CN108558884A - 一种叶酸新的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种叶酸新的合成方法，该方法利用N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶为原料，水为溶剂，合成叶酸。本发明采用游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶代替传统的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐。游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中的溶解度比2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐大很多倍。由于2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐在水中只有很少部分溶解，属于固液反应，未反应的硫酸盐有一部分被生成的叶酸包裹，无法继续反应；而2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中完全溶解，属于均相反应。本发明合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，纯碱用量少，粗品水全部回用，废水较少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

Description

一种叶酸新的合成方法
技术领域
本发明属于维生素技术领域，具体涉及一种产生废水较少和收率较高的叶酸合成方法，特别涉及一种利用游离2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应制备叶酸的新合成方法。
背景技术
叶酸属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料、医药和食品等领域。在饲料工业中用作抗贫血药物添加剂，当缺乏叶酸时，会导致动物发生贫血、食欲不振、发育迟缓、白血球下降等疾病，使动物生长受阻，羽毛发育不良。随着畜牧业的快速发展，叶酸的需求量也迅速增加。叶酸在医药、食品中的保健功能也逐渐被认识，其产品正风靡欧美市场。中国也在2000年将叶酸列为“中国高新技术产品”，鼓励科研人员对其进行开发生产。可以说世界范围内出现了“叶酸热”。
叶酸传统的合成方法有：(1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品(CN101182323A；CN102558180A；中国医药工业杂志，2014,45(6)：511-512；河北工业科技，2010,27(5)：309-310,350)。这种方法不足之处在于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度很小，只有很少部分在水中溶解，大部分仍然以固体形式存在，随着反应进行，原料逐渐溶解，同时生成的产物叶酸在水中也不易溶解，以固体的形式析出。造成了叶酸固体颗粒可能包裹着未反应的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，包裹后的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐无法继续反应，使得反应不完全，叶酸收率较低。也不能很好的解决叶酸生产过程中所产生的污水问题，每生产一吨叶酸，同行同业大约产生废水80吨左右。考虑到废水量大的问题，有报道采用了对废水进行处理，把废水用树脂进行吸附和脱色，从而达到循环使用的目的，但是这一方法考虑到树脂价格比较贵，并且随着不断的循环利用，水溶液当中的盐分会不断增加(CN101323614)。利用复配型混凝脱色剂处理生产叶酸中产生的废水,滤液达到回用水的标准(CN101973995A)。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物作为添加剂，与双氰胺-甲醛缩聚物共混，而得到的一种复配型混凝脱色剂。这种方法脱色剂价格较高，也无法解决水溶液当中盐分不断增加的问题。实际上，在合成叶酸过程中，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和纯碱水溶液反应，形成游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，然后再和三氯丙酮反应。相比2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐而言，游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比硫酸盐大几十倍。(2)用N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9％，α、β-二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。(3)由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业化。
合成叶酸广泛使用水为溶剂，传统方法中的原料之一：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐固体在水中的溶解度很小，当滴加纯碱水溶液之后，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐转化成游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，而2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比其硫酸盐大很多倍，并且2,4,5-三基-6-羟基嘧啶的反应活性也比其硫酸盐强，随着反应进行，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐溶解。当生成叶酸之后，由于叶酸难溶于水，叶酸颗粒会包裹未溶解的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，致使这部分2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐无法继续反应。因此，传统方法叶酸的收率较低。
传统合成叶酸以对氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮水溶液和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为主要原料，合成叶酸时通常控制pH小于3.5，由于这三种原料都显酸性，所以三种原料可以一次性加入。因此，如何提高叶酸收率，且得到较高纯度的叶酸，还要求反应条件温和，产生的废水少，有利于产业化生产，这是当前迫切需要解决的问题。
发明内容
针对目前叶酸合成过程中收率低，产生的废水多，生成的叶酸纯度低等问题。本发明提供一种用游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸的方法，由于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的水溶液显碱性，为了使得pH值小于3.5，必须采用逐渐加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的方式，随着反应的进行，pH值逐渐下降。本发明不仅所用的原料和传统合成不同，而且合成工艺也有区别。
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是通过2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液和硫酸反应得到的，析出的硫酸盐固体需要干燥，并且产生大量废水。采用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸，不仅省去了和硫酸成盐的工序，而且没有形成硫酸盐产生的废水。本发明叶酸的合成反应条件温和，产物纯度好、产率较高、废水少、有利于产业化。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种叶酸新的合成方法，该方法是按照以下步骤进行的：
(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55～70℃，滴加稀硫酸水溶液，直到pH＝1～2，冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量之后，就可以计算2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。
(2)在还原剂保护下，以水为溶剂，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和三氯丙酮水提液，在一定反应温度下，搅拌反应15～30分钟，形成氯化铵盐水溶液。其中所述反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃。水和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的重量比为100:1～1.5，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0～4.0:1，
反应方程式如下式所示：
(3)在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH＝7～11，用氮气保护，加热到55～70℃使其溶解，其中2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶和还原剂的重量比为7～10:1；所述无机酸优选稀硫酸和浓盐酸，稀硫酸的浓度为35～55％，优选45％的硫酸；所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和保险粉。
