CN106279174A - 一种叶酸的制备工艺 - Google Patents

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熊沣
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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种叶酸的制备工艺，包括如下步骤：S1、将2，4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸溶解于水中，加入莱尼镍做催化剂，并进行氢化反应；S2、过滤步骤S1所得反应溶液，取其滤液，并将过滤得到的莱尼镍催化剂进行回收重复利用；S3、向滤液中直接加入焦亚硫酸钠，在30～60℃下滴入三氯丙酮水溶液，并加入氢氧化钠溶液调节pH；S4、对步骤S3反应后的溶液进行降温析晶、压滤，得到粗品，并对粗品精制得到纯品叶酸。其大大提高了反应效率，简化了制备工艺，提高了收率，大大减少了废液和固废的产生。

Description

一种叶酸的制备工艺
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种叶酸的制备工艺。
背景技术
叶酸是一种水溶性维生素，因为最初是从菠菜叶子中分离提取出来的，故得名“叶酸”，其结构式如下所示：
叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，人的身体需用其来生成红细胞、去甲肾上腺素和色拉托宁（神经系统的化学成分），并能够协助合成DNA，维持大脑的正常功能，也是脊髓液的重要组成部分。因而，开展对叶酸的合成方法及工艺研究，具有十分重要的实际应用价值。
现有的叶酸制备工艺为：使用2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶通过铁粉盐酸法进行氢化，降温析晶得到6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐纯品；以对硝基苯甲酰谷氨酸为原料通过铁粉盐酸法进行氢化，降温析晶得到对氨基苯甲酰谷氨酸纯品。将对氨基苯甲酰谷氨酸和焦亚硫酸钠用水溶解，加入6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐，搅拌溶解，滴加三氯丙酮，用氢氧化钠溶液调节其pH值保持在一定范围内，反应完毕后，降温析晶，压滤，得到叶酸粗品。再精制得到纯品。
现有叶酸制备工艺存在以下问题：
1、对6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐和对氨基苯甲酰谷氨酸两种原料的制备，采用的均为铁粉盐酸法氢化，此种方法不仅产生大量的强酸性废水，而且还会产生很多固废——铁泥，这些均对环境不利；
2、由于6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐和对氨基苯甲酰谷氨酸两种原料需要分别制备并提纯，然后才能应用于叶酸的制备中，导致制备工序繁多，收率降低，废液的排放增加。
如何通过工艺改进，既能减少制备工序，提高产率，又能减少废渣废液的排放，有利于环境保护，成为叶酸制备过程中的难点问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种叶酸的制备工艺，其通过对2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸一并在莱尼镍催化下进行加压氢化，并向所得溶液中直接加入焦亚硫酸钠、三氯丙酮，制备叶酸粗品，再精制得到纯品，大大提高了反应效率，简化了制备工艺，提高了收率，有效减少了废液和固废的产生。
为了实现上述技术目的，本发明采取具体的技术方案为，一种叶酸的制备工艺，S1、将2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸溶解于水中，加入莱尼镍做催化剂，并在0.2～1MPa的气压下进行氢化反应，氢化反应温度为60～100℃，得到反应溶液，莱尼镍的加入量为2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸总质量的1/1000～1/100；
S2、过滤步骤S1所得反应溶液，取其滤液，并将过滤得到的莱尼镍催化剂进行回收重复利用；
S3、向滤液中直接加入焦亚硫酸钠，在30～60℃下滴入三氯丙酮水溶液，并加入氢氧化钠溶液调节pH，使溶液PH值为2～6，所述三氯丙酮水溶液的质量百分比浓度为5%～20%，所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为5%～20%；
S4、对步骤S3反应后的溶液进行降温析晶、压滤，得到粗品，并对粗品精制得到纯品叶酸；
其中，对硝基苯甲酰谷氨酸、2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶、三氯丙酮与焦亚硫酸钠的摩尔比为1：（1～2）：（1～2）：（0.5～2）。
作为本发明改进的技术方案为，所述对硝基苯甲酰谷氨酸、2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶、三氯丙酮与焦亚硫酸钠的摩尔比优选为1：（1～1.2）：（1～1.2）：（0.9～1.1）。
作为本发明改进的技术方案为，所述莱尼镍的加入量优选为2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸总质量的1/1000～5/1000。
作为本发明改进的技术方案为，所述步骤S3中的反应温度优选为30～50℃。
作为本发明改进的技术方案为，所述三氯丙酮水溶液的质量百分比浓度优选为10%～15%。
作为本发明改进的技术方案为，所述氢化反应温度优选为80～90℃。
作为本发明改进的技术方案为，所述氢化反应时氢气压力优选为0.8～1MPa。
作为本发明改进的技术方案为，所述质量浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度优选为10%～15%。
作为本发明改进的技术方案为，所述pH值的范围优选为3.5～4.5。
有益效果
第一、本发明采用莱尼镍做催化剂，对2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸的氢化反应一并进行催化，简省了叶酸制备步骤，通过对氢化后的溶液进行过滤，除去催化剂，并套用催化剂；使用过滤后的氢化液直接作为叶酸制备的反应液，加入其他原料进行反应，减少了主要原料的提纯损失，也大大减少了废水的排放，有利于环境保护。
