CN102399194A - 一种制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法 - Google Patents
一种制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，以经过亚硝化步骤得到的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，在含有表面活性剂的水溶剂中分散后在中性条件下进行催化加氢，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。本发明可大大减少酸碱用量、降低生产成本、提高终产物收率和纯度的效果，是一种更为经济，绿色环保的清洁工艺。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法。
背景技术
2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHMS)是合成广谱抗病毒药阿昔韦洛(acyclovir)及抗贫血药叶酸(folic acid)的重要中间体。
其制备过程中大致可以分为以下几步(邵伟清，毛宏伟.中国医药工业杂志，2002，33(12)：579)：(1)成环。如以腈基乙酸甲酯与硝酸胍在醇钠催化下成环生成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶；(2)亚硝化。用NaNO2/HCl试剂将2，4-二氨基-6-羟基嘧啶的5位亚硝化，得到2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；(3)氢化。将亚硝基还原为氨基；(4)成盐。用硫酸盐酸化，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐结晶，如下式所示。
2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐中氢化至关重要。历史上对该亚硝基嘧啶氢化工艺的研究大致分为以下三个阶段：(1)硫化钠还原法。该法将水、2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶投入还原釜中，加热到80℃，分批加入硫化钠进行还原，直至反应液颜色由玫瑰色褪成浅黄色为止。在还原过程中要不断加入稀碱溶液，保持反应液pH值在8-9之间。反应结束后再用稀硫酸调pH值至2左右，冷却结晶，得到嘧啶硫酸盐成品。该法 不仅收率低，同时还有大量的废气(H2S)、废水生成，造成环境污染。该法在国内工厂已被淘汰。(2)盐酸/铁(锌)粉法。该法将水、盐酸投入还原釜中升温至90℃后将2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和铁屑交替加入还原釜中，进行还原反应。反应结束后，用硫酸调pH值至2左右，获得硫酸嘧啶产品。这种方法产生大量无法利用的铁(锌)泥，同样对环境造成重大污染。如美国专利US4247693和俄罗斯专利RO84760A2。目前，该工艺也处于淘汰阶段。(3)目前最有效、对环境最友好的方法当数催化加氢。该方法采用金属催化剂，如镍、钌、铑、钯等，在还原釜中通入氢气(0.1-5MPa)，在70-130℃下，将亚硝基还原为氨基。如中国专利CN1296945A在极性溶剂(如水、甲醇或丙醇)和催化剂存在的条件下用碱调pH至6-10后加氢还原，然后经分离、酸析、精制等处理得到外观为白色或微黄色晶体，纯度≥98％，产率95％以上。
应该说，催化加氢是一个非常成熟的工艺，具有工艺清洁，产品纯度高和后处理简单等诸多优点。但是，催化加氢过程中一般采用骨架镍、钯碳、铑碳等固体催化剂，采用氢气为还原剂，在液相中与2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行加氢反应。这是一个典型的气、液、固三相反应。传质对反应速率会有重大影响。由于加氢底物2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶几乎不溶于水，也不溶于酸，只能溶于碱。因此，为了强化传质，生产中往往先采用碱性水溶液溶解底物，然后再进行催化加氢。尽管这一过程非常有效，但是，从2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺可以看出，2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶是在酸性环境(HCl/NaNO2)下合成的。为了按此工艺进行催化加氢，需要先用过量的碱将2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶中的酸中和，使其溶于碱性水溶液。氢化反应结束后，又需要先用盐酸进行中和，然后用硫酸将终产物2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶成盐。由于酸碱的交替使用，使生产过程中产生大量废水，增加成本的同时，也增加了环境压力。同时，由于碱的加入，会引起硝基嘧啶出现水解、氧化等副反应，使得终产物往往因含杂质而呈黄色。
发明内容
本发明提供了一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，直接 在中性条件下进行催化加氢完成氢化步骤，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。本发明方法有效减少酸碱用量、经济，环保。
一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，以经过亚硝化步骤得到的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，经催化加氢后，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；其中，所述的催化加氢在中性条件下进行，具体过程如下：
以2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，在含有表面活性剂的水溶剂中分散形成中性悬浊液，然后，在催化剂存在的条件下，并在氮气保护下，向反应釜中通入氢气进行加氢还原反应，所述加氢还原反应的反应条件为：温度40-60℃，压力1-5MPa，反应时间2-6小时；
所述的表面活性剂可以是十二烷基苯磺酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吐温80、Span 80等，也可以是其中两种或两种以上的混合物，所述表面活性剂的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的0.1-2％。
所述的催化剂采用可以催化亚硝基为氨基的常规固体催化剂，优选采用骨架镍、钯碳、铂碳等。
优选的技术方案中，所述的钯碳的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1-7％，所述的骨架镍的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1-20％。
本发明中，所述的硫酸酸化过程如下：
加氢还原反应结束后，在反应的悬混液中加入2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌后过滤分离，滤液加入2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30-60min，析出结晶。过滤后干燥滤饼即得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐成品。
本发明所制备的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐成品的外观为白色晶体，单次收率达95％，纯度≥98％。
虽然2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶含有很多极性官能团，但它几乎不能溶于水。而通过分子模拟分析发现，亚硝基嘧啶的分子间氢键非常牢固，阻止了其与水间的氢键的形成，从而造成亚硝基嘧啶在中性或酸性水中完全成团，不能分散。而本发明中，通过加入合适的表面活性剂，来削弱亚硝基嘧啶的分子内氢键，促进其在中性水溶液中的分散，从而实现2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在中性条件下的催化加氢。
与传统工艺相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明通过加入表面活性剂解决了2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在中性条件下溶解度差而影响反应速率的问题，实现了在中性条件下进行2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的催化加氢反应，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。本发明方法实现了大量减少酸碱用量、降低生产成本、提高终产物收率和纯度的效果，是一种更为经济，绿色环保的清洁工艺。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g十二烷基苯磺酸钠，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.76g，纯度为98.3％。