(4)在一定反应温度和搅拌下，在步骤(2)得到的氯化铵盐水溶液中逐渐加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持pH≦3.2，加料速度先慢后快，大约60～100分钟加完，加完之后再搅拌15分钟；其中所述的反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃；
反应方程式如下式所示：
(5)在一定反应温度和搅拌下，在步骤(4)得到的溶液中加5～10％的纯碱溶液，保持pH≦3.0，加碱速度先快后慢，直到pH＝3.5～3.8为止，加纯碱所用的时间为1.5～3.5小时，反应结束，抽滤得到粗品，粗品水回用；
反应的方程式为：
(6)粗品用酸精制：所用的酸为稀硫酸或者浓盐酸，稀硫酸的浓度为35～50％，优选浓度为42％，无机酸(体积)和粗品(湿品重量)的比例为1.0～1.5:1.0。粗品加酸之后搅拌1小时，温度控制在30～35℃；搅拌一小时后，加粗品水30～35℃搅拌0.5小时，粗品水的用量是无机酸用量的5～7倍(体积比)，抽滤得酸提物。
(7)酸提物再经过碱精制：在酸提物中加入25～30倍的清水，打浆成糊状，搅拌下加热至55～60℃，加32％的液碱直到pH大约6左右，继续加热到90～95℃，加液碱直到pH＝8.8～9.2，加适量的活性炭，搅拌15～20分钟，抽滤得到澄清溶液。
(8)得到的澄清溶液再经过酸析：所得到的澄清溶液加热到90～95℃，搅拌下加42％硫酸或者浓盐酸，直到pH＝2.5～3.0，冷却到70～75℃，抽滤得到叶酸纯品。
作为对本发明的限定，本发明步骤(2)和(4)所述三氯丙酮、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为2.0～2.5:1.0～1.05:1.0～1.05。
采用本发明所述的合成叶酸方法至今未见报道，粗品水可以继续用于叶酸的合成，减少了废水的排放，适合产业化对于环保的要求，所得叶酸纯品的HPLC纯度≥97.0％，收率60～68％。如果用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐代替游离2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，叶酸的收率要低7～9％。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。
实施例中的原料既可以购置，也可由现有技术制备，购置的原料是工业品。三氯丙酮原液加适量的水，搅拌二小时，静止后分出上层，即可得到三氯丙酮水溶液，利用气相色谱检测三氯丙酮含量，利用化学法检测三氯丙酮水溶液总氯；对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原得到N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸；用氰乙酸甲酯、硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中发生环合反应，亚硝酸钠在酸性条件下发生亚硝化反应，再发生催化加氢还原反应，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。实施例中产品的纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。实施例中的试剂浓度％均为质量百分比，特别标明的除外。
实施例1：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶浓度和含量的测定
反应瓶中加1克焦亚硫酸钠和200mL2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，氮气保护和搅拌下加热到55～70℃，滴加42％的硫酸，直到pH＝1～2，冷却到室温，抽滤，得淡黄色固体，用自来水洗涤二次，每次100mL，干燥，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，重量在10.5～14.2克之间，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液浓度在3.1～4.2％之间，液相色谱测定含量在95.2～96.9％之间。
实施例2：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45％硫酸至pH＝8，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL自来水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液178mL(138mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和焦亚硫酸钠5克，40℃反应20分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时80分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.5，用量145mL，用时3小时，40℃再搅拌1.5小时。抽滤，得粗品89克。
在116mL42％的硫酸中，35℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水640mL，35℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物49克。酸提物加自来水1440mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.68克，收率63％，HPLC纯度98.5％。
实施例3：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液251mL(57.14mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45％硫酸至pH＝8，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL自来水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液169mL(131mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和焦亚硫酸钠5克，40℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时75分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.6，用量150mL，用时2小时50分钟，40℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品86克。
取42％的硫酸111mL，35℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水611mL，35℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水1410mL，加热至60℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝7，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.6，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.39克，收率65％，HPLC纯度98.6％。
实施例4：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45％硫酸至pH＝8，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL自来水，搅拌下加19.03克(57.14mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液169mL(131mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和焦亚硫酸钠5克，40℃反应20分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时80分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.6，用量150mL，用时2.5小时，40℃再搅拌1.5小时。抽滤，得粗品88克。
取42％的硫酸114mL，35℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水630mL，35℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水1440mL，加热至60℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌20分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.8，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.64克，收率66％，HPLC纯度98.4％。
