CN102516182A

CN102516182A - 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN102516182A
Application number: CN2011104245254A
Authority: CN
Inventors: 浜田申一; 浜田智子; 唐成见
Original assignee: YWK CHEMICALS (TAICANG) CO Ltd
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2031-12-19
Also published as: CN102516182B

Abstract

本发明公开了一种4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，该方法采用广泛易得、价格低廉的4，6-二氯嘧啶类化合物，通过常压氨或胺解获得4-氨基-6-氯嘧啶类化合物，再将4-氨基-6-氯嘧啶类化合物与醇类化合物、碱催化剂混合后回流反应，反应液经处理后得到4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物。本发明的优点是：绿色环保、操作简便、成本低廉、收率高、杂质含量低、适于工业化生产。

Description

4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，根据本发明的方法，在大规模生产4-氨基-6-甲氧基嘧啶类化合物时非常方便。

背景技术

4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物，简称4-MP，其结构式为：

R₁、R₂代表氢原子、烷基，R₁、R₂可以相同或不同；R₃代表烷基；R₄代表氢原子、烷基、氨基

它是众多农药和医药，特别是磺胺类药物的合成原料，但是关于其合成方法的文献报道较少。

磺胺类药物因其具有抗菌谱广，疗效确切，性状稳定，便于储存和运输，口服方便，价格低廉等优点，在全世界范围内至今仍然广泛使用；特别是磺胺-6-甲氧基嘧啶，作为长效磺胺类药物，用于溶血性链球菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌等的感染，使用量极大。

文献《4-对氨基苯磺酰胺-6-甲氧嘧啶的合成》，《药物化学杂志》，第8卷第十二期第741至744页，1974年出版【《Synthesis of4-(p-Aminobenzenesulfonamido)-6-Methoxypyrimidine》，V.A.Zasosov，N.M.Kolginaand A.M.Zhelokhovtseva。《Pharmaceutical Chemistry Journal》，Translated fromKhiniko-Farmatsevticheskii Zhurnal，Vol.8，No.12，1974，P741-744】中详细描述了磺胺-6-甲氧基嘧啶的各种合成路线：

上述反应式中，Route(路线)1收率极低(文献显示收率为25％)；Route3路线太长，且使用钯/碳催化氢化还原，成本高；Route 2是国内采用的合成路线，如中国专利公开号CN1082031、公开号CN1078464，采用二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂、有机碱如三乙胺作催化剂，溶剂和催化剂回收困难，废水处理量大，环保压力大。根据比较，Route 4是合成磺胺-6-甲氧基嘧啶的最佳路线，而4-氨基-6-甲氧基嘧啶是合成磺胺-6-甲氧基嘧啶的关键中间体。

关于4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的合成路线可以总结如下：

专利US3313816和CA771153中描述了Route 5中关键中间体4-氨基-6-羟基嘧啶的合成，专利US3313816中未提及收率，专利CA771153中根据计算最高收率为100％。但是4-氨基-6-羟基嘧啶的纯化需要使用离子交换树脂，比较繁琐，国内还未工业化生产，价格较贵，购买不易；专利US2845425中则描述了Route 5中4-氨基-6-氯嘧啶的合成。总体上看，该路线合成步骤较长，操作繁琐，生产成本高。

文献【《Synthesis of 4-(p-Aminobenzenesulfonamido)-6-Methoxypyrimidine》，V.A.Zasosov，N.M.Kolgina and A.M.Zhelokhovtseva。《Pharmaceutical ChemistryJournal》，Translated from Khiniko-Farmatsevticheskii Zhurnal，Vol.8，No.12，1974，P741-744】中详细描述了Route 6中4-氨基-6-甲氧基嘧啶的合成。但是该文献合成步骤长，总收率太低，关键中间体4-氨基-6-氯嘧啶的合成需要在压力下进行反应(釜内压力为0.5MPa或更高)，这就对设备有较高的要求，一般化工设备无法满足要求而必须使用高压釜。而且中试放大生产时，在反应被引发后放热厉害，无法控制反应温度，易导致冲料和副产物含量升高，副产物为杂质2或杂质3，副产物的含量将近2％或更高。

