CN108059631A - 一种pim激酶抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种PIM激酶抑制剂及其中间体的制备方法。本发明提供一种式Ⅰ或其可药用盐、式V所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种PIM激酶抑制剂及其中间体的制备方法。
背景技术
抗肿瘤药物的研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着对肿瘤致病机制的深入研究，肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本过程被逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。目前，在所有的药理学靶标中，估计超过1/4的靶标是蛋白激酶，在抗肿瘤领域中更是高达75％，其中PIM(ProvirusIntegration site for Moloney leukemia)激酶是近年来关注度高的研究靶标之一。
PIM基因最早作为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒整合位点而得名，PIM激酶在多细胞组织的进化过程中高度保守，其具有PIM-1、PIM-2和PIM-3三个亚型，系同属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PIM激酶的各亚型在多种人类肿瘤细胞中过度表达，通过多种机制影响肿瘤细胞的增殖和存活：PIM激酶与转录因子协同作用，促进肿瘤细胞增殖；PIM激酶也可通过磷酸化凋亡蛋白BAD和ASK1来增加细胞存活；PIM激酶通过调节多种细胞周期因子来调节细胞周期，诱导细胞的增殖；PIM激酶通过调节细胞信号通路，增强细胞存活能力；PIM激酶通过直接影响Bcl-2的磷酸化以及其他蛋白底物如MYC、Histone H3、p21、p27、CDC25A、CDC25C和CXR4等因子调节细胞的增殖和凋亡，对细胞周期调控以及肿瘤的发生发展起着重要作用。
PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起重要作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗肿瘤的有效方法。除了治疗肿瘤以外，PIM激酶抑制剂可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应(Immunology,116,82-88,2005)。
其中，PIM激酶抑制剂具有如下特点：
(1)表达广：PIM激酶可抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生密切相关，多种液体和固体肿瘤中发现PIM激酶有过度表达，因此临床前和临床研究报道，PIM激酶抑制剂对多种肿瘤均有显著疗效；
(2)毒性低：与常见的蛋白激酶靶点不同，抑制PIM激酶可以导致肿瘤细胞的凋亡，却不影响动物的其它功能，故将PIM激酶抑制剂开发成为抗肿瘤药物，其毒性可能远小于现有的激酶抑制剂；
(3)适用广：可单独使用，也可与其它抗肿瘤药合用来治疗癌症。
中国专利CN201210271738.2描述了一种激酶抑制剂及其制备方法及其在制药中的应用。其通式化合物包括一大类物质，其专利中的实施例制备了63个化合物，并公开了所有实施例1-63中的化合物都对PIM激酶的活性有明显的抑制作用，其中优选50多种化合物，本发明主要对PIM激酶具有良好活性的5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐进行研究：
中国专利CN201210271738.2描述的具体合成路线如下：
该方法是以化合物II为起始原料，先和化合物B1进行取代反应，再与化合物VI进行缩合反应，最后经脱Boc反应生成5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐，该路线中原料化合物B1非常不稳定，容易分解，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种式Ⅰ所示化合物、其可药用盐以及式V所示化合物及其制备方法，该方法具有生产操作简便、生产成本低廉、生产效率高、产品质量优良、质量稳定、污染小和安全性高等特点，能有效的避免原料不稳定带来的反应杂质不可控和收率减低等问题，便于工业化放大生产。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种式Ⅰ所示化合物或其可药用盐的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)式II所示化合物在碱存在下，在有机溶剂中与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物；其中，在式II、式III或式IV所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；X1和X2分别为-Cl、-Br或-I；
(2)式IV所示化合物在催化剂和氢的存在下，在有机溶剂中反应生成式V所示化合物；其中，在式V所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(3)式V所示化合物与式VI所述化合物在碱和缩合剂的存在下，在有机溶剂中反应生成式VII所示化合物；其中，在式VII所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(4)式VII所示化合物在酸的存在下，在有机溶剂中反应生成式I所示化合物。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌，加入式III所示化合物，反应生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，经氩气置换空气，后经氢气置换氩气，反应生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，搅拌，反应生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，反应生成式I所示化合物。
优选地，所述步骤(1)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选50～60℃；
优选地，所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3；优选1：2；
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5～2：1，优选1.1：1；
优选地，所述反应时间为1-10h；优选2-3h。
优选地，所述步骤(2)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选30～40℃；
优选地，所述式IV所示化合物与催化剂的重量比为10～20：1，优选15：1；
优选地，所述氢气的压力0.1～0.5Mpa；
优选地，所述反应时间为2-5h；优选3h。
优选地，所述步骤(3)中，所述反应温度为0℃～100℃；优选50～60℃；
优选地，所述式VI所示化合物与缩合剂的摩尔比为1：1～2；优选1：1.5；
优选地，所述式VI所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1：0.5～2；优选1:1；
优选地，所述反应时间为1-2h；优选1h。
优选地，所述步骤(4)中，所述反应温度为0℃～100℃；优选20～30℃；
优选地，所述式VII所示化合物与酸的摩尔比为1：1～5；优选1：2；
