CN107602487B

CN107602487B - 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐、制备方法及应用

Info

Publication number: CN107602487B
Application number: CN201710928175.2A
Authority: CN
Inventors: 杨栽根; 魏海鹏; 晏金华; 刘晓磊
Original assignee: Weifang Aotong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Weifang Aotong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-10-09
Filing date: 2017-10-09
Publication date: 2019-11-12
Anticipated expiration: 2037-10-09
Also published as: CN107602487A

Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶甲酸盐以及制备方法，包括：2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶在催化剂A和碱液B中，与氢气反应，得到2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶；加氢产物与甲酸进行成盐反应，得到2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶甲酸盐。同时本发明公开了一种利用2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法。本发明生产路线短，摩尔收率高，总摩尔收率为90％以上。本发明溶剂均可回收套用，生产废水中的盐与强酸的含量大幅度下降，并且排放量少。嘧啶甲酸盐是全新的化合物。使用嘧啶甲酸盐代替嘧啶硫酸盐，制备鸟嘌呤从而避免了大量硫酸盐流入生产废水中。

Description

2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐、制备方法及应用

技术领域

本发明属于洛韦类抗病毒药的关键中间体制备技术及其应用等领域，具体是涉及一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐、制备方法及应用。

背景技术

洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、爱滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。

鸟嘌呤为制备阿昔洛韦(ACV)、更昔洛韦(GCV)、伐昔洛韦(FCV)等的关键中间体。其化学名称为：2-氨基嘌呤，分子式为：C₅H₅N₅O，结构式见下合成路线(合成路线2，合成路线3)中。目前其全球用量达到了1000吨/年左右。

鸟嘌呤的生产路线主要有3条，第一条是采用鸟苷经过酶发酵法制得，第二条是采用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAHP)硫酸盐与甲酸反应制备(合成路线2)，第三条采用2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)与浓甲酸在高压(4-5bar)下在甲酸的沸点浓度下环合得到(合成路线3)。

TAHP硫酸盐是采用氰乙酸甲酯与硝酸胍为起始原料，经游离环合、亚硝化、氢化还原、硫酸成盐等反应制得。

合成路线2：

合成路线3：

文献《广东化工》(2011年39卷第24期，P59～60)公开了第二条路线的制备技术，见合成路线2，总摩尔收率92.8％。因其使用了大量的硫酸与嘧啶成盐、大量的无水甲酸钠参与反应、以及大量的盐酸与鸟嘌呤成盐后进行精制，产生了大量的高盐、高酸废水等问题。

专利文献CN1966504A公开了以氰乙酸乙酯和硝酸胍为起始原料，制得的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶在其甲酰胺溶液中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤的技术。该技术因为一步法合成，尽管降低了废水与废盐的产生量，但产品中的杂质较杂而多，影响了产品的提纯难度。

专利文献CN10247866A公开了DAFHP作为原料，在不存在甲酰胺下在甲酸中在加或不加水下和在回流条件下反应来制备鸟嘌呤。此方法避免了使用甲酰胺带来的缺点，然而，在反应混合物中，它也产生了对经济和生态都不利的、碱金属硫酸盐形式的、不可避免的高盐负荷。

由于鸟嘌呤水溶性及酯溶性都极差，采用上述技术制备的鸟嘌呤，含氮量符合元素分析要求的产品一直是比较难解决的问题，需要应用浓盐酸成盐、精制的合格产品。由此产生了大量高盐、重酸性废水，严重的环境不友好。

发明内容

针对现有技术中存在生产技术存在危废与高盐废水量大，本发明提供了一种生产危废产生量低、且无需成盐精制的制备鸟嘌呤的原料-2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐。

本发明同时提供了一种制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的方法，该方法工艺简单，且溶剂可以实现全回收。

本发明同时提供了一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的应用方法，即利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法。

一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐，为下式所示的一种或多种混合物：

本发明的目标产物的转化率高、综合经济好。本发明包含了两方面的内容：一是提供的一种甲酸嘧啶盐的制备方法，二是采用甲酸嘧啶盐制备鸟嘌呤的方法，分别说明如下：

一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)加氢反应：在催化剂A的作用下，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在碱液B中，与氢气的反应，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶；

(2)成盐反应：加氢反应的体系液经过过滤后，滤液在pH值为6或6以下直接与甲酸反应，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐(以下简称：甲酸嘧啶盐)。

合成过程如下式所示：

作为优选，所述催化剂A为钯碳、雷尼镍或铂炭等，优选为雷尼镍；所述的碱液B为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、或氢氧化锂水溶液、氨水等。优选为氢氧化钠水溶液。

步骤(1)反应完全后，压滤回收催化剂A，催化剂A经活化后可重复套用。压滤得到的滤液主要是产品、碱液等，无需经过后处理，可直接进入到步骤(2)中反应中。

步骤(1)中，催化加氢反应中，氢气加压至0.3～1.0MPa，进一步优选为0.5～0.8MPa；催化加氢的温度为40～80℃，进一步优选为50～60℃。催化剂加氢反应可在现有的高压反应釜中进行。