第二、本发明所述生产工艺的效率大大提高，相比现有叶酸生产工艺，效率提高了47%，所制叶酸的含量≥98.5%；且制备工艺中氢化釜的使用量大大减少了，设备投资量降低，生产周期大大缩短，产品成本进一步降低。
综上所述，本发明的技术方案有效的提高了叶酸的生产效率，产品质量得到进一步提高，同时其设备要求低，安全系数高，废液及固废的排放量大大降低。
附图说明
图1 本发明的一种叶酸的制备工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语（包括技术术语和科学术语）具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。
如附图1所示的一种叶酸的制备工艺，S1、将2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸溶解于水中，加入莱尼镍做催化剂，并在0.2～1MPa的气压下进行氢化反应，氢化反应温度为60～100℃，得到反应溶液，莱尼镍的加入量为2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸总质量的1/1000～1/100；
S2、过滤步骤S1所得反应溶液，取其滤液，并将过滤得到的莱尼镍催化剂进行回收重复利用；
S3、向滤液中直接加入焦亚硫酸钠，在30～60℃下滴入三氯丙酮水溶液，并加入氢氧化钠溶液调节pH，使溶液PH值为2～6，所述三氯丙酮水溶液的质量百分比浓度为5%～20%，所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为5%～20%；
S4、对步骤S3反应后的溶液进行降温析晶、压滤，得到粗品，并对粗品精制得到纯品叶酸；
其中，对硝基苯甲酰谷氨酸、2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶、三氯丙酮与焦亚硫酸钠的摩尔比为1：（1～2）：（1～2）：（0.5～2）。
实施例1
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及170.5g（1.1mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到80℃后，搅拌下溶解，加入1g莱尼镍催化剂，向反应容器中通过氮气，氮气与空气置换三次，氢气与氮气置换三次，氢气压力保持在0.8MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入190g（1mol）焦亚硫酸钠，在40℃下，滴入10%三氯丙酮水溶液1776.5g（1.1mol），用10%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在4左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品。再精制得到浅黄色叶酸固体粉末。
产物经液相检测，与叶酸标准品进行保留时间比对，确定产物为叶酸。并使用液相外标法确定含量：使用Agilent 1100型高效液相色谱，所用液相柱为Agilent SB C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（Ph=6.4）：甲醇=89：11，流速：1.0ml/分钟，温度：35℃，检测波长：256nm，叶酸的保留时间：6.6分钟，叶酸总收率为78%，产品含量为99.2%。
实施例2
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及155g（1mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到60℃后，搅拌下溶解，加入0.45g莱尼镍催化剂，向反应容器中通过氮气，氮气与空气置换三次，然后氢气与氮气置换三次，最后氢气压力保持在0.2MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入95g（0.5mol）焦亚硫酸钠，在30℃下，滴入5%三氯丙酮水溶液3230g（1mol），用5%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在2左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品；再精制得到黄色叶酸固体粉末；叶酸总收率为76%，产品含量为97%。
实施例3
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及310g（2mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到80℃后，搅拌下溶解，加入3.03g莱尼镍催化剂，向反应容器中通过氮气，氮气与空气置换三次，然后氢气与氮气置换三次，最后氢气压力保持在0.8MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入380g（2mol）焦亚硫酸钠，在50℃下，滴入20%三氯丙酮水溶液1615g（2mol），用20%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在6左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品；再精制得到黄色叶酸固体粉末；叶酸总收率为79%，产品含量为97.6%。
实施例4
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及186g（1.2mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到100℃后，搅拌下溶解，加入4.82g莱尼镍催化剂，向反应容器中通过氮气，氮气与空气置换三次，然后氢气与氮气置换三次，最后氢气压力保持在1MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入228g（1.2mol）焦亚硫酸钠，在60℃下，滴入10%三氯丙酮水溶液1615g（1mol），用10%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在4.5左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品；再精制得到黄色叶酸固体粉末；叶酸总收率为80%，产品含量为98.4%。
实施例5