优选地，所述反应时间为2-4h；优选3h。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温，加入甲醇，后调节pH为6-7，后加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液，有机层经干燥过滤后生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，经重结晶生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，在50～60℃下搅拌1-2h，经稀释，洗涤后，将有机相干燥，浓缩，加入乙醇和水，搅拌，过滤，干燥，生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，在20～30℃下反应2-4h，过滤，干燥，反应生成式I所示化合物；
优选地，所述步骤(1)中，所述甲醇与所述式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1～1:1；优选0.5:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为1:1-4:1，优选2.2:1；优选地，所述正己烷和乙酸乙酯的体积比为4:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1-1:1，优选0.5:1；
优选地，所述步骤(2)中，所述正己烷与式IV所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为6.6:1-8.3:1，优选6.9:1；
优选地，所述步骤(3)中，所述乙酸乙酯与式V所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为62:1；优选地，在20～30℃下浓缩，后添加水和乙醇的过程中，所述水和乙醇的体积比为20:1，优选地，所述乙醇与式V所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.62:1。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温至0-5℃，加入甲醇，后经乙酸调节pH为6-7，在30～40℃下蒸干溶剂，后在所得残留物中加入等体积量的乙酸乙酯和水，搅拌，分液，所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在30～40℃下蒸干溶剂，在所得残留物中加入正己烷和乙酸乙酯，加热至回流，后降温至0～5℃，后保温搅拌，过滤后将所得滤饼经干燥，得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，在30～40℃下反应，经氩气置换空气2-3次，后经氢气置换氩气2-3次，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，加入正己烷，升温至回流，搅拌，后降温至20～30℃，过滤，生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，在50～60℃下搅拌1-2h，经乙酸乙酯稀释，再经饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机相经无水硫酸钠干燥，在20～30℃下浓缩，后添加水和乙醇，20～30℃下搅拌，过滤，干燥，生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，在20～30℃下反应2-4h，过滤，干燥，反应生成式I所示化合物。
优选地，所述步骤(1)中，所述碱为选自钠氢、正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自甲苯、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂为选自Pd/C、Pt/C或Raney Ni中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(3)中，所述碱为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，所述缩合剂为HATU和/或HOBt；其中，所述HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；所述HOBt为1-羟基苯并三唑；优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙腈或甲苯中的一种或多种；
优选地，所述步骤(4)中，所述酸为HCl和/或CF3COOH；优选地，所述HCl或CF3COOH的摩尔浓度为1-10mol/L；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地，化合物I的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或葡糖酸盐；更优选地，选自盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐；进一步优选地，所述可药用盐选自盐酸盐。
本发明还提供一种式V所示化合物，
本发明还提供一种式V所示化合物或其可药用盐的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(a)式II所示化合物在碱存在下，在有机溶剂中与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物；其中，在式II、式III或式IV所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；X1和X2分别为-Cl、-Br或-I；
(b)式IV所示化合物在催化剂和氢的存在下，在有机溶剂中反应生成式V所示化合物；其中，在式V所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌，加入式III所示化合物，反应生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，经氩气置换空气，后经氢气置换氩气，反应生成式V所示化合物。
优选地，所述步骤(a)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选50～60℃；
优选地，所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3；优选1：2；
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5～2：1，优选1.1：1；
优选地，所述反应时间为1-10h；优选2-3h。
优选地，所述步骤(b)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选30～40℃；
优选地，所述式IV所示化合物与催化剂的重量比为10～20：1，优选15：1；
优选地，所述氢气的压力0.1～0.5Mpa；
优选地，所述反应时间为2-5h；优选3h。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温，加入甲醇，后调节pH为6-7，后加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液，有机层经干燥过滤后生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，经重结晶生成式V所示化合物；
优选地，所述步骤(a)中，所述甲醇与所述式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1～1:1；优选0.5:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为1:1-4:1，优选2.2:1；优选地，所述正己烷和乙酸乙酯的体积比为4:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1-1:1，优选0.5:1；