国内文献《4-氨基-6-氯嘧啶的合成》，陈建兵(安徽池州学院化学与食品科学系)，《化学试剂》，2008，Vol.30，No.11，P863～864.也描述了Route 6中4-氨基-6-氯嘧啶的合成。该文献中合成4-氨基-6-氯嘧啶同样需要高温高压(釜内压力高达4.0MPa，反应温度高达120℃)，并且使用有机溶剂乙酸乙酯来提纯产品4-氨基-6-氯嘧啶，收率极低(65.2％)，导致成本高。

Route 6中的关键中间体4，6-二氯嘧啶，以上两篇文献都是从起始原料丙二酸酯自己合成，技术落后，收率低，成本高，无市场竞争力。而国内生产厂家为了配套农药嘧菌酯，早已经大规模量产4，6-二氯嘧啶，工艺先进，价格低廉，容易购买。如果直接以其为原料合成4-氨基-6-甲氧基嘧啶，同时改进合成工艺，在市场竞争中将获得巨大的优势。

根据我们的实践，采用Route 6中的4-氨基-6-氯嘧啶或4-氨基-6-甲氧基嘧啶合成方法，反应过程中存在如下工艺流程所示的副反应和副产物，副产物为杂质1、2或3。杂质1易溶于水，中间体4-氨基-6-氯嘧啶经过结晶、离心分离和洗涤后，产物中基本只有杂质2存在，杂质1残留极少。采用此中间体合成4-氨基-6-甲氧基嘧啶(简称4-MP)，产品4-MP中也仅有杂质3存在。杂质3含量的高低直接关系到产品4-MP的质量。

如果所使用的胺为单或双烷基胺，则基本不存在杂质2，当然也就无杂质3。

因此氨或胺解反应时温度的控制是关键。氨或胺解反应中温度越高，杂质1和2的含量越高，这样导致杂质3的含量也高，同时收率降低。现有文献工艺都存在合成步骤太长，操作繁琐，氨解反应无法控制反应温度，并且反应压力高，杂质含量太高，收率低的弊端，需要彻底改进。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种操作更为简便、成本更为低廉、清洁环保、更适于工业化生产4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的方法，同时证实其主要杂质为：二(6-甲氧基嘧啶)-4-胺类化合物。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)、4-氨基-6-氯嘧啶类化合物(简称ACP)的合成：

常压下将4，6-二氯嘧啶类化合物、水混合均匀后升温至30～60℃，通入至少含有一个自由氢原子的氨或胺类化合物，反应至反应液中4，6-二氯嘧啶类化合物(简称DCP)残留≤0.1％(Area％)(Area％为峰面积％，下同)时结束反应，生成4-氨基-6-氯嘧啶类化合物，经过固液分离、干燥后得到中间体ACP；

其中4，6-二氯嘧啶类化合物与水的摩尔比为1∶16～33；4，6-二氯嘧啶类化合物与氨或胺类化合物的摩尔比为1∶2～8。

ACP反应方程式如下：

上述反应方程式中，R₁、R₂代表氢原子、烷基，R₁、R₂可以相同或不同；R₄代表氢原子、烷基、氨基。

(2)、4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物(简称4-MP)的合成：

将步骤(1)中得到的4-氨基-6-氯嘧啶类化合物、醇、碱催化剂混合后回流反应；回流反应的温度为60～90℃，至反应液中ACP残留≤0.1％(Area％)时结束反应；反应液减压浓缩，残余物加水溶解，冷却结晶，固液分离后得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶类化合物。

其中碱催化剂与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为1～4∶1；醇与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为10～50∶1，所述醇的分子式为R₃OH，其中R₃为烷基。