实施例5：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加45％硫酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL(120mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和保险粉5克，40℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时85分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.7，用量160mL，用时3小时，40℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品91克。
取42％的硫酸109mL，35℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水600mL，35℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌20分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.94克，收率64％，HPLC纯度98.3％。
粗品水套用1～4次用于叶酸合成和酸析(酸提物)，叶酸的纯度在98％以上；粗品水套用5～8次用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在97～98％；粗品水套用9～12次用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在96～97％；粗品水套用13次以上用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在96％以下。
实施例6：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液251mL(57.14mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加40％硫酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和保险粉5克，40℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时80分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.7，用量170mL，用时3小时，40℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品88克。
取35％的硫酸123mL，35℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水615mL，35℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1440mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67％，HPLC纯度98.4％。
实施例7：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加40％硫酸至pH＝10，加热至60℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克(57.14mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和保险粉5克，40℃反应20分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时75分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.6，用量170mL，用时2小时50分钟，40℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品90克。
取42％的硫酸108mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水595mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67％，HPLC纯度98.2％。
实施例8：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加35％硫酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到45℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL(120mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和硫代硫酸钠5克，45℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时75分钟，45℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.7，用量160mL，用时2.5小时，45℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品89克。
取42％的硫酸107mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水589mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.6，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸17.22克，收率65％，HPLC纯度98.3％。
实施例9：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液219mL(57.14mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加45％硫酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到45℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和硫代硫酸钠5克，45℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时70分钟，45℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.7，用量170mL，用时2.5小时，45℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品88克。
取42％的硫酸123mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水861mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物43克。酸提物加自来水1290mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.6，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸15.64克，收率62％，HPLC纯度98.7％。
实施例10：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加55％硫酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克(57.14mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到45℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和硫代硫酸钠5克，45℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时65分钟，45℃再搅拌15分钟，滴加6％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.6，用量170mL，用时2.5小时，45℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品92克。
取50％的硫酸101mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水606mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物52克。酸提物加自来水1560mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67％，HPLC纯度98.2％。
实施例11：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克亚硫酸钠，再加浓盐酸至pH＝11，加热至55℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到35℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL(120mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和亚硫酸钠5克，35℃反应30分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时100分钟，35℃再搅拌15分钟，滴加5％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.8，用量190mL，用时3.5小时，35℃再搅拌2小时。抽滤，得粗品88克。
