CN113816961A - 叶酸合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种叶酸合成方法，包括以下步骤：将对硝基苯甲酰氯和L‑谷氨酸在水中混合，在pH为10～11的条件下进行缩合反应，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离；将所述水相、甲酸铵和钯碳进行还原反应后除去钯碳，得到还原产物；将所述还原产物、2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3‑三氯丙酮和焦亚硫酸在pH＝2～4的条件下进行环合反应。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种叶酸合成方法。
背景技术
叶酸是一种维生素的基本品种，是机体细胞生长和繁殖所必需的物质，对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。人体缺少叶酸可导致红血球的异常，未成熟细胞的增加，贫血以及白血球减少；孕妇缺乏叶酸有可能导致胎儿出生时出现低体重、唇腭裂、心脏缺陷等。
含叶酸的食物很多，但由于天然的叶酸极不稳定，易受紫外线、高温等影响而发生氧化，且叶酸生物利用度较低，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。人类对叶酸的需求依赖于合成法生产。合成的叶酸在数月或数年内可保持稳定，且其容易吸收，人体利用度高，约高出天然制品的一倍左右。随着医药、食品等领域的迅猛发展，叶酸的需求量也迅速增加，推动了叶酸合成技术的快速发展。
叶酸是由2-氨基-4-羟基蝶啶与对氨基苯甲酸相连接,再与-CO-NH-键与谷氨酸连接组成的一种水溶性维生素，从叶酸的合成工艺上来看,合成叶酸时都要用到对氨基苯甲酰-L-谷氨酸，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐或2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，所不同的是上述两类原料的连接物质。根据目前的文献报道，以不同的连接物质划分叶酸的合成方法主要有6种(卤代醛的等同物)。
(1)由2,3-二溴丙醛与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸在乙酸/乙酸钠的缓冲液中反应得到叶酸的粗品，然后经过镁盐精制、酸化得到叶酸的纯品，总收率可达36.9％。此法中原料2,3-二溴丙醛不易制取、价格高，原子不经济，此工艺己被淘汰[Hultquist,M.E.,et al.,Synthesis of Pteroylglutamic Acid(LiverL.casei Factor)and Pteroic Acid.II.Journal of the American Chemical Society,1948.70(1):p.23-24.]。反应路线如下：
(2)1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇法合成叶酸
由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应生成亚胺，再与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应后精制得到叶酸纯品，总收率可达65％。该工艺中，原料1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇价格高、不易制取，副反应多，除杂较困难，且每生产1吨叶酸平均要用280吨水，废水中含有的氨氮及无机盐严重污染对环境，此工艺虽然和硝基苯甲酸生成叶酸的方法比较，合成步骤简单易行，且收率较高，但制得的叶酸粗品提纯操作较为复杂，需要利用硅胶柱进行分离操作，无法应用于大规模生产。反应路线如下：
(3)1,2,3-三卤丙烯法合成叶酸
由1,2,3-三卤丙烯(1,2,3-氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯)和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸在TBAB(四丁基溴化铵)存在下先在异丙醇中反应得到粗品，再经过双氧水的纯化得到叶酸纯品，此工艺收率高，但是原料1,2,3-三卤丙烯价格较贵，不利于工业生产。反应路线如下：
(4)三氯丙酮法合成叶酸
1948年，Hultquist等[Hultquist,Dreisbach.Process of preparing pterins.US2443165[P].1948-07-8]用1,1,3-三氯丙酮与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶缩合制得2-氨基-4-羟基-6-氯代甲基蝶啶，以三氯丙酮、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和对氨基苯甲酰谷氨酸为原料合成叶酸[Pan F X,Ma F X.Process for preparation of folicacid.CN101182323A[P].2008-05-21]。此操作工艺简单，反应时间短，条件容易控制，生产成本低。但存在废水废气量大的缺点。反应路线如下：
(5)卤代丙酮醛法合成叶酸
1948年John H.Mowat等人[John H M,Pearl R,Assignor N Y,et al.S ynthesisof substituted pteridins.US2436073[P].1948-02-17]和1950年Stevens 等人[StevensL,Parry,et al.Improvements relating to the Preparation of Subst itutedPteridines.US638411[P].1950-06-07]分别报道了以卤代丙酮醛为中间体合成了叶酸。此合成方法存在工艺复杂，条件要求苛刻，反应周期长、收率低、成本高以及原料不易得到等缺点(Piper,James R.Synthesis of 10-propargylfoli c acid from 2-amino-6-(bromomethyl)-4(1H)-pteridinone[J].Journal of Heterocyc lic Chemistry,1987,24(1):279-282)。
目前合成叶酸的主要路线是以对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸为起始物，通过缩合、还原、环合反应，得到叶酸粗品。但是，该方法其每一步的后处理工艺较为繁琐，需要对中间产物进行分离或者提纯后才能进行下一步反应。
发明内容
基于此，有必要提供一种简便、低成本的叶酸合成方法。
本发明的目的在于提供一种叶酸合成方法，包括以下步骤：
将对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸在水中混合，在pH为10～11的条件下进行缩合反应，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离；
