CN103012283A - 4-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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姜殿平
孙发明
李成斌
周业慎
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Abstract

本发明公开了一种4-氨基嘧啶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)4,6-二氯嘧啶的氨化步骤和(2)4-氨基-6-氯嘧啶的脱氯步骤。本发明的方法工艺简单、各步骤的产物容易分离、产率高、产生的废液废渣少。而且主原料4,6-二氯嘧啶有大量商业供应,廉价易得,可以使整个生产成本大大降低,有利于工业化生产。

Description

4-氨基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种4-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶杂环广泛应用于农药和医药品的制备,是合成农用化学除草剂、医用止痛剂、抗癌药等药品的中间体。各类嘧啶杂环的合成研究都是近期农药研究较为活跃的领域,人们对嘧啶类杂环医药品方面的研究也是一个热点。
4-氨基嘧啶具有显著的抗菌活性,尤其是抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原细菌,可用于消毒、除臭等。4-氨基嘧啶及其取代衍生物可以作为数种抗生素物质中的结构要素。
关于4-氨基嘧啶的合成,公知的方法是以丙炔酸为原料合成3-甲氧基丙烯腈,再使3-甲氧基丙烯腈与醋酸甲脒进行缩合得到4-氨基嘧啶。其合成路线如下所示:
Figure BDA00002649627100011
然而,上述合成路线存在如下缺点:1、反应步骤长,总收率低,不适合工业生产;2、原料不易得,对环境不友好。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高的4-氨基嘧啶的制备方法。
为达到上述目的,本发明的4-氨基嘧啶的制备方法包括如下步骤:
(1)在高压釜中加入4,6-二氯嘧啶和氨水进行氨化,控制温度为80-120℃,高压釜压力为0.4-1.0MPa,反应时间为4-8小时,反应完毕后,降温析出固体后过滤,得到黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶;
(2)向反应瓶中加入(1)所制得的4-氨基-6-氯嘧啶以及锌粉、雷尼镍(Raneynickel)、氯化铵和水,升温回流反应12-24小时,反应完毕后趁热过滤,将所得固体溶于80-90℃热水中并加入氢氧化钠,反应8-14小时,反应完毕后过滤,所得固体用丙酮重结晶,得到目的产物。
上述制备方法的反应式可以表示为:
Figure BDA00002649627100021
步骤(1)是4,6-二氯嘧啶的氨化反应。在该步骤中,所用的氨水浓度优选为25wt%,用量(以重量计)优选为4,6-二氯嘧啶的3-7倍。此外,温度优选为90-110℃,如果温度超过110℃,容易有4,6-二氨基嘧啶副产物生成。特别是当温度为100℃,高压釜压力为0.8MPa时,4-氨基-6-氯嘧啶的收率大幅提高,因而特别优选。
步骤(2)是4-氨基-6-氯嘧啶的脱氯反应。在该步骤中,锌粉为还原剂,用量(以摩尔计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍;雷尼镍(Raney nickel)为催化剂,可以加快反应速度,提高收率,其用量(以重量计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的3-8%;氯化铵为电解质,用量(以重量计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的0.5-1.5倍;水为溶剂,用量(以重量计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的5-8倍。此外,氢氧化钠用量(以摩尔计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍,热水的用量(以重量计)优选为4-氨基-6-氯嘧啶的6-10倍。
本发明的方法工艺简单、各步骤的产物容易分离、产率高、产生的废液废渣少。而且主原料4,6-二氯嘧啶有大量商业供应,廉价易得,可以使整个生产成本大大降低,有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
向1L高压釜中加入100g4,6-二氯嘧啶和500g氨水(浓度25wt%),通入氨气置换三次,并通入氨气使压力表达到0.8MPa,升温到100℃,搅拌6小时。反应结束后,降温到室温,将高压釜泄压,反应液直接过滤,并用100ml水洗两次,得到71g黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶,收率81.8%。
将所得固体投入到1000ml四口烧瓶中,加入500g水、107g锌粉、80g氯化铵、5g Raney nickel,升温回流反应18小时,反应结束后趁热过滤,滤饼用100ml80℃的热水洗涤,水层冷却后过滤得到白色固体,将该白色固体溶于600ml90℃的热水中,加入200ml氢氧化钠水溶液(浓度30wt%)反应10小时,将得到的固体过滤,用丙酮重结晶,得到4-氨基嘧啶,收率75%。
实施例2
向1L高压釜中加入150g4,6-二氯嘧啶和630g氨水(浓度25wt%),通入氨气置换三次,并通入氨气使压力表达到1.0MPa,升温到100℃,搅拌8小时。反应结束后,降温到室温,将高压釜泄压,反应液直接过滤,并用100ml水洗两次,得到98g黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶,收率75.6%。
将所得固体投入到1000ml四口烧瓶中,加入600g水、150g锌粉、100g氯化铵、6.5g Raney nickel,升温回流反应18小时,反应结束后趁热过滤,滤饼用150ml80℃的热水洗涤,水层冷却后过滤得到白色固体,将该白色固体溶于800ml90℃的热水中,加入300ml氢氧化钠水溶液(浓度30wt%)反应12小时,将得到的固体过滤,用丙酮重结晶,得到4-氨基嘧啶,收率72%。

Claims (7)

1.一种4-氨基嘧啶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)在高压釜中加入4,6-二氯嘧啶和氨水进行氨化,控制温度为80-120℃,高压釜压力为0.4-1.0MPa,反应时间为4-8小时,反应完毕后,降温析出固体后过滤,得到黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶;
(2)向反应瓶中加入(1)所制得的4-氨基-6-氯嘧啶以及锌粉、雷尼镍、氯化铵和水,升温回流反应12-24小时,反应完毕后趁热过滤,将所得固体溶于80-90℃热水中并加入氢氧化钠,反应8-14小时,反应完毕后过滤,所得固体用丙酮重结晶,得到目的产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,氨水浓度为25wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,氨水的用量以重量计为4,6-二氯嘧啶的3-7倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,控制温度为90-110℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,控制温度为100℃,高压釜压力为0.8MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,锌粉的用量以摩尔计为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,氯化铵的用量以重量计为4-氨基-6-氯嘧啶的0.5-1.5倍。
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CN108059631A (zh) * 2018-01-08 2018-05-22 上海方予健康医药科技有限公司 一种pim激酶抑制剂及其中间体的制备方法

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CN102516182A (zh) * 2011-12-19 2012-06-27 和夏化学(太仓)有限公司 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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