4-MP的反应方程式如下：

上述反应方程式中，R₁、R₂代表氢原子、烷基，R₁、R₂可以相同或不同；

R₄代表氢原子、烷基、氨基；R₃代表烷基；M代表碱金属。

4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物合成中的主要杂质为：二(6-甲氧基嘧啶)-4-胺类化合物，其结构式如下：

步骤(1)中，4，6-二氯嘧啶类化合物与水的摩尔比为1∶16～33；水量太多，收率会降低，而且降低劳动效率；水量太少，则产品中杂质含量会升高，反应时间也会延长，因此4-MP与水的摩尔比更优选为1∶16.6～18。

步骤(1)中，优选的反应温度为55～60℃；反应温度太低，则反应速度慢，且反应时间太长；反应温度过高，反应不易控制。当温度≥90℃，嘧啶环上的两个氯原子都会发生氨或胺解反应。

步骤(1)中，4，6-二氯嘧啶类化合物与氨或胺类化合物的摩尔比例优选为：4，6-二氯嘧啶类化合物∶氨或胺类化合物＝1∶4～4.5；二者比例太高，则浪费原料，同时嘧啶环上的两个氯原子可能都会发生氨或胺解反应，杂质2的含量也会升高；二者比例太低，则使DCP残留达到合格的反应时间太长，反应时间短则DCP残留不合格，影响产品品质。氨或胺可以为气态或液态。

步骤(1)中，通胺或氨反应过程中的少量含胺或氨的尾气用水吸收，吸收液可以作为步骤(1)中的反应溶剂用。

步骤(2)中，所述碱催化剂为碱金属的氢氧化物、或R₃取代基的醇碱，中的任一种，其中R₃取代基的醇碱的分子式为R₃OM，R₃代表烷基，M代表碱金属。

步骤(2)中，考虑到成本，优选的碱催化剂为氢氧化钠。

步骤(2)中，所述碱催化剂与ACP的摩尔比例优选为：碱催化剂∶ACP＝1～2∶1；如果使用R₃取代基的醇碱(分子式为R₃OM)，则碱催化剂∶ACP的摩尔比甚至可以为1∶1。

步骤(2)中，所述醇与ACP的摩尔比例优选为：醇∶ACP＝20～25∶1；醇的量太少则ACP溶解不完全；醇的量太大则浪费溶剂，同时增加了溶剂的回收量和加大了产品成本。

步骤(2)中，反应在回流状态下进行，即反应的温度为60～90℃，具体的回流温度由所使用的醇种类和数量决定。

步骤(2)中，反应完毕，先减压回收溶剂醇类，对回收的醇类进行检测，当其质量合格并且水分含量小于2％时，循环套用于下一批；然后向残余物中加入水，升温溶解，用无机酸调整溶液pH值为4～7，然后保温进行热过滤，滤液降温结晶、固液分离、洗涤后得到目的产品4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物，所用无机酸为盐酸或硫酸中任一种。

本发明采用广泛易得、价格低廉的4，6-二氯嘧啶类化合物，通过常压胺或氨解获得4-氨基-6-氯嘧啶类化合物，再将该化合物与醇类化合物(分子式为R₃OH)、碱金属氢氧化物或R₃取代基的醇碱(分子式为R₃OM，R₃代表烷基，M代表碱金属)，混合回流反应，处理后得到4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物。

有益效果：与现有技术相比，本发明的优点是：

1)反应条件为常压，一般化工设备即可满足生产要求，无需高压釜；

2)易控制反应温度，本发明中是直接用水为溶剂，通氨反应，这样可以很容易控制反应温度和降低杂质含量。利用反应释放的热量保持反应温度恒定，降低能耗；

3)工艺简化，产品收率高。较文献收率有很大提高，一般提高约10～30％；

4)生产的产品中杂质3的含量大大降低，一般都在0.5％以下；而文献方法中杂质3的含量一般为1.5～2.0％或更高，较之有很大的改善。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1