将所述水相、甲酸铵和钯碳进行还原反应后除去钯碳，得到还原产物；
将所述还原产物、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3-三氯丙酮和焦亚硫酸在pH＝2～4的条件下进行环合反应。
在其中一个实施例中，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离的步骤为将有机相从所述缩合反应得到的产物中除去。
在其中一个实施例中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与L-谷氨酸＝1：(1～1.1)。
在其中一个实施例中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与甲酸铵＝1：(2～6)。
在其中一个实施例中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：1,1,3-三氯丙酮＝1：(1.0～1.3)：(2.0～5)。
在其中一个实施例中，所述还原反应的反应温度为45℃～55℃，反应时间为2小时～7小时。
在其中一个实施例中，所述环合反应的温度为50℃～60℃，反应时间为5小时～10小时。
在其中一个实施例中，所述缩合反应的反应温度为0～10℃，反应时间为2 小时～3小时。
在其中一个实施例中，以氢氧化物作为缚酸剂使得所述缩合反应的pH条件为10～11。
在其中一个实施例中，以碳酸盐作为缚酸剂使得所述环合反应的pH＝2～4。
在其中一个实施例中，还包括对所述环合反应产物中的叶酸进行纯化的步骤。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明在缩合反应中，严格控制pH＝10～11，研究结果表明，在此pH值范围内，大大降低了对硝基苯甲酰氯水解为硝基苯甲酸的几率，选择性好，减少了副反应，增加了转化率和收率，转化率达到90％以上，纯度在99％以上，保证了缩合反应产物中N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的质量和纯度，并且缩合反应液分出有机相后直接投入下一步反应，避免了传统对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸为原料制备叶酸时在该步骤需要加大量盐酸使得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸析出为结晶的步骤，减少了废液的产生，减少了对环境的污染，降低了处理废液的成本。
(2)本发明在还原反应中，使用甲酸铵提供氢源，以钯碳做催化剂，反应温度温和，对反应设备的要求不高，反应操作性强，保证了生产的安全；反应液仅需除去钯碳后即可直接投入下一步反应，也不需要加酸析晶并分离出固体，减少了废液的产生，减少了对环境的污染，降低了处理废液的成本。
(3)本发明简化了工艺操作，避免了大量盐酸的使用，减少了废液的产生，反应操作性强，工艺稳定，整个反应过程不需要中间产物的纯化步骤，降低了中间产物纯化的成本，是一条适合工业化生产的简便、低成本的路线。
附图说明
图1为本发明一实施例的叶酸合成方法化学结构示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供一种叶酸合成方法，包括以下步骤：
将对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸在水中混合，在pH为10～11的条件下进行缩合反应，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离；
将所述水相、甲酸铵和钯碳进行还原反应后除去钯碳，得到还原产物；
将所述还原产物、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3-三氯丙酮和焦亚硫酸在pH＝2～4的条件下进行环合反应。
在一些实施方式中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与 L-谷氨酸＝1：(1～1.1)。
在一些实施方式中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与甲酸铵＝1：(2～6)。具体的，硝基苯甲酰氯与甲酸铵摩尔比可以为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6。优选为1:(3～4)。
在一些实施方式中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与钯碳＝1：(2～6)。具体的，硝基苯甲酰氯与钯碳摩尔比可以为1:2、1:2.5、1:3、 1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6。优选为1:(3～4)。
在一些实施方式中，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：1,1,3-三氯丙酮＝1：(1.0～1.3)：(2.0～5)。具体的，对硝基苯甲酰氯：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：1,1,3-三氯丙酮摩尔比可以为1:1：(2.0～5)、1:1.1：(2.0～5)、1:1.2：(2.0～5)、1:1.3：(2.0～5)、1:(1.0～1.3)： 2、1:(1.0～1.3)：4、1:(1.0～1.3)：4、1:(1.0～1.3)：5。
采用上述的摩尔比的原料进行反应，使得各步骤的反应都具有较高的选择性，副产物较少，反应效率较高，因此，相对于传统工艺，本发明即使前两步反应不需要得到固体中间体，反应液经简单处理后直接投入下一步反应，也能够得到纯度较高的叶酸，满足叶酸粗品的要求。
在一些实施方式中，所述缩合反应的反应温度为0～10℃，反应时间为2小时～3小时。优选的，缩合反应温度可以为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、 8℃、9℃、10℃。可选的，缩合反应时间可以为2小时、2.1小时、2.2小时、 2.3小时、2.4小时、2.5小时、2.6小时、2.7小时、2.8小时、2.9小时、3小时。在该缩合条件下配合相应的缩合反应物的配比使得反应选择性更高，杂质少。
在一些实施方式中，以氢氧化物作为缚酸剂使得所述缩合反应的pH条件为 10～11，以此来减少杂质生成。氢氧化物例如为氢氧化钠、氢氧化钾等。
在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为45℃～55℃，反应时间为 2小时～7小时。可选的，还原反应温度可以为45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、 50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃。可选的，还原反应时间可以为2小时、 2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5 小时、7小时。在该还原条件下配合相应的还原反应物的配比使得反应选择性更高，杂质少。