优选地，所述步骤(b)中，所述正己烷与式IV所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为6.6:1-8.3:1，优选6.9:1；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温至0-5℃，加入甲醇，后经乙酸调节pH为6-7，在30～40℃下蒸干溶剂，后在所得残留物中加入等体积量的乙酸乙酯和水，搅拌，分液，所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在30～40℃下蒸干溶剂，在所得残留物中加入正己烷和乙酸乙酯，加热至回流，后降温至0～5℃，后保温搅拌，过滤后将所得滤饼经干燥，得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，在30～40℃下反应，经氩气置换空气2-3次，后经氢气置换氩气2-3次，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，加入正己烷，升温至回流，搅拌，后降温至20～30℃，过滤，生成式V所示化合物。
优选地，所述步骤(a)中，所述碱为选自钠氢、正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自甲苯、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(b)中，所述催化剂为选自Pd/C、Pt/C或Raney Ni中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
其中，本发明中式I所示化合物的其它可药用盐，如氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或葡糖酸盐等的合成按照PCT/CN2017/073645公开的方法进行制备。
本发明的有益效果如下：
本发明采用的原料(如4,6-二氯-5-氨基嘧啶)稳定性较高、廉价易得，其中关键中间体的最高收率可达55％。该方法具有生产操作简便、生产成本低廉、生产效率高、产品质量优良、质量稳定、污染小和安全性高等特点，能有效的避免原料不稳定带来的反应杂质不可控和收率减低等问题，便于工业化放大生产。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品，其余特殊原料均由广东莱佛士医药科技有限公司提供。
所用仪器：核磁共振(Bruker AVANCE III HD 500)；质谱(LTQ Orbitrap Elite)；液相色谱(Agilent 1260)。
分析方法：以下液相检测均用以下方法
色谱柱：Waters XBridge 5μm4.6*250mm
流动相：A为0.1％庚烷磺酸钠(ph3.2)；B为乙腈。
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 73 | 27 |
| 3 | 69 | 27 |
| 23 | 49 | 51 |
| 43 | 35 | 65 |
| 55 | 32 | 68 |
| 55.1 | 73 | 27 |
| 60 | 73 | 27 |
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：238nm
进样体积：10μL
稀释液：乙腈
实施例1：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g,10mmol)，四氢呋喃(20ml)和钠氢(0.48g，20mmol)加入至反应瓶中，搅拌2h，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(1.49g，9.1mmol)，升温至50～60℃反应2～3h，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa，蒸干上述溶剂，所得残留物加入20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加入5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体2.13g，收率：70.7％，纯度：99.4％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm1.11(m，2H)，1.39(s，9H)，1.78(m，2H)，1.94(m，1H)，2.74(m，2H)，3.99(m，2H)，4.18(d，2H)，5.19(s，2H)，8.21(s，1H).MS(ESI)343m/z(M+H)+
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.8g，5.3mmol)、四氢呋喃(36ml)与10％的Pd/C(0.12g)加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，30～40℃下反应3小时，过滤，将得到的滤液在50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入36ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤，即得1.54g黄色固体；收率95.1％，纯度：99.3％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm1.11(m，2H)，1.39(s，9H)，1.78(m，2H)，1.94(m，1H)，2.74(m，2H)，3.99(m，2H)，4.18(d，2H)，5.10(s，2H)，7.85(s，1H)，8.01(s，1H).MS(ESI)309m/z(M+H)+
(3)式VII所示化合物的制备
将步骤(2)得到的4-(((5-氨基嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式V所示化合物)(0.5g，1.62mmol)、5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(式VI所示化合物)(0.42g，1.62mmol)、HATU(0.92g，2.43mmol)以及DIEA(0.63g，4.86mmol)与DMF(20mL)混合，将该混合物在50℃下搅拌1h。冷却后用乙酸乙酯(100mL)稀释，再用饱和氯化钠溶液洗涤。上述的到的有机相经无水硫酸钠干燥后在室温(20-30℃)下真空旋转浓缩。将1ml乙醇和20ml水加入至上瓶中，20～30℃搅拌24小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得到产物4-(((5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式VII所示化合物)(0.31g，0.57mmol)，收率：35.19％，纯度：98.7％。
(4)式I所示化合物盐酸盐的制备
将步骤(3)得到的4-(((5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式VII所示化合物)(0.31g，0.57mmol)、10ml的异丙醇和浓盐酸(摩尔浓度为1-10mol/L，0.12g，1.14mmol)加入至反应瓶中，后于20～30℃下反应3小时，过滤，所得到的固体经干燥后得0.25g类白色固体，收率：90.82％.纯度：99.1％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm1.44-1.54(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.14-2.21(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.29-3.32(m，2H)，4.32-4.34(d，2H)，7.30-7.35(t，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.77-7.79(m，2H)，8.55(s，1H)，8.57-8.64(m，1H)，8.82-8.89(m，1H),9.15(s，1H)，9.4(s，1H)MS(ESI)447m/z(M-HCl+H)+