实施例2
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，加入0.02g十二烷基苯磺酸钠，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至60℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体， 干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.74g，纯度为98.3％。
实施例3
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g十二烷基苯磺酸钠，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入骨架镍0.2g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.78g，纯度为98.3％。
实施例4
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g PVP，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离，滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.74g，纯度为98.1％。
实施例5
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g吐温80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为40％铑碳(其中铑、碳的质量比为5∶95)0.4365g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的 硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.98g，纯度为97.3％。
实施例6
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g Span 80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为40％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.4365g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.84g，纯度为98.1％。
实施例7
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.01g十二烷基苯磺酸钠和0.01g PVP，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为40％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.4365g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.75g，纯度为98.3％。
实施例8
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.01g PVP和0.01g吐温80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含 量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.77g，纯度为98.3％。
实施例9
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.03g吐温80和0.01g Span 80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.80g，纯度为98.1％。
实施例10
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.02g PVP，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入骨架镍0.2g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.82g，纯度为98.5％。
实施例11
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.03g PVP和0.01g吐 温80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入骨架镍0.2g，N2保护下升温至40℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.79g，纯度为98.2％。
实施例12
将含水量为36％的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶3.875g(0.016mol)投入到200ml带搅拌的高压反应器中，投入0.01g PVP和0.01g吐温80，量取加入80ml去离子水，搅拌分散形成悬浊液，然后加入固含量为34.29％的钯碳(其中钯、碳的质量比为5∶95)0.3164g，N2保护下升温至60℃，通入H2，控制H2压力为2MPa，反应5h后结束。在反应液中滴加2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌，过滤分离。滤液用2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30min，冷却结晶，待产品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐完全析出后过滤，滤饼为白色晶体，干燥后得到成品2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐3.86g，纯度为98.3％。
Claims (5)
1.一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，以经过亚硝化步骤得到的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，经催化加氢后，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；其特征在于，所述的催化加氢在中性条件下进行，具体过程如下：
以2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，在含有表面活性剂的水溶剂中分散形成中性悬浊液，然后，在催化剂存在的条件下，并在氮气保护下，向反应釜中通入氢气进行加氢还原反应，所述加氢还原反应的反应条件为：温度40-60℃，压力1-5MPa，反应时间2-6小时；
其中，所述的表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、Span 80中至少一种，所述表面活性剂的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的0.1-2％。
2.如权利要求1所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，所述的催化剂采用骨架镍、钯碳或铂碳。
3.如权利要求2所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，所述的钯碳的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1-7％。
4.如权利要求2所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，所述的骨架镍的质量为2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1-20％。
5.如权利要求1～4任一所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，所述的硫酸酸化过程如下：
加氢还原反应结束后，在反应的悬混液中加入2mol·l-1的盐酸溶液调pH值至3-4之间，充分搅拌后过滤分离，滤液加入2mol·l-1的硫酸溶液调pH值至1-2之间，静置30-60min，析出结晶，过滤后干燥滤饼即得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐成品。
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