500ml四口瓶中，配上温度计，搅拌器，通气管，尾气吸收瓶，吸收瓶内装水。然后向瓶内加入水250.0g，4，6-二氯嘧啶125.0g，热水浴将内温升至50～55℃，用氨气置换釜内空气两次，控制流速下通入氨气，搅拌反应，反应放热，会使体系温度上升，通氨速率以保持反应液内温为56～60℃，而尾气吸收瓶内基本无气泡冒出为宜，总计通氨70g。

反应液取样HPLC分析，4，6-二氯嘧啶含量为0.07156％(Area％)，4-氨基-6-氯嘧啶含量为98.5369％(Area％)，杂质2含量0.6961％(Area％)。停止反应，冷冻液降温至4℃±1℃，并保持该温度结晶0.5小时，过滤。产品以预先冷冻过的水洗涤固体，湿品于约60℃真空干燥(真空度为-0.09MPa)，得4-氨基-6-氯嘧啶干品98.4g。收率以4，6-二氯嘧啶计算为90.5％，HPLC分析含量(Area％)99.3264％，杂质2含量0.4532％。

反应液HPLC中控分析，合格标准为：4，6-二氯嘧啶残留≤0.1％(Area％)。HPLC条件：流动相：CH₃CN/0.02M KH₂PO₄(pH3)＝35/65(V/V)，保留时间30min；流速：0.7mL/min；波长：252nm；柱温：40℃；柱型：Inertsil ODS-3，250mm*4.6mm*5.0μm(JP GL Science Inc.)。

实施例2～7

改变通入的氨总量，其它条件不变，重复实施例1中的操作，所得结果如下表：

实施例8～11

将通氨总量固定在64.2g，改变水的使用量，其它条件不变，重复实施例1中的操作，所得结果如下表：

实施例12

1000ml四口瓶中，配上温度计，搅拌器，通气管，尾气吸收瓶，吸收瓶内装水。然后向瓶内加入水250.0g，4，6-二氯嘧啶125.0g，热水浴将内温升至50～55℃。用一甲胺置换釜内空气两次，控制流速下通入一甲胺，搅拌反应。反应放热，会使体系温度上升。一甲胺通入速率以保持反应液内温为56～60℃，而尾气吸收瓶内基本无气泡冒出为宜，总计通入一甲胺112g。

反应液取样HPLC分析，4，6-二氯嘧啶残量为0.09152％(Area％)。停止反应，冷冻液降温至4℃±1℃，并保持该温度结晶0.5小时，过滤。产品以预先冷冻过的水洗涤固体。湿品于约60℃真空干燥(真空度为-0.09MPa)，得4-甲氨基-6-氯嘧啶干品110.7g，收率以4，6-二氯嘧啶计算为89.4％，HPLC分析含量(Area％)99.3084％。

实施例13

将一甲胺更换为二甲胺并控制其通入总量155g，其它条件不变，重复实施例12的操作，所得结果为：4-二甲氨基-6-氯嘧啶干品126.1g，收率以4，6-二氯嘧啶计算为95.4％，HPLC分析含量(Area％)99.5581％。

实施例14

2-氨基-4，6-二氯嘧啶137.6g，水的用量为300g，其它条件不变，重复实施例1的操作，所得结果为：2，4-二氨基-6-氯嘧啶干品112.3g，收率以2-氨基-4，6-二氯嘧啶计算为92.6％，HPLC分析含量(Area％)99.5089％，杂质2含量为0.1407％。

实施例15

将四口瓶改为250ml，2-异丙基-4，6-二氯嘧啶16.0g，水的用量为50g，其它条件不变，重复实施例1的操作，所得结果为：2-异丙基-4-氨基-6-氯嘧啶干品12.7g，收率以2-异丙基-4，6-二氯嘧啶计算为88.7％，HPLC分析含量(Area％)99.4375％，杂质2含量为0.4077％。

