CN103012283A - 4-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）4，6-二氯嘧啶的氨化步骤和（2）4-氨基-6-氯嘧啶的脱氯步骤。本发明的方法工艺简单、各步骤的产物容易分离、产率高、产生的废液废渣少。而且主原料4，6-二氯嘧啶有大量商业供应，廉价易得，可以使整个生产成本大大降低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶杂环广泛应用于农药和医药品的制备，是合成农用化学除草剂、医用止痛剂、抗癌药等药品的中间体。各类嘧啶杂环的合成研究都是近期农药研究较为活跃的领域，人们对嘧啶类杂环医药品方面的研究也是一个热点。
4-氨基嘧啶具有显著的抗菌活性，尤其是抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原细菌，可用于消毒、除臭等。4-氨基嘧啶及其取代衍生物可以作为数种抗生素物质中的结构要素。
关于4-氨基嘧啶的合成，公知的方法是以丙炔酸为原料合成3-甲氧基丙烯腈，再使3-甲氧基丙烯腈与醋酸甲脒进行缩合得到4-氨基嘧啶。其合成路线如下所示：
然而，上述合成路线存在如下缺点：1、反应步骤长，总收率低，不适合工业生产；2、原料不易得，对环境不友好。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高的4-氨基嘧啶的制备方法。
为达到上述目的，本发明的4-氨基嘧啶的制备方法包括如下步骤：
（1）在高压釜中加入4,6-二氯嘧啶和氨水进行氨化，控制温度为80-120℃，高压釜压力为0.4-1.0MPa，反应时间为4-8小时，反应完毕后，降温析出固体后过滤，得到黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶；
（2）向反应瓶中加入（1）所制得的4-氨基-6-氯嘧啶以及锌粉、雷尼镍（Raneynickel）、氯化铵和水，升温回流反应12-24小时，反应完毕后趁热过滤，将所得固体溶于80-90℃热水中并加入氢氧化钠，反应8-14小时，反应完毕后过滤，所得固体用丙酮重结晶，得到目的产物。
上述制备方法的反应式可以表示为：
步骤（1）是4，6-二氯嘧啶的氨化反应。在该步骤中，所用的氨水浓度优选为25wt%，用量（以重量计）优选为4,6-二氯嘧啶的3-7倍。此外，温度优选为90-110℃，如果温度超过110℃，容易有4，6-二氨基嘧啶副产物生成。特别是当温度为100℃，高压釜压力为0.8MPa时，4-氨基-6-氯嘧啶的收率大幅提高，因而特别优选。
步骤（2）是4-氨基-6-氯嘧啶的脱氯反应。在该步骤中，锌粉为还原剂，用量（以摩尔计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍；雷尼镍（Raney nickel）为催化剂，可以加快反应速度，提高收率，其用量（以重量计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的3-8%；氯化铵为电解质，用量（以重量计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的0.5-1.5倍；水为溶剂，用量（以重量计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的5-8倍。此外，氢氧化钠用量（以摩尔计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍，热水的用量（以重量计）优选为4-氨基-6-氯嘧啶的6-10倍。
本发明的方法工艺简单、各步骤的产物容易分离、产率高、产生的废液废渣少。而且主原料4，6-二氯嘧啶有大量商业供应，廉价易得，可以使整个生产成本大大降低，有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
向1L高压釜中加入100g4,6-二氯嘧啶和500g氨水（浓度25wt%），通入氨气置换三次，并通入氨气使压力表达到0.8MPa，升温到100℃，搅拌6小时。反应结束后，降温到室温，将高压釜泄压，反应液直接过滤，并用100ml水洗两次，得到71g黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶，收率81.8%。
将所得固体投入到1000ml四口烧瓶中，加入500g水、107g锌粉、80g氯化铵、5g Raney nickel，升温回流反应18小时，反应结束后趁热过滤，滤饼用100ml80℃的热水洗涤，水层冷却后过滤得到白色固体，将该白色固体溶于600ml90℃的热水中，加入200ml氢氧化钠水溶液（浓度30wt%）反应10小时，将得到的固体过滤，用丙酮重结晶，得到4-氨基嘧啶，收率75%。
实施例2
向1L高压釜中加入150g4,6-二氯嘧啶和630g氨水（浓度25wt%），通入氨气置换三次，并通入氨气使压力表达到1.0MPa，升温到100℃，搅拌8小时。反应结束后，降温到室温，将高压釜泄压，反应液直接过滤，并用100ml水洗两次，得到98g黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶，收率75.6%。
将所得固体投入到1000ml四口烧瓶中，加入600g水、150g锌粉、100g氯化铵、6.5g Raney nickel，升温回流反应18小时，反应结束后趁热过滤，滤饼用150ml80℃的热水洗涤，水层冷却后过滤得到白色固体，将该白色固体溶于800ml90℃的热水中，加入300ml氢氧化钠水溶液（浓度30wt%）反应12小时，将得到的固体过滤，用丙酮重结晶，得到4-氨基嘧啶，收率72%。
Claims (7)
1.一种4-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在高压釜中加入4,6-二氯嘧啶和氨水进行氨化，控制温度为80-120℃，高压釜压力为0.4-1.0MPa，反应时间为4-8小时，反应完毕后，降温析出固体后过滤，得到黄色固体4-氨基-6-氯嘧啶；
（2）向反应瓶中加入（1）所制得的4-氨基-6-氯嘧啶以及锌粉、雷尼镍、氯化铵和水，升温回流反应12-24小时，反应完毕后趁热过滤，将所得固体溶于80-90℃热水中并加入氢氧化钠，反应8-14小时，反应完毕后过滤，所得固体用丙酮重结晶，得到目的产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，氨水浓度为25wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，氨水的用量以重量计为4,6-二氯嘧啶的3-7倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，控制温度为90-110℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，控制温度为100℃，高压釜压力为0.8MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，锌粉的用量以摩尔计为4-氨基-6-氯嘧啶的2-4倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，氯化铵的用量以重量计为4-氨基-6-氯嘧啶的0.5-1.5倍。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN108059631A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-05-22 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种pim激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
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| CN102516182A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-27 | 和夏化学(太仓)有限公司 | 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法 |
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