在一些实施方式中，还原反应后除去钯碳的方法例如可以为过滤、透析等常用的分离方法。
在一些实施方式中，所述环合反应的温度为50℃～60℃，反应时间为5小时～10小时。可选的，环合反应温度可以为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、 56℃、57℃、58℃、59℃、60℃。可选的，环合反应时间可以为5小时、6小时、 7小时、8小时、9小时、10小时。在该环合条件下配合相应的环合反应物的配比使得反应选择性更高，杂质少。
在一些实施方式中，以碳酸盐作为缚酸剂使得所述环合反应的pH＝2～4，以此来减少杂质生成。碳酸盐例如可以为碳酸钾、碳酸钠等。
在一些实施方式中，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离的步骤为将有机相从所述缩合反应得到的产物中除去。仅将有机相从所述缩合反应得到的产物中除去即可得到水相。在一些实施方式中，还原反应后仅需除去钯碳即可直接将还原产物用于下一步的环合反应。本发明的三步反应都以水做反应溶剂，缩合反应和还原反应后都不需要拿到固体中间体，简化了操作，提高了收率，三步反应的总收率能达到80％以上，叶酸粗品纯度在80.00％以上，经精制后纯度可达99.00％以上，在提高收率的同时保证了质量。本发明在反应过程中减少了废液的生成，最大限度的避免了对环境的污染，节约了成本，提高了质量，是一条绿色环保适合工业化生产的工艺。
在一些实施方式中，还包括对所述环合反应产物中的叶酸进行纯化的步骤。
请参阅图1，在一些实施方式中，一种叶酸合成方法，为以下步骤，并且不包括其他步骤通过该步骤可得到纯度较高的叶酸粗品，该步骤为：
(1)将对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸在水中混合，在pH为10～11的条件下进行缩合反应，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离；
(2)将所述水相、甲酸铵和钯碳进行还原反应后除去钯碳，得到还原产物；
(3)将所述还原产物、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3-三氯丙酮和焦亚硫酸在pH＝2～4的条件下进行环合反应。
(1)本发明在缩合反应中，严格控制pH＝10～11，研究结果表明，在此pH值范围内，大大降低了对硝基苯甲酰氯水解为硝基苯甲酸的几率，选择性好，减少了副反应，增加了转化率和收率，转化率达到90％以上，纯度在99％以上，保证了缩合反应产物中N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的质量和纯度，并且缩合反应液分出有机相后直接投入下一步反应，避免了传统对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸为原料制备叶酸时在该步骤需要加大量盐酸使得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸析出为结晶的步骤，减少了废液的产生，减少了对环境的污染，降低了处理废液的成本。
(2)本发明在还原反应中，使用甲酸铵提供氢源，以钯碳做催化剂，反应温度温和，对反应设备的要求不高，反应操作性强，保证了生产的安全；反应液仅需滤去钯碳后即可直接投入下一步反应，也不需要加酸析晶并分离出固体，减少了废液的产生，减少了对环境的污染，降低了处理废液的成本。本发明的三步反应都以水做反应溶剂，前两步反应都不需要拿到固体中间体，简化了操作，提高了收率，三步反应的总收率能达到80％以上，叶酸粗品纯度在80.00％以上，经精制后纯度可达99.00％以上，在提高收率的同时保证了质量。
(3)本发明简化了工艺操作，避免了大量盐酸的使用，减少了废液的产生，反应操作性强，工艺稳定，整个反应过程不需要中间产物的纯化步骤，降低了中间产物纯化的成本，是一条适合工业化生产的简便、低成本的路线。
以下为具体实施例。
实施例1
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g(0.11mol)对硝基苯甲酰氯溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度99.46％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.14％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.49mol)79.53g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得38.92g，总收率81.82％，HPLC纯度83.02％。
实施例2
在500ml的反应瓶中投入15.86g L-谷氨酸(0.11mol)、80mL水，搅拌降温到10℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯溶于80ml甲苯)，控pH＝11，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度93.87％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度93.21％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐30.94g、1,1,3-三氯丙酮60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温60℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得 39.03g，总收率82.05％，HPLC纯度83.63％。
实施例3
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝9，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 93.87％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度93.21％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得36.37g，总收率76.45％，HPLC纯度76.30％。
实施例4
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝12，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 95.35％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度95.10％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得37.24g，总收率78.29％，HPLC纯度77.42％。
实施例5