实施例16

在20L玻璃釜中，配上温度计，电动搅拌器，通气管，尾气吸收塔，吸收塔内装水。然后向釜内加入水10.01Kg，4，6-二氯嘧啶5.0Kg，用热水浴将内温升至55℃。用氨气置换釜内空气两次，控制流速下通入氨气。通气管位于液面上方，反应放热，会使体系温度上升至约60℃，搅拌反应。通氨速率以保持反应液内温为：60℃±1℃，玻璃釜夹套水浴温度约50～52℃。总计通入氨气2.77Kg。

反应液取样HPLC分析，4，6-二氯嘧啶含量为0.09143％(Area％)，4-氨基-6-氯嘧啶含量为98.4580％(Area％)，杂质2含量0.6112％(Area％)。停止反应，冷冻液降温至4℃±1℃，并保持该温度结晶0.5小时，离心分离产品。产品以水4Kg分多次洗涤固体。湿品于约60℃真空干燥(真空度为-0.09MPa)，得4-氨基-6-氯嘧啶干品4.015千克，水份0.1％。4-氨基-6-氯嘧啶收率为92.30％，HPLC分析含量(Area％)99.3166％，杂质2含量0.4932％。

实施例17

重复实施例16，所得4-氨基-6-氯嘧啶干品为3.970Kg，收率为91.30％，HPLC分析含量为99.5021％(Area％)，杂质2含量0.4487％。

实施例18

500ml四口瓶中，配上温度计，电动搅拌器，加入甲醇320.0g，固体氢氧化钠32.0g，按照实施例1方法制得的4-氨基-6-氯嘧啶25.9g。搅拌升温回流反应。

反应液取样HPLC分析，4-氨基-6-氯嘧啶残留为0.0882％(Area％)。降温至室温，以36％浓盐酸调节反应液pH为6.50，减压浓缩掉甲醇。加入水150g，升温使固体全部溶解，保温过滤，滤液直接用冷冻液使内温降至3℃，结晶0.5小时。离心分离，固体以水15g洗涤，得到的湿品于60℃真空干燥(真空度为-0.09MPa)，得4-氨基-6-甲氧基嘧啶干品20.8g，水份0.06％，收率92.2％，含量99.4098％(Area％)，杂质3含量0.3043％(Area％)，4-氨基-6-氯嘧啶残留为零。

反应液HPLC中控分析，合格标准为：4-氨基-6-氯嘧啶残留≤0.1％(Area％)。HPLC条件：流动相：CH₃CN/0.02M KH₂PO₄(pH3)＝35/65(V/V)，保留时间30min；流速：0.7mL/min；波长：236nm；柱温：40℃；柱型：InertsilODS-3，250mm*4.6mm*5.0μm(JP GL Science Inc.)。

4-氨基-6-甲氧基嘧啶成品的分析条件与此相同。

实施例19～21

成倍减少固体氢氧化钠的用量，其它条件不变，重复实施例17的操作，所得结果如下表：

实施例22～24

固体氢氧化钠的用量固定为16g，逐步减少甲醇的用量，其它条件不变，重复实施例17的操作，所得结果如下表：

实施例25

28％乙醇钠溶液48.6g，乙醇170.4g，其它条件不变，重复实施例18的操作，所得结果为：4-氨基-6-乙氧基嘧啶干品26.1g，收率为93.7％，含量为99.4023％(Area％)，杂质3含量0.3854％(Area％)。

实施例26

50L玻璃反应釜中，配上温度计，电动搅拌器，加入工业甲醇40.105Kg，固体片碱1.93Kg，实施例16和17制得的4-氨基-6-氯嘧啶7.985Kg。搅拌升温回流反应，回流温度为70℃。中控HPLC分析，4-氨基-6-氯嘧啶残留合格。降温至室温，以36％浓盐酸4.6Kg调节反应液pH为6.50，减压浓缩掉甲醇。加入水46Kg，升温至内温80℃使固体全部溶解，保温过滤，滤液直接用冷冻液使内温从40℃降至3℃，结晶0.5小时。离心分离，固体以水(2Kg×3)洗涤，得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶湿品8.13Kg，水份5％。湿品于60℃真空干燥，得干品7.72Kg，水份0.08％。4-氨基-6-甲氧基嘧啶收率93.2％，HPLC分析4-氨基-6-甲氧基嘧啶含量为99.5098％(Area％)，杂质3含量0.3402％(Area％)，4-氨基-6-氯嘧啶残留为零。

