、甲醇(分析纯)、硫氰酸钠(分析纯)均为市售。
仪器：便携式pH计：购自梅特勒—托利多仪器(上海)有限公司；水浴锅：购自巩义市予华仪器有限公司；搅拌器：购自金坛市华峰仪器有限公司；电热恒温鼓风干燥箱：购自上海精宏实验设备有限公司；高效液相色谱仪：购自Agilent Technologies；紫外可见分光光度计：购自尤尼柯(上海)仪器有限公司。
实施例1 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量31.17％，红霉素效价为556u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A 73.37％，含红霉素B 3.1％，含红霉素C1.72％，含红霉素E3.99％)，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3，浓度为24％)调节pH为9.5，并升温至38±2℃，离心除去不溶物，甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸甲醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为92.93％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 86.13％，含红霉素B 0.84％，含红霉素C 0.99％，含红霉素E 2.3％，成品透光率95.98％。
本发明中，使用的硫氰酸红霉素粗品，可通过购买市售产品获得，也可采用现在方法制备，如CN103275150A中制备的硫氰酸红霉素粗品。本发明采用如下方法制备：
红霉素发酵液采用50nm～100nm孔径的陶瓷膜过滤，滤液经离子交换树脂脱色，脱色液用200分子量的纳滤膜进行浓缩，得到红霉素浓缩液，其余废水为纳滤透析液；将红霉素浓缩液置于结晶罐，用40％的冰醋酸溶液调节pH为6.0～6.8，每十亿单位红霉素加入0.0283L的40％的硫氰酸钠溶液，结晶析出硫氰酸红霉素，固液混合物经板框过滤得硫氰酸红霉素粗品。
实施例2 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量31.17％，红霉素效价为556u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A 73.37％，含红霉素B 3.1％，含红霉素C1.72％，含红霉素E3.99％)，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3，浓度为20％)调节pH为9.4，并升温至38±2℃，离心除去不溶物，甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸甲醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为92.9％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 86.9％，含红霉素B 0.84％，含红霉素C 1.03％，含红霉素E 2.3％，成品透光率92.93％。
实施例3 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量25.5％，红霉素效价为604u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A 77.72％，含红霉素B 2.1％，含红霉素C 2.9％，含红霉素E3.6％)，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.1升甲醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为6:4，浓度为20％)调节pH为9.5，并升温至38±2℃，离心除去不溶物，甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸甲醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为91.9％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 85.89％，含红霉素B 0.79％，含红霉素C 1.32％，含红霉素E 3％，成品透光率91.38％。
实施例4 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量25.5％，红霉素效价为604u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A 77.72％，含红霉素B 2.1％，含红霉素C 1.5％，含红霉素E3.6％)，加入乙醇(每十亿单位红霉素加入2.5升乙醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为6:4，浓度为20％)调节pH为9.25，并升温至38±2℃，离心除去不溶物，乙醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升乙醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸乙醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为91.9％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 85.89％，含红霉素B 0.79％，含红霉素C 0.9％，含红霉素E 3％，成品透光率91.70％。
实施例5 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取650克硫氰酸红霉素粗品(含水量24.2％，红霉素效价为655u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A 81.77％，含红霉素B 1.94％，含红霉素C 1.21％，含红霉素E3.18％)，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入1.9升甲醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为5:5，浓度为20％)调节pH为9.5，并升温至38±2℃，离心除去不溶物，甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸甲醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.8倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为92.1％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 87.12％，含红霉素B 0.8％，含红霉素C 0.95％，含红霉素E 2.79％，成品透光率87.8％。
实施例6本发明硫氰酸红霉素精制方法