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及186g（1.2mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到90℃后，搅拌下溶解，加入4.82g莱尼镍催化剂，向反应容器中通过氮气，氮气与空气置换三次，然后氢气与氮气置换三次，最后氢气压力保持在1MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入209g（1.1mol）焦亚硫酸钠，在70℃下，滴入15%三氯丙酮水溶液1292g（1.2mol），用15%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在3.5左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品；再精制得到黄色叶酸固体粉末；叶酸总收率为80%，产品含量为98.7%。
实施例6
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及162.8g（1.05mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到82℃后，搅拌下溶解，加入1.2g莱尼镍催化剂，氮气与空气置换三次，氢气与氮气置换三次，氢气压力保持在0.8MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入171g（0.9mol）焦亚硫酸钠，在45℃下，滴入15%三氯丙酮水溶液1184.3g（1.1mol），用10%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在4.5左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品。再精制得到黄色叶酸固体粉末。叶酸总收率为80%，产品含量为98.7%。
实施例7
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及162.8g（1.05mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到80℃后，搅拌下溶解，加入0.9g莱尼镍催化剂，氮气与空气置换三次，氢气与氮气置换三次，氢气压力保持在0.9MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入190g（1mol）焦亚硫酸钠，在40℃下，滴入10%三氯丙酮水溶液1695.8g（1.05mol），用15%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在3.5左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品。再精制得到浅黄色叶酸固体粉末。叶酸总收率为75%，产品含量为99.5%。
实施例8
将296g（1mol）的对硝基苯甲酰谷氨酸及162.8g（1.05mol）的2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶溶于2000mL水中，升温到80℃后，搅拌下溶解，加入1.1g莱尼镍催化剂，氮气与空气置换三次，氢气与氮气置换三次，氢气压力保持在1MPa，直到吸氢结束，氢化结束后，过滤除去催化剂（套用），在滤液中加入209g（1.1mol）焦亚硫酸钠，在42℃下，滴入10%三氯丙酮水溶液1776.5g（1.1mol），用10%质量浓度的氢氧化钠溶液调节pH保持在4左右，反应完毕后，降温到0℃析晶，压滤，得到叶酸粗品。再精制得到浅黄色叶酸固体粉末。叶酸总收率为76%，产品含量为99.1%。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种叶酸的制备工艺，其特征在于，S1、将2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸溶解于水中，加入莱尼镍做催化剂，并在0.2～1MPa的气压下进行氢化反应，氢化反应温度为60～100℃，得到反应溶液，莱尼镍的加入量为2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸总质量的1/1000～1/100；
S2、过滤步骤S1所得反应溶液，取其滤液，并将过滤得到的莱尼镍催化剂进行回收重复利用；
S3、向滤液中直接加入焦亚硫酸钠，在30～60℃下滴入三氯丙酮水溶液，并加入氢氧化钠溶液调节pH，使溶液PH值为2～6，所述三氯丙酮水溶液的质量百分比浓度为5%～20%，所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为5%～20%；
S4、对步骤S3反应后的溶液进行降温析晶、压滤，得到粗品，并对粗品精制得到纯品叶酸；
其中，对硝基苯甲酰谷氨酸、2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶、三氯丙酮与焦亚硫酸钠的摩尔比为1：（1～2）：（1～2）：（0.5～2）。
2.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述对硝基苯甲酰谷氨酸、2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶、三氯丙酮与焦亚硫酸钠的摩尔比为1：（1～1.2）：（1～1.2）：（0.9～1.1）。
3.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述莱尼镍的加入量为2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶与对硝基苯甲酰谷氨酸总质量的1/1000～5/1000。
4.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述步骤S3中的反应温度为30～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述三氯丙酮水溶液的质量百分比浓度为10%～15%。
6.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述氢化反应温度为80～90℃。
7.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述氢化反应时氢气压力为0.8～1MPa。
8.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述质量浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10%～15%。
9.根据权利要求1所述的一种叶酸的制备工艺，其特征在于，所述pH值的范围为3.5～4.5。
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