实施例27

500ml四口瓶，甲醇160.0g，固体氢氧化钠16.0g，实施例14制得的2，4-二氨基-6-氯嘧啶28.9g。其它条件基本不变，重复实施例18的操作，所得结果为：2，4-二氨基-6-甲氧基嘧啶干品26.2g，收率93.6％，含量99.3274％(Area％)，杂质3含量0.2167％(Area％)。

实施例28

250ml四口瓶，甲醇59.2g，固体氢氧化钠5.9g，实施例15制得的2-异丙基-4-氨基-6-氯嘧啶12.7g，其它条件基本不变，重复实施例18的操作，所得结果为：2-异丙基-4-氨基-6-甲氧基嘧啶干品11.3g，收率91.4％，含量99.0254％(Area％)，杂质3含量0.4664％(Area％)。

实施例29

实施例14制得的2，4-二氨基-6-氯嘧啶28.9g，28％甲醇钠溶液38.6g，甲醇117.2g，其它条件不变，重复实施例18的操作，所得结果为：2，4-二氨基-6-甲氧基嘧啶干品25.8g，收率为91.9％，含量为99.3623％(Area％)，杂质3含量0.4350％(Area％)。

Claims

1.一种4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

（1）、4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的合成：

常压下将4，6-二氯嘧啶类化合物和水混合均匀后升温至30～60℃，通入至少含有一个自由氢原子的氨、或胺类化合物，反应至4，6-二氯嘧啶类化合物残留≤0.1%（峰面积%）时结束反应，经过固液分离、干燥后得到中间体4-氨基-6-氯嘧啶类化合物；

其中4，6-二氯嘧啶类化合物与氨、或胺类化合物的摩尔比为1： 2～8；

（2）、4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的合成：

将步骤（1）中得到的4-氨基-6-氯嘧啶类化合物、醇、碱催化剂混合后回流反应；回流反应的温度为60～90℃，至反应液中4-氨基-6-氯嘧啶类化合物残留≤0.1%（峰面积%）时结束反应；反应液减压浓缩，残余物加水溶解，冷却结晶，固液分离后得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶类化合物；

其中碱催化剂与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为1～4：1；醇与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为10～50：1；所述醇的分子式为R₃OH，其中R₃为烷基。

2.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，4，6-二氯嘧啶类化合物与水的摩尔比为1： 16～33。

3.根据权利要求2中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述4，6-二氯嘧啶类化合物与水的摩尔比为1：16.6～18。

4.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法的方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为55～60℃。

5.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法, 其特征在于：步骤（1）中，4，6-二氯嘧啶类化合物与氨或胺类化合物的摩尔比为1： 4～4.5。

6.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱催化剂为碱金属的氢氧化物、或R₃取代基的醇碱中的任一种，其中R₃取代基的醇碱的分子式为R₃OM， M代表碱金属，R₃代表烷基。

7.根据权利要求1或6中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱催化剂与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为1～2：1。

8.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述醇与4-氨基-6-氯嘧啶类化合物的摩尔比为20～25:1。

9.根据权利要求1中所述的4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应完毕，先减压回收醇，对回收的醇进行检测，当其质量合格并且水分含量小于2%时，循环套用于下一批；然后向残余物中加入水，升温溶解，用无机酸调整溶液pH值为4～7，然后保温进行热过滤，滤液降温结晶，过滤、洗涤后得到目的产品4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物，所述无机酸为盐酸、硫酸中任一种。