实施例2：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)和20ml的乙腈加入至反应瓶中，搅拌3h，后经干冰乙醇溶液降温至-20℃以下，慢慢滴入15ml的2mol/L正丁基锂和四氢呋喃溶液(30mmol)，滴加时温度不超过0℃，滴完后0～5℃下搅拌2h，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(3.28g，20mmol)，升温至30～40℃下反应2～3h，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体1.66g，收率：48.37％，纯度：98.4％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.66g，4.8mmol)、33ml的乙腈和0.17g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，40～50℃下反应2h，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入33ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得1.37g黄色固体，收率91.75％，纯度HPLC：98.1％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例3：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)和20ml的1,4-二氧六环加入至反应瓶中，干冰乙醇溶液降温至-20℃以下，慢慢滴入2.5ml的2mol/L正丁基锂和四氢呋喃溶液(5mmol)，滴加时温度不超过0℃，滴完后0～5℃搅拌2h，加入0.82g的4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(5mmol)，升温至70～80℃下反应2h，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml的甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体0.6g，收率：35.33％，纯度：98.5％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的0.6g的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.8mmol)、12ml的1,4-二氧六环和0.03g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，40～50℃下反应2h，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入12ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得0.46g黄色固体，收率91.75％，纯度HPLC：98.5％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例4：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)和20ml的甲苯加入至反应瓶中，干冰乙醇溶液降温至-20℃以下，慢慢滴入20ml的1mol/L六甲基二硅基氨基锂和甲苯溶液(20mmol)，滴加时温度不超过0℃，滴完后0～5℃搅拌2h，加入0.82g的4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(1.49g，9.1mmol)，升温至90～100℃下反应1h，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml的甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体1g，收率：32.22％，纯度：96.5％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的0.6g的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1g，2.9mmol)、20ml的甲苯和0.07g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，90～100℃下反应1h，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入20ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得0.79g黄色固体。收率87.5％，纯度：95.1％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例5：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)、20ml四氢呋喃和钠氢(0.48g，20mmol)加入至反应瓶中，搅拌2小时，冰浴降温至0～5℃，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(1.49g，9.1mmol)，保温0～5℃反应8小时，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加入5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体0.42g，收率：13.55％，纯度：90.4％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(0.42g，1.2mmol)、10ml的四氢呋喃与0.04g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，30～40℃下反应3h，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入10ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得0.32g黄色固体。收率84.7％，纯度：91.3％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例6：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)、20ml四氢呋喃和钠氢(0.48g，20mmol)加入至反应瓶中，搅拌2小时，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(1.49g，9.1mmol)，升温至50～60℃反应2～3小时，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加入5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体1.74g，收率：55.86％，纯度：99.3％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.74g，5.1mmol)、35ml的四氢呋喃与0.12g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，0～5℃反应15小时，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入35ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得1.47g黄色固体，收率93.92％，纯度：99.3％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例7：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.15g，10mmol)、20ml四氢呋喃和钠氢(0.48g，20mmol)加入至反应瓶中，搅拌2小时，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(2.3g，9.1mmol)，升温至50～60℃反应2～3小时，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加入5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体1.1g，收率：31.2％，纯度：91.5％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.1g，2.8mmol)、22ml的四氢呋喃与0.11g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，30～40℃反应3小时，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入22ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得0.79g黄色固体。收率95.1％，纯度：90.1％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