取650克硫氰酸红霉素粗品(含水量24.2％，红霉素效价为605u/mg；HPLC外标法检测，以干品计含红霉素A80.37％，含红霉素B1.74％，含红霉素C1.31％，含红霉素E2.9％)，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入1.9升甲醇)，搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为5:5，浓度为20％)调节pH为9.3，并升温至38±2℃，砂芯漏斗过滤除去不溶物，甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗)，合并洗液与离心液，升温至41±2℃，加入40％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65％的醋酸甲醇溶液调pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍)，养晶10分钟，进行第二次调酸调pH至7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍)，降温至10±1℃，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50℃真空干燥一小时，即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中：硫氰酸红霉素A的收率为92.1％；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含红霉素A 86.99％，含红霉素B 0.75％，含红霉素C 0.85％，含红霉素E2.39％，成品透光率87.3％。
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
试验例1 混合碱比例筛选实验
除了溶解使用的碱外，各组实验方法同本发明实施例1的方法。
各组的碱溶液浓度均为24％，体积用量为使溶液pH为9.5。
取不同比例混合碱(配置了氢氧化钠与碳酸钠摩尔比分别为1:9,2:8,3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,9:1)对硫红粗品进行溶解，对比结晶得到的各硫红成品。
将各成品进行透光率及红霉素A(ErA)收率比较，结果见表1。
表1
透光率是指透过透明或半透明体的光通量与其入射光通量的百分率。透光率越高，说明溶液清晰度高，色素杂质含量低、纯度高。
实际生产中，综合考虑成品的品质(透光率高)和红霉素A收率。
由表1可见，本发明方法中以氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3时效果最好，能兼顾成品透光率及红霉素A收率，生产成本最低，而在该范围以外则无法兼顾，当氢氧化钠与碳酸钠摩尔比稍微升高时(例如升高为8:2)，虽然收率无明显变化(P＞0.05)，但成品透光率显著下降，从95.98％降至87.08％(P＜0.01)；当氢氧化钠与碳酸钠摩尔比稍微降低时(例如降低为5:5)，虽然成品透光率无明显变化，但收率却大幅度下降，从92.93％降至87.50％(P＜0.01)。
本发明采用氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3混合碱进行精制，制得的成品透光率较好且能保证较高红霉素A收率，生产成本最低，实际应用价值最好。
因此，本发明精制方法可以显著提高产品的透光率和红霉素A收率，尤其以氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3时效果最好。与现有技术相比，本发明方法具有显著优势。
试验例2 本发明方法与现有技术的生产成本比较
本发明方法：能够直接得到透光率较高的产品。
现有技术：201310053835.9专利申请中，使用的碱为NaOH溶液，得到的成品透光率较低，随着下游厂商对产品质量要求的日益严格，对于透光率较低的产品需进行重结晶等操作，因进行重结晶不仅需要消耗氢氧化钠、醋酸、硫氰酸钠等试剂，而且由于操作步骤增多，进一步降低了硫红收率。
如果201310053835.9专利申请要达到较高透光率(＞95％)，粗略计算，生产成本比本发明方法要高50％。
综上，本发明方法可以有效去除硫氰酸红霉素粗品中杂质，得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、纯度高、收率高，质量好，而且本发明工艺路线简单、生产成本低，具有良好的工业应用前景。

Claims (13)

1.一种硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a、取硫氰酸红霉素粗品，加入溶剂与混合碱溶液溶解，除去不溶物，得上清液；
所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液，混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为3:7～8:2；
所述溶剂为醇类溶剂或丙酮；
b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠，调节pH值为6.0～9.0，结晶，过滤，干燥，得硫氰酸红霉素成品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为7:3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，加入混合碱至溶液pH为9.2-9.5；和/或，溶液升温至36-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂为甲醇或乙醇；
和/或，步骤a中，除去不溶物的方法为离心或过滤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂的用量为每十亿单位红霉素加入1.5～3.5L。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，甲醇的用量为每十亿单位红霉素加入2.1～2.7L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.1～0.8倍；
和/或，加入硫氰酸钠前，先将上清液升温至39-43℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤b中，硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.2～0.6倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，调节pH值为6.5～7.4。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，调节pH值为7.0～7.2。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，结晶的方法为加纯化水结晶。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述纯化水的加入量为溶剂体积的0.5～2.0倍。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：纯化水的加入量为溶剂体积的0.7～1.2倍。
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