步骤(1)中，催化剂A加入的质量为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶质量的5～15％。加入的碱液B，以碱的摩尔量计算，碱液与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(0.5～2)：1，进一步优选为(1～1.5)：1。

作为优选，步骤(2)中，可将步骤(1)得到的滤液直接与甲酸混合、进行成盐反应；或者也可以先用活性炭脱色、滤除炭后，再与甲酸混合、成盐反应。

作为优选，步骤(2)中，反应体系的pH值优选为1.0～3.0。成盐反应一般在室温下进行。

步骤(2)中，甲酸的浓度在5％～95％之间。本发明的成盐反应中，对甲酸的浓度没有特别严格的要求，保证所有的回收甲酸都能套用，无废甲酸排污，真正的实现绿色化生产。

作为优选，步骤(2)反应结束后，去除占体系总体积60～90％的水(进一步优选为，去除占体系总体积75～85％的水)，然后冷却到-5～30℃养晶(进一步优选为0～5℃)50～120分钟，过滤，固体甲酸洗涤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐。选择上述技术方案，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的析出率最佳，浓缩难度与能耗也低。

作为优选，甲酸嘧啶盐溶液除水方法是：a)常压蒸馏法、b)减压蒸馏法、c)反渗透膜脱水法、d)纳滤膜法的至少一种或任意多种的组合，更优选为b)减压蒸馏法、c)反渗透膜脱水法的组合。

一种利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法，包括：在催化剂B的作用下，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐与甲酸回流反应18～24小时，后处理得到鸟嘌呤。

具体步骤为：

(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐，在催化剂B的作用下，与甲酸进行回流反应18～24小时，进行成环反应。

(2)步骤(1)反应完全后，浓缩回收60～95％甲酸，回收甲酸可重复套用。

(3)步骤(2)结束后，浓缩残留物用纯化水稀释打浆、冷却结晶，过滤得到2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮单粗湿品(即鸟嘌呤粗湿品)。

(4)将鸟嘌呤粗湿品悬浮于纯化水中，滴加稀碱液调节pH值，过滤，干燥，得到鸟嘌呤成品。

作为优选，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐与甲酸回流反应体系中甲酸的浓度在50％～95％之间。进一步保证成环反应的速度和选择性。

作为优选，所述催化剂B选自硫酸、盐酸、硫酸钠、硫酸氢钠、甲酸钠中的一种、或几种的任意组合，进一步优选为硫酸、或与硫酸氢钠的组合。

作为优选，催化剂B与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的质量比为(0.001～0.25)：1，进一步优选为(0.04～0.10)：1。

上述步骤(2)中，作为优选，蒸馏回收甲酸的温度为50～120℃，更优选为50～70℃的减压浓缩；溶剂回收量优选为投入量的60～95％，进一步优选为90～95％。回收的甲酸水溶液可直接用于成盐反应或者成环反应中。

作为优选，上述步骤(3)中，打浆完成冷却到10～20℃养晶40～120分钟，过滤，洗涤滤饼；作为优选，步骤(3)中，浓缩物稀释用纯化水的用量与甲酸嘧啶的质量比为(10～30)：1，进一步优选为(15～20)：1。

步骤(4)中，将得到的滤饼加入水中，升温至50～80℃，调pH值为7.0～9.0，冷却过滤得到鸟嘌呤。作为优选，水与鸟嘌呤粗湿品的质量比为(10～20)：1，进一步优选为(8～12)：1；碱化终点的pH值优选为7.0～9.0，更优选为7.5～8.5。

步骤(4)所述的碱液，是指氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种、或任意种的组合。

与现有生产技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明生产路线短，省略了传统工艺中鸟嘌呤与盐酸成盐、再经2次脱色结晶的步骤。从而避免了大量盐酸流入生产废水中。

(2)本发明制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐以及由2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的摩尔收率高，总摩尔收率为90％以上。

(3)本发明制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐以及由2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤中使用的溶剂均可回收套用，生产废水中的盐与强酸的含量大幅度下降，并且排放量少。

(4)本发明得到的嘧啶甲酸盐是全新的化合物。使用嘧啶甲酸盐代替嘧啶硫酸盐，省去了大量浓硫酸在生产过程中的使用，从而避免了大量硫酸盐流入生产废水中。

附图说明：

图1为鸟嘌呤的¹³C-NMR谱图；

图2为鸟嘌呤的¹H-NMR谱图。

具体实施方式

为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例、及其所展示的工艺参数。

实施例1：

将155g的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(以下简称“亚硝物”，MW155.11，1.00mol)与1800mL饮用水混合、打成奖状后，抽入3L氢化釜。开氢化釜搅拌，吸入160g的质量百分比浓度为30％的碱液(氢氧化钠水溶液、1.2mol)与18g的W型雷尼镍。