在500ml的反应瓶中投入19.85g(0.135mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.66％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.43％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得39.27g，总收率82.56％，HPLC纯度81.33％。
实施例6
在500ml的反应瓶中投入14.71g(0.10mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 94.82％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度94.17％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得36.94g，总收率77.65％，HPLC纯度75.94％。
实施例7
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.47％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至30±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.02％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得38.90g，总收率80.79％，HPLC纯度80.26％。
实施例8
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.50％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至65±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.49％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得38.19g，总收率80.29％，HPLC纯度81.11％。
实施例9
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.57％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.53％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 20.90g(0.13mol)和焦亚硫酸钠15.58g，控内温50℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得34.65g，总收率72.85％，HPLC纯度82.11％。
实施例10
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g对硝基苯甲酰氯(0.11mol)溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.59％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.52％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温70℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得35.81g，总收率75.28％，HPLC纯度71.46％。
实施例11
在500ml的反应瓶中投入17.44g(0.12mol)L-谷氨酸、80mL水，搅拌降温到 5℃，滴加浓度15％的氢氧化钠溶液至反应体系溶清，再同时滴加对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(20.00g(0.11mol)对硝基苯甲酰氯溶于80ml甲苯)，控pH＝10，滴完反应2h，将反应液静置分液，分出有机相，水相的HPLC中间体1纯度 99.41％。
将水相投入500ml的反应瓶中，再加入甲酸铵27.20g(0.43mol)、钯碳1.28g，搅拌升温至50±5℃，反应3h，滤去钯碳，滤液的HPLC中间体2纯度99.34％。
将滤液投入1000ml的反应瓶中，加入600ml水，搅拌下，用浓盐酸调pH＝3 ±0.5，再加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(0.13mol)30.94g、1,1,3-三氯丙酮 (0.38mol)60.90g和焦亚硫酸钠15.58g，控内温43℃，反应7h，抽滤得黄褐色叶酸粗品，干燥后得35.18g，总收率73.95％，HPLC纯度80.91％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种叶酸合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将对硝基苯甲酰氯和L-谷氨酸在水中混合，在pH为10～11的条件下进行缩合反应，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离；
将所述水相、甲酸铵和钯碳进行还原反应后除去钯碳，得到还原产物；
将所述还原产物、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3-三氯丙酮和焦亚硫酸在pH＝2～4的条件下进行环合反应。
2.根据权利要求1所述的叶酸合成方法，其特征在于，将所述缩合反应得到的产物中的水相分离的步骤为将有机相从所述缩合反应得到的产物中除去。
3.根据权利要求1所述的叶酸合成方法，其特征在于，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与L-谷氨酸＝1：(1～1.1)。
4.根据权利要求3所述的叶酸合成方法，其特征在于，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯与甲酸铵＝1：(2～6)。
5.根据权利要求4所述的叶酸合成方法，其特征在于，按摩尔比计，反应原料的加入量为对硝基苯甲酰氯：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：1,1,3-三氯丙酮＝1：(1.0～1.3)：(2.0～5)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的叶酸合成方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为45℃～55℃，反应时间为2小时～7小时。
7.根据权利要求1～5任一项所述的叶酸合成方法，其特征在于，所述环合反应的温度为50℃～60℃，反应时间为5小时～10小时。
8.根据权利要求1～5任一项所述的叶酸合成方法，其特征在于，以氢氧化物作为缚酸剂使得所述缩合反应的pH条件为10～11。
9.根据权利要求1～5任一项所述的叶酸合成方法，其特征在于，以碳酸盐作为缚酸剂使得所述环合反应的pH＝2～4。
10.根据权利要求1～5任一项所述的叶酸合成方法，其特征在于，还包括对所述环合反应产物中的叶酸进行纯化的步骤。
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