实施例8：本发明所述式I所示化合物的制备
(1)式IV所示化合物的制备
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式II所示化合物)(2.29g，10mmol)、20ml四氢呋喃和0.48g钠氢(0.48g，20mmol)加入至反应瓶中，搅拌2小时，加入4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式III所示化合物)(1.49g，9.1mmol)，升温至50～60℃反应2～3小时，冰浴降温至0-5℃，滴入5ml甲醇，然后用乙酸调PH至6～7，40℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，所得残留物加入的20ml的乙酸乙酯和20ml的水，搅拌5分钟，静置，分液，所得乙酸乙酯层中加入5g的无水硫酸钠干燥1h，过滤，50℃下减压至-0.09Mpa蒸干溶剂，向得到的残留物中加入5ml的乙酸乙酯和20ml的正己烷，加热至回流，回流0.5h后冰浴降温至0～5℃，保温搅拌0.5h，过滤，将得到的滤饼50℃、-0.09Mpa下真空干燥得黄色固体1.51g，收率：42.3％，纯度：98.5％。
(2)式V所示化合物的制备
将步骤(1)得到的4-(((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV所示化合物)(1.51g，4.2mmol)、30ml的四氢呋喃与0.15g的10％Pd/C加入至反应瓶中，氩气置换空气两次，氢气置换氩气两次，控制氢气压力0.1～0.5Mpa，30～40℃反应3小时，过滤，将得到的滤液50℃、-0.09Mpa下真空浓缩后加入30ml的正己烷，升温至回流，后搅拌1h，水浴降温至20～30℃，过滤、烘干后即得1.29g黄色固体。收率94.6％，纯度：99.1％。
所述化合物VII和所述化合物Ⅰ的制备方法同实施例1。
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (16)
1.一种式Ⅰ所示化合物或其可药用盐的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)式II所示化合物在碱存在下，在有机溶剂中与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物；其中，在式II、式III或式IV所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；X1和X2分别为-Cl、-Br或-I；
(2)式IV所示化合物在催化剂和氢的存在下，在有机溶剂中反应生成式V所示化合物；其中，在式V所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(3)式V所示化合物与式VI所述化合物在碱和缩合剂的存在下，在有机溶剂中反应生成式VII所示化合物；其中，在式VII所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(4)式VII所示化合物在酸的存在下，在有机溶剂中反应生成式I所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌，加入式III所示化合物，反应生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，经氩气置换空气，后经氢气置换氩气，反应生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，搅拌，反应生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，反应生成式I所示化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选50～60℃；
优选地，所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3；优选1：2；
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5～2：1，优选1.1：1；
优选地，所述反应时间为1-10h；优选2-3h。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选30～40℃；
优选地，所述式IV所示化合物与催化剂的重量比为10～20：1，优选15：1；
优选地，所述氢气的压力0.1～0.5Mpa；
优选地，所述反应时间为2-5h；优选3h。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述反应温度为0℃～100℃；优选50～60℃；
优选地，所述式VI所示化合物与缩合剂的摩尔比为1：1～2；优选1：1.5；
优选地，所述式VI所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1：0.5～2；优选1:1；
优选地，所述反应时间为1-2h；优选1h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述反应温度为0℃～100℃；优选20～30℃；
优选地，所述式VII所示化合物与酸的摩尔比为1：1～5；优选1：2；
优选地，所述反应时间为2-4h；优选3h。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温，加入甲醇，后调节pH为6-7，后加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液，有机层经干燥过滤后生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，经重结晶生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，在50～60℃下搅拌1-2h，经稀释，洗涤后，将有机相干燥，浓缩，加入乙醇和水，搅拌，过滤，干燥，生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，在20～30℃下反应2-4h，过滤，干燥，反应生成式I所示化合物；
优选地，所述步骤(1)中，所述甲醇与所述式III所示化合物的体积摩尔比为0.1:1～1:1；优选0.5:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比为1:1-4:1，优选2.2:1；优选地，所述正己烷和乙酸乙酯的体积比为4:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比为0.1:1-1:1，优选0.5:1；
优选地，所述步骤(2)中，所述正己烷与式IV所示化合物的体积摩尔比为6.6:1-8.3:1，优选6.9:1；