投料毕，用高纯氮气补空，并置换3次；然后再用氢气置换3次。

置换结束后，用氢气加压至0.5～0.6MPa，加热、升温至50～60℃。保温、保压、快速搅拌反应至不再吸氢为止(即：釜内的氢气压力在30分钟内不再下降)。

事先，将380g(MW46.03，4.13mol)质量百分比浓度为50％的甲酸溶液加入到3L三口烧瓶中，氮气置换3次，搅拌、氮气保护下，待用。

氢化反应结束后，将釜内多余的氢气排去，再用高纯氮气置换3次；然后用氮气压滤，滤液进入上面盛有甲酸溶液的三口烧瓶，滤饼可重新活化后重复套用。

继续搅拌三口烧瓶内的体系液成盐反应30分钟，保持体系pH值为2～3。成盐反应完成后，在氮气保护下浓缩至原体积的1/4～1/5(采用先渗透膜脱水、再减压蒸馏的组合方法进行脱水)，然后冷却到0～5℃养晶1小时后，在氮气保护下压滤至干，并用30mL的85％以上甲酸淋洗滤饼一次，再次滤干。滤饼即为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐。

滤毕，将滤饼转入1L三口烧瓶中，加入550g的质量百分比浓度为80％的甲酸溶液和10g硫酸氢钠，氮气置换并保护下，搅拌回流反应24小时，期间析出大量的类白色粉末状固体，反应液越来越稠密。

反应结束后，浓缩回收甲酸溶液450～500g(先常压浓缩、再于60～70℃减压浓缩)，再加入700g纯化水打浆1小时，冷却到10～20℃养晶1小时，过滤，纯化水洗涤。

滤饼转入1L烧瓶中，加入800g纯化水，升温到60～70℃，滴加氨水至中性(pH值为7.5～8.5)，冷却到40～50℃，过滤，纯化水洗涤滤饼后，烘干，得到138g类白色结晶性粉末状的鸟嘌呤，HPLC纯度99.0％以上，含量98.5％以上。

¹³C-NMR(100MHz，DMSO，ppm)：δ：107.67(C-5)，137.38(C-6)，150.04(C-11)，153.46(C-2)，155.45(C-4)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：δ：5.07(s，2H，NH2)，7.39(s，1H，OH)，8.97(s，1H，CH)。

实施例2：

将155g的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(以下简称“亚硝物”，MW155.11，1.00mol)与1500mL饮用水混合、打成浆状后，抽入3L氢化釜。开氢化釜搅拌，吸入200g的30％碱液(1.5mol)与18g的W型雷尼镍。

置换结束后，用氢气加压至0.6～0.8MPa，加热、升温至50～60℃。保温、保压、快速搅拌反应至不再吸氢为止。

事先，将300g(MW46.03，3.26mol)50％的甲酸加入到3L三口烧瓶中，氮气置换3次，搅拌、氮气保护下，待用。

氢化反应结束后，将釜内多余的氢气排去，再用高纯氮气置换3次；然后用氮气压滤，滤液进入上面的三口烧瓶，滤饼可重新活化后重复套用。

继续搅拌三口烧瓶内的体系液成盐反应30分钟，保持体系pH值为2～3，成盐反应完成后，在氮气保护下浓缩至原体积的1/4～1/5(先常压浓缩、再于60～70℃减压浓缩)，然后冷却到0～5℃养晶1小时后，在氮气保护下压滤至干，并用30mL的85％以上甲酸淋洗滤饼一次，再次滤干。

滤毕，将滤饼转入1L三口烧瓶中，加入750g的80％甲酸和15g硫酸氢钠，氮气置换并保护下，搅拌回流反应20小时，期间析出大量的类白色粉末状固体，反应液越来越稠密。

反应结束后，浓缩回收甲酸650～700g(先常压浓缩、再于60～70℃减压浓缩)，再加入700g纯化水打浆1小时，冷却到10～20℃养晶1小时，过滤，纯化水洗涤。

滤饼转入1L烧瓶中，加入800g纯化水，升温到40～50℃，滴加氨水至中性(pH值为7.5～8.5)，冷却到20～30℃，过滤，纯化水洗涤滤饼后，烘干，得到140g类白色结晶性粉末状的鸟嘌呤，HPLC纯度99.0％以上，含量98.5％以上。

Claims

1.一种利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法，其特征在于，包括：在催化剂B的作用下，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐与甲酸进行回流反应18～24小时，后处理得到鸟嘌呤；所述催化剂B选自硫酸、盐酸、硫酸钠、硫酸氢钠、甲酸钠中的一种或几种的任意组合；催化剂B与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐的质量比为(0.001～0.25)：1。

2.根据权利要求1所述的利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法，其特征在于，体系中甲酸的浓度在50％～95％之间。

3.根据权利要求1所述的利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶甲酸盐制备鸟嘌呤的方法，其特征在于，反应完成后，浓缩回收投入量的60～95％的甲酸溶液，然后加入水打浆，打浆完成冷却到10～20℃养晶40～120分钟，过滤，洗涤滤饼，将得到的滤饼加入水中，升温至50～80℃，调pH值为7.0～9.0，冷却过滤得到鸟嘌呤。