取浓盐酸88mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水440mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物45克。酸提物加自来水1125mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝8.8，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加浓盐酸，直到pH＝2.5，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸18.01克，收率68％，HPLC纯度97.2％。
实施例12：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL(60mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫酸亚铁，再加浓盐酸至pH＝9，加热至65℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克(57.14mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到55℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和硫酸亚铁5克，55℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.2，用时60分钟，55℃再搅拌15分钟，滴加10％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.6，用量110mL，用时1.5小时，55℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品86克。
取浓盐酸129mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水774mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水1200mL，加热至60℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加浓盐酸，直到pH＝3.0，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸15.13克，收率60％，HPLC纯度97.8％。
实施例13：叶酸的合成
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液219mL(57.14mmol)在氮气保护下，加等量的自来水和1克二氧化硫脲，再加45％硫酸至pH＝7，加热至55℃至固体全溶。
反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.98克(60mmol，含量95.9％，固体含量83.4％)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，加热到40℃，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL(114mmol，总氯10.2％，含量75.41％)和二氧化硫脲5克，40℃反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH≦3.1，用时70分钟，40℃再搅拌15分钟，滴加10％的碳酸钠水溶液，直到pH＝3.7，用量105mL，用时3.0小时，40℃再搅拌1小时。抽滤，得粗品85克。
取42％的硫酸102mL，30℃搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水612mL，30℃搅拌30分钟，抽滤得到酸提物43克。酸提物加自来水1290mL，加热至55℃，加32％的氢氧化钠水溶液，使得pH＝6，继续加热到90～95℃，再加液碱直到pH＝9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90～95℃，滴加42％硫酸，直到pH＝2.7，冷却到70℃，抽滤，干燥得到叶酸15.39克，收率61％，HPLC纯度98.1％。
以本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种叶酸新的合成方法，其特征在于该方法按照以下步骤进行：
(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液通过转化成硫酸盐，确定2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的含量和浓度；
(2)在一定反应温度并且搅拌下，以水为溶剂，加入适量的还原剂、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和三氯丙酮反应15～30分钟，反应方程式如下式所示：
(3)在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH＝7～11，加热至55～70℃使其溶解，并且用氮气保护；
(4)在与步骤(2)反应温度相同时，在一定时间内将2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液逐滴加入步骤(2)得到的氯化铵盐水溶液中，保持pH≦3.2，反应方程式如下式所示：
(5)加完2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液后，在同样反应温度下，再搅拌15分钟，在一定时间内加完纯碱水溶液，保持pH≦3.0，最后直到pH＝3.5～3.8，再反应1～2小时，抽滤得到叶酸粗品，反应方程式如下式所示：
(6)粗品经过酸精制抽滤得到酸提物；
(7)酸提物经过碱精制抽滤得到叶酸纯品。
2.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(1)中2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55～70℃，滴加稀硫酸水溶液，直到pH＝1～2，冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量，计算2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。
3.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(2)和(4)中所述的反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃，水和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的重量比为100:1～1.5，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0～4.0:1。
4.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和保险粉；无机酸优选稀硫酸和浓盐酸，稀硫酸的浓度为35～55％，优选45％的硫酸；2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶和还原剂的重量比为7～10:1。
5.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(2)和(4)中所述三氯丙酮、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为2.0～2.5:1.0～1.05:1.0～1.05。
6.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(4)中所述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的重量百分比浓度为3.1～4.2％，所述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液加料时间为60～100分钟，加料速度先慢后快。
7.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(5)中所述纯碱溶液的浓度为5～10％，加纯碱所用的时间为1.5～3.5小时，加碱的速度是先快后慢；反应结束，抽滤得到粗品，粗品水回用。
8.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(6)中所述酸精制所用的酸为稀硫酸或者浓盐酸，稀硫酸的浓度为35～50％，优选浓度为42％的硫酸，无机酸(体积)和粗品(湿品重量)的比例为1.0～1.5:1.0。
9.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(6)中酸精制需要搅拌1小时，温度控制在30～35℃；搅拌1小时后，加粗品水30～35℃搅拌0.5小时，粗品水的用量是无机酸用量的5～7倍(体积比)，抽滤得酸提物湿品，再用少量清水洗涤酸提物湿品。
10.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(7)中碱精制在酸提物湿品中加入25～30倍的清水，搅拌下成浆状物，加热至55～60℃，加32％的液碱直到pH值大约6左右，继续加热到90～95℃，加液碱直到pH＝8.8～9.2，固体全溶，加适量的活性炭，搅拌15～20分钟，抽滤得到澄清溶液；所得到的澄清溶液加热到90～95℃，搅拌下加42％硫酸或者浓盐酸，直到pH＝2.5～3.0，冷却到70～75℃，抽滤得到叶酸纯品。
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