优选地，所述步骤(3)中，所述乙酸乙酯与式V所示化合物的体积摩尔比为62:1；优选地，在20～30℃下浓缩，后添加水和乙醇的过程中，所述水和乙醇的体积比为20:1，优选地，所述乙醇与式V所示化合物的体积摩尔比为0.62:1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温至0-5℃，加入甲醇，后经乙酸调节pH为6-7，在30～40℃下蒸干溶剂，后在所得残留物中加入等体积量的乙酸乙酯和水，搅拌，分液，所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在30～40℃下蒸干溶剂，在所得残留物中加入正己烷和乙酸乙酯，加热至回流，后降温至0～5℃，后保温搅拌，过滤后将所得滤饼经干燥，得到式IV所示化合物；
(2)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，在30～40℃下反应，经氩气置换空气2-3次，后经氢气置换氩气2-3次，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，加入正己烷，升温至回流，搅拌，后降温至20～30℃，过滤，生成式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、式VI所述化合物、缩合剂、碱和有机溶剂混合，在50～60℃下搅拌1-2h，经乙酸乙酯稀释，再经饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机相经无水硫酸钠干燥，在20～30℃下浓缩，后添加水和乙醇，20～30℃下搅拌，过滤，干燥，生成式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物、酸和有机溶剂混合，在20～30℃下反应2-4h，过滤，干燥，反应生成式I所示化合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为选自钠氢、正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自甲苯、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂为选自Pd/C、Pt/C或Raney Ni中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(3)中，所述碱为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，所述缩合剂为HATU和/或HOBt；优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、乙腈或甲苯中的一种或多种；
优选地，所述步骤(4)中，所述酸为HCl和/或CF3COOH；优选地，所述HCl或CF3COOH的摩尔浓度为1-10mol/L；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地，化合物I的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或葡糖酸盐；更优选地，选自盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐；进一步优选地，所述可药用盐选自盐酸盐。
10.一种式V所示化合物，
11.根据根据权利要求10所述的式V所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(a)式II所示化合物在碱存在下，在有机溶剂中与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物；其中，在式II、式III或式IV所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；X1和X2分别为-Cl、-Br或-I；
(b)式IV所示化合物在催化剂和氢的存在下，在有机溶剂中反应生成式V所示化合物；其中，在式V所示化合物中，n为1或2；Y为叔丁氧羰基或苄氧羰基；
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌，加入式III所示化合物，反应生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，经氩气置换空气，后经氢气置换氩气，反应生成式V所示化合物。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选50～60℃；
优选地，所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3；优选1：2；
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5～2：1，优选1.1：1；
优选地，所述反应时间为1-10h；优选2-3h。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述反应温度为0℃～100℃，优选30～40℃；
优选地，所述式IV所示化合物与催化剂的重量比为10～20：1，优选15：1；
优选地，所述氢气的压力0.1～0.5Mpa；
优选地，所述反应时间为2-5h；优选3h。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温，加入甲醇，后调节pH为6-7，后加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液，有机层经干燥过滤后生成式IV所示化合物粗品，后经重结晶得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，经重结晶生成式V所示化合物；
优选地，所述步骤(a)中，所述甲醇与所述式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1～1:1；优选0.5:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为1:1-4:1，优选2.2:1；优选地，所述正己烷和乙酸乙酯的体积比为4:1；优选地，所述乙酸乙酯与式III所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为0.1:1-1:1，优选0.5:1；
优选地，所述步骤(b)中，所述正己烷与式IV所示化合物的体积摩尔比(L/mol)为6.6:1-8.3:1，优选6.9:1；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，搅拌2-4h，加入式III所示化合物，在50～60℃下反应2-3h，降温至0-5℃，加入甲醇，后经乙酸调节pH为6-7，在30～40℃下蒸干溶剂，后在所得残留物中加入等体积量的乙酸乙酯和水，搅拌，分液，所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在30～40℃下蒸干溶剂，在所得残留物中加入正己烷和乙酸乙酯，加热至回流，后降温至0～5℃，后保温搅拌，过滤后将所得滤饼经干燥，得到式IV所示化合物；
(b)将式IV所示化合物、催化剂和有机溶剂混合，在30～40℃下反应，经氩气置换空气2-3次，后经氢气置换氩气2-3次，控制氢气的压力0.1～0.5Mpa，在30～40℃下反应2-5h，过滤，浓缩，加入正己烷，升温至回流，搅拌，后降温至20～30℃，过滤，生成式V所示化合物。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱为选自钠氢、正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自甲苯、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述步骤(b)中，所述催化剂为选自Pd/C、Pt/C或Raney Ni中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
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